Тяжелые перинатальные гипоксические поражения ЦНС у новорожденных (клинико-иммунохимический анализ) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Трифонова, Ольга Евгеньевна

• Трифонова, Ольга Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Трифонова, Ольга Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Гипоксическое поражение ЦНС в перинатальном периоде и проницаемость ГЭБ для VEGF и DR5.

1.1. Гипоксическое поражение ЦНС в перинатальном периоде (частота, факторы риска).

1.2. Патоморфологические изменения ЦНС при гипоксии.

1.3. Структурно-морфологические изменения при гипоксических перинатальных повреждениях ЦНС.

1.4. Методы диагностики ГПП ГМ.

1.5. Иммунохимическая оценка нарушений гематоэнцефалического барьера у детей с ГПП ГМ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.—.-.

2.1. Общая характеристика обследованных детей

2.2. Характеристика анамнестических данных женщин

2.3. Основные методы, используемые в работе.

Глава 3. Клиническая характеристика тяжелых форм гипоксических поражений ЦНС у обследованных новорожденных

3.1. Гипоксически-ишемические поражения ЦНС

3.2. Гипоксически-геморрагические поражения ЦНС

3.3. Сочетанные ишемические и геморрагические поражения ЦНС—

Глава 4. Иммуноферментный анализ VEGF и DR5 в сыворотке крови новоромеденных с тяжелым перинатальным гипоксическим поражением ЦНС.

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тяжелые перинатальные гипоксические поражения ЦНС у новорожденных (клинико-иммунохимический анализ)»

Актуальность темы. В последнее время актуальность проблемы прогнозирования перинатальных гипоксических поражений мозга у новорожденных различного гестационного возраста стала более очевидной, в связи с ростом числа детей родившихся раньше срока и увеличением их выживаемости благодаря развитию неонатологии [6, 14, 23, 24, 41, 54, 58, 62, 63, 72,91, 156, 244].

По данным А.А.Баранова ("Здоровье детей России", 1999 г.) отмечен прогрессирующий рост распространенности патологии нервной системы в перинатальном периоде почти в 2 раза. Повреждения мозга, связанные с церебральной гипоксией, встречаются у 4,8% новорожденных. При асфиксии плода и новорожденного частота поражений мозга составляет 20-40%, а у детей, родившихся с низкой массой тела, достигает 60-70%) [24, 244, 59, 57].

Основной контингент детей с низкой массой тела при рождении составляют недоношенные, однако низкая масса может регистрироваться и у родившихся в срок - маленьких для соответствующего срока беременности (small for date), что свидетельствует о внутриутробной гипотрофии [50, 73, 24, 47, 51]. Принятие критериев живорожденности ВОЗ (1992г.) увеличило количество детей, родившихся живыми с массой тела до 1000 г в 1,5 раза [24, 14].

Новорожденные с низкой и очень низкой массой тела при рождении составляют группу наивысшего риска перинатальных потерь и инвалидности в дальнейшей жизни (Consultative Council on obstetric and pediatric mortality and morbidity, 1986). Перинатальная смертность этих детей более чем в 16-20 раз превышает показатель смертности детей с массой тела при рождении выше 2500 г [24, 47, 59].

Благодаря развитию методов интенсивной терапии в периоде новорожденности повысились шансы на выживание детей с тяжелыми поражениями ЦНС и другими заболеваниями. Доказано, что даже среди крайне незрелых новорожденных с экстремально низкой массой тела выживаемость может достигать 70-80%. Однако эти успехи создали в свою очередь и новые проблемы, связанные с последующими тяжелыми отклонениями в состоянии здоровья и развитии этих детей [14]. Тяжелые неврологические нарушения, этиологически тесно связанные с различной соматической патологией, у них остаются ведущими [47, 55, 58, 77].

Клиническое обследование новорожденных, особенно недоношенных, в первые часы жизни не всегда позволяет выявить четкую и ясную картину неврологического дефекта. Это связано с недостаточной зрелостью и дифференцированностью ЦНС недоношенных, когда при различных по характеру и локализации патологических процессах в нервной системе определяется ограниченный набор ответных реакций. Их однотипность и генерализованность не дают клиницисту надежную базу для суждения о тяжести и локализации церебральных повреждений. А целый ряд состояний, связанных с явлениями постнатальной адаптации у новорожденных малого гестационного возраста в еще большей степени осложняют возможности клинической диагностики [58, 244, 55, 62, 5].

Различные современные инструментальные методы диагностики перинатальных интракраниальных повреждений, такие как нейросонография, электроэнцефалография, компьютерная томография, ядерно-магнитное исследование, доплерография и др., не всегда позволяют получать исчерпывающую информацию, необходимую для качественной оценки степени тяжести повреждения ЦНС новорожденных и надежной дифференциальной диагностики с различными соматическими нарушениями [58, 55].

Прижизненная оценка изменений, возникающих в клетках нервной ткани в постнатальном периоде, остается мало изученной проблемой. В настоящее время ведется поиск ранних маркеров повреждения головного мозга, исследуются возможные пути защиты от повреждающих агентов, а также способы активации репаративных процессов [7, 10, 11, 16, 18, 19, 20,

21, 22, 31, 40, 42, 46, 52, 56, 58, 61, 70, 71, 72, 83, 91, 96, 114, 115, 117, 120; 132, 141, 156, 166, 171, 174, 177, 178, 192, 197, 201, 207, 212, 219, 235, 246]. Данное направление имеет не только научно - практическую» ценность, но и социальное значение.

Перинатальная гипоксия инициирует процессы, приводящие к повышению проницаемости клеточных мембран, гибели нейроновv и глиальных клеток вследствие некроза и апоптоза; Возникает нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера. При этом в системный кровоток попадают забарьерные нейроспецифические белки (антигены) и другие крупно молекулярные соединения [10, 12, 16^ 21, 18, 58, 61, 72, 91, 171, 192,203,207].

Одним из: индикаторов процесса запрограммированной гибели клеток является выбранный нами для исследования — «рецептор смерти» - Death Receptor.(DR5). Он представляет собой 440 аминокислотный протеин, который содержит сигнальный пептид, два псевдоповтора, характерные для членов семейства; TNF-рецепторов, богатых цистеином; трансмембранный домен - участок и внутриклеточный домен "смерти" [93, 100, 153, 182, 185, 199]. Экспрессия DR5 индуцируется ДНК-повреждающими агентами, и с участием р53-зависимого: пути апоптозной гибели клеток: [254]. Этот белок кодирует рецептор - TRAIL R2, представленный в виде матричной РИК [209, 247]. TRAIL (АРО 2L) является цитокином, членом семейства фактора некроза опухоли (TNF), обладающим способностью индуцировать апоптоз. [137, 145, 146, 222, 241, 258]. Определен локус TRAIL R2 гена - 8р22-р21. :

К наиболее серьезным физиологическим ингибиторам апоптоза относятся ростовые факторы [15]. Подобно гормонам, трофические факторы обладают широким спектром биологического воздействия , их . активация является мощным потенциалом для репаративных возможностей организма [7, 1,18, 26, 119, 120, 176, 177, 223, 255].

В- связи этим, в качестве другого исследуемого антигена был выбран фактор роста сосудов. Васкулоэндотелиальный фактор (VEGF-A) — гетеродимерный гликопротеиновый ростовой фактор, продуцируемый различными типами клеток [17, 22, 112, 152, 158, 184]. Синтезируется как предшественник, содержащий 226 аминокислот. Он принадлежит к семейству структурно схожих протеинов [108, 112, 119, 121, 125, 158, 165, 184, 238]. Свою функцию реализует, связываясь с рецепторами VEGFR-1 (flt-1), VEGFR-2 (flk-1 или KDR), VEGFR-3 (flt-4), расположенными на мембране эндотелиальных клеток [17, 112, 119, 143, 193, 194, 262].

Основной функцией васкулоэндотелиального фактора является участие в образовании и функционировании сосудистой системы во время эмбриогенеза и в постнатальном развитии [119, 120, 223, 255, 176, 177]. Новообразование сосудов является необходимым для длительной адаптации тканей в условиях повреждения. При этом происходит частичное поступление фактора роста в кровь, что имеет диагностическое значение [112, 120, 121,223].

В литературе отсутствуют данные по исследованию VEGF и DR5 у новорожденных, а также использование их в качестве маркеров деструктивных процессов в головном мозге.

Цель работы: изучить клинико-иммунохимические особенности тяжелых форм гипоксического поражения ЦНС у новорожденных различного гестационного возраста и оценить диагностическое и прогностическое значение белков YEGF и DR5 при данной патологии.

Задачи исследования:

1. Провести клинический анализ тяжелых форм перинатальных гипоксических повреждений ЦНС у новорожденных различного возраста гестации.

2. Проанализировать анамнез у матерей во время беременности и родов и факторы риска развития гипоксии у плода и<новорожденного.

3. Изучить уровни VEGF и DR5 в сыворотке венозной крови в норме и при тяжелом перинатальном повреждении ЦНС у новорожденных различного гестационного возраста в динамике, на протяжении первого месяца жизни.

4. Определить зависимость между тяжестью состояния при рождении, выраженностью клинических нарушений и характером постгипоксических церебральных повреждений (без структурных изменений - БСИ, лейкомаляция - ЛМ, внутрижелудочковое кровоизлияние - ВЖК, сочетанные повреждения - ВЖК+ЛМ), а также динамикой концентрации белков VEGF и DR5 в сыворотке крови.

5. Провести сравнительный клинико-биохимический анализ значимости изменений сывороточных концентраций белков VEGF и DR5 для прогнозирования гипоксических поражений головного мозга и оценки клинического исхода в периоде новорожденно сти.

Научная новизна:

1. Клинический анализ позволил уточнить особенности неврологических нарушений при тяжелых формах перинатальных гипоксических повреждений нервной системы у детей различного гестационного возраста.

2. Впервые определены исходные величины и динамика уровней VEGF и DR5 у новорожденных различного возраста гестации в норме и патологии (ГПП ГМ).

3. Проведено сравнение уровня концентрации данных белков при различных по степени тяжести и характеру гипоксических повреждениях ЦНС (ишемические, геморрагические, сочетанные) у новорожденных различного гестационного возраста.

4. Выявлена прогностическая значимость динамического контроля сывороточных концентраций VEGF и DR5 при тяжелых гипоксических перинатальных повреждениях головного мозга.

Практическая значимость. Наряду с клиническими факторами, уровни васкулоэндотелиального фактора (VEGF) и рецептора "смерти" 5 (DR5) в сыворотке крови отражают тяжесть состояния ребенка при рождении. Динамическое исследование сывороточных концентраций VEGF и DR5 у детей первых недель жизни можно использовать для прогноза постгипоксических структурных нарушений в нервной ткани и исхода патологического процесса.

Комплексное использование данных иммуноферментного анализа в сочетании с нейросонографией и клиническим наблюдением позволит оценивать состояние ЦНС новорожденных в динамике и контролировать эффективность проводимой терапии.

Малые количества сыворотки крови ребенка (50-150 мкл), необходимые для анализа, и относительная простота определения концентраций VEGF и DR5 позволят использовать метод, наряду с НСГ, в качестве скрининга для выявления "групп риска" по развитию церебральных нарушений при гипоксии среди детей различного гестационного возраста. Это обеспечит более раннее начало терапии и впоследствии уменьшит затраты на реабилитацию.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Трифонова, Ольга Евгеньевна

выводы

1. Комплексное клиническое обследование детей различного гестационного возраста и анализ данных материнского анамнеза позволили установить факторы риска тяжелых перинатальных гипоксических повреждений ЦНС новорожденных и уточнить их клинические особенности в динамике, начиная с рождения и до конца 1 месяца жизни.

2. Выявлены клинико-иммунохимические параллели между тяжестью состояния и концентрацией VEGF и DR5 в сыворотке крови новорожденных различного гестационного возраста с перинатальным гипоксическим повреждением ЦНС.

3. Установлен параллелизм между тяжестью структурного дефекта и концентрацией исследуемых васкулоэндотелиального (VEGF) и проапоптотического (DR5) факторов в сыворотке крови при тяжелых формах перинатального гипоксического поражения ЦНС.

4. Выявлена зависимость содержания маркера апоптоза - DR5 с исходом заболевания (по критерию «выжил - умер»).

5. Сочетание низких уровней фактора роста VEGF и увеличения уровня маркера апоптоза DR5 является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о прогрессировании нейродеструктивных процессов на фоне срыва компенсаторных возможностей организма.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение сывороточных концентраций VEGF и DR5, в комплексе с клиническими данными и НСГ, необходимо использовать для оценки тяжести состояния ребенка при рождении.

2. У детей из группы риска по развитию неврологических нарушений необходимо проводить исследование проапоптотического (DR5) и васкулоэндотелиального (VEGF) факторов в сыворотке крови в первые часы жизни, и затем мониторинг их концентраций с целью более раннего выявления деструкции мозговой паренхимы и трансформации её изменений в динамике.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Трифонова, Ольга Евгеньевна, 2005 год

1. Акоев Г.Н., Чалисова Н.И. Роль нейротрофических факторов в невротической патологии. //Физиологический журнал им. И.М.Сеченова.-1995.-№8.-с. 12-17.

2. Александрова Н.А. Допплерографическая оценка нарушений мозгового кровотока у новорожденных детей в раннем неонатальном периоде. //Дисс. на соиск. уч. степ. канд. мед. наук.-М., 1993.

3. Ариас Ф. Беременность и роды высокого риска: Пер. с англ. М.: Медицина.-1989.-656 с.

4. Бадалян JI.O. Детская неврология. М.: МЕДпресс-информ. - 2001.607 с.

5. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология.- М.:Триада-Х.-2001.-640 с.

6. Барашнев Ю.И. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных: вклад перинатальных факторов, патогенетическая характеристика и прогноз. //Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1996.-№2.- с.29-34.

7. Бархатова В.П., Суслина З.А. Основные направления нейропротекции при ишемии мозга: Обзор. //Неврол. журн.-2002.-№4.-с.42-50.

8. Басков А.В., Коршунов А.Г., Борщенко И.А., Сатанова Ф.С. Иммуногистохимическое изучение апоптоза клеток спинного мозга при его экспериментальном повреждении. //Арх. патологии.-2002.-№2.-с.23-27.

9. Беридзе М.З., Урушадзе И.Т., Шакаришвилли P.P. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте. //Инсульт.Прил.к журн."Журн.неврологии и психиатрии им. С.С Корсакова".-2001 .-№3.-с.З5-40.

10. Ю.Бессонова Ю.В. Индикаторы перинатальных повреждений головного мозга плода и новорожденного ребенка. //Дисс.на соиск.уч.степ.канд.мед.наук.-М., 1996.

11. Бредбери М. Концепция гематоэнцефалического барьера. М., 1983.480 с.

12. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей.-М.:Издательский дом Видар-М, 2000.-129 с.

13. Вельтищев Ю.Е., Зелинская Д.И. Детская инвалидность: медицинские и социальные аспекты, меры профилактики. //Росс. Вестник перинатологии и педиатрии/Прил. Лекции для врачей. М., 2000.

14. Владимирская Е.Б. Апоптоз в регуляции клеточного равновесия и формировании опухолевого роста. //Вопросы гематологии и иммунопатологии в педиатрии.-2003.-№1.-с.5-11.

15. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Хачатрян А.В.и др. Изменение содержания нейроспецифических белков нейроспецифической енолазы, аминопептидазы и цитокина фактора некроза опухолей а у детей с перинатальным поражением ЦНС. //Педиатрия.-1998.-№5.-с.15-20.

16. Гомазков О. А. Апоптоз нейрональных структур и роль нейротрофических ростовых факторов. Биохимичкские механизмы эффективности пептидных препаратов мозга. //Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.-2002.-№7.Прил.-с. 17-21.

17. Гроппа С.А., Чехонин В.П. Специфические антигены мозга как показатели проницаемости гематоэнцефалического барьера при болезни Альцгеймера. //Журн. невропат, и психиатр.-1998.-№3.- с.50-52.

18. Грудень М.А., Дегтярев Д.Н., Шумова Е.А., Деев И.И., Шерстнев В.В. Аутоантитела к нейротрофическим факторам и перинатальные нарушения деятельности мозга у детей. //Вестник Рос. АМН.-1998.-№2.-с.30-33.

19. Гурина О.И. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений гематоэнцефалического барьера у недоношенных с перинатальным поражением ЦНС. //Дисс.на соиск. уч. ст. канд.мед.наук .-М.,1996.

20. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М: Медицина.-2001.-328 с.

21. Дегтярева М.Г. Динамический контроль функционального состояния ЦНС у детей с перинатальными постгипоксическими поражениями головного мозга на первом году жизни. //Дисс. на соиск.уч.ст.канд.мед.наук.-М., 2002.

22. Дементьева Г.М. Профилактическая и превинтивная неонатология. Низкая масса тела при рождении. Гипоксия плода и новорожденного. //Лекция для врачей. Российский вестник перинатологии и педиатрии, приложение.-1999.-70 с.

23. Дмитренкова Н.Н. Состояние регионарного церебрального кровотока у доношенных новорожденных с перинатальным поражением головного мозга. //Дисс.на соиск.уч.ст.канд.мед.наук.-М., 1994:

24. Дьяконова М.Ю. Интернализация и внутриклеточный процессинг рецепторов. ростовых факторов. //Автореф.дисс.на соиск.уч.ст.канд.биол.наук.-СПб., 1993.

25. Евстигнеев В.В., Федулов А.С. Состояние и перспективы изучения сосудистой патологии головного мозга. //Здравоохр.: Орган МЗ Респ. Беларусь.-1998.-№6.-с.26-32.

26. Измайлова Ф.А. Перинатальные повреждения ЦНС у новорожденных с внутриутробной задержкой развития в катамнезе. //Сб. Перинатальные повреждения нервной системы. Уфа.-1996.-с.50-52.

27. Казьмин A.M., Дайхина Л.В. Методика оценки психомоторного развития детей до 12 месяцев жизни. //Вопросы охраны материнства и детства.-1990.-№4.-с.50-53.

28. Кешишян Е.С., Эйгесон О.Б., Салмова Т.С. Ультразвуковая диагностика внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей. //Тезисы докладов 1 съезда врачей. Актуальные вопросы педиатрии. Кишинев.-1988.-с. 182-183.

29. Классификация перинатальных поражений нервной системы у новорожденных: методические рекомендации. ВУНМЦ МЗ РФ. М.-2000. - 40 с.

30. Кожура В.Л., Носова- Н.В. Апоптоз как механизм отсроченной постгипоксической энцефалопатии. //Бюлл.эксперим.биологии и медицины.-2000.-№ Прил., 2.-С.30-32.

31. Коршунов A.M., Преображенская И.С. Программированная смерть клеток (апопотоз): Обзор. //Неврол. журн.-1998.-№1.-с.40-46.

32. Коршунов А.Г., Сычева Р.В., Голанов А.В., Пронин И.Н. Прогностическое значение онкоассоциированных белков и апоптоза в

33. Неижко Л.Ю., Журба Л.Т., Тимонина О.В. Клинико-ультразвуковая диагностика пери-интравентрикулярных кровоизлияний у новорожденных (проспективные исследования). //Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. 1990(90).-№8.-с.10-14.

34. Неонатология: Пер. с англ. /Под ред. Гомеллы Т.Л., Каннигам М.Д.-М.:Медицина.-1995.-640 с.

35. Неудахин Е.В. Клинико-метаболические и генетические аспекты гипотрофии у детей раннего возраста. //Дисс. на соиск. ст. доктора мед. наук-М., 1992.

36. Нифонтова И.Н., Эршлер М.А., Дридзе Н.И. Аномалии, выявляемые в длительной культуре костного мозга мышей, дефицитных по фактору некроза опухоли: индукция апоптоза и клеточная пролиферация. //Бюл.эксперим.биологии и медицины.-2002.-№4.-с.445-448.

37. Озерова О.Е., Казьмин A.M., Дайхина Л.В. Субэпендимальные кровоизлияния у новорожденных: эхографическая характеристика и психоневрологические исходы. //Акушерство и гинекология.-1991.-ЖЗ.-С.40-41.

38. Петрухин А.С. Перинатальная неврология. Предмет, задачи, перспективы развития: Материалы 2 съезда РАСПМ "Перинатальная неврология". М., 1997.- с.3-4.

39. Петрухин А.С. Неврология детского возраста.- М.: "Медицина", 2004.784 с.

40. Раевский К.С., Башкатова В.Г. Окислительный стресс, апоптоз и повреждение мозга: Международный симпозиум, г.Питсбург, Пенсильвания, США, 21-24 сентября 1995 г. //Нейрохимия.-1996.-№1.-с.61-64.

41. Робертсон Н.Р. Практическое руководство по неонатологии: Пер. с англ.-М.Медицина, 1998.-514 с.

42. Рогаткин С.О. Клинико-нейросонографические и иммунохимические критерии диагностики и прогноза перинатальных поражений ЦНС уноворожденных детей различного гестационного возраста. //Дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. М., 1993.

43. Руководство по неонатологии Университета Айовы: Пер. с англ. /Под ред. Иванеева М.Д., Белла Э.Ф., Иванеева Д.Г.-1997.-185 с.

44. Руководство по неонатологии. /Под ред. Яцик Г.В.-М.Медицинское информационное агенство, 1998.-400 с.

45. Рябухин И.А., Дмитриева Т.Б., Чехонин В.П. Гематоэнцефалический барьер (часть I). Эмбриоморфогенез, клеточная и субклеточная биология плотных контактов эндотелиоцитов. //Нейрохимия.-2003.-№20.- с. 12-23.

46. Самсыгина Г.А. Гипоксические поражения цнетральной нервной системы у новорожденных детей: клиника, диагностика, лечение. //Педиатрия. 1996.-№5.-с.74-77.

47. Сичинава Л.Г. Перинатальные гипоксические поражения центральной нервной системы плода и новорожденного. //Дисс.на соиск.уч. ст.доктора мед.наук. М., 1993.

48. Скворцов И.А., Ермоленко Н.А. Развитие нервной системы у детей в норме и патологии. М.:МЕДпресс-информ,2003.-368 с.

49. Сосновская И.В. Особенности кровоснабжения и ультразвуковая диагностика нарушений кровообращения мозга новорожденных. //Автореф.дисс.на соиск.уч.ст.кандид.мед.наук.-М., 1994.

50. Суворова Н.Д. Проспективное изучение психомоторного развития детей с неонатальными судорогами. //Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. М., 2002.

51. Тимофеева JI.A. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений проницаемости ГЭБ у плодов и новорожденных с гипербилирубинемией. //Дисс.на соиск.уч.ст.канд.мед.наук.- М., 1999.

52. Федоров В.П., Ушаков И.Б., Корденко А.Н. Структурно-функциональная организация гематоэнцефалического барьера. //Изв. АН России, Сер. биол.-1989.-№1.- 24с.

53. Федорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода.-М!:Медицина; Л 982.-208;с.

54. Шабалов Н.П. Неонатология, 1т. Санкт-Петербург:: "Специальная литература", 1997.-490 с.

55. AgustinesTL.A., EinY.G;, Rumney P:J;, Eu M:C.,.Bonebrake R., Asrat.T., Nageotte M; Outcomes of extremely low-birth-weight infants between 500' andi750-g. //Am J.Obstet:Gynecol; 2000-May; 182(5):: 1113-6;

56. Albrechtsen M., Воск Е. Quantification of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in human body fluids by means of ELISA employing a monoclonal antibody. //J.Neuroimmunol.1985; 8: 301-309.

57. Albrechtsen M., Massaro A., Bock E. Enzyme-linked immunosorbent assay for human glial fibrillary acidic protein using a mouse monoclonal antibody. //J.Neurochem. 1985; 44: 560-565.

58. Allan S., Rothwell N. Cytokines and acute neurodegeneration. //Neurosci. 2002; 2: 734-744.

59. Anderson R., Hansom L., Nilson O., Dijlai-Mersoug M., Settergren G. High serums S-100 levels from trauma patients without head injuries. //Neirosurgery. 2001; 48: 1255-8.

60. Aoudjit F. and K. Vuori. Matrix attachment regulates Fas-induced apoptosis in endotiielial cells: a role for c-flip and implications for anoikis. // J. Cell Biol. 2001; 152:633-643.

61. Ayata C., Ropper A.H. Ischaemic brain oedema. //J.Clin.Neurosci. 2002; 9(2): 113-24.

62. Babu P.P., Kumar L.R., Vemuri M.C. Differential changes in cell morphology, macromolecular composition and membrane protein profiles of neurons and astrocytes in chronic ethanol treated rats. //Moll.Cell Biochem. 1994; 12(130(1)): 29-40.

63. Banati R.B., Gehrmann J., Czech C., Monning U., Jones L.L., Konig G., Beyreuther K., Kreutzberg G.W. Early and rapid de novo synthesis of Alzheimer beta A4-amyloid precursor protein (APP) in activated microglia. //Glia. 1993; 9(3): 199-210.

64. Basser R., Hurwitz H., Barge A., et al. Phase 1 Pharmacokinetic and Biological Study of the Angiogenesis Inhibitor, 2D6474, in Patients with

65. Solid Tumors. //Proceedings from the 37th' Annual American Society of Clinical Oncology Mtg 20, 2001.

66. Bauer H.C., Bauer H. Neural induction of the blood-brain barrier: still an enigma. //Cell Mol.Neurobiol. 2000 Feb; 20(1): 13-28.

67. Beratis N.G., Varvarigou A., Katsibris J., Gartaganis S.P. Vascular retinal abnormalities in neonates of mothers who smoked during pregnancy. //J. Pediatr. 2000 Jun; 136(6): 760-6.

68. Berger R., Gamier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage. //Brain.Res.Rew. 1999; 30: 107-134.

69. Bernstein I.M., Horbar J.D., Badger G.J., Ohlsson A., Golan A. Morbidity and mortality among very-low-birth-weight neonates with intrauterine growth restriction. The Vermont Oxford Network. //Am. J. Obstet. Gynecol. 2000 Jan; 182(1 Pt 1): 198-206.

70. Bisonett R., Echeverri F., Mahboubi A., Green D. Apoptotic cell death induced by c-myc is inhibited by bcl-2. //Nature. 1997; 359: 552-554.

71. Bodmer J. L., N. Holler, S. Reynard, P. Vinciguerra, P. Schneider, P: Juo, J. Blenis, and J. Tschopp. TRAIL receptor-2 signals apoptosis through FADD and caspase 8. //Nat. Cell Biol. 2000; 2:241-243.

72. Bonhomme V., Hans P., Collette I., Moonen G. Neuron-specific enolase as a marker of in vitro neuronal damage.Pat III. Investigation of the astrocyteprotective effect against keinate-induced neurotoxicity. //J.Neurosurg. Anesthesiol. 1993; 2: 9-22.

73. Bradbery M.W., Deane R. Premearbility of the blood-brain barrier to lead. //Neurotoxicology. 1993; 3: 1-6.

74. Cartomagno F., Vitagliano D., Guida Т., et al. ZD6474, an orally available inhibitor of KDR tyrosine kinase activity, efficiently blocks oncogenic RET kinases. //Cancer Res. 2002; 62:7284-90.

75. Chamnanvanakij S., Margraf L.R., Burns D., Perlman J.M. Apoptosis and white matter injury in preterm infants. //Pediatr. Dev. Pathol. 2002 Mar-Apr; 5(2): 184-9.

76. Chan F. К., H. J. Chun, L. Zheng, R. M. Siegel, K. L. Bui and M. J. Lenardo. A domain in TNF receptors that mediates ligand-independent receptor assembly and signaling. //Science. 2000; 288:2351-2354.

77. Chaudhary P.M., A. Jasmin., M.T. Eby., A. Kumar, L. Liu and L. Hood. Activation of the NF-kB pathway by caspase 8 and its homologs. //Oncogene. 2000; 19: 4451-4460.

78. Chang T.C., Robson S.C., Spenser J.A., Gallivan S. Prediction of perinatal morbidity at term in small fetuses: comparison of fetal growth and Doppler ultrasound. //Br.J.Obstet.Gynaecol.1994 May; 101(5):422-7.

79. Chen Y., Swanson R.A. Astrocytes and brain injury. //J.Cereb.Blood. Flow.Metab.2003; 23(2): 137-49.

80. Cooper C.E. In vivo measurements of mitochondrial function and cell death following hypoxic /ischaemic damage to the new-born brain. //Biochem.Soc.Symp.1999; 66:123-40.

81. Da-Silva S., Hennebert N., Denis R., Wayenberg J.L. Clinical value of a single postnatal lactate measurement after intrapartum asphyxia see comments. //Acta Paediatr. 2000 Mar; 89(3): 320-3.

82. Dias S., Shmelkov S.V., Lam G., Rafii S. VEGF (165) promotes survival of leukemic Hsp 90-mediated induction of Bcl-2 expression and apoptosis inhibition. //Blood. 2002; 99:2532-2540.

83. Dotevall L., Rosengren L.E., Hagberg L. Increased cerebrospinal fluid levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) in Lyme neuroborreliosis. //Infection. 1996; 24: 125-129.

84. Delorme P., Gayet J, Grignon G. Ultrastructural study on transcapillary exchanges in the developing telencephalon of the chicken. //Brain Res. 1970; 22(3): 269-83.

85. Dziegielewska K.M., Saunders N.R. The ins and outs of brain — barrier mechanisms. //Trends Neurosci.2002; 25(2): 69-71.

86. Dvorak HF. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor: a critical cytokine in tumor angiogenesis and a potential target for diagnosis and therapy. //J.Clin Oncol. 2002; 20:4368-4380.

87. Eamshaw W. C., L. M. Martins, and S. H. Kaufmann. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis. //Annu. Rev. Biochem.1999; 68:383- 424.

88. Ehlers S., Kyllerman M., Rosengren L. Analysis of glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid of children investigated for encephalopathy. //Neuropediatrics. 1994; 25: 129-133.

89. Eng L.F., Ghirnikar R.S. GFAP and astrogliosis. //Brain.Pathol. 1994; 4(3): 229-237.

90. Fabbro D., Ruetz S., Bodis S., et al. PKC412-a protein kinase inhibitor with a broad therapeutic potential. //Anticancer Drug Des. 2000; 15:17-28.

91. Fassbender K., Schmidt R., et al. Leakage of brain-originated proteins in peripheral blood: temporal profile and diagnostic value in early ischemic stroke.//J.ofNeur.Sciences. 148(1997) 101-105.

92. Fern R. Ischemia: astrocytes .show their sensitive side. //Progress in Brain Res. 2001; 132:405-411.1Л9. Ferrara N. Molecular and biological- properties of vascular endothelial growth factor. //Mol. Med: 1999; 77: 527-543.

93. Ferrara N. Role of vascular endothelial'growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. //Semin Oncol. 2002; 29:10-4.

94. Ferrara N. Timeline: VEGF and the quest for tumor angiogenesis factors. //Nat. Rev. Cancer. 2002; 2:795-803.

95. Friedlander R.M., Gagliardini V., Rotello R.J., Yuan H. Functional role of interleukin-lB in IL-1B converting enzyme-mediated apoptosis. //J.Exp.Med. 1996; 184:717-724.

96. Fox W.D., Higgins В., Maiese K.M:, et al. Antibody to vascular endothelial growth factor slows growth of an androgen-independent xenograft model of prostate cancer. //Clin. Cancer Res. 2002; 8: 3226-323.

97. Gabis L.V., Yangala R., Lenn N.J. Time lag to diagnosis of stroke in children.//Pediatrics. 2002 Nov; 110(5): 924-8.

98. Ganesan V., Hogan A., Shack N., Gordon A., Isaacs E., KirkhamF J. Outcome afteraschaemic stroke in childhood. //Dev.Med.Child.Neurol. 2000 Jul; 42(7):45561.

99. Garcia J., Liu K., Yoshida Y.,.Lian J., Chen S., del Zoppo G. Influx of leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat). //Am.J. Pathol. 1994; 144(1): 188-199.

100. Garcia J.H., Yoshida Y., Chen II., Li Y., Zhang Z.G., Lian J., Chen S., Chopp M. Progression from ischemic injury to infarct following middle cerebral artery occlusion in the rat. //Am.J.Pathol. 1993; 142(2): 623-635.

101. Gazzollo D., Di Lorio R., Marinory E., Masetti P., Serraq G., Giovaninni L., et al. S-100B protein is increased in asphyxiated term infants developing intraventricular hemorrhage; //Cit. Care Med. 2002; 30: 1356-60.

102. Gazzolo Di, Marinoni E., di.Lorio R., Lituania M., Bruschettini P.L., Michetti F. Circulating S lOO beta protein is increased in intrauterine growth-retarded;fetuses. //Pediatr. Res. 2002 Feb; 51(2): 215-9.

103. Giulian D. Reactive microglia and' ischemic injury. In: Primer on cerebrovascular diseases (Welsh M., Caplan L, Siesjo В., Weir В., Reis D., eds.). San Diego, CA, Academic. 1997; 117-124.

104. Glade-Bender J., Kandel J.J., Yamashiro D.J. VEGF blocking therapy in the treatment of cancer. //Expert Opin.Biol.Ther. 2003; 3:263-76.

105. Gordon M.S., Margolin K., Talpaz M., et al. Faze I safety and pharmacokinetic study of recombinant human anti-vascular endothelial growth factor in patients with advanced cancer. //J. Clin. 0ncol.2001; -19:843-50.

106. Griffith T.S., and D.H. Lynch. TRAIL: a molecule with multiple receptors and control mechanisms. //Curr. Opin. Immunol. 1998; 10:559-563.

107. Haataja L., Mercuri E., Regev R., Cowan F., Rutherford M., Dubowitz V., Dubowitz L. Optimality score for the neurologic examination of the infant at 12 and 18 months of age. //J.Pediatr. 1999; 135(2 Pt 1): 153161.

108. Hallenbeck J.M. Mechanisms of secondary brain damage in cerebrall ischemia and trauma. New York. 1996; p.231

109. Hardemark H., Ericsson N., Kotwica Z., Rundstrom G., Mendel-Hartvig I., Olsson Y., Pahlmann S., Persson L. S-100 protein and neuron-specific enolase on CSF after experimental traumatic or focal ischemic brain damage. //J.Neurosurg. 1989; 71: 727-731.

110. Hardemark H., Persson L., Bolander H., Hillered L., Olsson Y., Pahlmann S. Neuron-specific enolase is a marker of celebral ischemia and infarct size in rat cerebrospinal fluid. //Stroke. 1988; 19: 1140-1444.

111. Hartfield R.H., Mckernan R.M. CSF neuron-specific enolase as a quantative marker of neuronal damage in a rat stroke model. //Brain Res. 1992; 2: 249-252.

112. Hartman G.D., Fraley M.E., Bilodeau M.T. Kinase insert domain-containing receptor kinase inhibitors as anti-angiogenic agents. //Expert Opin Investio Drugs. 2002; 11:737-45.

113. Hennino A., M. Berard, P.H. Krammer and T.Defrance. FLICE-inhibitory protein is a key regulator of germinal center В cell apoptosis. //J. Exp. Med. 2001; 193:447-458.

114. Hietakangas V., Poukkula M., Heiskanen K.M., Karvinen J.T., Sistonen L., Eriksson J.E. Erythroid. Differentiation Sensitizes K562 Leukemia Cells to TRAIL-Induced Apoptosis by Downregulation of c-FLIP. //Mol. Cell Biol. 2003; 23: 1278-129.

115. Higuchi H., Yoon J.R., Grambihler A., Werneburg R., Bronk S.F., Gores GJ. Bile Acids Stimulate cFLIP Phosphorylation Enhancing TRAIL-mediated Apoptosis. //Biol. Chem.2003; 278: 454-461.

116. Hortobagyi G., Weng D., Elias A., et al. ANGIOZYME® treatment of stage IV metastatic breast cancer patients: assessment of serum markers of angiogenesis. //Presented at 25th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, Dec 11-14 2002; Abst. 362.

117. Hockenborg D. Defining Apoptosis.// Am. J. Pathol.1995; 146: 1619.

118. Holash J., Davis S., Papadopoulos N., et al. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002; 99:11393-8.

119. Hunt S. Technology evaluation: IMC-1C11, ImClone Systems. // Curr. Opin Mol. Ther. 2001; 3:418-24.

120. Huppi P.S., Warfield S., Kikinis R., BarnesP.D., Zientara G.P., Jolesz F.A., Tsuji M.K., Volpe J.J. Quantative magnetic resonance imaging of brain development in premature and mature newborns. //Ann. Neurol. 1998; 43(2): 224-35.

121. Hurwitz H., Holden S.N., Eckhardt S.G., et al. Clinical evaluation of ZD6474, an orally active inhibitor of VEGF signaling, in patients with solid tumors. //Proceedings from the 38th Annual American Society of Clinical Oncology Mtg 21, 2002.

122. Hymowitz S.G., Christinger H.W., Fun G., Ultsch M., O'Connell M., Kelley R.F., Ashkenazi A., de Vos A.M. Triggering cell death: the crystal structure of Apo2L/TRAIL in a complex with death receptor 5. //Molec. Cell. 1999; 4: 563-571.

123. Iadecola С. Mechanisms of cerebral ischemic damage. In: Cerebral ischemia (W. Watz ed.). //New Jersey, Totowa, Humana Press. 1999; 3-33.

124. Igney F.H., Krammer P.H. (2002). Immune escape of tumors: apoptosis resistance and tumor counterattack. //J. Leukoc. Biol. 2002; 71: 907-920.

125. Inder Т.Е., Volpe J.J. Mechanisms of perinatal brain injury. Semin. // Neonatol. 2000; 5(1): 3-16.

126. Isenmman S., Stoll G., Scholter M. et al. Differential regulation of Bax. Bcl-2 and Bcl-x proteins in focal cortical ischemia in the rat. //Brain Pathol. 1998; 8: 49-63.

127. Jung Y., Ahmad S., Akagi Y., et al. Role of the tumor microenvironment in mediatin response to anti-angiogenic therapy. //Cancer Metastasis Rev. 2000; 19: 147-157.

128. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L., et al. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer. //J. Clin. Oncol. 2003;21:60-5.

129. Kabsch K., Alonso A. The Human Papillomavirus Type 16 E5 Protein Impairs TRAIL- and FasL-Mediated Apoptosis in HaCaT Cells by Different Mechanisms. //J. Virol. 2002; 76: 12162-12172.

130. Kataoka T.R., C. Budd, N. Holler, M. Thome, F. Martinon, M. Irmler, K. Burns, M. Hahne, N. Kennedy, M. Kovacsovics, and J. Tschopp. The caspase 8 inhibitor FLIP promotes activation of NF-nB and Erk signaling pathways. //Curr. Biol. 2000; 10; 640-648.

131. Kalman M. GFAP expression withdraws a trend of glial evolution? //Brain Res. Bulletin. 2002; 57: 509-511.

132. Kennedy R. Lees. Gerestat and other NMDA antagonists in ischemic strok.//Neurology 1997; 5:66-69.

133. Kerbel R., Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors. //Nat.Rev.Cancer. 2002; 2:727-739.

134. Kermer P., Klocker N., Bahr M. Neuronal death after brain injury (models, mechanisms, and therapeutic strategies in vivo). //Cell Tissue Res. 1999; 298:383-395.

135. Kim E.S., Serur A., Huang J., et al. Potent VEGF blockade causes regression of coopted vessels in a model of neuroblastoma. //Proc. Natl Acad. Sti .U S A. 2002; 99:11399-404.

136. Kirino Т., Tamura A., Sanok K. Delayed neuronal death in rat hippocampus following transient forebrain ischemia. //Acta Neuropathol. 1984; 64: 139-147.

137. Kischkel F.C., D.A. Lawrence, A. Chuntharapai, P. Schow, K. J. Kim, and A. Ashkenazi. Apo2L/TRAIL-dependent recruitment of endogenous FADD and caspase 8 to death receptors 4 and 5. //Immunity. 2000; 12:611620.

138. Koenigsberger M.R. Advances in neonatal neurology: 1950-2000. //Rev. Neurol. 2000 Aug. 1-15; 31(3):202-11.

139. Kohlhauser C., Kaehler S., Mosgoeller W., Singewald N., Kouvelas D., Prast H., Hoeger H., Lubec B. Histological changes andJ neurotransmitters levels three month following perinatal asphyxia in the rat. //Life Sci. 1999; 64(23): 2109-2124.

140. Krajewski S., Mai J.K., Krajewski M. et al. Upregulation of Bax protein levels in neurons following cerebral ischemia. //J.Neurosci. 1995; 15: 6364-6376.

141. Kretzschmar D., Pflugfelder G. Glia in development, function, and neurodegeneration of the adult incest brain. //Brain Res. Bulletin. 2002; 57: 121-131.

142. Kroemer G., Petit P., Zamzami N. et al. The biochemistry of programmed cell death. //FASE Bi. 1995; 59: 1316-1320.

143. Krupinski J., Kaluza J., Kumar P., Wang M, Kumar S. Prognostic value of blood vessel density in ischaemic stroke. //Lancet. 1993; 342(8873): 742-746.

144. Krupinski J., Kaluza J., Kumar P., Kumar S., Wang J.M. Role of angiogenesis in patients with cerebral ischemic stroke. //Stroke. 1994; 25: 1794-1798.

145. Laird A.D., Cherrington J.M. Small molecule tyrosine kinase inhibitors: clinical development of anticancer agents. //Expert Opin. Investig. Drugs. 2003; 12:51-64.

146. Liao S.L., Lai S.H., Chou Y.H., Kuo C.Y. Effect of hypocapnia in the first three days of life on the subsequent development of periventricular leukomalacia in premature infants. //Acta.Paediatr.Taiwan. 2001, Mar-Apr; 42(2): 90-3.

147. MacFarlane M., Ahmad M., Srinivasula S.M., Fernandes-Alnemri Т., Cohen G.M., Alnemri E.S. Identification and molecular cloning of two novel receptors for the cytotoxic ligand TRAIL. //Biol. Chem. 1997; 272: 25417-25420.

148. Marsters S.A., Sheridan J.P., Pitti, R.M., Huang A., Skubatch M., Baldwin D., Yuan J., Gurney A., Goddard A.D., Godowski P., Ashkenazi A. A novel receptor for Apo2L/TRAIL contains a truncated death domain. // Curr. Biol. 1997; 7: 1003-1006.

149. Martin L.J. Neuronal cell death in nervous system development, decease, and injury (Review). //Int. J. Mol. Med. 2001; 7(5): 455-478.

150. Martinon J.C., Dubois-Dauphin M., Staple J.K. et al. Overexpression if BCL-2 in transgenic mice protects-neurons from naturally occurring cell death and experimental ischemia. //Neuron. 1994; 13: 1017-1030.

151. Maschman J., Erb M., Heinemann M.K., et al. Evaluation of protein SI00 serum concentration in healthy newborns and seven newborns with perinatal acidosis. //Acta Paediatr, 2000; 89: 533-535.

152. Mc Adory B.S., van Eldik L.G., Norden J.J. SI00 beta, a neirotropic protein that modulates neuronal protein phosphorylation, is upregulated during lesion-induced collateral sprouting and reactive synaptogenesis. //Brain Res. 1998; 813: 211-217.

153. McGeer P., Itagaki S., Togo H., Mcgeer E. Reactive microglia in patients with senile dementia of the Alzheimer type are positive for the histocompatibility glycoprotein HLA-DR. //Ncurosci. Lett. 1987; 79(1-2): 195-200.

154. McGeer P.L., Kawamata Т., Walker D.G., Akiyama H., Tooyama I., McGeer E.G. Microglia in degenerative neurological disease. //Glia. 1993; 7: 84-92.

155. Meisenbcrg G., Simmons W.H. Peptides and blood-brain barrier. // LifeSci. 1993; 32: 2611-2623.

156. Mendel D.B., Laird A.D., Xin X., et al. Development of a preclinical pharmacokinetic/pharmacodynamic relationship for the angiogenesis inhibitor SU11248, a selective inhibitor of VEGF and PDGF receptor tyrosine kinases in clinical development, 2002.

157. Mercuri E., Ricci D., Cowan F.M., Lessing D., Frisone M.F., Haataja L., Counsell. Head growth in infants with hypoxic-ischemic encephalopathy: correlation with neonatal magnetic resonance imaging. //Pediatrics. 2000 Aug; 106 (2 Pt 1): 23543.

158. Micheau O., Thome M., Schneider P., Holier N., Tschopp I., Nicholson D.W., Briand C., Grutter M.G. The Long Form of FLIP Is an Activator of Caspase-8 at the Fas Death-inducing Signaling Complex. //J. Biol. Chem. 2002; 277: 45162-45171.

159. Michetti F., Gazollo D. S100f3 protein in biological fluids: a tool for perinatal medicine. //Clin. Chem. 2002 Dec; 48(12): 2097-104.

160. Miyake K., Yamamoto W., Tadokoro M., Takagi N., Sasakava K., Nitta A., Furukawa S., Takeo S. Alteration in hippocampal GAP-43,

161. BDNF, and LI following sustained cerebral ischemia. //Brain Res. 2002; 935:24-31.

162. Mongkolsapaya J., et al. Structure of the TRAIL-DR5 complex reveals mechanisms conferring specificity in apoptotic initiation. //Nat.Struct.Biol. 1999; 6(11): 1048-1053.

163. Niebroj -Dobosz I., Rafalowska J., Lukasiuk M. Immunochemical analysis of some proteins in cerebrospinal fluid and serum of patients with ischemic strokes. //Folia Neuropathol. 1994; 32(3): 129-137.

164. Noak E., Marphy M. In oxidative stress: Oxidants and Antioxidants. //(Sies, Hed).San Diego: Academic Press. 1991; 445-489.

165. Northington F.J., Ferriero D.M., Graham E.M., Traystman R.J., Martin L.J. Early neurodegeneration after hypoxia-ischemia in neonatal rat is necrosis while delayed neuronal death is apoptosis. //Neurobiol. Dis. 2001; 8(2): 207-219.

166. O'Farrell A.M., Abrams T.J., Yuen H.A., et al. SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitro and in vivo. // Blood. 2003; 16:16.

167. Ogunyemi D., Stanley R., Lynch C., Edwards D., Fukushima T. Umbilical artery velocimetry in redicting perinatal outcome with intrapartum fetal distress. //Obstet.Gynecol. 1992 Sep.; 80(3): 377-80.

168. Pai S.I., Wu G.S., Ozoren N., Wu L., Jen J., Sidransky D., El-Deiry W.S. Rare loss-of- function mutation of a death receptor gene in head and neck cancer. //Cancer Res. 1998; 58:3513-3518.

169. Palmer C. Neurobiology of perinatal asphyxia. //Perm. State Coll. Med. 2001; 1: 1-18.

170. Palmer С., Menzies S., Roberts R.L., Connor J.R. Iron containing "plaques" develop in the brains of rats months after neonatal hypoxic-ischemic brain injury. //Pediatric Research. 1998; 43: 322-328.

171. Pan G., Ni J., et al. The receptor for the cytotoxic ligand TRAIL. //Science. 1997; 276: 111-113.

172. Panka D.J., Т. Mano, T. Sahara, K. Walsh, and J.W. Mier. Phosphatidylinositol 3-kinase/Akt activity regulates c-FLIP expression in tumor cells. //J. Biol. Chem. 2001; 276:6893-6896.

173. Pardridge W.M. Transport of nutrients and hormones through the blood-brain barrier. //Fed.Proc. 1984; 43:201-204.

174. Pardridge W.M. Neurotrophins, neuroprotection and the blood-brain barrier. //Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002; 3(12): 1753-1757.

175. Petty M., Wettstein J. Elements of cerebral microvascular ischaemia. //Brain Res. Reviews. 2001; 36:23-34.

176. Pluta R. Blood-brain barrier dysfunction and amyloid precursor protein accumulation in micro vascular compartment following ischemia-reperfusion brain injury with 1-year survival. //Acta Neurochir. Suppl. 2003; 86: 117-122.

177. Posey J.A., Ng T.C., Yang В., et al. A phase I study of anti-kinase insert domain-containing receptor antibody, IMC-1C11, in patients with liver metastases from colorectal carcinoma. //Clin. Cancer Res. 2003; 9:1323-32.

178. Presta L.G., Chen H., O'Connor S.J., et al. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders. //Cancer Res. 1997; 57:4593-9.

179. Propper D.J., McDonald A.C., Man A., et al. Phase I and pharmacokinetic study of PKC412, an inhibitor of protein kinase C. //J. Clin Oncol. 2001; 19:1485-92.

180. Risau W., Hallmann R, Albrecht U. Differentiation-dependent expression of proteins in brain endothelium during development of the blood-brain barrier. //Dev.Biol. 1986; 117(2): 537-545.

181. Rodriguez M., Ursy G., Bernal F., Cusi V., Mahy N. Perinatal human hypoxia-ischemia vulnerability correlates with brain calcification. // Neurobiology of Diseases. 2001; 8: 59-68.

182. Roncali L., Nico В., Ribatti D., Bertossi M., Mancini L. Microscopical and ultrastructural investigations on the development of the blood-brain barrier in the chick embryo optic tectum. //Acta Neuropathol. (Berl). 1986; 70(3-4): 193-20.

183. Saishin Y., Takahashi K., Sitva R.L., et al. VEGF-TRAPR1R2 suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier. //J. Cell Physiol. 2003; 195:241-8.

184. Sandberg J.A., Parker V.P., Blanchard K.S., et al. Pharmacokinetics and tolerability of an antiangiogenic ribozyme (ANGIOZYME) in healthy volunteers. //J. Clin. Pharmacol. 2000; 40:1462-9.

185. Sarid R., O. Fiore, R.A. Bohenzky, Y. Chang, and P.S. Moore. Transcription mapping of the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirushuman herpesvirus 8) genome in a body cavity-based iymphoma cell line (BC-1). //J. Virol. 1998; 72:1005-1012.

186. Saunders N.R. Handbook of Experimental Pharmacology. 1992. V.l 03:328-369.

187. Saylor C.F., Boyce G.C., Price C. Early predictors of school-age behavior problems and social skills in children with intraventricular hemorrhage (IVH) and/or extremely low birth weight (ELBW). //Child Psychiatry Hum Dev. 2003 Spring; 33(3): 175-92.

188. Schlapbach R., K.S. Spanaus, U. Malipiero, S. Lens, A. Tasioato, J. Tschopp, and A. Fontana. TGF-beta induces the expression of the FLICE-inhibitory protein and inhibits Fas-mediated apoptosis of microglia. //Eur. J. Immunol.2000; 30:36 80-36 88.

189. Schmitz L., S. Kirchhoff and P.H. Krammer. Regulation of death receptor-mediated apoptosis pathways. //Int. J. Biochem. Cell Biol.2000; 32:1123-1136.

190. Schmitz I., Weyd H., Krueger A., Baumann S., Fas S.C, Krammer P. H., Kirchhoff S. Resistance of Short Term Activated T Ceils to CD95-Mediated Apoptosis Correlates with De Novo Protein Synthesis of c-FLIPshort. //J.Immunol. 2004; 172: 2194-2200.

191. Schneider P., et al. TRAIL receptors 1(DR4) and 2(DR5) signal FADD-dependent apoptosis and activate NF-kB. //Immunity. 1997; 7(6): 831-836.

192. Schulze-Osthoff K., D. Ferrari, M. Los, S. Wesselborg, and M. E. Peter. Apoptosis signaling by death receptors. //Eur. J. Biochem. 1998; 254:439-459.

193. Screaton G.R., Mongkolsapaya J., Xu X.-N., Cowper A.E., McMichael A.J., Bell J.I. TRICK2, a new alternatively spliced receptor that transduces the cytotoxic signal from TRAIL. IICurr. Biol. 1997; 7: 693696.

194. Shaefer B.W., Helzmann C.W. The S100 family of EF-handed calcium-binding proteins: functions and pathology. //Trends Biochem. Sol 1996;21:134-40.

195. Siesjo B.K., Zhao O., Pahlmark K.L., Siesjo P. Glutamate, calcium and free radicals as mediators of the ischemic brain damage. //Ann Thorac.Surg.1995; 59: 1316-1320.

196. Sledge G.W.Jr. Vascular endothelial growth factor in breast cancer: biologic and therapeutic aspects. //Semin. Oncol. 2002; 29 (suppl. 11): 104110.

197. Stewart P.A., Hayakawa K. Early ultrastructural changes in blood-brain barrier vessels of the rat embryo. //Brain Res. Dev. Brain Res. 1994; 78(1): 25-34.

198. Vaux D.L. and S.J. Korsmeyer. Cell death in development. // Cell. 1999; 96:245-254.

199. Volpe J.J. Intraventricular hemorrhage and brain injuri in the premature infant: neuropathology and pathogenesis. //Clinics in Perinatology. 1989; 16(2):361-368.

200. Volpe J.J. Neurology of the Newborn. //Saunders, Philadelfia. 1995; p. 422.

201. Volpe J.J. Neurobiology of peri ventricular leukomalacia in the premature infant. //Pediatr. Res. 2001; 50 (5): 553-562.

202. Volpe J.J. Perinatal brain injury: from pathogenesis to neuroprotection. Ment. Retard. Dev. Disabil. //Res. Rev. 2001; 7(1): 56-64.

203. Walczak H., Degli-Esposti M.A., Johnson R.S., Smolak P.J., Waugh J.Y., Boiani N., Timour M.S., Gerhart M.J., Schooley K.A., Smith C.A., Goodwin R.G., Rauch C.T. TRAIL-R2: a novel apoptosis-mediating receptor for TRAIL. //EMBO J. 1997; 16: 5386-5397.

204. Wallach D.E., E. Varfolomeev, N.L. Malinin, Y.V. Goltsev, A.V. Kovalenko and M.P. Boldin. Tumor necrosis factor receptor and Fas signaling mechanisms.//Annu.Rev.Immunol. 1999; 17: 331-367.

205. Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M., et al. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. //Cancer Res. 2002; 62:4645-55.

206. Weng D.E., Usman N. Angiozyme: a novel angiogenesis inhibitor. //Curr. Oncol. Rep. 2001; 3:141-6.

207. Whitelaw A. Repeated lumbar or ventricular punctures for preventing disability or shunt dependence in newborn infants with intraventricular hemorrhage. //Cochrane Database Syst. Rev. 2000(2): CD000216.

208. Winfree A. SFI studies in the sciences of complexity. //Addison -Wesley, MA, Reading 1993; 207-298.

209. Wulff C., Wilson H., Wiegand S.J., et al. Prevention of thecal angiogenesis, antral follicular growth, and ovulation in the primate by treatment with vascular endothelial growth factor Trap R1R2. // Endocrinology. 2002; 143:2797-807.

210. Xiang J., Ennis S.R., Abdelkarim G.E., Fujisawa M., Kawai N., Keep R.F. Glutamine transport at the blood-brain and blood-cerebrospinal fluid barriers. //Neurochem. Int. 2003; 43(4-5): 279-288.

211. Zhang X.D., A. Franco; K. Myers, C. Gray, T. Nguyen, and P. Hersey. Relation of TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor and FLICE-inhibitory protein expression to TRAIL-induced apoptosis of melanoma. //Cancer Res. 1999; 59:2747-2753.

212. Zhang F., White J., Ladecola C. Nitric oxide donors increase blood flow and reduce brain damage in focal ischemia: evidence that nitric oxide is beneficial in the early stages of cerebral ischemia. //J. Cereb. Blood Flow. Metab. 1994; 14: 217-226.

213. Zhang R.L., Chopp M., Chen H., Garcia J.H. Temporal profile of ischemic tissue damage, neutrophil response, and vascular plugging following permanent and transient (2H) middle cerebral artery occlusion in the rat. //J. Neural. Sci. 1994; 125: 3-10.

214. Zheng L., Ben L.-H., Pober J.S., Bothwell A.L.M. Porcine Endothelial Cells, Unlike Human Endothelial Cells, Can Be Killed by Human CTL Via Fas Ligand and Cannot Be Protected by Bcl-2. //J. Immunol. 2002; 169: 6850-6855.