ЦИТОХРОМ Р450 ЗАВИСИМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ У ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Козочкин, Денис Александрович

• Козочкин, Денис Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Козочкин, Денис Александрович

Список используемых сокращений.

Введение.

Актуальность темы.

Цели исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Теоретическое и практическое значение.

Положения, выносимые на защиту.

Глава 1. СТРЕССОРНАЯ РЕАКТИВНОСТЬ И ЦИТОХРОМ Р450-ЗАВИСИМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ У ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС обзор литературы).

Глава 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3.

ОСОБЕННОСТИ ЦИТОХРОМ Р450-ЗАВИСИМЫХ МОНООКСИГЕНАЗ И СИСТЕМЫ ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКОГО НАДЗОРА У НЕСТРЕССИРОВАННЫХ КРЫС ВИСТАР И

НИСАГ.

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И СТРЕССОРНОЙ РЕАКТИВНОСТИ НОРМОТЕНЗИВНЫХ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС

ПРИ ЕЖЕДНЕВНЫХ ИММОБИЛИЗАЦИЯХ.

Глава 5.0С0БЕНН0СТИ ВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И СТРЕССОРНОЙ РЕАКТИВНОСТИ НОРМОТЕНЗИВНЫХ И ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС

ПРИ РЕДКО-ЧЕРЕДУЮЩИХСЯ ИММОБИЛИЗАЦИЯХ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ЦИТОХРОМ Р450 ЗАВИСИМЫЕ МОНООКСИГЕНАЗЫ И ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ИММОБИЛИЗАЦИОННОМ СТРЕССЕ У ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ КРЫС»

Актуальность исследования. Гипертоническая болезнь (ГБ) занимает весомую позицию в структуре основных заболеваний неинфекционной природы, сокращающих продолжительность жизни. Кроме того, артериальная гипертензия сцеплена с такими заболеваниями как ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, сахарный диабет и является облигатным компонентом метаболического Х-синдрома. Стресс присутствует среди патогенетических звеньев ГБ центрального генеза и способствует формированию устойчивых во времени нарушений регуляций артериального давления. Прежде всего, это связано с увеличением порога чувствительности гипоталамуса к ингибиторному действию циркулирующих глюкокортикоидов, что создаёт определённое напряжение в функционировании длинной петли отрицательной обратной связи и провоцирует «аллостатическую перегрузку» кортикостероидами. В подобной ситуации правомерно ожидать усиление биохимических механизмов, обеспечивающих терминальную биотрансформацию глюкокортикоидов, позволяющую, хотя бы частично, смягчить «эндокринный прессинг» стрессорных гормонов.

Система цитохром Р450-зависимых монооксигеназ обеспечивает поддержание гомеостаза, как на уровне клетки, так и на уровне организма за счёт выполнения двух основных функций: а именно защиты организма от чужеродных низкомолекулярных соединений-ксенобиотиков и битрансформации эндогенных липофильных молекул - эндобиотиков. С помощью изоформ цитохрома Р450 осуществляется биосинтез и катаболизм холестерина, стероидных гормонов, так называемых «цитохромных» метаболитов арахидоновой кислоты, обладающих вазотропным действием. По этой причине как у пациентов с ГБ, так и у гипертензивных крыс отмечены изменения активности изоформ цитохрома Р450, принимающих участие в реакциях инактивации глюкокортикоидов (CYP3A) и вовлечённых в метаболизм арахидоновой кислоты (CYP1A1,CYP1A2,CYP2B1,CYP4A). 4

Важно отметить, что среди цитохромных метаболитов арахидоновой кислоты присутствуют факторы (20-НЕТЕ), обладающие прессорным действием. Более того, именно они вовлечены в развитие глюкокортикоид-индуцированной гипертензии.

У пациентов с ГБ и у гипертензивных крыс отмечено повышение содержания провоспалительных цитокинов, для которых характерна способность активировать гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему, что в условиях гипертензии приводит к дополнительному увеличению мощности стресс-реализующих систем. Необходимо отметить, что при рассмотрении проблем, касающихся неиммунной функции иммунной' системы, от внимания исследователей нередко ускользает ещё один важный аспект. Речь идёт о взаимосвязи иммунной системы с системой цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Известно, что содержание цитохрома Р450 и его монооксигеназная активность снижаются при развитии бактериальной и вирусной инфекциях, иммунизации различными антигенами, а также в условиях фармакологической иммуностимуляции. Этот эффект опосредован I провоспалительными цитокинами. Депремирующее воздействие на цитохром

Р450 - зависимые монооксигеназы оказывают IL-1, IL-2, IL-11, TNF и.т.д. f

Таким образом, регуляторное влияние иммунной системы на эндокринный и метаболический статус может реализоваться через систему цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Этот путь становится особенно значимым при ГБ, характеризующейся дополнительной активацией стресс-реализующих систем.

Экспериментальной моделью, позволяющей охарактеризовать роль наследственности и стрессорных воздействий в развитии ГБ, является линия гипертензивных крыс НИСАГ (Наследственная, Индуцированная Стрессом Артериальная Гипертензия) полученная в Институте Цитологии и Генетики СО' РАН А.Л.Маркелем. В ходе многолетних исследований у этой линии изучено состояние основных стресс-реализующих систем, сердечнососудистой и выделительной системы. Однако, остаётся неизученным 5 состояние цитохром Р450-зависимых монооксигеназ и иммунный статус в пределах иммунохимической функциональной системы гомеостаза у гипертензивных крыс.

Цель исследования: Изучить состояние иммунохимической функциональной системы гомеостаза у гипертензивных крыс линии НИСАГ в условиях хронического стресса.

Задачи исследования:

1. Провести сопоставление по активности цитохром Р450 зависимых монооксигеназ, содержанию циркулирующего кортикостерона, IL-1, IL-6, количества кариоцитов и особенностей клеточного цикла в иммунных органах у нестрессированных нормотензивных и гипертензивных крыс.

2. Изучить способность иммуностимулятора пирогенала корригировать уровень артериального давления у крыс линии НИСАГ.

3. Изучить, влияние ежедневных иммобилизаций на активность цитохром I

Р450-зависимых монооксигеназ в. печени и в почках гипертензивных крыс.

4. Исследовать влияние различных режимов хронического иммобилизационного стресса на чувствительность гипертензивных крыс к иммунизации.

5. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени гипертензивных крыс

6. Изучить влияние редко чередующихся иммобилизаций на чувствительность иммунных органов и печени к действию глюкокортикоидного препарата триамцинолона ацетонида.

Научная новизна. Впервые у гипертензивных крыс линии НИСАГ определены особенности цитохром Р450-зависимого моноксигенирования, состояние иммунных органов и чувствительности к флогогенам. 6

Установлено, что у нестрессированных крыс линии НИСАГ по сравнению с нестрессированными крысами Вистар в печени повышена активность изоформ CYP1A1 и CYP3A и снижена активность изоформы CYP2B1/2, а в почках увеличен уровень CYP2B 1/2-зависимого монооксигенирования. Впервые обнаружена способность пирогенала снижать уровень артериального давления у гипертензивных крыс линии НИСАГ. Установлено, что после завершения ежедневных и редко-чередующихся иммобилизаций у гипертензивных крыс по сравнению с нормотензивными снижен уровень Th-1 зависимого иммунного ответа и повышен уровень цитохром Р450-зависимого монооксигенирования. Обнаружен более высокий уровень провоспалительных цитокинов в сыворотке стрессированных и нестрессированных гипертензивных крыс. При редко-чередующихся иммобилизациях отмечено повышение чувствительности лимфоидных органов к гипоплазирующему действию- глюкокортикоидного препарата ш повышение эффективности его антивоспалительного действия по отношению к печени.

Теоретическое и практическое значение. Выполненное исследование позволяет охарактеризовать особенности реакции цитохром Р450-зависимых ; монооксигеназ и системы иммунобиологического надзора у стрессированных гипертензивных крыс с позиции концепции иммунохимической функциональной системы гомеостаза и адаптационных стратегий. Практическое значение определяется участием изученных изоформ в метаболизме антигипертензивных препаратов. При их назначении нужно учитывать модифицируещее действие стресса. Результаты, касающиеся модифицирующего влияния хронического стресса на систему цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, целесообразно учитывать при терапии антигипертензивными препаратами.

Положения, выносимые на защиту:

1. У нестрессированных и стрессированных гипертензивных крыс активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ имеет органоспецифичный характер.

2. У стрессированных гипертензивных крыс вне зависимости от режима стрессирования снижена интенсивность ГЗТ-реакции и повышен уровень цитохром Р450-зависимого монооксигенирования

3. При редко чередующихся иммобилизациях повышение содержания циркулирующего кортикостерона ассоциировано с повышением чувствительности иммунных органов к гипоплазирующему действию глюкокортикоидного препарата и повышением эффективности антивоспалительного гепатотропного действия экзогенного глюкокортикоида. t

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в научно-практические занятия и-лекционный материал по теме «цитохром Р450» кафедры биохимии* ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская, академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской -Федерации».

Апробация исследования. Основные положения работы изложены и tVi представлены на 12 International Congress of Immunology (Montreal.,Canada., 2004) межрегиональной научно-практической конференции «IV конференции иммунологов Урала, (Челябинск,, 2005), международном молодежном медицинского конгресс «Санкт-Петербургские научные чтения», (Санкт- Петербург., 2005), International society for adaptive medicine VIII Word congress, (Moscow., Russia 2006), IV съезде российского общества биохимиков и молекулярных биологов (г.Новосибирск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 в рецензируемом журнале по перечню ВАК Минобразования РФ.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов. Библиографический указатель включает 245 источников: 145 - на русском языке и 100 - на иностранном. Работа содержит 15 таблицы, 8 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Козочкин, Денис Александрович

выводы

1. У нестрессированных крыс линии НИСАГ по сравнению с нестрессированными крысами Вистар снижено содержание кортикостерона и повышена активность изоформы CYP3A, осуществляющей биотрансформацию глюкокортикоидов в печени. Сниженный уровень кортикостерона у гипертензивных крыс ассоциирован, с повышением воспалительной реактивности, со способностью неспецифического иммуностимулятора пирогеналла корригировать уровень артериального давления, а также с увеличением активности печёночной МАО-Б и со снижением уровня апоптоза тимоцитов.

2. У нестрессированных крыс линии НИСАГ по сравнению с нестрессированными крысами Вистар повышено содержание циркулирующего IL-6, ассоциированного со снижением уровня CYP2B1/2 — зависимого монооксигенирования и увеличением уровня CYP1A1- , зависимого монооксигенирования в печени и увеличении активнсти изоформы CYP2B1/2 в почках.

3. У гипертензивных крыс после завершения ежедневных иммобилизаций сравнению со стрессированными нормотензивными крысами снижен уровень CYP2B1/2 -зависимого монооксигенирования в почках и повышен уровень CYP1A1- и CYP2B1/2—зависимого монооксигенирования в печени. Угнетение CYP2B1/2—зависимого монооксигенирования в почках ассоциировано с развитием провоспалительных сдвигов в органе.

4. У гипертензивных крыс после завершения ежедневных иммобилизаций сравнению со стрессированными нормотензивными крысами повышена концентрация циркулирующего IL-6 и снижена интенсивность ГЗТ-реакции

5. У гипертензивных крыс после завершения редко чередующихся иммобилизаций повышена концентрация циркулирующего IL-1, и повышен уровень CYP1A1- и CYP2B1/2 -зависимого монооксигенирования в печени.

6. У гипертензивных крыс после завершения редко чередующихся иммобилизаций повышена чувствительность лимфоидных органов к

116 гипоплазирующему действию глюкокортикоидного препарата и повышена эффективность его антивоспалительного действия по отношению к печени. Сенситизирующее действие к глюкокортикоидам ассоциировано со снижением выраженности иммуновоспалительного процесса, проявлющемся в уменьшении интенсивности реакции ГЗТ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Представленные результаты позволяют охарактеризовать особенности состояния иммунохимической функциональной системы гомеостаза при стрессорных воздействиях с различной доминирующей адаптационной стратегией с учётом различий по стрессорной и воспалительной реактивности. Сравнение между собой крыс Вистар и НИСАГ позволяет констатировать, что у гипертензивных крыс снижалась чувствительность к флогогенным факторам, а у нормотензивных наоборот повышалась. Эта закономерность наблюдалась как при ежедневных, так и при редкочередующихся иммобилизациях, а значит, не зависела от характера господствующей адаптационной стратегии. Причём на направленности обсуждаемых изменений не оказала существенное влияние природа воспалительного фактора. Как оказалось, стереотипные сдвиги отмечались и при асептическом и при иммунном воспалении. Кроме того, у гипертензивных крыс отмечена большая устойчивость цитохром Р450зависимых монооксигеназ к супрессирующему действию иммобилизационного стресса. Причём у нестрессированных гипертензивных крыс за счёт более высокого содержания исследованных провоспалительных цитокинов и более низкого содержания кортикостерона сформировался более высокий уровень воспалительной реактивности. Адаптивное значение этого феномена может быть связано с необходимостью дополнительного сдерживания повышенной стрессорной реактивности у крыс линии НИСАГ.

В пользу изложенного предположения свидетельствуют наши данные о способности иммуностимулятора пирогенала снижать базальный уровень артериального давления у гипертензивных крыс. Об эффективности ограничения стрессорной реактивности у гипертензивных крыс свидетельствует и более низкий уровень апоптоза в тимусе по сравнению с нестрессированными нормотензивными крысами. Более высокий уровень циркулирующего IL-6 у нестрессированных гипертензивных крыс ассоциирован с повышенной активностью ряда печёночных и почечных

109 изоформ цитохрома Р450. Этот факт даёт основание для предположения о десенситизации органов мишеней к действию провоспалительных цитокинов у крыс линии НИСАГ. Вероятно, таким способом осуществляется регуляция воспалительной реактивности.

Однако при стрессорных воздействиях развивается десенситизация к действию провоспалительных цитокинов и нивелируются цитокинзависимые механизмы ограничения стресс-реализующих систем. Вследствие этого при ежедневных иммобилизациях блокируется переход от первоначальной резистентной к филогенетически более древней толерантной стратегии адаптации. При редко-чередующихся иммобилизациях смена адаптационной стратегии не реализуется даже у нормотензивных крыс, для которых характерен более низкий уровень стрессорной реактивности. С одной стороны у крыс Вистар отмечено снижение чувствительности к глюкокортикоидам, что можно рассматривать как одно из условий перехода к толерантному гипобиозу. С другой стороны у них остаётся повышенным содержание циркулирующего кортикостерона и адреналина (Горностаева А.Б., 2008). Повышенная активация стрессреализующих систем может эффективно поддерживать доминирование резистентной стратегии. В пользу изложенного свидетельствует факт сниженной устойчивости к гипоксии у нормотензивных крыс после завершения редко чередующихся иммобилизаций. У гипертензивных крыс после завершения редко чередующихся иммобилизаций активация стрессреализующих систем более отчётлива в сравнении с нормотензивными. Это предположение подтверждается более высоким уровнем циркулирующего кортикостерона у крыс линии НИСАГ по сравнению с крысами популяции

Вистар. Но при этом у гипертензивных крыс отмечается повышенная чувствительность к глюкокортикоидам. Изложенное свидетельствует о более существенном доминировании резистентной стратегии адаптации у гипертензивных крыс. Одним из позитивных последствий нарушенной смены адаптационной стратегии может быть эффективная реализация

110 антивоспалительных гепатотропных эффектов глюкокортикоидного препарата после завершения РЧИМ. Причём, стрессорное воздействие само по себе сопровождалось развитием нейтрофильной инфильтрацией печени, как у нормотензивных, так и у гипертензивных крыс. С развитием воспалительного процесса синхронизировано увеличение CYP1A1-' зависимого монооксигенирования. Ранее была высказана гипотеза о значении этой изоформы в индукции неспецифического реактивного гепатита (Цейликман О.Б., 2005). Эта изоформа обладает наиболее высокой чувствительностью к действию повторных иммобилизаций. В частности, при стрессорных воздействиях с толерантной стратегией адаптации, её активность спустя 24 часа после завершения 1 часовых иммобилизаций снижалась только у нормотензивных крыс, в то время как у гипертензивных животных наблюдалась устойчивость CYP1A1 к супрессорному действию стресса. Напротив, при стрессорных воздействиях с резистентной стратегией адаптации спустя 120 часов после завершения стрессорных эпизодов и у нормотензивных и у гипертензивных крыс отмечалось усиление CYP1A1-зависимого монооксигенирования. Однако у крыс линии НИСАГ эти изменения имели гораздо более выраженный характер. Наблюдаемая индукция изоформы CYP1A1 может быть обусловлена глюкокортикоид-зависимой эндотелиальной дисфункцией с последующим формированием ишемических расстройств печени. Известно, что частичная ишемизация печени может усиливать эксперессию генов изоформ цитохрома Р450. В связи с этим заслуживает внимание наличие у гипертензивных животных положительной корреляции между уровнем некроза и ЭРОД-активностью (R pearson=0,82). Скорее всего, подобная зависимость отражает вклад CYPIALb продукцию активных форм кислорода, проявляющими гепатодеструктивные эффекты. Поэтому адаптивное значение наблюдаемой после завершения РЧИМ нейтрофильной инфильтрации может быть связано с продукцией in situ цитокинов, ограничивающих активность изоформ цитохрома Р450 и смягчающих ишемическое поражение печени (Цейликман О.Б., 2005).

111

Постстрессорное усиление активности изоформы CYP1A1 синхронизировано у гипертензивных животных со снижением активности печёночной МАО-Б. Известно, что глюкокортикоиды обладают способностью снижать активность этого фермента. Поэтому мы склонны интерпретировать этот факт как проявление постстресорной сенситизации печени к глюкокортикоидам. Вместе с тем в качестве биохимического маркёра сенситизации к глюкокортикоидам можно рассматривать и постстрессорное усиление CYP1А1—зависимого монооксигенирования. Известно, что в присутствии глюкокортикоидов повышается чувствительность к индукторам этой изоформы. В связи с этим заслуживают внимания данные О.Б.Цейликман (2005) о наличии у РЧИМ способности повышать чувствительность печени к 2,3,7,8-тетрахлор-р-бенздиоксину селективному индуктору изоформы CYP1A1.

Интересно отметить, что введение глюкокортикоидного препарата . гипертензивным животным повлекло за собой снижение количества гепатоцитов при одновременном увеличении площади некротического поражения органа. Причём в этом случае также как и после завершения РЧИМ отмечена индукция изоформы CYP1A1. В связи с этим уместно отметить, что у нестрессированных нормотензивных и гипертензивных животных, получавших триамцинолон ацетонид, также отмечены прямые корреляции между уровнем некротических поражений печени и БРОД-активностью в печени (Rpcarson= 0,97 у крыс линии Вистар и Rpearson —0,81 у линии НИСАГ). Вероятно, данная ситуация также обусловлена глюкокортикоид-зависимой эндотелиальной дисфункцией.

Гепатопротекторное действие глюкокортикоидного препарата у стрессированных крыс может быть связано с опережающим включением у них компенсаторных процессов. Ранее аналогичное свойство РЧИМ было продемонстрировано на модели экспериментального сахарного диабета (Волчегорский И.А. и соавт., 2002).

Интересно отметить, что у крыс линии НИСАГ после завершения РЧИМ наблюдалось ещё и нефропротекторное действие глюкокортикоидного препарата, проявлявшееся в снижении количества нейтрофилов и лимфоцитов, инфильтрирующих паренхиму органа. Тот же самый режим повторных стрессорных воздействий у нормотензивных животных вызвал инверсию нефропротекторных эффектов глюкокортикоидного препарата на нефродеструктивные. Прежде всего, это проявлялось в увеличении площади некротического поражения органа. Поскольку в данном случае не наблюдалось усиления лейкоцитарной инфильтрации почек, то у нас имеется основание объяснить этот феномен усугублением глюкокортикоид-зависимой эндотелиальной дисфункции органа. Наблюдаемая в условиях РЧИМ, сенситизация к глюкокортикоидам затрагивает не только паренхиматозные, но и лимфоидные органы. Так, в отличие от крыс Вистар у гипертензивной линии животных не наблюдается повышенной устойчивости-, вилочковой железы и костного мозга к гипоплазирующему действию глюкокортикоидов. Вполне возможно, что различия по чувствительности к глюкокортикоидам у крыс Вистар и НИСАГ обусловлены более выраженной экспрессией глюкокортикоидных рецепторов в тканях гипертензивных животных. Данное предположение отчасти подтверждается данными по экспрессии глюкокортикоидного рецептора в различных отделах головного мозга при иммобилизационном стрессе. Так, установлено, что в гиппокампе крыс линии НИСАГ по сравнению с крысами линии Wag зарегистрирован более высокий уровень мРНК глюкокортикоидного рецептора в ответ на 30 минутную иммобилизацию (Хворостова Ю.В. и соавт., 2006). Интересно отметить, что у стрессированных крыс линии НИСАГ также оставался повышенным уровень кортикостерона.

В случае ЕИМ у гипертензивных крыс в почках наблюдались изменения провоспалительного характера. У нормотензивных крыс воспалительный процесс развивался в печени и не затрагивал почки. Интересно отметить, что у стрессированных гипертензивных и нормотензивных крыс отмечались

113 разнонаправленные изменения активности цитохром Р450-зависимых монооксигеназ в печени и в почках. Так у крыс Вистар при ЕИМ снижалась моооксигеназная активность в печени, но при этом активность почечных изоформ CYP1A1 и CYP2B1/2 оставались неизменными. Напротив, "у гипертензивных крыс при ЕИМ отмечено снижение активности этих изоформ в почках. В настоящее время получены данные характеризующие органоспецифические различия активностей некоторых ферментов в почках и в печени нормотензивных и гипертензивных крыс. Так, согласно данным

О.П.Черкасовой (2006) активность 11 p-гидроксистероиддегидрогеназы в почках крыс линии НИСАГ в 1,5 раза выше таковой у крыс линии WAG. При стрессе изменений активности 11 p-гидроксистероиддегидрогеназы в почках крыс обеих линий не происходило, но достоверно возрастала активность фермента в печени крыс линии НИСАГ. Необходимо отметить, что этот фермент непосредственно влияет на эффекты глюкокортикоидов по отношению к тканям-мишеням. Причём почечная изоформа данного фермента солокализована с минералокортикоидными рецепторами и предотвращает связывание с ними глюкокортикоидов. Вполне возможно, что в условиях ЕИМ в почках активируется 11 р-гидроксистероиддегидрогеназа, с последующим превращением кортикостерона в 11 дезоксикортикостерон.

Это приводит к локальной метаболической инактивации глюкокортикоидов, что приводит к повышению чувствительности органа к действию флогогенов. В таком случае, в отличие от печени в случае с почками вероятна сенситизация к действию провоспалительных цитокинов.

Последнее проявляется в снижении ренального CYP1A1- и CYP2B1/2зависимого монооксигенирования. Следует отметить, что избыточная экспрессия этого фермента в почках может потенцировать дополнительное связывание минералокортикоидов рецепторами с усугублением артериальной гипертензии. Упомянутое ранее противоспалительное действие РЧИМ у гипертензивных крыс может быть связано со снижением активности lip гидроксистероидцегидрогеназы в почках и пролонгировании действия

114 глюкокортикоидов на почки. Необходимо отметить, что среди липофильных эндобиотиков, образуемых в результате CYP1A1-зависимого монооксигенирования присутствуют метаболиты эйкозаноидов, способные непосредственно влиять на сосудистый тонус (Rifkind A.et.al., 1995; Roman R., 2001). Поэтому наблюдаемые в печени и в почках изменения активности изоформы CYP1A1 может оказывать влияние на гипертензивный статус у крыс линии НИСАГ.

Помимо 1 ip-гидроксистероиддегидрогеназы на уровень функционально активных глюкокортикоидов может влиять изоформа CYP3A, осуществляющая терминальную биотрансформацию стероидных гормонов. Так после завершения ЕИМ у гипертензивных крыс снижено CYP3A-зависимое монооксигенирование в печени. Однако при этом содержание циркулирующего кортикостерона у стрессированных гипертензивных крыс ниже, чем у нормотензивных крыс. Вероятно, здесь прослеживается < зависимость уровня СУРЗА-зависимого монооксигенирования от содержания индуктора, в роли которого выступает кортикостерон.

Устойчивость изоформ CYP1A1 и CYP2B1/2 в печени крыс линии НИСАГ к депремирующему действию цитокинов, в условиях ЕИМ и РЧИМ может быть связана с нарушением синтеза цитокиновых рецепторов, а также с нарушением трансдукции цитокинового сигнала на пострецепторном уровне. Вне зависимости от конкретного механизма, вызвавшего десенситизацию к провоспалительным цитокинам, этот феномен можно рассматривать как фактор, обеспечивающий развитие иммуносупрессии и консервации цитохром Р450-зависимых монооксигеназ при стрессорных воздействиях, сопровождающихся развитием гиперцитокинемии. Другим фактором, обеспечивающим подобное соотношение между двумя звеньями иммуно-химической функциональной системы гомеостаза, можно считать характерную для гипертензивных животных сенситизацию к глюкокортикоидам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Козочкин, Денис Александрович, 2009 год

1. Адаричев, В.А. Характеристика линий крыс с нормотензивным и гипертензивным статусом методом геномного фингерпринтинга / В.А. Адвричев, Н.П. Корохов, Я.В. Остапчук // Генетика. 1996. - Т. 32, № 12. - С. 1669-1672.

2. Адаричев, В.А. Полиморфизм гена белка теплового шока HSP70 в линиях крыс с нормальным и гипертензивным статусом / В.А. Адаричев, Г.М. Дымшиц, А.А. Кривенко и др. //Генетика.- 1998.-Т. 34, № 3. С. 393-398.

3. Алмазов, В.А. Метаболический сердечно-сосудистый синдром / В.А. Алмазов, Я.В. Благосклонная, Е.В. Шляхто, Е.И. Красильникова. — СПб: Изд-во СПбГМУ, 1999.-203 с.

4. Антонов, А.Р. Изменение глюко- и минералокортикоидной функциинадпочечников у крыс с наследственной артериальной гипертензией вдинамике экспериментального инфаркта миокарда / А.Р. Антонов, А.В.117

5. Ефремов, A,JI. Маркель и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. -Т.129,№ 1 .-С. 25-27.

6. Антонов, А.Р. Морфофункциональные особенности миокарда у крыс линии НИСАГ с наследственно обусловленной артериальной гипертензией / А.Р. Антонов, И.М. Коростышевская, В.В. Летягина и др.// Бюл. СО РАМН. -1995.-№3.-С. 92-94.

7. Антонов, А.Р. Нарушения обмена микроэлементов при артериальной гипертензии и инфаркте миокарда / А.Р. Антонов, Г.С.Якобсон, Е.А.Васькина // Рос. кардиол. журн. 2002. - № 3(25). - С.67-71.

8. Антонов, А.Р. Особенности изменения эндокринных функций у гипертензивных крыс линии НИСАГ после воздействия адреналином / А.Р. Антонов, Г.В. Петрова, Л.Н. Маслова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 5. - С.495-498.

9. Антонов, А.Р. Особенности электролитного обмена в плазме крови и лимфе у крыс с наследственной артериальной гипертензией / А.Р.Антонов, А.В.Ефремов, В.В.Летягина // Бюл. СО РАМН. 1995. - № 4. - С. 95-97.

10. Антонов, А.Р. Содержание альдостерона и инсулина у гипертензивных крыс в динамике инфаркта миокарда / А.Р. Антонов, А.В. Ефремов, В.В. Летягина и др. // Генетика. 1996. - № 1. - С. 120-123. - 1996

11. Антонов, А.Р. Содержание альдостерона и инсулина у гипертензивных крыс в динамике инфаркта миокарда / А.Р. Антонов, А.В.Ефремов,

12. B.В.Летягина, Г.С.Якобсон // Бюл. СО РАМН. 1996. - № 1. - С.120-123.

13. Антонов, А.Р. Стресс и артериальная гипертензия / А.Р. Антонов, Н.Б. Пиковская, Г.С.Якобсон // Патофизиология и эксперим. терапия. 1996. - № 1. - С.30-34.

14. Балакирева, Л. А. Характеристика сосудистой реактивности гипертензивных крыс НИСАГ / Л.А. Балакирева, Н.А. Маханова, М.Н.Носова и др. //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. - Т. 126, №8.- .136-138.

15. Балакирева, Л.А. Характеристика сосудистой реактивности гипертензивных крыс НИСАГ / Л.А. Балакирева, Н.А. Маханова, М.Н.Носова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998.-Т. 126, №8. - С.136-138.

16. Балакирева, Л.А. Харктеристика сосудистой реактивности гипертензивных крыс линии нисаг / Л.А. Балакирева, Н.А. Маханова, М.Н. Носова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1998. Т. 126, № 8. —1. C. 136-138.

17. Бузуева, И.И. Влияние хронического стресса в неонатальном периоде онтогенеза на структурную организацию надпочечника крыс гипертензивной линии НИСАГ / И.И. Бузуева, М.Д. Шмерлинг, Е.Е. Филюшина и др. //Бюл. СО РАМН. 1997. - № 2. - С. 95-99.

18. Бузуева, И.И. Морфофункциональные особенности клубочковой зоны коры надпочечника крыс с наследственной стресс-индуцированнойартериальной гипертензией / И.И. Бузуева, М.Д. Шмерлинг, А.Р. Антонов и др. // Морфология. 1996. - Т. 110, № 6. - С. 93-96.

19. Бузуева, И.И. Морфо-функциональные особенности клубочковой зоны надпочечника крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией / И.И. Бузуева, М.Д. Шмерлинг, А.Р. Антонов и др. //Морфология. 1996. - Т. 110, №6. - С. 93-96.

20. Бузуева, И.И. Морфо-функциональные особенности коры надпочечника крыс линии НИСАГ в разные периоды постнатального онтогенеза / И.И. Бузуева,М.Д. Шмерлинг,Е.Е.Филюшина и др.//Бюл.СО РАМН.-1997.-№ 2.- С. 95-99.

21. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивнвых реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, В.Э. Цейликман, O.JI. Колесников. —Челябинск, 2000. 167 с.

22. Волчегорский, И.А. Влияние «когнитивного» и «некогнитивного» воздействий на чувствительность к стрессорным гормонам и выбор адаптационной стратегии / И.А. Волчегорский, O.JI. Колесников, В.Э. Цейликман // Известия РАН.- 1999. №2. - С. 201-210.

23. Волчегорский, И.А. Влияние анксиогенного стресса на чувствительность к глюкокортикоидам, толерантность к глюкозе и устойчивость к диабетогенному действию аллоксана у крыс / И.А.

24. Волчегорский, В.Э. Цейликман, С.А.Шип и др. // Пробл. эндокринологии.-2002. №6.- С. 41-44.

25. Волчегорский, И. А. Гипогликемизирующий эффект стрессорных воздействий и их использование для профилактики сахарного диабета в эксперименте / И.А. Волчегорский, В.Э. Цейликман, O.JI. Колесников и др. // Пробл. эндокринологии. -1995.- №6.- С. 38-42.

26. Волчегорский, И. А. Модифицированный метод спектрофотометрического определения активности моноаминоксидазы с бензиламином в качестве субстрата / И.А. Волчегорский, Н.А.Скобелева, Р.И. Лифшиц // Вопр. мед. химии. 1991. - Т. 37, Вып. 1. - С. 86 - 89.

27. Волчегорский, И.А. Неспецифическая регуляция адаптивных процессов при термических ожогах и некоторых других экстремальных состояниях: дис. д-ра мед. наук / И.А. Волчегорский. Челябинск, 1993. - 609 с.

28. Волчегорский, И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной страгетии организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, В.Э. Цейликман, O.JI. Колесников.- Челябинск, 1998. 70 с.

29. Волчегорский, И.А. Роль иммунной системы в выборе адаптационной стратегии.организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, O.JI. Колесников, В.Э. Цейликман. Челябинск, 1998.- 70с.

30. Волчегорский, И.А. Снижение чувствительности к глюкокортикоидам как фактор стрессогенных сдвигов активности моноаминооксидазы, перекисного окисления липидов и поведения у крыс / И.А. Волчегорский,

31. B.Э. Цейликман, Д.С. Смирнов и др. // Пробл. эндокринологии. 2003.- №5.1. C. 41-45.

32. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивнвых реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, В.Э. Цейликман, O.JI. Колесников. -Челябинск, 2000. С 120

33. Волчегорский, И.А. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптационных реакций организма / И.А. Волчегорский, И.И. Долгушин, O.JI. Колесников, В.Э. Цейликман. Челябинск, 2000. -167 с.

34. Гемостаз. Физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний / под ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. СПб., 1999.-117 с.

35. Горностаева, А.Б. Метаболические особенности адренореактивности при стрессорных воздействиях с различным характером адаптивной стратегии:дис. канд.мед.наук/ А.Б. Горностаева- Челябинск ,2008- 130 с.

36. Дашкевич, B.C. Особенности экспрессии гена проопиомеланокортина у крыс с наследственно обусловленной артериальной гипертензией / B.C. Дашкевич, С.Г. Поздняков, A.JI. Маркель и др. // Генетика. 2001. - Т.27, №7.-С. 1158-1161.

37. Емченко, H.JI. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма / Емченко H.JI. Цыганенко О.И. Ковалевская Т.В. // Клинич. лаб. диагностика. — 1994. №6. - С. 19 — 20.

38. Ефремов, А.В. Нарушения обмена электролитов и эссенциальных микроэлементов при синдроме длительного сдавливания на фоне артериальной гипертензии: монография / А.В. Ефремов, А.Р.Антонов, В.Берген и др. Новосибирск, 1998. - 122 с.

39. Ефремов, А.В. Особенности липидного обмена при наследственной, стрессиндуцированной артериальной гипертензии / А.В. Ефремов, А.Р. Антонов, Ю.В. Начаров // Клинич. лаб. диагностика. 2000. - № 12. - С. 14-16.

40. Иванова, О.В. Состояния эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска развития атеросклероза / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх. -1997. №6 - С. 75 -78.

41. Иванова, О.В. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов / О.В. Иванова, Г.Н. Соболева, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх. -1997. - №6. - С. 75 -78.

42. Казаринов, Н.П. Морфологические особенности юкстагломерулярногоаппарата почки крыс с наследственной индуцированной стрессомартериальной гипертензией(нисаг) / Н.П. Казаринов, М.Д. Шмерлиг, A.JI.123

43. Маркель, Г.С. Якобсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. - Т. 127, № 5. - С.576-579.

44. Козлов, В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов / В.А. Козлов // Циткины и воспаление.-2002.- №1. С. 5-8.

45. Колесников, O.JI. Влияние неспецифической иммуностимуляции на стресс-реактивность и выбор адаптационной стратегии организма: дис. . д-ра мед. наук / O.JI. Колесников. Челябинск, 1998.-257с.

46. Колесников, O.JI. Нейтрофилокины как индукторы стресса / O.JI. Колесников, И.А. Волчегорский, В.Э Цейликман и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1993.- №3. С.257 -258.

47. Колосова, Н.Г. Повышенная стресс-реактивность как возможная причина ранних нейродегенеративных изменений у крыс Охух / Н.Г Колосова, Н.А. Трофимова, Т.В. Щеглова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 387-390.

48. Кубатиев, А.А. Перекиси липидов и тромбоз / А.А. Кубатиев, С.В. Андреев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1979.-№ 5.-С. 414-417.

49. Кудряшова, Д.Р. Эффекты неонатального хэндлинга у крыс со стрессчувствительной артериальной гипертонией (линия НИСАГ) / Д.Р. Кудряшова, A.JI. Маркель, Т.В. Шарова, Г.С. Якобсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - Т. 137, № 4 . - С. 390-393.

50. Куимов, А. Д. Стресс артериальная гипертензия, инфаркт миокардагмонография / А.Д. Куимов, А.Р. Антонов, А.Л. Николаева, Г.С. Якобсон. Новосибирск: СО РАМН, 1996. - 131 с.

51. Кулинский, В.И. Актуальные и дискуссионные проблемы гормонологйи / В.И. Кулинский, Л.С. Колесниченко // Биохимия. 1997. - Т.62. № 10.-С. 1369- 1373.

52. Кулинский, В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. — Т. 112, Вып. 5 -6. - С. 697-712.

53. Кулинский, В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях- резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И. Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. 1992. -Т. 112, Вып.-5-6. - С. 697-711.

54. Кулинский, В.И. Две адаптационные стратегии в неблагоприятных условиях резистентная и толерантная. Роль гормонов и рецепторов / В.И Кулинский, И.А. Ольховский // Успехи современной биологии. - 1992. - Вып. 5-6.-С. 697-714.

55. Кушнер, С.Р. Водно-солевой состав органов и тканей крыс с наследственной, индуцированной стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ) / С.Р. Кушнер, Н.Г. Иглина, А.Л. Маркель и др. // Нефрология . -2001.-Т. 5,№3 .-С. 104.

56. Лазарев, В.А. Структурные особенности капилляров почечных клубочков крыс гипертензивной линии НИСАГ / В.А. Лазарев, Е.Е. Филюшина, И.И. Бузуева и др. // Бюл. СО РАМН. 2002. - № 1. - С. 89-92.

57. Лишманов, Ю.Б. Состояние стресс-реализующих систем при остром инфаркте миокарда / Ю.Б. Лишманов, Л.Н.Маслова, Г.С.Якобсон // Патофизиология и эксперим. терапия. 1994. - №4. - С.58-60.

58. Максимов, В.Ф. Изменения миокарда нормо- и гипертензивных крыс после острого адреналинового воздействия / Максимов В.Ф. Коростышевская И.М. Шмерлинг М.Д. и др. // Бюл. СО РАМН. 1997. - № 3. - С. 80-85.

59. Максимов, В.Ф. Метаболическое повреждение миокарда у нормотензивных и гипертензивных крыс / Максимов В.Ф. Коростышевская И.М. Маркель А.Л. и др. //Морфология. 1999. Т. 115. № 1. С. 19-23.

60. Максимов,В.Ф. Структурные особенности кардиомиоцитов правого предсердия у крыс НИСАГ/В.Ф. Максимов, И.М. Коростышевская,А.Л. Маркель и др.//Бюл. эксперим. биологии и медицины-2004. Т.138,№ 7.-С. 4-8.

61. Манухина, Е.Б. Оксид азота в сердечно-сосудистой системе: роль .в адаптивной защите / Е.Б. Манухина И.Ю. Малышев, Ю.,В, Архипенко // Вестн. РАМН. 2000. - № 4. - С. 16-20.

62. Маркель АЛ, Гордиенко НИ//Стриарная системаи поведение в норме и патологии: Матер, симпозиума (Симферополь, 4-6 окт., 1988 г.). Ленинград, 1988. С. 78.

63. Маркель, А.Л. Генетика гипертензивных состояний человека, ренин-ангиотензин-альдостероновая система / А.Л. Маркель, Г.С. Якобсон // Вестн. РАМН. 1997. - № 7. - С. 59-66.

64. Маркель, А. Л. Генетическая корреляция реакции артериального давления при эмоциональном стрессе с концентрацией альфа 1-адренорецепторов в отделах мозга / А.Л. Маркель, Г.Т. Шишкина, // Генетика. 1992. - Т. 28, № 11. - С. 130-133.

65. Маркель, А.Л. Генетическая модель индуцированной стрессом артериальной гипертонии / А.Л. Маркель // Известия АН СССР. 1985. - № З.-С. 466-469.

66. Маркель, А.Л. Гены, Стресс, Гипертония / А.Л. Маркель, Г.М Дымшиц, М.Д Шмерлинг, Г.С. Якобсон //Бюл.СО РАМН. -2002. № 2 (104). - С. 30-40.

67. Маркель, A.JI. Роль оксидативного стресса в патогенезе артериальной гипертензии у крыс линии НИСАГ / A.JI. Маркель, В.И. Блинова, В.В. Храмцов // Рос.физиол.журн. им. Сеченова. 2001. - Т. 87, № 5. - С.594-599.

68. Маркель, A.JI. Характеристика функциональной активности симпатоадреналовой системы у гипертензивной линии нисаг / Л.А. Маркель, Е.В. Калашникова, С.В. Горякин и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - Т. 141, №3. - С. 245-247.

69. Маркель, JI.A. Роль оксидативного стресса в патогенезе артериальной гипертензии у крыс линии НИСАГ / Л.А. Маркель, В.И. Блинова, В.В. Храмцов // Рос. физиол. журн им. Сеченова. 2001. - №5. - С. 594-599.

70. Маслова, Л.Н. Катехоламины мозга и гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальная система при наследственной артериальной гипертензии / Маслова Л.Н. Шишкина Г.Т. Булыгина В.В. и др. // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1996. - Т. 82, № 4. - С. 30-37.

71. Маханова, Н.А. Гормональные и морфофункциональные особенности течения экспериментального инфаркта миокарда у крыс с наследственной артериальной гипертензией / Н.А. Маханова, А.Л. Маркель, Г.С. Якобсон // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 10. - С. 71-77.

72. Маханова, Н.А. Условия раннего онтогенеза и артериальное давление (данные экспериментальных исследований) / Н.А. Маханова, A.JI. Маркель, Г.С. Якобсон // Кардиология. 1999. - №10. - С.71-77.

73. Маянский, А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза /А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань: Магариф, 1993. - 192 с.

74. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский.- Новосибирск: Наука, 1989. 344 с.

75. Маянский, Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина, 1991.-270 с.

76. Меерсон, Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1988. - 256 с.

77. Меерсон, Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1981.-278 с.

78. Меерсон, Ф.З. Концепция долговременной адаптации / Ф.З. Меерсон. -М.: Дело, 1993. 137 с.

79. Меерсон, Ф.З. Общий механизм адаптации и роль в нём стресс-реакции, основные стадии процесса / Ф.З. Меерсон // Физиология адаптационных процессов / под ред. Ф.З. Меерсона. М.: Наука, 1986. - С. 77 - 123.

80. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Наука, 1984. - 272 с.

81. Меерсон, Ф.З. Предупреждение депрессии активности естественныхкиллеров и сократительной функции миокарда при длительном стрессе спомощью предварительной адаптации к коротким стрессорным воздействиям128

82. Ф.З.Меерсон, Г.Т. Сухих, Л.С. Каткова // Доклады АН СССР. 1984. - Т. 247, № 1.-С. 241 -243.

83. Меерсон, Ф.З. Развитие суперрезистентности к гипоксической гипоксии под влиянием адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям / Ф.З. Меерсон, Т.Г. Миняйленко, В.П. Пожаров // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1993. - № 3. - С. 45 - 47.

84. Меерсон, Ф.З. Феномен адаптационной стабилизации структур и защита сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М.: Наука, 1993. - 158 с.

85. Пиянзин, А.И. Влияние агониста серотониновых рецепторов С1А подтипа флезиноксана на артериальное давления у крыс / А.И. Пиянзин, Н.К. Попова, А.Л. Маркель // Фармакология и токсикология. 1991. - Т. 54, № 4. -С. 28-30.

86. Пиянзин, А.И. Метаболизм серотонина в мозге крыс с двумя формами наследственной артериальной гипертензии / А.И. Пиянзин, Н.Н. Войтенко, Е.Ю. Козлачкова и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1991. - № 2.-С. 15-16.

87. Редина, О.Е. Поиск генетических локусов, ответственных за повышение артериального давления у крыс линии НИСАГ в условиях эмоционального стресса / О.Е. Редина, Ю.В. Хворостова, Г.М. Дымшиц A.JI. Маркель //Генетика. 2003. - № 39. - С. 813-818.

88. Редина, О.Е. Поиск генетических локусов, ответственных за повышение артериального давления у крыс линии НИСАГ в условиях эмоционального стресса / О.Е. Редина, Ю.В. Хворостова, Г.М. Дымшиц, A.JI. Маркель // Генетика. 2003. - № 39. - С. 813-818.

89. Реутов, В.П. Медико — биологические аспекты циклов осида азота и супероксидного анион радикала / В.П. Реутов // Вестн. РАМН. — 2000. - № 4. - С. 35-40.

90. Сахаров, Д.Г. Характеристика функции сердца у гипертензивных крыс линии НИСАГ(ЭКГ-исследования) / Д.Г. Сахаров, A.JI. Маркель, Г.С.Якобсон // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - №7. - С.17-18.

91. Селье, Г. Очерки об адаптационном синдроме / Г. Селье. М.: Медгиз, 1960.-254 с.

92. Сибиряк, Д.С. Влияние супериндуктора цитохрома Р450 1А1 2,3,7,8-тетрахлордибензо-р-диоксина на пролиферативную активность и апоптоз лимфоцитов: автореф. дис. . канд. мед. наук / Д.С. Сибиряк. -Челябинск, 2005. 25 с.

93. Сибиряк, С.В. Активационно-индукционный апоптоз как механизм саморегуляции. Воздействие эндогенных и экзогенных факторов / С.В. Сибиряк // Иммунология Урала. 2003. - № 1. - С. 10-11.

94. Сибиряк, С.В. Динамика изменений макрофагальной активности,метаболической активности печени и уровня кортизола в сыворотке на фоневведения бактериальных иммуностимуляторов / С.В. Сибиряк, С.А. Сергеева,130

95. С.А. Крыжановский, И.Л. Красилова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. — № 2. — С.177-180.

96. Сибиряк, С.В. Цитокины и микросомальное окисление / С.В. Сибиряк, С.А. Сергеева // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1998. № 5. С. 75 - 80.

97. Сибиряк, С.В. Цитокины как регуляторы цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Теоретические и прикладные аспекты / С.В. Сибиряк // Цитокины и воспаление. — 2003. №2. - С .12-21.

98. Сибиряк, С.В. Цитохром Р-450 и иммунная система / С.В. Сибиряк, В.А. Вахитов, Н.Н. Курчатова. Уфа, 2003. - 176 с.

99. Сидельникова, В.И. Значение индивидуальной активности гранулоцитарной системы в эксперименте и клинике / В.И. Сидельникова, В.И. Лившиц // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1996.-№ 4. С. 6 - 9.

100. Симбирцев, А.С. Взаимосвязь интерлейкина-1 и глюкокортикоидных гормонов в регуляции иммунного ответа.^ / А.С. Симбирцев, А.Ю. Котов Н.В. Пигарева // Бюл. эксперим. биологии и мед. -1993. -. №6. - С.183-185.

101. Симбирцев, А.С. Цитокины-новая система регуляции защитных систем организма/А.С. Симбирцев //Цитокины и воспаление.- 2002.- №1-.С. 9-16.

102. Хворостова, Ю.В. Особенности экспрессии гена глюкокортикоидного рецептора у гипертензивных крыс линии нисаг / Ю.В. Хворостова, Е.В. Калашникова, О.П. Черкасова // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. -2003.-Т. 89, №12. -С. 1523-1528.

103. Хворостова, Ю.В. Характеристика функций гипоталамо-гипофизарноадренокортикальной системы у гипертензивных крыс линии нисаг / Ю.В.

104. Хворостова, С.В. Горякин, Г.В. Петрова и др. // Рос. физиол. журн. им. И.М.

105. Сеченова. 2002. - Т.88, №11. - С. 1423-1432.131

106. Хворостова, Ю.В. Экспрессия гена проопиомеланокортина в гипофизе гипертензивных крыс линии НИСАГ / Ю.В. Хворостова, М.Л. Филиппенко, Г.М. Дымшиц, А.Л. Маркель // Генетика. 2001. - Т. 37, № 5. - С. 643-648.

107. Цейликман, В.Э. Влияние повторных стрессорных воздействий на чувствительность организма к глюкокортикоидам и инсулину / В.Э. Цейликман, И:А. Волчегорский, О.Л. Колесников // Пробл. эндокринологии. 1995.- Т.41, №1. С.34-36.

108. Цейликман, В.Э. Изменение стрессорной реактивности системы крови при переходе к толерантной стратегии адаптации: дис. . д-ра биол. наук / В.Э. Цейликман. М., 1998. - 332 с.

109. Черкасова, О.П. Активность ангиотензинпревращающего фермента при наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензии / О.П. Черкасова, В.И.Федоров, А.Л. Маркель // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2005.-Т. 140, № 10. С. 381-383.

110. Черкасова, О.П. Особенности активности 11-В-гидроксистероиддегидрогеназы в тканях гипертензивных крыс линии нисаг /

111. О.П. Черкасова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2006. Т 141, № 1. - С.35-37.

112. Шахов, В.П. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки клеток-предшественников миелопоэза при стрессе: автореф. дис. . д-ра мед. наук / В.П. Шахов. Томск, 1990. - 27 с.

113. Шилов, Ю.И. Роль адренергических механизмов в реализации иммуномодулирующих эффектов глюкокортикоидов при стрессе / Ю.И.I

114. Шилов, Е.Г. Орлова, Д.В. Ланин, С.Ю. Шилов // Вестн. Уральской мед. акдемической науки. -2004.-№4. -С.87-93.

115. Шишкина, Г.Т. Адренорецепторы головного мозга у крыс с наследственной обусловленной эмоциональным стрессом артериальной гипертензией / Г.Т. Шишкина, А.Л. Маркель, Е.В. Науменко // Генетика. -1991. Т. 27, № 2. - С. 279-284.

116. Шмерлинг, М.Д. Состояние миокарда у крыс новой гипертензивной линии / М.Д. Шмерлинг, А.Р. Антонов, И.М. Коростышевская и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1996. - № 9. - С. 271-273.

117. Юрисова, М.Н. Гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система у крыс с наследственно обусловленной артериальной гипертензией / М.Н. Юрисова, А.Л. Маркель, Е.В. Науменко // Арх. патол. 1989. - Т. 51, № 10. -С. 40-45.

118. Якобсон Г.С. Характеристика функции сердца у гипертензивных крыс линии НИСАГ (ЭКГ-исследования) / Г.С. Якобсон, Д.Г. Сахаров, А.Л. Маркель //Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1994. - Т. 118, № 7. - С. 17-18.

119. Якобсон, Г.С. Влияние факторов среды на механизмы формирования и развития артериальной гипертензии у животных с отягощенной наследственностью / Г.С. Якобсон, М.Д. Шмерлиг, И.И. Бузуева и др. // Бюл. СО РАМН. 2004. - № 2 (112). - С. 164-169.

120. Якобсон, Г.С. Содержание селена и антиоксидантная активность крови у крыс с наследственной артериальной гипертензией в динамике экспериментального инфаркта миокарда / Г.С. Якобсон, А.Р. Антонов, А.В.

121. Головатюк и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001*. - Т., 132, № 7.-С. 38-41.

122. Ashkenazi, A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazij V. Dixit// Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1305-1308.

123. Be van, R.D. Effect of sympathetic denervation on smooth muscle cell proliferation in the growing rabbit ear artetry / R.D. Bevan // Circ Res. 1975. — . Vol. 37.-P. 14-19.

124. Bezie, Y. Fibronectin expression and aortic wall elastic modulus in spontaneously hypertensive rats / Y. Bezie, J.M; Lamaziere, S. Laurent: et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. - Vol. 18. - P. 1027-1034.

125. Bombeli, T. Apoptotic vascular endothelial cells become procoagulant / T. Bombeli, A. Karsan, J.F.Tait et al. //Blood. 1997. - Vol. 89. -P: 2429-24421

126. Brown, S.B. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induces apoptosis of bystander leukocytes / S.B. Brown, J. Savil // J. Immumunol. 1999.-Vol. 162.-P. 480-485.

127. Castro, C.M. Proteoglycan production by vascular smooth muscle cells from resistance arteries of hypertensive rats / C.M. Castro, M.C. Cruzado, R.M. Miatello et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 34. - P. 893-896.

128. Chamiot Clerc, P. Collagen I and П1 and mechanical properties of conduit arteries in rats with genetic hypertension / P. Chamiot Clerc, J.F. Renaud, J, Blacher et al. // J. Vase Res. 1999. - Vol. 36. - P. 139-146.

129. Chinnaiyan, A. FADD, a novel death domain-containing protein, interacts with the death domain of Fas and initiates apoptosis / A. Chinnaiyan, K. O'Rourke, M. Tewari et al. // Cell. 1995. - Vol. 81. - P. 505.

130. Cohen, G.M. Caspases: the executioners of apoptosis / G.M. Cohen // BiochemJ.-1997.-Vol. 326.-P. 1-16.

131. Cowley, A.W. The concept of autoregulation of total blood flow and its role in hypertension / A.W. Cowley // Topics in hypertension / ed. by J.H. Laragh. -New York: Yorke Medical Books, 1980. P. 184-200.

132. Deng, L.Y. Effects of endothelin on resistance arteries of DOCA-salt hypertensive rats / L.Y. Deng, E.L. Schiffrin // Am. J. Physiol. 1992. - Vol. 262. -P. HI782-1787.

133. Development of the Hypertensive Phenotype: Basic and Clinica Studies // The series Handbook of Hypertension / ed. by R.L. Chevalier. Amsterdam, 1999. P. 493-526.

134. Dickhout, J.G. Apoptosis in the muscular arteries from young spontaneously hypertensive rats / J.G. Dickhout, R.M. Lee // J. Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 1413-1419.

135. Diez, J. Altered regulation of smooth muscle cell proliferation and apoptosis in small arteries of spontaneously hypertensive rats / J. Diez, M.A. Fortuno, G. Zalba et al. // Eur Heart J. 1998. - Vol. 19. - P. G29-33. - Suppl. G.

136. Diez, J. Is the extracellular degradation of collagen type I fibers depressed in spontaneously hypertensive rats with myocardial fibrosis? / J. Diez, M. Hernandez // Circulation. 1996. - Vol. 94. - P. 2998.

137. Dominiczak, A.F. Vascular smooth muscle polyploidy and cardiac hypertrophy in genetic hypertension / A.F. Dominiczak, A.M. Devlin, W.K. Lee et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 27. - P. 752-759.

138. Enari, M. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis and its inhibitor ICAD / M. Enari, H. Sakahira, H. Yokoyama et al. // Nature. — 1998.-Vol. 391.-P. 43-50.

139. Flynn, P. Thrombin generation by apoptotic vascular smooth muscle cells / P. Flynn, C. Byrne, T. Baglin et al. // Blood. 1997. - Vol. 89. - P. 4373-4384.

140. Folkow B. /Physiological aspects of primary hypertension. // Folkow В Physiol Rev 1982; 62: 347-504.

141. Folkow, B. Physiological aspects of primary hypertension / B. Folkow // Physiol Rev. 1982. - Vol. 62. - P. 347-504.

142. Ganzales, W. Molecular plasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fantaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension. 2000. -Vol. 36.-P. 103-109.

143. Gao YS, / induces endothelium-dependent relaxations of canine coronary arteries. // Gao YS, Nagao T, Bond RA, Janssens WJ, Vanhoutte PM. Nebivolol J Cardiovasc Pharmacol. 1991;17:964-9

144. Gobc, G. Apoptosis occurs in endothelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe, J. Browning, T. Howard et al. // J. Sructur Biol. 1997. - Vol. 118. - P. 63-72.

145. Gobe, G. Clusterin expression and:apoptosis intissue remodeling associated with renal regeneration / G. Gobe, R. Butty an, K. Wyburn et al. // Kidney Int. -1995. Vol. 47. - P. 411-420.

146. Gordon, D. Cell proliferation in human coronary arteries / D. Gordon, M.A. Reidy, E.P. Benditt et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1990. - Vol. 87. - P.4600-4604.

147. Gordon, D. Cell proliferation in human coronary arteries / D. Gordon, M.A. Reidy, E.P. Benditt et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1990. - Vol. 87. - P. 46004604;

148. Greene, A.S. Microvascular rarefaction and tissue vascular resistance in hypertension / A.S. Greene, P. Tonellato, J. Lui et al. // Am. J. Physiol. -1989. -Vol. 256.-P. H126-131.

149. Hogg, N. Apoptosis in vascular endothelial cells caused by serum deprivation, oxidative stress and transforming growth factor-beta / N. Hogg, Ji Browning, T. Howard et al. // Endothelium. 1999. - Vol. 7. - P. 35-49.

150. Inoue, M. Vascular endothelial growth factor suppresses C-type natriuretic peptide secretion / M. Inoue, T. Yoshimasa, K. Nakao // Hypertension. 1996. -Vol. 27.-P.811-815.

151. Intengan, H.D. Collagen degradation is diminished in mesenteric arteries of spontaneously hypertensive rats after hypertension is established:/ H;D. Intengan, Е.Е. Schiffrin //Hypertension. 1999.-Vol. 34,-P. 329.

152. Intengan, H.D. Mechanics and composition of human subcutaneous resistance arteries in essential hypertension / H.D. Intengan, L.Y. Deng, J.S. Li et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 569-574.

153. Intengan, H.D. Structure and mechanical propertiesof resistance arteries in hypertension: role of adhesion molecules and extracellular matrix determinants / H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 312-318.

154. Intengan, H.D. Vascular remodeling in hypertension: roles of apoptosis, inflammation, and fibrosis / H.D. Intengan, E.L. Schiffrin // Hypertension. — 2001. -Vol. 38.-P. 581-587.

155. Janicke, R.U. Caspase-3 is required for DNA fragmentation and morfological changes associated with apoptosis / R.U. Janicke, M.L. Sprengart, M.R. Wati et al. // J. Biol Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 9357-9360. ,

156. Kato, H. Adrenomedullin 1 as an autocrine/ paracrine apoptosis survival factor for rat endothelial cells / H. Kato, M. Shichiri, F. Marumo et al. // Endocrinology. 1997. - Vol. 138. - P. 2615-2620.

157. Kim, H.-S. Apoptosis and regulation of Bax and Bel X proteins during human neonatal vascular remodeling / H.-S. Kim, K.-K. Hwang, J.-W. Seo et al. // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2000. - Vol. 20. - P. 957.

158. Kockx, M.M. Knaapen MWM. The role of apoptosis in vascular disease / M.M. Kockx // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P.267-280.

159. Korner, P. Structural determinants of vascular resistance properties in hypertension / P. Korner, J. Angus // J. Vase Res. 1992. - Vol. 29. - P. 293-312.

160. Korsgaard, N. Cellular hypertrophy in mesenteric resistance vessels from renal hypertensive rats / N. Korsgaard, M.J. Mulvany // Hypertension. 1998. -Vol. 12.-P. 162-167.

161. Korsgaard, N. Histology of subcutaneous small arteries from patients with essential hypertension / N. Korsgaard, C. Aalkjaer, A.M. Heagerty et al. // Hypertension. 1993. - Vol. 22. - P. 523-526.

162. Majesky, M.W. Alpha 1 — adrenergic stimulation of platelet derived growth factor A - chain* gene expression in rat aorta / M.W. Majesky, M.J. Daemen, S.M: Schwartz// J. Biol Chem. - 1990. - VoL 265. -P. 1082-1088.

163. McCarthy, N.J. The regulation of vascular smooth muscle cell apoptosis / N.J. McCarthy, M.R. Bennett // Cardiovasc Res. 2000. - Vol. 45. - P. 747-755.

164. Mizutani, K. Biomechanical properties and chemical composition of the aorta in genetic hypertensive" rats / K. Mizutani, K. Ikeda, Y. Kawai; et. al: // J: Hypertens. 1999. - Vol. 17. - P. 481-487,

165. Mombouli, J.-V. Endothelial dysfunction: from physiology to therapy / J.-V. Mombouli, P.M. Vanhoutte // J. Mol Cell Cardiol. 1999. - Vol. 31. - P. 61-74.

166. MRNA in smooth muscle cells within intimal hyperplasia of human radial arteries // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2066-2077.

167. Mulvany, M.J. Structure and function of small arteries / M.J. Mulvany, C. Aalkjaer // Physiol Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 921-971.

168. Mulvany, M.J. Vascular remodeling / M.J. Mulvany, G.L. Baumbach, C. Aalkjaer et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 28. - P. 505-506.

169. Nagata, S. The Fas death factor / S. Nagata, P. Golstein // Science. 1995. -Vol. 267.-P. 1449-1456.

170. Naumenko, E.V. / E.V. Naumenko, A.L. Markel, S. Amstyslavski et al. // Stress: The Role of Catecholamines and Other Neurotransmitters /ed. by E. Usdin, R. Kvetnansky, J. Axelrod. New York: Gordon and Breach Sci. Publ, 1989. - P. 453-460.

171. Naumenko, E.V. / E.V. Naumenko, L.N. Maslova, A.L. Markel // Endocrinol. Experimentalis. 1990. - Vol. 24. - P. 241-248.

172. Newby, A.C. Molecular mechanisms in intimal hyperplasia / A.C. Newby, A.B. Zaltsman // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 300-309

173. O'Callghan, CJ. Mechanical strain induced extracellular matrix production by human vascular smooth muscle cells: role of transforming growth factor - bl / C.J. O'Callghan, B. Williams // Hypertension. - 2000. - Vol. 36.- P. 319-324.

174. O'Connor DS, Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cells. / O'Connor DS Schechner JS, Adida C. et al. //Amer J Pathol 2000; Vol 156 - P 393-398.

175. O'Connor, D.S. Control of apoptosis during angiogenesis by survivin expression in endothelial cells / D.S. O'Connor, J.S. Schechner, C. Adida et al. // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. - P. 393-398.

176. Owens GK,, /Alterations in vascular smooth muscle mass in the spontaneously hypertensive rat. Role of cellular hypertrophy, hyperploidy and hyperplasia.// Owens GK, Circ Res 1982; 51: 280-9.

177. Owens, G.K. Alterations in vascular smooth muscle mass in the spontaneously hypertensive rat. Role of cellular hypertrophy, hyperploidy and hyperplasia / G.K. Owens, S.M. Schwartz //Circ Res.- 982. Vol. 51.-P.280-289.

178. Owens, G.K. Evaluation of medial hypertrophy in resistance vessels of spontaneously hypertensive rats / G.K. Owens, S.M. Schwartz, M. McCanna // Hypertension. 1988. - Vol. 11. - P. 198-207.

179. Owens, G.K. Influence of blood pressure on development of aortic medial smooth muscle hypertrophy in* spontaneously hypertensive rats / G.K. .Owens // Hypertension. 1987. - VoL 9. - P. 178-187.

180. Owens, GK. Control of hypertrophic versus hyperplastic growth of vascular smooth muscle cells / G.K. Owens // Am. J. Physiol. 1989. - Vol. 2570. - P. HI 755-765.

181. Park, J.B. Small artery remodeling is the most prevalent form of target organ damage in mild essential hypertension / J.B. Park, E.L. Schiffrin // J. Hypertens. — 2001.-Vol. 19.-P. 921-930.

182. Rizzoni, D. Cellular hypertrophy in subcutaneous small arteries of patients with renovascular hypertension / D. Rizzoni, E. Porteri, D. Guefi et al. // Hypertension. 2000. - Vol. 35. - P. 931.

183. Rizzoni, D. Vascular hypertrophy and remodeling in secondary hypertension / D. Rizzoni, E. Porteri, M. Castellano et al. // Hypertension. 1996. - Vol. 28. -P. 785-790.

184. Sambrano, G.R. Recognition of oxidatively damaged and apoptotic cells by an oxidised low density lipoprotein receptor on mouse peritoneal macrophages:

185. Role of membrane phosphatidylserine / G.R. Sambrano, D. Steinberg // Proc Natl Acad Sci USA. 1995. - Vol. 92. - P. 1396-1400.

186. Schiffrin, E.L. Morphology of resistance arteries and comparison of effects of vasoconstrictors in mild essential hypertensive patients / E.L. Schiffrin, L.Y.

187. Schiffrin, E.L. Morphology of resistance arteries and comparison of effects of vasoconstrictors in mild essential hypertensive patients / E.L. Schiffrin, L.Y. Deng, P. Larochelle // Clin Invest Med. 1993.- Vol.16. - P. 177-186.

188. Segers, P. Quantification of the contribution of cardiac and arterial remodeling to hypertension / P. Segers, N. Stergiopulos, N. Westerhof // Hypertension. 2000. - Vol. 36. - P. 760.

189. Sharifi, A.M. Apoptosis in vasculature of spontaneously hypertensive rats: effect of an angiotensin converting enzyme inhibitor and a calcium channel antagonist / A.M. Sharifi, E.L. Schiffrin // Am. J. Hypertens. 1998. - Vol. 11. -P. 1108-1116.

190. Sharifi, A.M. Effects of enalapril and amlodipine on small-artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats / A.M. Sharifi, J.S. Li, D. Endemann et al. // J. Hypertens. 1998. - Vol. 16. -P. 457-466.

191. Shichiri, M. Endothelin-1 as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells / M. Shichiri, H. Kato, F. Marumo et al. // Hypertension. -1997.-Vol. 30.-P. 1198-1203.

192. Stefanec, T. Endothelial apoptosis: could it have;a role in the-pathogenesis and treatment of disease / T. Stefanec // Chest. 2000. - Vol. 117. - P. 841-854.

193. Tang M;/ Amelioration8 of genetic (SHR) hypertension: aconsequence of early handling/ Mi Tang, R., Gandelman, J.Falk // Physiol. Behav. 1982. Vol: 281. P: 1089-1091.

194. Thybo, N.K. Some pharmacological and elastic characteristics of isolated subcutaneous small arteries from patients, with essential hypertension /. N.K. Thybo, MJ. Mulvany, B. Jastrup et al. // J; Hypertens. 1996; - Vol; 14. - P. 993-998b

195. Vega, F. Susceptibility to apoptosis measured by MYC, BCL-2, and Вexpression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats /1 . Vega, A. Panizo, Pardo J. -Mindan et al. // Am. J. Hypertens. 1999. - Vol. 12. — P. 815-820.

196. Xu, C. Molecular mechanisms of aortic wall remodeling in response to hypertension / C. Xu, S. Lee, T.M. Singh et al. // J. Vase Surg. 2001. - Vol. 33. -P. 570-578.

197. Young JB. Effects of neonatal handling on sympathoadrenal activity and body composition in adult male rats / J.B.Young // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol.2000. Vol. 279. 5. P. 1745-1752.

198. Zanger UM, /Eichelbaum M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry.// Zanger UM, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004;369:23-37.