Углеводные нарушения и сахарный диабет у взрослых пациентов с муковисцидозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Самойленко, Виктор Александрович

• Самойленко, Виктор Александрович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Самойленко, Виктор Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ И ОСОБЕННОСТЯХ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Муковисцидоз - общая характеристика

1.1.1 Частота и распространенность заболевания

1.1.2 Генетика муковисцидоза

1.1.3 Патогенез и клиническая картина муковисцидоза

1.1.4 Диагностика муковисцидоза

1.1.5 Лечение муковисцидоза

1.2 Сахарный диабет и особенности его проявления при генетических заболеваниях

1.2.1 Классификация и эпидемиология сахарного диабета

1.2.2 Сахарный диабет при генетических синдромах

1.3 Муковисцидоз и сахарный диабет

1.3.1 Распространенность СД при МВ

1.3.2 Место СД при МВ в общей классификации нарушений углеводного обмена

1.3.3 Генетическая основа развития сахарного диабета при

муковисцидозе

1.3.4 Патогенез сахарного диабета при муковисцидозе

1.3.5 Пищевое поведение у больных с муковисцидоззависимым сахарным диабетом

1.3.6 Диагностика нарушений углеводного обмена при муковисцидозе

1.3.7 Особенности лечения сахарного диабета у больных

муковисцидозом

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал и дизайн исследования

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Характеристика пациентов

3.2 Результаты оценки функции системы дыхания больных муковисцидозом

3.3 Анализ рН и газового состава крови больных муковисцидозом

3.4 Результаты компьютерной томографии легких больных муковисцидозом

3.5 Данные микробиологических исследований

3.6 Результаты генетического исследования у больных

с муковисцидозом

3.7 Оценка маркеров наличия диабета

3.8 Анализ выживаемости больных муковисцидозом

3.9 Результаты клинико-статистического анализа

Клинические примеры

3.10 Обсуждение полученных данных

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЭ - бронхоэктазы

ЖЕЛ - жизненная емкость легких

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИЗСД - инсулинозависимый сахарный диабет

ИНСД - инсулиннезависимый сахарный диабет

ИМТ — индекс массы тела

ИФР - инсулино-подобный ростовой фактор

КТВР — компьютерная томография высокого разрешения

JT - лептин

MB - муковисцидоз

МЗСД - муковисцидоззависимый сахарный диабет

МВТР - ген муковисцидоза, транмембранного регуляторного белка

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

НПВС - нестероидные противовоспалительные средства

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

НУО - нарушения углеводного обмена

ОТТГ - оральный тест толерантности к глюкозе

ОФВ1 - объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

OEJI — общая емкость легких

ООЛ — остаточный объем легких

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ППГ - поспрандиальная гликемия

СД - сахарный диабет

СРГ - стандартная рентгенография грудной клетки

СД 1 - сахарный диабет первого типа

СД 2 — сахарный диабет второго типа

ФВД - функция внешнего дыхания

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат

6-МШТ — 6-минутный шаговый тест

CFTR - cystic fibrosis transmembrane conductance regulator — ген муковисцидоза, транмембранного регуляторного белка

DLCO - диффузионная способность легких по оксиду углерода IL - интерлейкин

slgA - секреторный иммуноглобулин А

SaC>2 — насыщение артериальной крови кислородом

TCF7L2 - transcription factor 7-like 2 - кандидатный ген сахарного диабета 2 типа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Углеводные нарушения и сахарный диабет у взрослых пациентов с муковисцидозом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Муковисцидоз (MB) представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма. В настоящий момент описаны более 1500 мутаций и 250 полиморфизмов в гене CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), частоты которых широко варьируют в разных этнических группах [CFTR mutation database]. Показано, что спектры мутаций и полиморфизмов гена CFTR обладают популяционной специфичностью, отражая генетические процессы, формирующие популяции [Bradley G.M. et al., 2012; Marson F.A. et al., 2013].

В последние годы продолжительность жизни больных MB неуклонно возрастает, при этом увеличивается частота осложнений, в том числе сахарного диабета (СД), составляя по разным данным от 2,5 до 32 % [Капранов Н.И., 2006; . Чучалин А.Г. и др., 1994; Curran D.R. et al., 2009]. О развитии при MB особого типа диабета свидетельствуют данные ряда исследований [Godbout A. et al., 2008; Tierney S. et al., 2008]. В настоящее время в клинической практике * муковисцидоззависимый сахарный диабет (МЗСД) зачастую диагностируется только при манифестации нарушений углеводного обмена (НУО), в то время как доклиническая стадия выявляется значительно реже [Hillman М. et al., 2012; Konrad К. et al., 2013]. He до конца ясна частота и взаимосвязь различных НУО с основными клинико-функциональными показателями, характеризующими MB [Латышев О.Ю., 2008; De Lima Marson F.A. et al., 2013; Fischman D., Nookala V.K., 2008].

Продолжительность жизни, спектр и выраженность клинических проявлений у больных MB значительно варьируют. При этом взаимосвязь между вариабельностью клинического течения заболевания и генотипом больных неоднозначна. С одной стороны, установлена четкая зависимость

между мутациями в гене СЕТИ и недостаточностью вненшесекреторной функции поджелудочной железы [Магеоп ¥.А. е1 а1., 2013]. Выделена группа мутаций, ассоциирующихся обычно с сохранностью функции поджелудочной железы. С другой стороны, связь между генотипом и другими проявлениями МВ не столь очевидна. В частности, течение бронхолегочного процесса, определяющее качество и продолжительность жизни больных МВ, по мнению ряда авторов, напрямую не зависит от СПЯ. генотипа, а в значительной степени обусловлено факторами окружающей среды [В1аскшап 8.М. а1., 2013; О1оуопе<3а Т., Ьикасэ ОХ., 2012].

В настоящее время во всем мире ведется активный поиск генов, оказывающих влияние на клинические проявления МВ. Вследствие вариабельности клинической картины болезни, обнаружение факторов, * вовлеченных в патогенез проявлений МВ, в частности НУ О, представляется важной медико-генетической задачей, решение которой будет способствовать , выявлению генетических факторов риска этих нарушений [А1уеБ Сс1е А. а1., 2007; Натеес! Б. е1 а1., 2011]. Кроме того, результаты подобного рода исследований будут способствовать созданию новых подходов к ранней диагностике и профилактике нарушений, в частности углеводного обмена, что будет способствовать дальнейшему увеличению продолжительности и повышению качества жизни данной категории больных.

Таким образом, оценка частоты нарушений и исследование проявлений НУО у взрослых больных МВ, выявление гено-фенотипических корреляций, определение факторов, обусловливающих вариабельность клинических проявлений заболевания, представляются высокоактуальной задачей.

Цель исследования: Изучить клинико-генетические особенности муковисцидоззависимого сахарного диабета и нарушений углеводного обмена у взрослых больных муковисцидозом.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту нарушений углеводного обмена у взрослых больных муковисцидозом.

2. Сравнить клинико-функциональные характеристики, данные инструментальных и лабораторных исследований у взрослых больных МВ в зависимости от наличия нарушений углеводного обмена.

3. Изучить полиморфизм кандидатного гена сахарного диабета (СД) 2 типа (ТСБ7Ь2) у взрослых больных МВ с нарушениями углеводного обмена и без таковых.

4. Оценить выживаемость взрослых больных МВ с сахарным диабетом.

Научная новизна исследования

- установлена частота НУО и МЗСД в российской популяции больных

МВ;

- проведена оценка выживаемости больных МВ в зависимости от наличия и выраженности НУО;

- показано, что для больных с МЗСД характерны более низкие антропометрические показатели (рост, вес, индекс массы тела (ИМТ)), более выраженная бронхиальная обструкция и сниженная диффузионная способность легких по сравнению с соответствующими показателями больных МВ без НУО.

- выявлены особенности структурных изменений ткани легких и микробиологического профиля у больных МВ с НУО;

- показано, что у больных МВ с НУО снижены уровень С-пептида, что позволяет трактовать МЗСД как инсулинопеническое состояние;

- продемонстрировано, что НУО значительно чаще выявляются у взрослых больных МВ при наличии «тяжелых» мутаций гена СПЯ, при этом степень выраженности нарушений НУО прямо пропорциональна «тяжести» мутаций;

- показано, что наличие «мягких» мутаций гена CFTR оказывает протективное влияние на углеводный обмен у взрослых больных MB.

- выявлена взаимосвязь полиморфизма rsl 1196205 гена TCF7L2 (transcription factor 7-like 2) с повышенным риском развития МЗСД у взрослых больных MB и полиморфизма rsl2255372 с повышенным риском развития СД 2 типа в российской популяции.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Результаты работы показали необходимость активного выявления НУО у больных MB, в частности обязательного выполнения орального теста толерантности к глюкозе (ОТТГ), начиная с раннего детского возраста.

Показано, что больных с MB и НУО следует выделить в отдельную группу риска.

Выявленные структурно-функциональные изменения дыхательной системы и раннее присоединение агрессивной микрофлоры респираторного тракта больным MB с НУО свидетельствуют о необходимости усиления базисной терапии бронхолегочной патологии с целью отдаления сроков »* развития необратимых нарушений и замедления скорости прогрессирования заболевания у данной категории больных.

Обоснована необходимость выявления аллельных и генных вариантов полиморфизмов гена TCF7L2 у больных MB для оценки генетического риска развития МЗСД.

Внедрение в практику. Новые данные, полученные в результате проведенного исследования, используются в работе пульмонологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы, педиатрического отделения ФГБУ «Российская детская клиническая больница» Минздрава России.

Связь работы с научными программами. Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации — 01201180318).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Взрослые больные MB с НУО имеют более тяжелое течение легочной патологии, чем больные с MB без НУО.

2. У взрослых больных MB с НУО снижена выживаемость по сравнению с пациентами без таких нарушений.

3. Наличие гена TCF7L2 ассоциируется с повышенным риском развития » НУО у взрослых больных MB.

Степень достоверности исследования определяется достаточным количеством больных, формированием групп пациентов с MB и групп сравнения и контроля, адекватными методами исследования, длительными г сроками наблюдения и корректными методами статистической обработки полученных результатов. Сформулированные в диссертации выводы, положения и рекомендации аргументированы и логически вытекают из системного анализа результатов выполненных исследований.

Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и обсуждены на XX конгрессе ERS (Барселона, 2010г.), XXI и ХХП Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Уфа, 2011г.; Москва, 2012г.), на X и XI Национальных конгрессах по муковисцидозу (Ярославль, 2011г.; Москва, 2013г.), на XIV конгрессе педиатров России с международным участием (Москва, 2012г.), на IV научно-практической конференции

«Актуальные вопросы респираторной медицины» (Москва, 2012г.), на 118 Конгрессе немецкого общества по внутренним болезням (Висбаден, апрель 2012), на Конгрессе немецкого общества диабетологов (Берлин, май 2014).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 23 печатные работы, из них 3 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором самостоятельно разработаны дизайн и программа исследования, диссертантом выполнено клиническое и инструментальной обследование , больных муковисцидозом, проведен статистический анализ и описание результатов исследований, сформулировал выводы и основные положения, выносимые на защиту.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 139 страницах v машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками. Указатель использованной литературы содержит 239 библиографических источников, в том числе 34 отечественных и 205 иностранных публикации.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ И ОСОБЕННОСТЯХ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.2 Муковисцидоз — общая характеристика 1.1.1 Частота и распространенность заболевания

Муковисцидоз представляет собой системное мультиорганное заболевание наследственного характера, имеющее в своей основе поражение экзокринных желез организма [Желенина Л.А. и др., 1993; Davies J. et al., 2006, 2007]. Муковисцидоз (в англоязычной литературе - кистозный фиброз, cystic fibrosis) - генетически детерминированное аутосомно-рецессивное заболевание. Считается, что 2,6-3,6% взрослого населения являются гетерозиготными носителями гена муковисцидоза [Боровикова Т.М., 1982; Lubinsky М., 2012].

MB встречается в разных регионах мира с различной частотой. Среди представителей европеоидной расы частота MB колеблется от 1:600 до 1:12000 | новорожденных (в среднем 1:2800). Для лиц монголоидной расы этот показатель составляет 1:90000 новорожденных [Прихода И.В., 2007; Moran A. et al., 2010]. Похожие данные приводят и другие исследователи. Согласно Павлову Г.В., Никитиной Н.В. (2003), в европеоидной популяции из более 250 описанных наследственных болезней обмена веществ чаще всего встречается MB: у 1 из 2000-2500 новорожденных. В США эта цифра составляет 1:3900 [Rowe S.M. et al., 2007].

В РФ число больных MB приблизительно равно 8000. Из них большую часть состоящих в регистре больных составляют дети, доля взрослых больных MB не превышает 12% [Амелина Е.Л. и др., 2001]. В литературе встречаются данные, что 1 из 25 европейцев и 1 из 29 евреев-ашкенази являются носителями мутации MB. Распространенность MB у мужчин и женщин приблизительно

одинаковая, однако продолжительность жизни у мужчин с данным заболеванием выше, чем у женщин. Согласно последним мировым тенденциям, продолжительность жизни больных с MB неуклонно возрастает [Augarten A. et al., 2001]. Так, средняя продолжительность жизни больных MB в развитых странах составляла в 1969 г. 14 лет, в 1990 - 28 лет, в 1996 г. - 31 год, в 2000 г. -32 года. Для РФ этот показатель был равен в 1997 г. 16 лет, а в 2001 г. - 24 года [Амелина E.JI. и др., 2001].

По данным других авторов, в 1990 г. выживаемость больных MB в России составляла 12 лет - подросткового и взрослого возраста достигали единицы. Однако к 2005 г. медиана выживаемости больных MB увеличилась до 25,2 лет [Амелина E.JI. и др., 2006].

В США в 1959 г. продолжительность жизни ребенка с MB составляла 6 месяцев [Rosenfeld М. et al., 1997]. К 2006 г. эта цифра изменилась до 36,8 лет, в т.ч. по данным Cystic Fibrosis Foundation (2006). Эти данные свидетельствуют о , постепенной трансформации MB из ранее фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых. Поэтому актуальным становится вопрос создания методов мониторирования процессов старения, обработки ! клинической, антропометрической, генетической и другой информации, позволяющих предотвращать и лечить болезни пожилого возраста, которые осложняют течение MB [Капранов Н.И. и др., 2004].

1.1.2. Генетика муковисцидоза

Муковисцидоз распространенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рециссивному типу. В настоящее время известно более 1400 мутаций (ACOG Committee Opinion, 2005), приводящих к развитию заболевания.

Беспрецедентным по своей значимости было открытие в 1989 г. I.Rommens et al. гена MB. В 1989 г. ген MB был изолирован, а затем

расшифрована его структура. Ген CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости) человека расположен на длинном плече хромосомы 7 в области q31, имеет протяженность около 250 т. п. н. и включает 27 экзонов. CFTR относится к суперсемейству АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал. CFTR также участвует в регуляции других ионных каналов и мембранном транспорте [Alton E.W. et al., 2013; Patel A.J. et al., 2011].

В настоящее время изучена структура этого белка. CFTR состоит из двух мембран-связанных доменов (MSD1 и MSD2), двух нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2) и центрального, внутриклеточного регуляторного , домена (R домен) с многочисленными сайтами фосфорилирования [Corvol Н. et al., 2012; Lebo R.V., Omlor G.J., 2007; Oliynyk I. et al., 2013].

Виды мутаций гена CFTR активно изучаются уже не одно десятилетие. Так, на 1996-1997 гг. было описано около 720 мутаций в гене MB, одной из самых распространенных мутаций была признана F508del. Частота ее была -вариабельна, с максимальным значением в Дании и Великобритании - 88% и минимальным в Турции - 27% [Castaldo G., Tomaiuolo R., 2013; Drumm M.L. et al., 2012].

В России частота F508del мутации составляет 56%, а в Москве - 41%. На сегодняшний день известно более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов MB, из которых большинство являются редкими или даже уникальными [Иващенко Т.Э., Баранов B.C.. 2002; Wilschanski М. et al. 2003]. В 1989-2000 гг. проводились масштабные мультицентровые исследования с участием отечественных специалистов, которые охватывали 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. Были определены спектры и частоты MB мутаций, характерные для этих стран, выявлены 33 частые

мутации в гене CFTR. Наиболее распространенной мутацией по-прежнему была признана F08del - делеция трех нуклеотидов в 10 экзоне, приводящая к потере остатка фенилаланина в 508 положении молекулы белка [Капранов Н.И. и др., 2004; Prach L. et al., 2013].

Относительная доля этой мутации составляет около 66% всех MB хромосом обследованных в мире, около 45% всех больных MB являются гомозиготами по мутации F508del. Несколько мутаций являются частыми в определенных популяциях: W1282 у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии, T338I в Сардинии, a 2183AA>G и R1162X в Северовосточной Италии [Иващенко Т.Э., Баранов B.C., 2002]. В России наиболее часто встречаются следующие MB мутации: F508del (52%), CFTRdel2,3(2lKb) (6,3%), N1303K (2,4%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2,0%), W1282X (2,7%), > G542X (1,9%), 3849+1 OkbC-T (1,5%), R334W (0,7%), S1196X (0,5%), но общая доля MB мутаций, идентифицированных у российских больных, составляет всего около 75% всех обследованных мутантных хромосом [Amato F. et al., 2013; De Stefano D. et al., 2011]. По данным других авторов, до 70% случаев возникновения патологии обусловлено именно этой мутацией (делецией трех ^ пар оснований, кодирующих аминокислоту фенилаланин в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка) [Сереброва С.Ю., 2008; Qi L. et al., 2013].

Первичный повреждающий эффект мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР) на молекулярном уровне может реализовыватъся в результате нарушения четырех различных процессов (синтеза МВТР, внутриклеточного транспорта, регуляции и функции МВТР, как ионного канала) [Prasad R. et al., 2010; Witt M., 2003]. Каждый из этих механизмов приводит к нарушению экскреции ионов хлора [Blohmke C.J. et al., 2012; Prevalence., 2005]. Выделяют пять или шесть общих классов мутации гена

CFTR в зависимости от типа известного или предполагаемого молекулярного нарушения [Milla С.Е., 2013; Tsui L.C., 1992; Walkowiak J. et al., 2002]:

I класс - нарушение транскрипции мРНК, приводящее к синтезу нефункционального протеина CFTR. Частота некоторых мутаций этой группы превышает 2% среди МВ хромосом во многих обследованных популяциях.

II класс - нарушение процессинга или транспорта CFTR белка, что приводит к деградации молекул в эндоплазматическом ретикулуме: молекула белка не достигает эпителиальной мембраны и, соответственно, не может функционировать как трансмембранный белок - канал. Самой распространенной мутацией этого типа является мутация F508del.

III класс - нарушение регуляторных доменов CFTR белка (АТФ- или нуклеотид-связывающих доменов), приводящее к дефектной активации >-белковых молекул. В результате на клеточной мембране образуется нормальное количество нефункционального белка CFTR. К этому типу относится мутация . G551D.

IV класс - изменение ионной проводимости хлорного канала, что приводит к уменьшению времени открытия каналов и ионного потока. "

V класс - снижение уровня нормальной мРНК или нормального функционального белка вследствие нарушения сплайсинга, открытия критических сайтов или снижения уровня транспорта молекул белка МВТР [Fajac I., Sermet-Gaudelus I., 2013; Lukowski S.W. et al., 2011; Spicuzza L. et al., 2012; Valdivieso A.G. et al., 2012]. Например, это полиморфизм IVS8polyT, в случае аллеля 5Т количество мРНК, образованной в результате альтернативного сплайсинга варьирует в пределах от 5-90 % и данный аллель рассматривается как мутация [Bonnel A.S. et al., 2004; Carmody L.A. et al., 2013].

VI класс - нарушение регуляторного действия, которое CFTR оказывает на другие ионные каналы клетки [Blackman S.M. et al., 2013; Ketterer С. et al., 2011; Megiorni F. et al., 2013; Okiyoneda Т., Lukacs G.L., 2012].

Таким образом, мутации разных классов оказывают разные эффекты на белок CFTR. Следует отметить, что одна и та же мутация может быть связана более, чем с одним механизмом нарушения функции CFTR канала: так, мутация G551D как мутация III класса нарушает активацию хлорного канала, а как мутация VI класса - свойства CFTR регулировать другие ионные каналы [Megiorni F. et al., 2011; Tsui L.C., 1992; Witt M., 2003]. Другие, так называемые мажорные мутации, встречаются не чаще чем в 2-5% наблюдений. Большое число описанных мутаций гена MB обусловливает разнообразие клинических проявлений MB [Amato F. et al., 2013; De Lima Marson F.A. et al., 2013; Lopez-Causap C. et al., 2013; Shmarina G. et al., 2013].

Различные варианты мутации в гене CFTR приводят либо к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процессинга РНК, либо к » качественным изменениям мембранных хлорных каналов [Trujillano D. et al., 2013; Wang G., Duan D.D., 2012]. Экспрессия гена ограничена в основном « эпителиальными клетками поджелудочной, слюнных, потовых желез, слизистых оболочек бронхов, кишечника, секретирующих клеток печени, ответственных за желчевыделительную функцию, семенников [Bradley G.M. et al., 2012; Knowles M.R., Drumm M., 2012]. В результате в составе секрета экзокринных желез при MB изменяется соотношение белково-углеводных фракций, снижена активность энзимов, нарушена резорбция электролитов (особенно в выводных протоках потовых желез), поджелудочная железа не образует необходимого количества пищеварительных ферментов [Duus L.M. et al., 2013; Rudnick D.A., 2012; Stecenko A.A., Moran A., 2010]. Вязкий, липкий секрет закупоривает протоки желез, что приводит к их расширению и образованию кист, которые в последующем могут инфицироваться [Carmody L.A. et al., 2013; Rowe S.M. et al., 2002]. В развитии воспаления ведущую роль играют нейтрофилы, образующие эластазу - сериновую протеазу,

разрушающую белки внеклеточного матрикса [Kelly Е. et al., 2008; Ramos М. et al., 2013].

Фибробласты соединительной ткани накапливают гликозаминогликаны и продуцируют цилиарный фактор Спока, влияющий на движение ресничек эпителия слизистой оболочки трахеи и бронхов. Поражение фибробластов приводит к раннему развитию склеротических изменений в различных органах, при этом создаются оптимальные условия для присоединения инфекции. Таким образом, продукция экзокринными железами вязкого секрета, богатого особым гликопротеином, приводит к поражению органов дыхания, придаточных пазух, слёзных и слюнных желез, поджелудочной железы [Гембицкая Т.А., 1993; Каширская Н.Ю. и др., 2001].

Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы * отмечается у 85-90% больных MB. По данным Международного Консорциума по MB, нарушение панкреатической функции у больных MB тесно связано с * CFTR генотипом [Иващенко Т.Э., Баранов B.C., 2002; Weiler С.А., Drumm M.L., 2013]. Еще до клонирования гена CFTR было обнаружено, что у больных MB сохранение функции поджелудочной железы ассоциировано со ' специфическими гаплотипами полиморфизмов, сцепленных с геном заболевания [Schippa S. et al., 2013]. Тесная зависимость между CFTR генотипом и панкреатическим фенотипом подтверждена внутрисемейной конкордантностъю панкреатического статуса в MB семьях, у MB сибсов и у MB монозиготных близнецов [Ostedgaard L.S. et al., 2011]. Вскоре была идентифицирована группа мутаций, ассоциирующих обычно с сохранностью функции поджелудочной железы, и эти мутации определены, как «мягкие» в отношении статуса поджелудочной железы [Blackman S.M. et al., 2013; Liu J.R. et al., 2012].

1.1.3 Патогенез и клиническая картина муковисцидоза

Изучение иммунного статуса при MB показало, что гуморальное звено иммунитета у этих больных не страдает, и, как правило, характеризуется гипериммунным ответом. Однако наблюдается снижение секреторного компонента slgA, противовирусного иммунитета, интерферонообразования, количества макрофагов и их функций («спящие макрофаги»), фагоцитарной функции лейкоцитов [Balghi Н. et al., 2011].

Выделяют 4 формы муковисцидоза: мекониальный илеус новорожденных, бронхолегочную, кишечную и смешанную (наиболее часто диагностируемую форму). Данная классификация весьма условна, так как даже при отсутствии клинической симптоматики рано или поздно обнаруживаются признаки поражения органов, считавшихся интактными. Например, при легочной форме ' выявляется снижение активности экзокринных желез желудочно-кишечного тракта, а при наличии кишечной формы постепенно формируется <■ пневмосклероз. Иногда описывают атипичные (с изолированным поражением какого-либо органа, например, печени) и легкие, «стертые» варианты течения [Амелина E.JI. и др., 2006; Сереброва С.Ю., 2008; Bedrossian C.W. et al., 1976].

Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине MB, определяя прогноз у 95% больных. Этим обусловлена важность адекватной оценки состояния дыхательной системы больного и прогрессирования легочной патологии при MB [Амелина E.JL и др., 2006; Lee T.W., Southern K.W., 2012]. Изменения со стороны бронхолегочной системы обычно проявляются в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, тормозит движения ресничек эпителия бронхов, а компоненты секрета легко выпадают в осадок [Bhattachaiyya S. et al., 2013; McGivern T.J. et al., 2013]. В

результате нарушается механизм самоочищения бронхов, что способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. У больных MB часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние отделы респираторного проникает большое количество различных патогенных микробов [Rao J. et al., 2011; Sibley C.D. et al., 2011; Woo J.K. et al., 2013]. Хроническая респираторная инфекция обычно развивается очень рано и играет определяющую роль в заболеваемости и смертности, являясь причиной летального исхода у более чем 90% больных [Behrends V. et al., 2013; Feuillet-Fieux M.N. et al., 2011].

Наиболее распространенными патогенами являются St. aureus, H. influenzae и Р. aeruginosa (мукоидная и немукоидная форма). В последнее время у возросла роль Burkholderia cepacia, характеризующаяся полирезистентностью к антибиотикам, E.coli, Klebsiella pneumonia, Stenotrophomonas maltophilia, « Acinetobacter sp., Achromobacter sp. и ряда других микробных агентов [Зубков М.Н. и др., 2001; Капранов H.H., 2002; Belle-van Meerkerk G. et al., 2012; Hodson M.E., Duncan M.G., 2000; Saiman L., 2004].

Патогенез хронической легочной инфекции Р. aeruginosa при MB характеризуется продукцией антител против большого числа бактериальных антигенов, иммунных комплексов и большого числа нейтрофилов [Marson F.A. et al., 2013; Rasouli N. et al., 2012]. Колонизация Р. aeruginosa вызывает выраженный воспалительный ответ, сопровождаемый высвобождением большого числа цитокинов, таких как IL-8, который является хемоаттрактантом нейтрофилов [Bhattacharyya S. et al., 2011; Lampronti I. et al., 2013; Martel G. et al., 2013]. Вокруг микроколоний формируются биофильмы, что делает их резистентными к фагоцитам и ограничивает пенетрацию антибиотиков. Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур,

утолщению стенок бронхов и развитию периацинарного воспаления [Rudkjbing V.B. et al., 2011; Smith J J. et al., 1996]

Рост бактерий в бронхиальном дереве у больных MB индуцирует активацию нейтрофилов. Возрастает экспрессия провоспалительных цитокинов IL-ip, TNF-a, IL-6, IL-8 [Ciavardelli D. et al., 2013; Dal'Maso V.B. et al., 2013; Tsuchiya M. et al., 2013]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов стимулирует мобилизацию нейтрофилов и их скопление в бронхолегочной системе - замыкается провоспалительный самоподдерживающийся каскад [De Becdelievre A. et al., 2013; Singh S. et al., 2013; Soleti R. et al., 2013]. Клиническим проявлением порочного круга: «инфекция —» воспаление —> повреждение тканей легких» является прогрессирующее снижение функциональных показателей дыхания [Conger В.Т. et al., 2013; Nguyen Т. et al., 1 2002].

Многие авторы солидарны в том, что при MB поражение легких характеризуется значительными изменениями структуры легочной ткани и бронхиального дерева, сформировавшимися в результате хронической бактериальной инфекции и активного нейтрофильного воспаления дыхательных путей [Althaus М., 2013; Kelly С. et al., 2013]. Амелина E.JI. и др., (2009) считают, что наиболее чувствительным методом выявления данных морфологических изменений является КТ высокого разрешения (КТВР). В исследовании, посвященном количественной оценке результатов КТВР органов грудной клетки, у 33 взрослых больных MB, авторы выделили 9 рентгеноморфологических признаков: бронхоэктазы, перибронхиальная инфильтрация, мукоидные пробки, бронхогенные кисты или абсцессы, буллы, эмфизематозные изменения, а также ателектаз или консолидация. Показано, что бронхоэктазы - наиболее характерный вид морфологических изменений у данной категории пациентов. К 18 годам бронхоэктазы той или иной степени тяжести и распространенности появляются у всех больных MB, и в отличие от

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самойленко, Виктор Александрович, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Амелина Е.Л., Черняк A.B., Черняев А. Л. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология. - 2001. - № 3. - С.61-64.

2. Амелина Е.Л., Черняк A.B., Чучалин А.Г. Муковисцидоз взрослых

— особенности ведения // Пульмонология. - 2006. - Прил. по муковисцидозу. — С.30-39.

3. Балаболкин М.И. Инсулинорезистентность и ее значение в патогенезе нарушений углеводного обмена и сахарного диабета 2 // Сахарный диабет. - 2002. - № 1. - С.12-13.

4. Бабаджанова Г.Ю. Бронхиальная астма и сахарный диабет: анализ взаимоотношений двух мультифакториальных заболеваний: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М., 2000. - С. 1-45.

5. Боровикова Т.М. Вопросы диагностики и клинического значения гетерозиготного носительства гена муковисцидоза: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 1982.-С. 1-19.

6. Гембицкая Т.А. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики муковисцидоза // Росс. журн. гастроэнтэрол., гепатол., колонопроктол. - 1993. - № 3. - С. 88-92.

7. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М. Ферментные препараты: от теории к практике. - Донецк: Лебедь, 2002. - 44 с.

8. Губергриц Н.Б., Лукашевич Г.М., Голубова O.A. и др. Что нужно знать гастроэнтерологу о сахарном диабете третьего типа? // Здоровье Украины.

- 2007. - № 7 (1). - С.14-15.

9. Дворяковская Г.М., Симонова О.И., Иванов А.П., Дворяковский И.В. и др. Ультразвуковая диагностика в оценке состояния детей при муковисцидозе // SonoAce-International. - 2006. - № 15. - С. 48-58.

10. Желенина JI.A., Орлов A.B., Никитина В.В. Гастроэнтерологические аспекты в современном представлении о муковисцидозе // Росс. журн. гастроэнтэрол., гепатол., колонопроктол. - 1993. - № 3. - С. 83 - 87.

11. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе E.H., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология. -2001. - № 3. - С.38-41.

12. Иващенко Т.Э., Баранов B.C. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидоза. - СПб.: Интермедика, 2002. — 256 с.

13. Капранов Н.И. Современные проблемы муковисцидоза // Гастроэтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - № 4. - С.11-15.

14. Капранов Н.И. Муковисцидоз: медико-социальное значение, диагностика, возможности терапии // Врач. - 2006. - № 4. - С. 12-16.

15. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Петрова Н.В. Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе // Медицинская генетика. - 2004. -№ 9. - С.398-412.

16. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2002. - 22 с.

17. Карпова И. А. Клиническая эффективность и организация программы скрининга сахарного диабета в Санкт-Петербурге: Дисс. ... канд. мед. наук. - М., 2001. - 155 с.

18. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дисс.... д-ра мед. наук. - М., 2001. - 46 с.

19. Коровина H.A., Захарова H.H. Диагностика и коррекция внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы у детей // Русский медицинский журнал. - 2006. - № 14 (1). - С.64-69.

20. Красовский С.А., Черняк A.B., Амелина E.JI. и др. Динамика выживаемости больных муковисцидозом в Москве и Московской области за периоды 1992-2001 и 2002-2011 гг. //Пульмонология. -2012. -№3.-С. 79-86.

21. Красовский С.А., Никонова B.C., Каширская Н.Ю. и др. Клинико-генетическая, микробиологическая и функциональная характеристика больных муковисцидозом, проживающих в Москве и Московской области // Вопросы современной педиатрии. - 2013. - № 12 (1). - С. 17-23. ,

22. Латышев О.Ю. Нарушения углеводного обмена при муковисцидозе // Диабет. Образ жизни. - 2008. - № 4. - С. 3-5.

23. Маев И.В., Самсонов A.A. Болезни двенадцатиперстной кишки. -М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 512 с.

24. Маслова О.В., Сунцов Ю.И., Казаков И.А., Болоцкая Л.Л. Тенденции эпидемиологической ситуации по сахарному диабету у взрослого населения в России // Диабетология. - 2009. - Т. 52, № 1. - С. 9-10.

25. Павлов Г.В., Никитина Н.В. Муковисцидоз: заместительная терапия ферментами. - Екатеринбург, 2003. - 155 с.

26. Прихода Н.В. Эффективность и безопасность применения пангрола у больных муковисцидозом. // Физическое воспитание студентов творческих специальностей. - Харьков, 2007. - № 5. - С. 87-94.

27. Самильчук Е.И., Чучалин А.Г. Гетерозиготность по мутации дельта F580 гена муковисцидоза среди больных с хронической обструктивной патологией органов дыхания // Пульмонология. - 1994. - № 3. - С. 47-50.

28. Самойленко В.А., Петрова Н.В., Бабаджанова Г.Ю., Нагорный А.Б., Красовский С.А., Чучалин А.Г. Роль гена-модификатора (TCF7L2) в возникновении диабета у взрослых больных муковисцидозом // Пульмонология. -2014.-№2.-С. 33-39.

29. Самойленко В.А., Красовский С.А., Марченков Я.В., Чикина С.Ю., Бабаджанова Г.Ю., Нагорный А.Б., Чучалнн А.Г. Клинические особенности течения муковисцидоза у взрослых больных с нарушением углеводного обмена // Терапевтический архив. - 2013. - №3. - С. 32-37.

30. Сереброва С.Ю. Гастроэнтерологические аспекты муковисцидоза //

РМЖ. - 2008. — Т. 10, № 1.

31. Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом: Автореф. дисс. ... д-ра мед. наук. - М., 2001. - 46 с.

32. Черняк А.В., Амелина E.JI., Чучалин А.Г. Нутритивный статус и выживаемость у взрослых больных муковисцидозом // Сборник статей и тезисов 9-го Национального конгресса по муковисцидозу. - СПб., 2003. - С.58.

33. Чучалин А.Г., Воронина JI.M., Кронина JI.A., Самсонова М.В. Муковисцидоз у взрослых: этиология, патогенез, перспективы лечения // Пульмонология. - 1994. - № 3. - С.17-22.

34. Шишкова В.Н. Современное состояние вопроса терапии сахарного диабета метформином: сочетание пользы и риска // Consilium-medicum. — 2010. -Т.12, № 5.

35. Abdul-Karim F.U., Dahms В.В., Velasco et al. Islet of Langergans in adolescents and adults with cystic fibrosis // Arch. Pathol. Lab. Med. - 1986. -V.l 10. -P.602-610.

36. ACOG Committee Opinion #325: Update on Carrier Screening for Cystic Fibrosis // Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol.106. - P. 1465.

37. Adler A.I., Gunn E., Haworth C.S., Bilton D. Characteristics of adults with and without cystic fibrosis-related diabetes // Diabet. Med. - 2007. - Vol.24 (10). - P.l 143-1148.

38. Ahme M.L., Ong K.K., Thomson A.H., Dunger D.B. Reduced gains in fat and fat-free mass, and elevated leptin levels in children and adolescents with cystic fibrosis // Acta Paediatr. - 2004. - Vol.93 (9). - P.l 185-1191.

39. A1 Hayek A.A., Robert A.A., A1 Dawish M.A. et al. Impact of an education program on patient anxiety, depression, glycemic control, and adherence to self-care and medication in Type 2 diabetes // J. Family Community Med. — 2013. -Vol.20 (2). -P.77-82.

40. Ali B.R. Is cystic fibrosis-related diabetes an apoptotic consequence of ER stress in pancreatic cells? // Med. Hypotheses. - 2009. - Vol.72 (1). - P.55-57.

41. Althaus M. ENaC inhibitors and airway re-hydration in cystic fibrosis: state of the art // Curr. Mol. Pharmacol. - 2013. - Vol.6 (1). - P.3-12.

42. Alton E.W., Boyd A.C., Cheng S.H. et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled phase IIB clinical trial of repeated application of gene therapy in patients with cystic fibrosis // Thorax. - 2013. - Mar 22. [Epub ahead of print]

43. Alves Cde A., Aguiar R.A., Alves A.C., Santana M.A. Diabetes mellitus in patients with cystic fibrosis // J. Bras. Pneumol. - 2007. - Vol.33 (2). - P.213-221.

44. Amato F., Seia M., Giordano S. et al. Gene mutation in microRNA target sites of CFTR gene: a novel pathogenetic mechanism in cystic fibrosis? // PLoS One. - 2013. - Vol.8(3). - P.60448.

45. Augarten A., Akons H., Aviram M. et al. Prediction of mortality and timing of referral for lung transplantation in cystic fibrosis patients // Pediatr. Transplant. - 2001. - Vol. 5. - P.339-342.

46. Baldwin D.R., HillA.L., Peckham D.G., Knox AJ. Effects of addition of exercise to chest physiotherapy on sputum expectoration and lung function in adults with cystic fibrosis // Respir. Med. - 1994. - Vol. 88. -P.49-53.

47. Balghi H., Robert R., Rappaz B. et al. Enhanced Ca2 + entry due to Orail plasma membrane insertion increases IL-8 secretion by cystic fibrosis airways // FASEB J. - 2011. - Vol.25 (12). - P.4274-4291.

48. Bedrossian C.W., Greenberg S.D., Singer D.B. et al. The lung in cystic fibrosis. A quantitative study including prevalence of pathologic findings among different age groups // Hum. Pathol. - 1976. - Vol. 7. - P. 195-204.

49. Behrends V., Bell T.J., Liebeke M. et al. Metabolite profiling to characterize disease-related bacteria: gluconate excretion by Pseudomonas aeruginosa mutants and clinical isolates from cystic fibrosis patients // J. Biol. Chem. - 2013. -Vol.288 (21). — P.15098-15109.

50. Belle-van Meerkerk G., Van de Graaf E.A., Kwakkel-van Erp J.M. et al. Diabetes before and after lung transplantation in patients with cystic fibrosis and other lung diseases // Diabet Med. - 2012. - Vol.29 (8). - P.159-162.

51. Bhattacharyya S., Balakathiresan N.S., Dalgard C. et al. Elevated miR-155 promotes inflammation in cystic fibrosis by driving hyperexpression of interleukin-8 // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol.286 (13). - P.l 1604-11615.

52. Bhattacharyya S., Kumar P., Tsuchiya M. et al. Regulation of miR-155 biogenesis in cystic fibrosis lung epithelial cells: antagonistic role of two mRNA-destabilizing proteins, KSRP and TTP // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2013. -Vol.433 (4). -P.484-488.

53. Blackman S.M., Commander C.W., Watson C. et al. Genetic modifiers of cystic fibrosis-related diabetes. // Diabetes. - 2013. - May 13. [Epub ahead of print]

54. Blackman S.M., Hsu S., Ritter S.E. et al. A susceptibility gene for type 2 diabetes confers substantial risk for diabetes complicating cystic fibrosis // Diabetologia. - 2009. - Vol.52 (9). - P.1858-1865.

55. Blackman S.M., Hsu S., Vanscoy L.L. et al. Genetic modifiers play a substantial role in diabetes complicating cystic fibrosis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol.94 (4). - P.1302-1309.

56. Blohmke C.J., Mayer M.L., Tang A.C. et al. Atypical activation of the unfolded protein response in cystic fibrosis airway cells contributes to p38 MAPK-mediated innate immune responses // J. Immunol. - 2012. - Vol.189 (11). - P.5467-5475.

57. Bodhini D., Radha V., Dhar M. et al. The rsl2255372(G/T) and rs7903146(C/T) polymorphisms of the TCF7L2 gene are associated with type 2

diabetes mellitus in Asian Indians I I Metabolism. - 2007. - Vol.56 (9). - P. 11741178.

58. Bonnel A.S., Song S.M., Kesavaiju K. et al. Quantitative airtrapping analysis in children with mild cystic fibrosis lung disease // Pediatr. Pulmonol. - 2004. - Vol.38.-P.396-405.

59. Bradley G.M., Blackman S.M., Watson C.P. et al. Genetic modifiers of nutritional status in cystic fibrosis // Am. J. Clin. Nutr. - 2012. - Vol.96 (6). -P.1299-1308.

60. Bremer A.A. The use of insulin in cystic fibrosis-related diabetes: a philosophical difference from the use of insulin in type 1 and type 2 diabetes // Pediatr. Pulmonol. -2012. - Vol.47 (11). - P. 1039-1041.

61. Brennan A.L., Geddes D.M., Gyi K.M., Baker E.H. Clinical importance of cystic fibrosis-related diabetes // J Cyst Fibros. - 2004. - Vol.3(4). - P.209-222.

62. Brennan A.L., Gyi K.M., Wood D.M. et al. Relationship between glycosylated haemoglobin and mean plasma glucose concentration in cystic fibrosis // J. Cyst. Fibros. - 2006. - Vol.1. - P.27-31.

63. Brody A.S., Molina P.L., Klein J.S. el. High-resolution CT is more sensitive to longitudinal decline in lung status in young children with CF than pulmonary function tests // Pediatr. Pulmonol. - 2003. - Vol.36, Suppl. 25. - P.388.

64. Brody A.S. Early morphologic changes in the lungs of asymptomatic infants and young children with cystic fibrosis // J. Pediatr. - 2004. - Vol.144. -P.145-146.

65. Butler C.A., Bell S.C. New insights into gene-specific management in cystic fibrosis from the 2012 European Cystic Fibrosis Conference // Expert Rev. Respir. Med. - 2012. - Vol.6 (5). - P.499-501.

66. Carmody L.A., Zhao J., Schloss P.D. et al. Changes in cystic fibrosis airway microbiota at pulmonary exacerbation // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2013. -Vol.10 (3).-P.179-187.

67. Castaldo G., Tomaiuolo R. What is the role of the non-coding regions of the CFTR gene in cystic fibrosis? // Expert Rev. Respir. Med. - 2013. - Vol.7 (4). -P.327-329.

68. Castellani C., Cuppens C., Macek M. et al. Consensus on the use and interpretation of cystic fibrosis mutation analysis in clinical practice // J. Cystic Fibrosis. -2008.-Vol.7.-P. 179-196.

69. Chalasani S., Bettadahalli S.S., Bhupathi S.V., Aswani VH. A Novel Case of Diabetic Muscle Necrosis in a Patient with Cystic Fibrosis-Related Diabetes // Clin. Med. Res. - 2013. - May 8. [Epub ahead of print]

70. Champion E.A., Miller M.B., Popowitch E.B. et al. Antimicrobial susceptibility and molecular typing of MRSA in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. -2013. - Jun 14. [Epub ahead of print]

71. Chandak G.R. Common variants in the TCF7L2 gene are strongly associated with type 2 diabetes mellitus in the Indian population // Dia-betologia. -2007. - Vol. 50, № 1. - P. 63-67.

72. Ciavardelli D., D'Orazio M., Pieroni L. et al. Proteomic and ionomic profiling reveals significant alterations of protein expression and calcium homeostasis in cystic fibrosis cells // Mol. Biosyst. - 2013. - Vol.9 (6). - P.l 117-1126.

73. Cohen A.E., Johnston C.S. Almond ingestion at mealtime reduces postprandial glycemia and chronic ingestion reduces hemoglobin A(lc) in individuals with well-controlled type 2 diabetes mellitus // Metabolism. - 2011. - Vol.60 (9). -P.1312-1317.

74. Conger B.T., Zhang S., Skinner D. et al. Comparison of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR) and Ciliary Beat Frequency Activation by the CFTR Modulators Genistein, VRT-532, and UCCF-152 in Primary Sinonasal Epithelial Cultures // JAMA Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2013. -Vol.139 (8). - P.822-827.

75. Corvol H., Beucher J., Boille P.Y. et al. Ancestral haplotype 8.1 and lung disease severity in European cystic fibrosis patients // J. Cyst Fibros. - 2012. - Vol.11 (1). -P.63-67.

76. Costa M., Potvin S., Berthiaume Y. et al. Diabetes: a major co-morbidity of cystic fibrosis//Diabetes Metab. - 2005. - Vol.31 (3 Pt 1). -P.221-232.

77. Crockett D.J., Wilson K.F., Meier J.D. Perioperative strategies to improve sinus surgery outcomes in patients with cystic fibrosis: a systematic review // Otolaryngol. Head Neck Surg. - 2013. - Vol.149 (1). - P.30-39.

78. Curran D.R., McArdle J.R., Talwalkar J.S. Diabetes mellitus and bone disease in cystic fibrosis // Semin. Respir. Crit. Care Med. — 2009. - Vol.30 (5). — P.514-530.

79. Cystic Fibrosis Foundation. Why pancreatic en2yme preparations are not interchangeable in the treatment of pancreatic insufficiency of cystic fibrosis. Available at: http://www.cff.0rg/legislative_acti0n/special_t0pics/#Enzyme. Accessed May 11,2006.

80. Cystic Fibrosis Foundation, Patient Registry 2009 Annual Report, Cystic Fibrosis Foundation. - Bethesda, 2011. - 65 p.

81. Cystic Fibrosis; CF - Mucoviscidosis. Entrez (April 26, 2006). Retrieved on 2007-02-28.

82. Dahabreh M.M., Najada A.S. Pseudo-bartter syndrome, pattern and correlation with other cystic fibrosis features // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. — 2013. -Vol.24 (2).-P.292-296.

83. Dal'Maso V.B., Mallmann L., Siebert M. et al. Diagnostic contribution of molecular analysis of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene in patients suspected of having mild or atypical cystic fibrosis // J. Bras. Pneumol. — 2013. - Vol. 39 (2). -P.181-189.

84. Davis P.B. Cystic Fibrosis Since 1938 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2006. - Vol.173. - P. 475-482.

85. Davis S.D., Fordham L.A., Brody A.S. et al. Computed Tomography Reflects Lower Airway Inflammation and Tracks Changes in Early Cystic Fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol.175 (9). - P.943-950.

86. De Becdelievre A., Rocca J., Aissat A. et al. COMMD1 modulates noxious inflammation in cystic fibrosis // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2013. - Jul 24. [Epub ahead of print].

87. De Jong A., Lindblad A., Rubin L. et al. Progression of lung disease on computed tomography and pulmonary function tests in children and adults with cystic fibrosis // Thorax. - 2006. - Vol.61. - P.80-85.

88. De Jong P.A., Tiddens H.A. Cystic fibrosis specific computed tomography scoring // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2007. - Vol.4. - P.338.

89. De Lima Marson F.A., Bertuzzo C.S., Secolin R. et al. Genetic interaction of GSH metabolic pathway genes in cystic fibrosis // BMC Med Genet. -2013.-Vol.l4:60.

90. De Stefano D., Ungaro F., Giovino C. et al. Sustained inhibition of IL-6 and IL-8 expression by decoy ODN to NF-kB delivered through respirable large porous particles in LPS-stimulated cystic fibrosis bronchial cells // J. Gene Med. -2011.-Vol.13 (4).-P.200-208.

91. De Valk H.W., Van der Graaf E.A. Cystic fibrosis-related diabetes in adults: where can we go from here? // Rev. Diabet. Stud. - 2007. - Vol.4 (1). — P.6-12.

92. Dobson L., Sheldon C.D., Hattersley A.T. Validation of interstitial fluid continuous glucose monitoring in cystic fibrosis // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. — P. 1940-1941.

93. Dobson L., Sheldon C.D., Hattersley A.T. Understanding cystic-fibrosis-related diabetes: best thought of as insulin deficiency? // J. R. Soc. Med. - 2004. -Vol.97 (Suppl. 44). - P.26-35.

94. Dodd J.D., Barry S.C., Barry R. B. et al. Thin-section CT in patients with cystic fibrosis: correlation with peak exercise capacity and body mass index // Radiology. - 2006. - Vol. 240. - P.236-245.

95. Doering G., Conway SP, Heijerman H.G.M. et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol.16. - P.749-767.

96. Dorlochter L., Nes H., Fluge G., Rosendahl K. High resolution CT in cystic fibrosis: the contribution of expiratory scans // Eur. J. Radiol. - 2003. - Vol.47. -P.193-198.

97. Drumm M.L., Ziady A.G., Davis P.B. Genetic variation and clinical heterogeneity in cystic fibrosis // Annu Rev. Pathol. - 2012. - Vol.7. - P.267-282.

98. Durie P., Kainins D., Ellis L. Uses and abuses of enzyme therapy in cystic fibrosis // J. R. Soc. Med. - 1998. - Vol.9l(supp34). - P.2-13.

99. Duus L.M., Hyiby N., Wang M. et al. Bacteria of the genus Dyella can chronically colonise the airways of patients with cystic fibrosis and elicit a pronounced antibody response // Int. J. Med. Microbiol. - 2013. - Vol.303 (5). — P.267-269.

100. Eastham K.M., Fall A.J., Mitchell L. et al. The need to redefine non-cystic fibrosis bronchiectasis in childhood // Thorax. - 2004. -Vol. 59. - P.324-327.

101. Eenkhoorn V., Van den Driessche A., Van Gaal L. et al. Diabetic ketoacidosis as a presentation of cystic fibrosis-related diabetes: a case report // J. Diabetes Complications. - 2011. - Vol.25 (2). -P.137-141.

102. Ewald N., Kaufmann C., Raspe A. et al. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c) // Pancreatology. - 2006. - Vol. 6. — P. 394.

103. Fajac I., Sermet-Gaudelus I. Cystic fibrosis: new treatments targeting the CFTR protein // Rev. Mai. Respir. - 2013. - Vol.30 (4). - P.255-261.

104. Feuillet-Fieux M.N., Lenoir G., Sermet I. et al. Nasal polyposis and cystic fibrosis (CF): review of the literature // Rhinology. - 2011. - Vol.49 (3). -P.347-355.

105. Finkelstein S.M., Wielinski C.L., et al. Diabetes mellitus associated with cystic fibrosis // J. Pediatr. - 1988. - Vol.112. - P.373-377.

106. Fischman D., Nookala V.K. Cystic fibrosis-related diabetes mellitus: etiology, evaluation, and management // Endocr. Pract. - 2008. - Vol.14 (9). -P.l 169-1179.

107. Florez J.C., Jablonski K.A., Bayley N. TCF7L2 polymorphisms and progression to diabetes in the diabetes prevention program // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355, №3.-P. 241-250.

108. Franzese A., Spagnuolo M., Sepe A. et al. Can glargine reduce the number of lung infections in patients with cystic fibrosis-related diabetes? // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. -P.23-33.

109. Freitas M.R., Vasconcelos D.N., Freitas A.E. et al. Nasal endoscopic and CT scan alterations of the paranasal sinuses as predictors of severity in patients with cystic fibrosis // Braz. J. Otorhinolaiyngol. - 2013. - Vol.79 (4). - P.480-486.

110. Garagorri J.M., Rodriguez G., Ros L., Sanchez A. Early detection of impaired glucose tolerance in patients with cystic fibrosis and predisposition factors // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.14. - P.53-60.

111. Geffner M.E., Lippe B.M. et al. Role of autoimmunity in insulinopenia and carbohydrate derangements associated with cystic fibrosis // J. Pediatr. - 1988. -Vol.112.-P.419-420.

112. Godbout A., Hammana I., Potvin S. et al. No relationship between mean plasma glucose and glycated haemoglobin in patients with cystic fibrosis-related diabetes // Diabetes Metab. - 2008. - Vol.34 (6 Pt. 1). - P.568-573.

113. Goris M.L., Zhu H.J., Blankenberg F. et al. An automated approach to quantitative air trapping measurements in mild cystic fibrosis // Chest. - 2003. — Vol.123.-P.1655-1663.

114. Gottlieb P.A. Editorial: cystic fibrosis // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2010. - Vol.17 (4). -P.313.

115. Griesenbach U., Alton E.W. Moving forward: cystic fibrosis gene therapy // Hum. Mol. Genet. - 2013. - Aug 19. [Epub ahead of print]

116. Hameed S., Jaff A., Verge C.F. Cystic fibrosis related diabetes (CFRD) -the end stage of progressive insulin deficiency // Pediatr. Pulmonol. - 2011. - Vol.46 (8). - P.747-760.

117. Hansen C.R., Pressler T., Koch C., Hoiby N. Long-term azithromycin treatment of cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection; an observational cohort study // J. Cyst Fibros. - 2005. - Vol.4 (1). - P.35-40.

118. Hardin D.S., Rice J., Rice M., Rosenblatt R. Use of the insulin pump in treat cystic fibrosis related diabetes // J. Cyst Fibros. - 2009. - Vol.8 (3). - P.174-178.

119. Hardin D.S., Ahn C., Rice J. et al. Elevated gluconeogenesis and lack of suppression by insulin contribute to cystic fibrosis-related diabetes // J. Investig. Med. - 2008. - Vol.56 (3). - P.567-573.

120. Hendeles L., Dorf A., Stecenko A., Weinberger M. Treatment failures after substitution of generic pancrelipase capsules: correlation with in vitro lipase activity // JAMA. - 1990. - Vol.26. - P.29-61.

121. Herzog D., Bouchard G. High rate of complicated idiopathic gallstone disease in pediatric patients of a North American tertiary care center // World J. Gastroenterol. - 2008. - Vol.14, №10. - P.1544-1548.

122. Hillman M., Eriksson L., Mared L. et al. Reduced levels of active GLP-1 in patients with cystic fibrosis with and without diabetes mellitus // J. Cyst Fibros. -2012.-Vol.11 (2).- P. 144-149.

123. Hobbs C.A., Tan C.D., Tarran R. Does Epithelial Sodium Channel Hyperactivity Contribute to CF Lung Disease? // J. Physiol. - 2013. - Jul 22. [Epub ahead of print]

124. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis. - Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. - 2000. - 477 p.

125. Ibrahim B.M., Park S., Han B., Yeo Y. A strategy to deliver genes to cystic fibrosis lungs: a battle with environment // J. Control. Release. - 2011. — Vol.155 (2).-P.289-295.

126. Ionescu A.A., Nixon L.S., Luzio S. et al. Pulmonary function, body composition, and protein catabolism in adults with cystic fibrosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2002. -Vol. 165. - P. 495-500.

127. Jang M.A., Kim S.Y., Jeong B.H. et al. Association of CFTR gene variants with nontuberculous mycobacterial lung disease in a Korean population with a low prevalence of cystic fibrosis // J. Hum. Genet. - 2013. - Vol.58 (5). - P.298-303.

128. Kaza V., Kats M.F., Cumming S. et al. Correlation of chest radiograph pattern with genotype, age and gender in adult cystic fibrosis. A single-center study // CHEST. -2007. - Vol.132. -P.569-574.

129. Kelly A., Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes // J. Cyst Fibros. - 2013. - Vol.12 (4). - P.318-331.

130. Kelly E., Greene C.M., McElvaney N.G. Targeting neutrophil elastase in cystic fibrosis // Expert Opin. Ther. Targets. - 2008. - Vol. 12, № 2. - P. 145-157.

131. Kelly C., Williams M.T., Elborn J.S. et al. Expression of the inflammatory regulator A20 correlates with lung function in patients with cystic fibrosis // J. Cyst Fibros. - 2013. - Vol.12 (4). - P.411-415.

132. Ketterer C., Mussig K., Heni M. et al. Genetic variation within the TRPM5 locus associates with prediabetic phenotypes in subjects at increased risk for type 2 diabetes // Metabolism. - 2011. - Vol.60 (9). - P.1325-1333.

133. Knowles M.R., Drumm M. The influence of genetics on cystic fibrosis phenotypes // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. -Vol.2 (12). - P.548.

134. Koch C. Early Infection and Progression of Cystic Fibrosis Lung Disease // Pediatric Pulmonology. - 2002. - Vol.34. - P.232-236.

135. Konrad K., Scheuing N., Badenhoop K. et al. Cystic fibrosis-related diabetes compared to type 1 and type 2 diabetes in adults // Diabetes Metab. Res. Rev.

- 2013. - May 23 [Epub ahead of print].

136. Laguna T.A., Nathan B.M., Moran A. Managing diabetes in cystic fibrosis // Diabetes Obes Metab. - 2010. - Vol.12 (10). - P.858-864.

137. Lampronti I., Borgatti M., Vertuani S. et al. Modulation of the expression of the proinflammatoiy IL-8 gene in cystic fibrosis cells by extracts deriving from olive mill waste water // Evid. Based Complement Alternat. Med. — 2013. — Epub. Jul 7.

138. Lebo R.V., Omlor G.J. Targeted extended cystic fibrosis mutation testing on known and at-risk patients and relatives // Genet. Test. - 2007. - Vol.11, № 4. -P.427-444.

139. Lee T.W., Southern K.W. Topical cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene replacement for cystic fibrosis-related lung disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - CD005599.

140. Liu Z., Ha-bener J.F. Glucagon-like peptide-1 activation of rCFZL2-dependent Wnt signaling enhances pancreatic beta cell proliferation // J. Biol. Chem. -2008. - Vol. 283. - P. 8723-8735.

141. Liu J.R., Peng Y., Zhao Y.H. et al. Clinical manifestations and gene analysis of 2 Chinese children with cystic fibrosis // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2012.

- Vol.50 (ll).-P.829-833.

142. Lopez-Causap C., Rojo-Molinero E., Mulet X. et al. Clonal Dissemination, Emergence of Mutator Lineages and Antibiotic Resistance Evolution

in Pseudomonas aeruginosa Cystic Fibrosis Chronic Lung Infection // PLoS One. -2013.-Vol.12; 8(8).-P.71001.

143. Lubinsky M. Hypothesis: Cystic fibrosis carrier geography reflects interactions of tuberculosis and hypertension with vitamin D deficiency, altitude and temperature. Vitamin D deficiency effects and CF carrier advantage // J. Cyst Fibros. -2012.-Vol.11 (1).-P.68-70.

144. Lukowski S.W., Bombieri C., Trezise A.E. Disrupted post-transcriptional regulation of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) by a 5'UTR mutation is associated with a CFTR-related disease // Hum. Mutat. - 2011. -Vol.32 (10). -P.2266-2282.

145. Maldonado M., Martinez A., Alobid I., Mullol J. The antrochoanal polyp // Rhinology. - 2004. - Vol.42 (4). - P.178-182.

146. Marcason W. Does the American Diabetes Association recommend using the hemoglobin Ale test to diagnose diabetes? // J. Am. Diet Assoc. - 2010. -Vol.110 (3).-P.484.

147. Marson F.A., Bertuzzo C.S., Ribeiro M. et al. Screening for F508del as a first step in the molecular diagnosis of cystic fibrosis // J. Bras Pneumol. — 2013. -Vol.39 (3). - P. 1806.

148. Martel G., Burub J., Rousseau S. The protein kinase TPL2 is essential for ERK1/ERK2 activation and cytokine gene expression in airway epithelial cells exposed to pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) // PLoS One. - 2013. -Vol.8(3). — P.59116.

149. Martini S.V., Rocco P.R., Morales M.M. Adeno-associated virus for cystic fibrosis gene therapy // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2011. - Vol.44 (11). -P. 1097-1104.

150. Maurizi A.R., Pozzilli P. Do we need continuous glucose monitoring in type 2 diabetes? // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2013. - Aug 24. [Epub ahead of print]

151. McGivern T.J., Molloy K., Bahar M. et al. A platelet dense-granule secretion defect may lead to a muted inflammatory cell mobilization response in Cystic Fibrosis patients // J. Thromb. Haemost. - 2013. - Aug 14. [Epub ahead of print].

152. Megiorni F., Cialfi S., Dominici C. Synergistic post-transcriptional regulation of the Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR) by miR-101 and miR-494 specific binding // PLoS One. - 2011. - Vol.6 (10). - P.26601.

153. Megiorni F., Cialfi S., Cimino G. et al. Elevated levels of miR-145 correlate with SMAD3 down-regulation in Cystic Fibrosis patients // J. Cyst. Fibros. -2013. - Apr 27. [Epub ahead of print]

154. Milla C.E., Warwick W.J., Moran A. Trends in pulmonaiy function in patients with cystic fibrosis correlate with the degree of glucose intolerance at baseline // Am. J. Respir. Crit Care Med. - 2000. - Vol.162. - P.891-895.

155. Milla C.E. Cystic fibrosis in the era of genomic medicine // Curr. Opin. Pediatr. - 2013. - Vol.25 (3). - P.323-328.

156. Mohan K., Miller H., Dyce P. et al. Mechanisms of glucose intolerance in cystic fibrosis // Diabet. Med. - 2009. - Vol.26 (6). - P.582-588.

157. Mohan K., Miller H., Burhan H. et al. Management of cystic fibrosis related diabetes: a survey of UK cystic fibrosis centers // Pediatr. Pulmonol. - 2008. -Vol.43 (7).-P.642-647.

158. Monajemzadeh M., Mokhtari S., Motamed F. et al. Plasma ghrelin levels in children with cystic fibrosis and healthy children. // Arch. Med. Sci. - 2013. -Vol.9 (l).-P.93-97.

159. Moran A., Dunitz J., Nathan B. et al. Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality // Diabetes Care. - 2009. -Vol.32 (9).-P.1626-1631.

160. Moran A., Pekow P., Grover P. et al. Insulin Therapy to Improve BMI in Cystic Fibrosis Related Diabetes Without Fasting Hyperglycemia // Diabetes Care. — 2009. - Jul 10. Epub.

161. Moran A., Brunzell C., Cohen R.C. et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation, endorsed by the Pediatric Endocrine Society // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33 (12). -P.2697-2708.

162. Moran A., Brunzell C., Cohen R.C. et al. Epidemiology, pathophysiology, and prognostic implications of cystic fibrosis-related diabetes: a technical review // Diabetes Care. - 2010. - Vol.33 (12). - P.2677-2683.

163. Moran F., Bradley J. Non-invasive ventilation for cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. - 2003. - Vol.2. - CD002769.

164. Mueller-Brandes C., Holl R.W., Nastoll M., Ballmann M. New criteria for impaired fasting glucose and screening for diabetes in cystic fibrosis // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol.25 (4). -P.715-717.

165. Nash K.L., Collier J.D., French J. et al. Cystic fibrosis liver disease: to transplant or not to transplant? // Am. J. Transplant. - 2008. - Vol.8, №1. - P. 162169.

166. Nathan B.M., Laguna T., Moran A. Recent trends in cystic fibrosis-related diabetes // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. - 2010. - Vol.17 (4). -P.335-341.

167. New Statistics Show CF Patients Living Longer. Cystic Fibrosis Foundation (April 26, 2006). Retrieved on 2007-12-09.

168. Newlin K., Dyess S.M., Allard E. et al. A methodological review of faith-based health promotion literature: advancing the science to expand delivery of diabetes education to Black Americans // J. Relig. Health. — 2012. - Vol.51 (4). -P.1075-1097.

169. Nguyen T., Louie S.G., Beringer P.M., Gill M.A.. Potential role of macrolide antibiotics in the management of CF lung disease // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2002. - Vol.8, № 6. - P.521-528.

170. Nordin S.L., Jovic S., Kurut A. et al. High Expression of Midkine in the Airways of Patients with Cystic Fibrosis // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2013. - Jul 1. [Epub ahead of print]

171. O'Donoghue D.L., Dua V., Moss G.W., Vergani P. Increased apical Na+ permeability in cystic fibrosis is supported by a quantitative model of epithelial ion transport // J. Physiol. - 2013. -Vol.591(Pt 15). - P.3681-3692.

172. Okiyoneda T., Lukacs G.L Fixing cystic fibrosis by correcting CFTR domain assembly // J. Cell Biol. - 2012. - Vol.199 (2). - P.199-204.

173. Oliynyk I., Hussain R., Amin A. et al. The effect of NO-donors on chloride efflux, intracellular Ca(2+) concentration and mRNA expression of CFTR and ENaC in cystic fibrosis airway epithelial cells // Exp. Mol. Pathol. - 2013. -Vol.94 (3).-P.474-480.

174. Onady G.M., Stolfi A. Insulin and oral agents for managing cystic fibrosis-related diabetes // Cochrane Database Syst Rev. - 2005. - Vol.20 (3). -CD004730.

175. O'Riordan S.M., Robinson P.D., Donaghue K.C., Moran A. Management of cystic fibrosis-related diabetes // Pediatr. Diabetes. - 2008. - Vol.9 (4 Pt 1). -P.338-344.

176. O'Riordan S.M., Robinson P.D., Donaghue K.C., Moran A. Management of cystic fibrosis-related diabetes in children and adolescents // Pediatr. Diabetes. — 2009. - Vol.10, Suppl. 12. -P.43-50.

177. Ostedgaard L.S., Meyerholz D.K., Vermeer D.W. et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator with a shortened R domain rescues the intestinal phenotype of CFTR-/- mice // Proc. Natl. Acad. Sci U S A. - 2011. -Vol.108 (7). - P.2921-2926.

178. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer D.W. et al. CFTR with a partially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and inmouse nasal mucosa in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol.99. - P.3093-3098.

179. Patel A.J., Raol V.H., Jea A. Rare association between cystic fibrosis, Chiari I malformation, and hydrocephalus in a baby: a case report and review of the literature // J. Med. Case Rep. - 2011. -Vol.l2;5:366.

180. Prach L., Koepke R., Kharrazi M. et al. Novel CFTR Variants Identified during the First 3 Years of Cystic Fibrosis Newborn Screening in California // J. Mol. Diagn. - 2013. - Vol.15 (5). - P.710-722.

181. Prasad R., Sharma H., Kaur G. Molecular basis of cystic fibrosis disease: an Indian perspective // Indian J. Clin. Biochem. - 2010. - Vol.25 (4). - P.335-341.

182. Prevalence of AF508, G551D, G542X, R553X mutations among cystic fibrosis patients in the North of Brazil // Braz. J. Med. Biol. Research. - 2005. -Vol.38.-P.l 1-15.

183. Qi L., Qi Q., Prudente S. et al. Association between a genetic variant related to glutamic acid metabolism and coronary heart disease in individuals with type 2 diabetes // JAMA. - 2013. - Vol.310 (8). - P.821-828.

184. Ramos M., Trujillano D., Olivar R. et al. Extensive sequence analysis of CFTR, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G and SERPINA1 suggests an oligogenic basis for cystic fibrosis-like phenotypes // Clin. Genet. - 2013. - Jul 9. [Epub ahead of print].

185. Rao J., Damron F.H., Basler M. et al. Comparisons of Two Proteomic Analyses of Non-Mucoid and Mucoid Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates from a Cystic Fibrosis Patient // Front. Microbiol. - 2011. - Aug 1;2:162.

186. Rasouli N., Seggelke S., Gibbs J. et al. Cystic fibrosis-related diabetes in adults: inpatient management of 121 patients during 410 admissions // J. Diabetes Sci Technol. - 2012. - Vol.6 (5). - P.1038-1044.

187. Rempel J.D., Packiasamy J., Dean H.J. et al. Preliminary analysis of immune activation in early onset type 2 diabetes // Int. J. Circumpolar. Health. -2013.-Aug5.Epub.

188. Rhodes E.T., Laffel L.M., Gonzalez T.V., Ludwig D.S. Accuracy of administrative coding for type 2 diabetes in children, adolescents, and young adults // Diabetes Care. -2007. - Vol.30 (1). - P.141-143.

189. Rhodes E.T., Prosser L.A., Lieu T.A. et al. Preferences for type 2 diabetes health states among adolescents with or at risk of type 2 diabetes mellitus // Pediatr. Diabetes. - 2011. - Vol.12 (8). - P.724-732.

190. Richards G. Diagnosis and management of cystic fibrosis-related diabetes in adults //Nurs Stand. - 2009. - Vol.23(29). - P.35-39.

191. Rizvi S.I., Matteucci E., Atukeren P. Traditional medicine in management of type 2 diabetes mellitus // J. Diabetes Res. -2013. - Epub. Jul 24.

192. Rodman H.M., Doershuk C.F., Roland J.M. The interaction of two diseases: Diabetes mellitus and cystic fibrosis // Medicine. - 1986. - Vol.65. - P.389-397.

193. Rosenecker J., Eichler I., Barmeier H., Von der Hardt H. Diabetes mellitus and cystic fibrosis: comparison of clinical parameters in patients treated with insulin versus oral glucose-lowering agents // Pediatr. Pulmonol. - 2001. - Vol.32. -P.351-355.

194. Rowe S.M., Verkman A.S. Cystic fibrosis transmembrane regulator correctors and potentiators // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2013. - Vol.3(7). -P.9761.

195. Rowe S.M., Accurso F., Clancy J.P. Detection of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator activity in early-phase clinical trials // Proc. Am. Thorac. Soc. -2007. - Vol.4. - P.387-398.

196. Rudkjbing V.B., Thomsen T.R., Alhede M. et al. True microbiota involved in chronic lung infection of cystic fibrosis patients found by culturing and 16S rRNA gene analysis // J. Clin. Microbiol. - 2011. - Vol.49 (12). - P.4352-4355.

197. Rudnick D.A. Cystic fibrosis-associated liver disease: when will the future be now? // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2012. - Vol.54 (3). - P.312.

198. Saiman L. Microbiology of early CF lung disease // Paediatr. Respir. Rev. - 2004. - Vol.5, Suppl. A. - P.367-369.

199. Sato M., Inada E., Saitoh I. et al. Site-targeted non-viral gene delivery by direct DNA injection into the pancreatic parenchyma and subsequent in vivo electroporation in mice // Biotechnol. J. - 2013. - Aug 15. [Epub ahead of print]

200. Schippa S., Iebba V., Santangelo F. et al. Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) allelic variants relate to shifts in faecal microbiota of cystic fibrosis patients // PLoS One. - 2013. - Vol.8 (4). - P.l 176.

201. Sermet-Gaudelus I., Souberbielle J.C., Azhar I. et al. Insulin-like growth factor I correlates with lean body mass in cystic fibrosis patients // Arch. Dis. Childhood. - 2003. - Vol.88. -P.956-961.

202. Shmarina G., Pukhalsky A., Petrova N. et al. TNF gene polymorphisms in cystic fibrosis patients: contribution to the disease progression // J. Transl. Med. -2013.-Vol.23.-P.l 1-19.

203. Sibley C.D., Grinwis M.E., Field T.R. et al. Culture enriched molecular profiling of the cystic fibrosis airway microbiome // PLoS One. - 2011. - Vol.6 (7). — P.22702.

204. Singh S., Chang H.Y., Richards T.M. et al. Glucagonlike peptide 1-based therapies and risk of hospitalization for acute pancreatitis in type 2 diabetes mellitus: a population-based matched case-control study // JAMA Intern. Med. - 2013. — Vol.173 (7).-P.534-539.

205. Smith J.J., Travis S., Greenberg E.P., Welsh M.J. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria of abnormal surface // Cell. - 1996. - Vol.85. - P.229-236.

206. Smith L., Litman P., Liedtke C.M. COMMD1 interacts with the COOH terminus of NKCC1 in Calu-3 airway epithelial cells to modulate NKCC1 ubiquitination // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2013. - Vol.305 (2). - P.133-146.

207. Soleti R., Porro C., Martinez M.C. Apoptotic process in cystic fibrosis cells // Apoptosis. - 2013. - Vol.l8(9). - P.1029-1038.

208. Sousa M., Servidoni M.F., Vinagre A.M. et al. Measurements of CFTR-mediated CI- secretion in human rectal biopsies constitute a robust biomarker for Cystic Fibrosis diagnosis and prognosis // PLoS One. - 2012. - Vol.7 (10). - P.47708.

209. Spicuzza L., Sciuto C., Di Dio L. et al. Mild cystic fibrosis in patients with the rare P5L CFTR mutation // J. Cyst Fibros. - 2012. - Vol.11 (1). - P.30-33.

210. Spiegelman B.M., Flier J.S. Obesity and the regulation of energy balance //Cell2001.-Vol.104. - P.531-543.

211. Stecenko A.A., Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes // Curr. Opin. Pulm. Med. -2010. - Vol.16 (6). -P.611-615.

212. Stylianou C., Galli-Tsinopoulou A., Koliakos G. et al. Ghrelin and leptin levels in young adults with cystic fibrosis: relationship with body fat // J. Cyst. Fibros. - 2007. - Vol. 6 (4). - P.293-296.

213. Tate S., Elborn S. Progress towards gene therapy for cystic fibrosis // Expert Opin. Drug Deliv. - 2005. - Vol.2 (2). - P.269-280.

214. Taussig L.M. Cystic Fibrosis: an overview, in Taussig L.M. (ed): Cystic Fibrosis. - New York: Thieme-Stratton, 1984. - 498 p.

215. Temme R., Roggenbuck J., McNamara J. CF versus CRMS: diagnostic challenges in cystic fibrosis // Minn. Med. - 2012. - Vol.95 (10). - P.42-44.

216. Terada T., Friesen A., Chahal B. et al. Exploring the variability in acute glycemic responses to exercise in type 2 diabetes // J. Diabetes Res. - 2013. - Epub. -Jul 29.

217. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus: Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20. - P.l 183-1197.

218. Thursfield R.M., Davies J.C. Cystic fibrosis: therapies targeting specific gene defects // Paediatr. Respir. Rev. - 2012. - Vol.13 (4). - P.215-219.

219. Tierney S., Webb K., Jones A. et al. Living with cystic fibrosis-related diabetes or type 1 diabetes mellitus: a comparative study exploring health-related quality of life and patients' reported experiences of hypoglycaemia // Chronic Illn. -2008. - Vol.4 (4). - P.278-288.

220. Tong Y., Lin Y., Zhang Y. et al. Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to type 2 diabetes mellitus: a large Human Genome Epidemiology (HuGE) review and meta-analysis // BMC Med Genet. — 2009. -Vol.19.- P.10-15.

221. Trujillano D., Ramos M.D., Gonzalez J. et al. Next generation diagnostics of cystic fibrosis and CFTR-related disorders by targeted multiplex high-coverage resequencing of CFTR // J. Med. Genet. - 2013. - Vol.50 (7). - P.455-462.

222. Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation // Trends Genet. -1992.-Vol.8.-P.392-398.

223. Tsuchiya M., Kumar P., Bhattacharyya S. et al. Differential regulation of inflammation by inflammatory mediators in cystic fibrosis lung epithelial cells // J. Interferon. Cytokine Res. - 2013. - Vol.33 (3). - P.121-129.

224. Valdivieso A.G., Clauzure M., Marin M.C. et al. The mitochondrial complex I activity is reduced in cells with impaired cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) function // PLoS One. - 2012. - Vol.7 (11). - P.48059.

225. Van den Berg J.M., Morton A.M., Kok S.W. et al. Microvascular complications in patients with cystic fibrosis-related diabetes (CFRD) // J. Cyst Fibros. - 2008. - Vol.7 (6). - P.515-519.

226. Van Vliet-Ostaptchouk J.V. Association of variants of transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) with susceptibility to type 2 diabetes in the Dutch Breda cohort // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 59-62.

227. Walkowiak J., Nousia-Arvanitakis S., Cade A. et al. Fecal elastase-1 cutoff levels in the assessment of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis // J. Cystic Fibrosis. - 2002. - Vol.1 (4). - P.260-264.

228. Wang G., Duan D.D. Regulation of activation and processing of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) by a complex electrostatic interaction between the regulatory domain and cytoplasmic loop 3 // J. Biol. Chem. - 2012. - Vol.287 (48). - P.484-492.

229. Weiler C.A., Drumm M.L. Genetic influences on cystic fibrosis lung disease severity // Front Pharmacol. - 2013. - Vol.23;4:40.

230. Whitcomb D.C. Hereditary and childhood disorders of the pancreas, including cystic fibrosis. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, eds. Sleisenger & Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease. - Philadelphia, PA: Saunders, 2002.

231. White H., Morton A.M., Peckham D.G., Conway S.P. Dietary intakes in adult patients with cystic fibrosis: do they achieve guidelines? // J. Cyst Fibros. -2004.-Vol. 3.-P.1-7.

232. White H., Pollard K., Etherington C. et al. Nutritional decline in cystic fibrosis related diabetes: the effect of intensive nutritional intervention // J. Cyst Fibros. - 2009. - Vol.8 (3). - P.179-185.

233. Wilschanski M., Yahav Y., Yaacov Y., et al. Gentamicin-Induced Correction of CFTR Function in Patients with Cystic Fibrosis and CFTR Stop Mutations //N Engl. J. Med. - 2003. - Vol.349, №15. - P.1433-1441.

234. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. - 2003. - Suppl.2. - P.1131-41.

©

235. Woo J.K., McElroy K., Rice S.A. et al. Draft genome sequence of the chronic, nonclonal cystic fibrosis isolate Pseudomonas aeruginosa strain 18A // Genome Announc. -2013.- Vol.21; 1 (2). - P. 113.

236. Yung B., Noormohamed F.H., Kemp M. Et al. Cystic fibrosis-related diabetes: the role of peripheral insulin resistance and beta-cell dysfunction // Diabet Med. - 2002. - Vol.19. - P.221-226.

237. Zaman K., Fraser-Butler M., Bennett D. Novel s-nitrosothiols have potential therapeutic uses for cystic fibrosis // Curr. Pharm. Des. - 2013. - Vol.19 (19). - P.3509-3520.

238. Ziai S., Elisha B., Hammana I. et al. Normal total and high molecular weight adiponectin levels in adults with cystic fibrosis // J. Cyst. Fibros. - 2011. -Vol.10 (6).-P.483-486.

239. Zirbes J., Milla C.E. Cystic fibrosis related diabetes // Paediatr. Respir. Rev. - 2009. - Vol.10 (3). - P. 118-123.