Ультраструктурный и морфометрический анализ кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Свиридов, Евгений Анатольевич

  • Свиридов, Евгений Анатольевич
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2008, Новосибирск
  • Специальность ВАК РФ03.00.25
  • Количество страниц 143
Свиридов, Евгений Анатольевич. Ультраструктурный и морфометрический анализ кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов: дис. кандидат биологических наук: 03.00.25 - Гистология, цитология, клеточная биология. Новосибирск. 2008. 143 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Свиридов, Евгений Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава I. КАРДИОТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ЦИТОТОКСИЧЕ

СКИХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВЕЩЕСТВ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ

ДЕЙСТВИЯ И СТРУКТУРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЯХ

1.1.Основные механизмы кардиотоксического действия антрациклиновых антибиотиков

1.2. Медико-биологические и кардиотоксические эффекты циклофосфамида

1.3. Кардиотропные эффекты природных и полусинтетических агентов с противоопухолевой активностью

1.4. Резюме

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика экспериментального материала

2.2. Методы светооптического и электронно-микроскопического исследования

2.3. Методы морфометрического анализа и количественной оценки популяции кардиомиоцитов в сердце

2.4. Резюме

Глава III. ТКАНЕВАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ МИОКАРДА КРЫС

ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

3.1. Характеристика общетоксических и кардиотоксических эффектов циклофосфана и производных бетулина

3.2. Тканевая реорганизация миокарда крыс при действии циклофосфана и производных бетулина

3.3. Количественный анализ популяции кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов

3.4. Резюме

Глава IV. ВНУТРИКЛЕТОЧНАЯ РЕОРГАНИЗАЦИЯ

КАРДИОМИОЦИТОВ КРЫС ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ПРОИЗВОДНЫХ БЕТУЛИНА

4.1. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов крыс при моделировании циклофосфановых повреждений

4.2. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов при комбинированном воздействии циклофосфана и тритерпеноидов

4.3. Внутриклеточная реорганизация кардиомиоцитов при введении производных бетулина в качестве моноагентов

4.4. Резюме

ГЛАВА VI. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СТРУКТУРНОЙ РЕОРГАНИЗАЦИИ МИОКАРДА ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ДЕЙСТВИИ ЦИКЛОФОСФАНА И ТРИТЕРПЕНОИДОВ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ)

ВЫВОДЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Гистология, цитология, клеточная биология», 03.00.25 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультраструктурный и морфометрический анализ кардиомиоцитов при действии циклофосфана и тритерпеноидов»

Актуальность темы. Кардиотоксические эффекты цитостатических препаратов, в частности, применяющихся в онкологии, представляют одну из трудноразрешимых проблем современной медицины. К таким препаратам относятся, прежде всего, антрациклиновые антибиотики, цитотоксические свойства которых в значительной степени определяются кумулятивной дозой (Лушникова E.JI. и др., 2005; Непомнящих JI.M., 2007; Schimmel K.J.M. et al., 2004). Кардиотоксические доза-зависимые эффекты показаны также для таких препаратов, как циклофосфан (ЦФ), 5-флюороурацил, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел), трастузумаб, циклопентинилцитозин, цис-платина, мелфалан, флударабин, митомицин, бусульфан, мехлоретамин, де-карбазин.

Кардиотоксические эффекты химиотерапии подразделяют на острые, хронические и отсроченные. Острые эффекты (снижение артериального давления, тахикардия, развитие аритмий, электрофизиологические изменения, желудочковая дисфункция) выявляются в течение нескольких минут после введения единственной дозы препаратов, как правило, хорошо купируются и быстро проходят. Хронические нарушения сердечной деятельности (пониженное артериальное давление, стойкие нарушения ритма, дилата-ция желудочков и сердечная недостаточность) развиваются в течение нескольких недель и месяцев после прекращения применения препаратов и часто являются угрожающими для жизни. Отсроченные кардиотоксические эффекты, характерные в основном для антрациклиновых антибиотиков, проявляются в развитии необратимой кардиомиопатии и сердечной недостаточности через 4-20 лет после окончания лечения неопластических процессов (Steinherz LJ. et al., 1991). Такие состояния практически не поддаются лечению и, как правило, заканчиваются летально.

Наиболее полно изучены кардиотоксические воздействия антрациклиновых антибиотиков. В серии фундаментальных исследований было установлено, что цитотоксические свойства антрациклиновых антибиотиков обусловлены их негативным влиянием на процессы воспроизводства ультраструктур кардиомиоцитов, приводящим к угнетению их внутриклеточной регенерации (Семенова Л.А. и др., 1985; Непомнящих Л.М. и др., 2003). Развивающаяся в таких условиях сердечная недостаточность была классифицирована как регенераторно-пластическая сердечная недостаточность (Непомнящих JI.M., 2007). В качестве основных молекулярных механизмов инги-бирования процессов внутриклеточной регенерации кардиомиоцитов антра-циклиновыми антибиотиками рассматриваются их способность интеркали-ровать в молекулу ДНК и генерация свободнорадикальных процессов, вследствие чего происходит значительное изменение физико-химических характеристик сарколеммы и внутриклеточных мембран, изменяются сиг-нально-трансдукторные пути, интенсивность биосинтетических процессов, в ряде случаев усиливается индукция апоптоза (Olson R.D., MushlinP.S., 1990; Zhu W. et al, 1999; Kang YJ. et al., 2000; De Beer E.L. et al., 2001). Важными характеристиками регенераторно-пластической недостаточности антрацик-линового генеза являются уменьшение общей численности кардиомиоцитов в сердце (численный дефицит) и атрофия значительного числа кардиомиоцитов.

Кардиотоксические свойства других цитостатиков, в частности, цик-лофосфана (ЦФ), изучены в меньшей степени. Считается, что в цитотоксич-ности ЦФ важнейшую роль играет интенсификация свободнорадикальных реакций в клетках (Олейник А.В., 1985). Однако характер структурных изменений миокарда при действии алкилирующих соединений практически не изучен. Не выяснены основные типы повреждений кардиомиоцитов, не установлены возможности и типы их регенерации.

Отсутствие избирательности действия цитостатических препаратов обусловливает необходимость разработки протективных и регенераторных технологий, снижающих негативные эффекты таких веществ и способствующих развитию тканеспецифических регенераторных реакций в органах и тканях, не пораженных неопластическим процессом. Необходимым требованием, предъявляемым к потенциальным протективным соединениям, является отсутствие их влияния на антибластомные эффекты противоопухолевой терапии. Одной из приоритетных задач является также поиск препаратов и соединений, обладающих антиметастатическим действием и повышающих резистентность организма при опухолевой болезни.

Среди таких соединений все большее внимание исследователей привлекают в последнее время тритерпеноиды - обширный класс химических соединений, обладающих широким спектром биологической активности (Liby К.Т. et al., 2007). Особый интерес вызывают тритерпеноиды ряда лу-пана. Из природных лупановых тритерпеноидов, о биологической активности которых имеются достоверные сведения, можно выделить производные бетулина (Толстикова Т.Г. и др., 2006). Важными производными бетулина являются бетулоновая кислота (3-оксо-20(29)-лупен-28-овая кислота) (БК), которую получают путем окисления бетулина, и производное бетулоновой кислоты (ее амид), содержащее у атома С-28 р-аланин - 3-[3-оксо-20(29)-лупен-28-оил]-аминопропионовая кислота (АБК) (Петренко Н.И. и др., 2002). При исследовании острой и субхронической токсичности БК и АБК на крысах и мышах было установлено, что данные агенты не обладают токсичностью и могут быть отнесены к IV классу низкотоксичных веществ.

Изучение медико-биологических эффектов БК и АБК выявило их противоопухолевые, антиметастатические, нефропротекторные, гепатопротек-торные (при метастатическом поражении печени и противоопухолевой полихимиотерапии) и антиоксидантные свойства (Жукова Н.А. и др., 2005; Позднякова С.В. и др., 2006, 2007; Сорокина И.В. и др., 2007). Противоопухолевые свойства БК связывают с ее цитостатической активностью и способностью индуцировать апоптоз опухолевых клеток (Kim D.S. et al., 1998: Lee S.M. et al., 2003).

Сведения о противоположных (протективных и цитотоксических) эффектах БК и АБК, полученные при исследовании разных тканевых и клеточных систем и при разных экспериментальных условиях, позволяют отнести их к многофункциональным химическим агентам с плейотропными свойствами по аналогии с другими природными и полусинтетическими три-терпеноидами, в частности, с олеаноловой кислотой и ее производными, взаимодействующими с ключевыми макромолекулами в нескольких сигнальных трансдукторных путях и ядерными рецепторами (Liby К.Т. et al., 2007). В этом аспекте изучение всего спектра кардиотропных свойств БК и АБК имеет важное значение для их возможного использования как в качестве компонентов противоопухолевой терапии, так и агентов, способных модулировать различные внутриклеточные процессы в кардиомиоцитах, включая их пролиферацию и дифференцировку, т.е. индуцировать цитопротек-цию и регенерацию клеток.

Цель исследования - изучить характер структурной реорганизации миокарда экспериментальных животных при введении циклофосфана и три-терпеноидов (бетулоновой кислоты и ее Р-аланинового амида) с оценкой общей численности кардиомиоцитов в сердце как интегрального показателя выраженности регенераторных и компенсаторно-приспособительных реакций.

Для достижения данной цели были поставлены и реализованы следующие задачи:

1. Установить характер тканевой реорганизации миокарда крыс при моделировании циклофосфановых повреждений.

2. Выяснить характер структурных изменений миокарда крыс при введении тритерпеноидов в качестве моноагентов и при их последовательном применении после введения циклофосфана.

3. Установить характер ультраструктурных повреждений кардиомиоцитов крыс при однократном введении циклофосфана в качестве моноагента и при комбинированном введении с тритерпеноидами.

4. Изучить особенности внутриклеточных изменений кардиомиоцитов при действии бетулоновой кислоты и ее Р-аланинового амида.

5. Оценить динамику изменений общей численности кардиомиоцитов в сердце при действии циклофосфана и тритерпеноидов как показателя клеточной формы регенерации кардиомиоцитов.

Научная новизна. Впервые при проведении комплексного морфологического исследования миокарда крыс при действии циклофосфана и тритерпеноидов (бетулоновой кислоты и ее Р-аланинового амида) выявлены особенности структурной реорганизации миокарда и установлены особенности клеточной и внутриклеточной форм регенерации кардиомиоцитов. Показано, что использованные вещества вызывают сходные, но различающиеся по выраженности морфофункциональные изменения миокарда при использовании их в качестве моноагентов: литические и некробиотические повреждения кардиомиоцитов на фоне гемодинамических расстройств. Наиболее выраженными эти изменения были при введении циклофосфана с последующим введением амида бетулоновой кислоты.

Впервые показано, что циклофосфан и тритерпеноиды, использованные в качестве моноагентов и при последовательном применении, вызывают изменение общей численности кардиомиоцитов в сердце в динамике эксперимента. Показано, что однократное введение циклофосфана изменяет регенераторный потенциал кардиомиоцитов, что проявляется в индукции кариокинеза, снижении доли одноядерных кардиомиоцитов и в увеличении их общей численности в сердце в динамике эксперимента. Бетулоновая кислота и ее амид не вызывают существенных изменений общей численности кардиомиоцитов в сердце, но обусловливают значительное увеличение доли одноядерных клеток в ранние сроки воздействия. Введение амида бетулоно-вой кислоты после однократного введения циклофосфана приводит к наиболее значительному снижению массы сердца и вызывает уменьшение общей численности кардиомиоцитов в ранние сроки эксперимента.

Впервые при проведении сравнительного ультраструктурного исследования миокарда выявлены основные типы повреждения кардиомиоцитов и особенности их внутриклеточной реорганизации при действии циклофосфана, бетулоновой кислоты и ее р-аланинового амида. Впервые показано, что использованные тритерпеноиды вызывают сходные с циклофосфаном, но менее выраженные изменения ультраструктуры кардиомиоцитов, которые достаточно быстро проходят. При последовательном применении циклофосфана и тритерпеноидов установлен их синергизм в отношении основных видов ультраструктурных изменений кардиомиоцитов - литических повреждений миофибрилл, расширения везикул саркоплазматической сети и межмембранного околоядерного пространства. Показано, что восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при введении тритерпеноидов происходит быстрее. Выявлено, что амид бетулоновой кислоты в отличие от циклофосфана и бетулоновой кислоты вызывает значительные изменения тонкой структуры митохондрий. По данным ультраструктурного исследования, биологическая активность амида бетулоновой кислоты в отношении внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов выше, чем у бетулоновой кислоты, при использовании его как в качестве моноагента, так и в сочетании с циклофосфаном.

Теоретическая и практическая значимость. Получены новые знания о характере тканевой и внутриклеточной реорганизации миокарда, основных типах повреждений кардиомиоцитов и изменениях их общей численности при введении циклофосфана и тритерпеноидов, что вносит существенный вклад в развитие представлений о структурных реакциях миокарда и особенностях его регенерации при токсических воздействиях.

Полученные данные о том, что бетулоновая кислота и (3-аланиновый амид могут как потенцировать цитотоксические эффекты циклофосфана, так и выступать в качестве индуктора регенераторных реакций миокарда, имеют важное значение для разработки схемы введения и подбора оптимальных доз данных химических агентов для достижения определенного биологического эффекта - протективного воздействия или усиления цитотоксического эффекта.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кардиотоксические эффекты циклофосфана проявляются в снижении массы сердца, диаметра сердечных миоцитов, развитии их дистрофических и некробиотических изменений, гемодинамических расстройствах. Однократное введение циклофосфана изменяет регенераторный потенциал кардиомиоцитов, индуцируя в них кариокинез, что обусловливает снижение, доли одноядерных клеток в популяции кардиомиоцитов.

2. К основным видам ультраструктурных повреждений кардиомиоцитов при действии циклофосфана относятся умеренно выраженный лизис миофибрилл, расширения везикул гранулярной и агранулярной саркоплаз-матической сети и деструкция митохондрий с образованием миелиноподоб-ных остаточных телец. Бетулоновая кислота и ее [3-аланиновый амид вызывают сходные с циклофосфаном, но менее выраженные повреждения ультраструктуры кардиомиоцитов.

3. Бетулоновая кислота и ее (З-аланиновый амид потенцируют действие циклофосфана в ранние сроки их комбинированного применения, что проявляется в более выраженном снижении массы сердца, численности кардиомиоцитов в сердце и выраженности их ультраструктурных изменений. В более поздние сроки данные химические агенты способствуют более быстрой регенерации кардиомиоцитов при их комбинированном использовании с циклофосфаном.

Апробация работы. Результаты исследования доложены на II Съезде Российского общества патологоанатомов (Москва, 2006), II Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2007), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007), межлабораторной научной конференции в ГУ НИИ региональной патологии и пато-морфологии СО РАМН (Новосибирск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 - в рецензируемых журналах по списку ВАК:

1. Лушникова Е.Л., Свиридов Е.А., Даргеев Д.А.Ультраструктура кар-диомиоцитов при цитопатическом воздействии в раннем онтогенезе // II Съезд Российского общества патологоанатомов: Труды. - М., 2006. - Т. 2. -С. 97-98.

2. Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Сорокина И.В., Жукова Н.А. Численность кардиомиоцитов в миокарде крыс при воздействии на организм агентов с противоопухолевой активностью - циклофосфана и тритерпеноидов // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 144, № 9. с. 331 - 337.

3. Лушникова Е.Л., Толстикова Т.Г., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Сорокина И.В. Морфологический анализ миокарда при воздействии на организм веществ с противоопухолевыми свойствами // Сиб. науч. вестн. - 2007. - Вып. 10. - С. 27 - 31.

4. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Свиридов Е.А., Непомнящих Л.М. Морфологические изменения миокарда при введении крысам бетулоновой кислоты и ее амида // II Международная научная конф. «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений». - Ал-маты, 2007.-С. 108.

5. Клинникова М.Г., Свиридов Е.А., Лушникова Е.Л. Возрастные особенности структурной реорганизации миокарда при регенераторно-пластической недостаточности // Сибирский консилиум (Материалы III Всероссийской науч.-практ. конф. с международн. участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов»). - 2007. - № 7 (62). -С. 201 -202.

6. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Свиридов Е.А., Клинникова М.Г. Ультраструктурные проявления циклофосфановых повреждений кардиомиоцитов // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 146, № 9. - С. 341 - 346.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Похожие диссертационные работы по специальности «Гистология, цитология, клеточная биология», 03.00.25 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Свиридов, Евгений Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Кардиотоксические эффекты циклофосфана (в дозе 125 мг/кг) проявляются в снижении массы сердца (на 11%), уменьшении диаметра кардиомиоцитов (на 14%), развитии контрактурных и литических повреждений кардиомиоцитов, сопровождающихся нарушениями гемодинамики. К особенностям регенераторных стратегий миокарда после однократного введения циклофосфана относятся индукция кариокинеза в кардиомиоцитах, увеличение общей численности кардиомиоцитов в сердце в динамике эксперимента и снижение (на 31%) в популяции кардиомиоцитов доли одноядерных клеток.

2. Кардиотоксические эффекты бетулоновой кислоты и ее (3-аланино-вого амида проявляются в ранние сроки в виде контрактурных и литических повреждений отдельных кардиомиоцитов, в более поздние - в формировании мелких очагов кардиосклероза. При введении этих химических агентов не происходит значимых изменений массы сердца, размеров кардиомиоцитов и их общей численности. В ранние сроки эксперимента при действии обоих агентов в клеток (соответственно на 36 и 92%). Через 14 сут при отсутствии значимых изменений массы сердца и морфометрических параметров кардиомиоцитов существенно снижается доля одноядерных клеток (соответственно на 39 и 29%).

3. Применение бетулоновой кислоты после введения циклофосфана усиливает его кардиотоксический эффект в первые 3 сут воздействия, что проявляется в более выраженном уменьшении массы сердца (на 15%), диаметра сердечных миоцитов (на 16%), возрастании количества клеток с кон-трактурными и литическими повреждениями и усилении гемодинамических расстройств, но при сохранении общей численности клеток и снижении (на 32%) доли одноядерных кардиомиоцитов. Введение бетулоновой кислоты в течение 14 сут после применения циклофосфана способствует восстановлению массы сердца и размеров кардиомиоцитов. Одновременно происходит усиление литических повреждений кардиомиоцитов, формирование диффузного и мелкоочагового склероза, значительно уменьшается доля одноядерных клеток (на 41%).

4. Использование Р-аланинового амида бетулоновой кислоты после введения циклофосфана вызывает через 3 сут наиболее значительное снижение массы сердца (на 18%) и общей численности кардиомиоцитов (на 26%) при сохранении размеров кардиомиоцитов и процентного соотношения одноядерных и двуядерных клеток. Изменения миокарда проявляются в контрактурных и литических повреждениях кардиомиоцитов, развивающихся на фоне выраженных нарушений гемодинамики. Через 14 сут масса сердца и общая численность кардиомиоцитов в сердце восстанавливаются, но в популяции кардиомиоцитов заметно снижается (на 35%) доля одноядерных клеток. В миокарде при сохранении нарушений гемодинамики, литических повреждений кардиомиоцитов и диффузного кардиосклероза происходит усиление компенсаторно-приспособительных реакций отдельных кардиомиоцитов, развивается их гипертрофия.

5. К основным видам ультраструктурных повреждений кардиомиоцитов, индуцированных введением циклофосфана, относятся умеренно выраженный лизис миофибрилл, расширения везикул гранулярной и агранулярной саркоплазматической сети и деструкция митохондрий с образованием миелиноподобных остаточных телец. Ультраструктурные изменения ядер кардиомиоцитов проявляются преимущественно в изменении их формы, значительных инвагинациях ядерной оболочки и траислокации в субсарколем-мальную зону.

6. Бетулоновая кислота и ее |3-аланиновый амид вызывают сходные с циклофосфаном изменения ультраструктуры кардиомиоцитов. К наиболее значимым повреждениям ультраструктуры кардиомиоцитов при действии тритерпеноидов относятся выраженный лизис саркоплазматического матрикса, особенно в околоядерной зоне, умеренный лизис миофибриллярных пучков, расширения везикул агранулярной саркоплазматической сети. Амид бетулоновой кислоты вызывает также значительные повреждения тонкой структуры митохондрий (диффузный лизис митохондриального матрикса, редукцию крист и нарушение их упаковки), которые манифестируют на протяжении всего эксперимента. Восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при использовании тритерпеноидов происходит быстрее, чем после воздействия цитостатиков.

7. При последовательном применении циклофосфана и тритерпеноидов в первые 3 сут воздействия проявляется их синергизм в отношении основных видов ультраструктурных изменений кардиомиоцитов - литических повреждений миофибрилл, расширениях везикул саркоплазматической сети и межмембранного околоядерного пространства. Восстановление ультраструктуры кардиомиоцитов при комбинированном применении циклофосфана и тритерпеноидов происходит быстрее. По данным ультраструктурного исследования, биологическая активность амида бетулоновой кислоты в отношении внутриклеточной реорганизации кардиомиоцитов выше, чем у бетулоновой кислоты, при использовании его как в качестве моноагента, так и в сочетании с циклофосфаном.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Свиридов, Евгений Анатольевич, 2008 год

1. Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии. М.: Медицина, 1989. - 432 с.

2. Амосова Е.Н., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Крылова С.Г. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюл. экспер. биол. 2003. - Приложение № 2. - С. 24 - 34.

3. Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кудряшов Ю.Б. Перекисное окисление липидов и стресс. СПб, 1992.

4. Брехман И.И. Человек и биологически активные вещества. М., 1980.

5. Бродский В.Я., Цирекидзе Н.Н., Коган М.Е. и др. Измерение абсолютного числа клеток в сердце и печени. Количественное сохранение белков и ДНК в изолированных клетках // Цитология. 1983. — № 3. - С. 260 - 265.

6. Василенко Ю.К., Семенченко В.Ф., Фролова Л.М. и др. Фармакологические свойства тритерпеноидов коры березы // Эксперим. и клин, фармакол. -1993.-Т. 56, №4.-С. 53 -55.

7. Васильева В.И., Мамонтов С.Г., Бляхер М.С. Влияние циклофосфана на митотическую активность в эпителии пищевода и роговицы лейкозных мышей // Бюл. экспер. биол. 1970. - Т. 70, № 7. - С. 82 - 85.

8. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. -М., 2001.- 110 с.

9. Ю.Гацура В.В., Саратиков А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии. Томск, 1977.

10. Дуднакова Т.В., Лакомкин В.Л., Цыпленкова В.Г. и др. Изменения экспрессии структурных и регуляторных белков в миокарде при действии адриами-цина // Кардиология. 2002. - № 9. - С. 60 - 66.

11. Дьячук Г.И., Юрченко И.В., Вишневецкая Т.П., Карлина М.В. Изучение гепатопротекторных свойств бетулина // Вестн. Санкт-Петербургской гос. мед. акад. им. И.И.Мечникова. 2004. - № 1. - С. 142 - 145.

12. Жоголь Р.А., Молотова Т.Н., Позднякова С.В., Толстикова Т.Г., Власова И.В., Грек О.Р., Шарапов В.Н. Медицина и образование в XXI веке: Материалы конф. Новосибирск: Сибмедиздат, 2004. - С.58.

13. Жукова Н.А., Семенов Д.Е., Сорокина И.В. и др. Влияние бетулоновой кислоты и ее производного 3-оксо-20(29)-лупен-28-оил.-3-аминопропионо-вой кислоты на структуру печени мышей с лимфосаркомой RLS // Бюл. экс-пер. биол. -2005. -№ 9.-С. 348-351.

14. Исеева Е.А., Быков В.Л. Морфофункциональные изменения эпителия пищевода при воздействии цитостатика // Морфология. 2006. - Т. 130, № 6. - С. 62-67.

15. Капелько В.И., Хаткевич А.Н., Бескровнова Н.Н., Цыпленкова В.Г. Насосная функция и ультраструктура сердца на ранней стадии адриамициновой кардиомиопатии // Кардиология. 1997. - № 1. - С. 49 - 53.

16. Капелько В.И., Хаткевич А.Н., Цыпленкова В.Г., Бескровнова Н.Н. Начальные изменения функции и ультраструктуры сердца при действии низких доз адриамицина // Кардиология. 1998. - № 4. - С. 24 - 29.

17. Карачурина Л.Т. Биохимические механизмы гепатопротекторного действия тритерпеноидов группы лупана и их фармакологическая активность: Авто-реф. дис. канд. биол. наук. Уфа, 2004.

18. Карачурина Л.Т., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Галин Ф.З. Противовоспалительные и противоязвенные свойства бисгемифталатабетулина // Хим.-фармац. журн. 2002. - Т. 36, № 8. - С. 32 - 33.

19. Карачурина JI.T., Сапожникова Т.А., Зарудий Ф.С., Флехтер О.Б., Нигма-туллина Л.Р., Галин Ф.З. Исследование некоторых фармакологических свойств бисгемифталата бетулина // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2003. - Т. 66, № 4. - С. 56 - 59.

20. Катикова О.Ю., Костин Я.В., Ягудина Р.И., Тишкин B.C. Влияние средств растительного происхождения на показатели перекисного окисления липидов при остром токсическом гепатите // Вопр. мед. химии. 2001. - Т. 47, № 6.-С. 593 -598.

21. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика химиотерапевти-ческих препаратов. М.: Медицина, 1982. - 255 с.

22. Кузнецов Б.Н., Левданский В.А., Еськин А.П., Полежаева Н.И. Выделение бетулина и суберина из коры березы, активированной в условиях «взрывного автогидролиза» // Химия растительного сырья. 1998. - № 1. - С. 5 - 9.

23. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1962.

24. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Морфологические проявления ремоделирования сердца при дилатационной кардиомиопатии антрациклинового генеза // Бюл. экспер. биол. 2004. - Т. 138, № 12.-С. 684-689.

25. Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Непомнящих Л.М. Ультраструктурные критерии регенераторно-пластической недостаточности кардиомиоцитов при антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. 2005. - Т. 139, № 4. - С. 470 - 475.

26. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Ультраструктурные проявления нарушений регенерации кардиомиоцитов при действии доксорубицина // Морфология. 2005. - № 4. - С. 81 - 84.

27. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Розенберг В.Д. Морфологические и молекулярно-генетические основы дилатационной кардиомиопатии. М.: Изд-во РАМН, 2004. - 192 с.

28. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Семенов Д.Е. Альтеративная и пластическая недостаточность кардиомиоцитов: Новодриновые повреждения миокарда в условиях антрациклиновой кардиомиопатии // Бюл. экспер. биол. -2001.-Т. 131, № 6.-С. 697-702.

29. ЗЗ.Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 2003. - Т. 2. -С. 409-410.

30. Молоковский Д.С., Дьячук Г.И., Вишневецкая Т.П., Лапкина Т.Я., Юрченко И.В. Фармакологическая активность отвара листьев Betula pendula (Betula-ceae) // Раст. ресурсы. 2006. - Вып. 4. - С. 90 - 107.

31. Неклюдова В.И., Серегин Г.И., Шхвацабая Л.В. Кардиотоксическое действие цитостатиков у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии. 1985.-Т. 31, №9.-С. 50-57.

32. Непомнящих Л.М. Альтеративная недостаточность мышечных клеток сердца при метаболических и ишемических повреждениях. М.: Изд-во РАМН, 1998.- 111 с.

33. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность мышечных клеток сердца при нарушении синтеза белков. М.: Изд-во РАМН, 1998. -71 с.

34. Непомняших Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов при нарушении синтеза белков // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 131,№ 1.-С. 11-21.

35. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: • Молекулярно-биологические механизмы и морфологические основы // Арх. патол. 2007. - № 1,-С. 3-12.

36. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г. и др. Тканевая и внутриклеточная реорганизация миокарда мышей при воздействии гипогео-магнитного поля // Бюл. экспер. биол. 1997. - Т. 124, № 10. - С. 455 - 459.

37. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: Морфологические основы и молекулярные механизмы. М.: Изд-во РАМН, 2003. - 255 с.

38. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктурные изменения митохондрий в кардиомиоцитах при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер.биол. 2001. - Т.131, № 2. - С. 218 -222.

39. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура ядерного компартмента кардиомиоцитов при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. — 2000. Т. 130, № 12. - С. 681 -687.

40. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Ультраструктура сократительного аппарата кардиомиоцитов при регенераторно-пластической недостаточности миокарда // Бюл. экспер. биол. 2001. - Т. 131, № 3. - С. 347 -352.

41. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Семенов Д.Е. Паренхиматозно-стромальные отношения в миокарде: Регенераторно-пластическая недостаточность кардиомиоцитов и развитие диффузного кардиосклероза // Бюл. экспер.биол. 2001. - Т. 132, № 7. - С. 103 - 109.

42. Петренко Н.И. Еланцева Н.В., Петухова В.З.,Шакиров М.М. Синтез производных бетулоновой кислоты, содержащих аминокислотные фрагменты /7 Химия природных соединений. 2002. - № 4. - С. 276 - 283.

43. Позднякова С.В. Морфофункциональное исследование цитопротекторного действия аланинамидных производных бетулоновой кислоты на модели ци-тотоксического повреждения органов: Автореф. дис. д-ра биол. наук. Новосибирск. — 2007. - 39с.

44. Позднякова С.В., Грек О.Р., Фунтиков А.С. и др. Нефропротекторный эффект производных бетулоновой кислоты при экспериментальном цитоста-тическом повреждении почек у крыс // Бюл. Сиб. отд-ния РАМН. 2007. -№5.-С. 117-121.

45. Позднякова С.В., Грек О.Р., Жоголь Р.А. и др. Активность монооксигеназ печени и биологические эффекты бетулоновой кислоты и ее амидных производных // Вестн. НГУ. Сер.: Биология, клиническая медицина. 2006. - № З.-С. 66- 70.

46. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов: справочник. Киев, 1985. - 268 с.

47. Рапп О.А., Пашинский В.Г. Фармакологическая активность экстракта коры березы // Бюл. СО РАМН. 1997. - № 4. - С. 138 - 142.

48. Рева Ю.П. Изменения ультраструктуры клеток печени под действием циклофосфана и особенности его внутриклеточного распределения: Автореф. дис. канд. биол. наук. М., 1985.

49. Семенов А.А. Природные противоопухолевые средства. Новосибирск, 1979.

50. Семенов Д.Е., Непомнящих JT.M., Семенова JT.A. Морфологические проявления антрациклиновой кардиомиопатии в миокарде желудочков сердца крыс // Бюл. экспер. биол. 1987. - Т. 104, № 7. - С. 113 - 116.

51. Семенова JI.A., Непомнящих JI.M., Семенов Д.Е. Морфология пластической недостаточности мышечных клеток сердца. Новосибирск: Наука, 1985.

52. Сидоренко Ю.С., Франциянц Е.М., Розенко JT.JL, Ткачева Т.Н. Свободнора-дикальное окисление липидов в патогенезе опухолевой болезни // Цитология. 1999. - Т. 41, № 9. - С. 777-778.

53. Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Жукова Н.А. и др. Оценка противоопухолевого и антиметастатического эффектов амидов бетулоновой кислоты на мышах с перевиваемой карциномой Льюис // Бюл. экспер. биол. 2006. - № 7. - С. 78-81.

54. Сымон А.В., Веселова Н.Н., Каплун А.П. и др. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот и их противоопухолевая активность // Биоорганическая химия. 2005. - Т. 31, № 3. - С. 320 - 325.

55. Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Толстиков Г.А., Толстиков А.Г., Флехтер О.Б. Терпеноиды ряда лупана- биологическая активность и фармакологические перспективы I. Природные производные лупана // Биоорганическая химия. 2006. - Т. 32, № 1. - С. 42 - 55.

56. Ушморов А.Г. Оценка действия противоопухолевых препаратов на сформировавшиеся опухоли в эксперименте // Эсперим. онкология. 1989. - Т. 1, № 6.-С. 72-73.

57. Флехтер О.Б., Карачурина JI.T., Поройков В.В., Нигматуллина J1.P. и др. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопрогекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. - Т. 26, № 3. - С. 215 - 223.

58. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина JI.P., Павлова Н.И. и др. Синтез и противовирусная активность гидразидов и замещенных бензальгидразидов бетулиновой кислоты и ее производных // Биоорганическая химия. 2003. -Т. 29, № 3. — С. 326 -332.

59. Флехтер О.Б., Бореко Е.И., Нигматуллина JI.P., Третьякова Е.В. и др. Синтез и противовирусная активность амидов и коньюгатов бетулоновой кислоты с аминокислотами // Биоорганическая химия. 2004. - Т. 29, № 3. - С. 326 -332.

60. Черняева Г.Н., Пермякова Г.В. Флавоноиды коры Betula pendula Roth // Раст. ресурсы. 2003. - Т. 39, вып. 1. - С. 64 - 68.

61. Чиссов В.И., Русаков И.Г., Щитков К.Г. и др. Повышение противоопухолевого эффекта циклофосфана в эксперименте // Вопросы онкологии. 1985. -Т. 31, № 12.-С. 80-86.

62. Шинтяпина А.Б., Покровский А.Г., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Индукция апоптоза бетулиновой кислотой в опухолевой клеточной линии человека // СПИД, рак и общественное здоровье: 14-я Международн. конф. 2005. - Т. 9, № 3. - С. 10.

63. Юкина Г.Ю., Быков В.Л. Морфофункциональные изменения щитовидной железы при действии циклофосфана и их обратимость // Морфология.2001. Т. 120, № 4. - С. 56 - 59.

64. Юкина Г.Ю., Неворотин А.И., Быков B.JI. Ультраструктурные и метаболические характеристики тироцитов при действии циклофосфана // Морфология. 2004. - Т. 125, № 1. - С. 66 - 71.

65. Adams V., Jiang Н., Yu J., Mobius-Winkler S. et al. Apoptosis in skeletal myocytes of patients with chronic heart failure is associated with exercise intolerance // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 959 - 965.

66. Akimoto H., Bruno N.A., Slate D.L. et al. Effect of verapamil on doxorubicin cardiotoxicity: altered muscle gene expression in cultured neonatal rat cardi-omyocytes // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 4658 - 4664.

67. Arai M., Yoguchi A., Takizawa Т., Yokoyama Т., Kanda Т., Kurabayashi M., Nagai R. Mechanism of doxorubicin-induced inhibition of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase gene transcription // Circ. Res. 2000. Vol. 86. - P. 8 - 14.

68. Boddy A.V., Furtun Y., Sardas S., Sardas O., Idle J.R. Individual variation in the activation and inactivation of metabolic pathways of cyclophosphamide // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol. 84. - P. 1744 - 1748.

69. Bottone A.E., De Beer E.L., Voest E.E. Anthracyclines enhance tension development in cardiac muscle by direct interaction with the contractile system // J. Mol. Ceil. Cardiol. 1997.-Vol. 29.-P. 1001 - 1008.

70. Bottone A.E., Voest E.E., De Beer E.L. Impairment of the actin-myosin interaction in permeabilized cardiac trabecular after chronic doxorubicin treatment // Clin Cancer Res. 1998. - Vol. 4. - P. 1031 - 1037.

71. Boucek R.J., Dodd D.A., Atkinson J.B., Oquist N., Olson R.D. Contractile failure in chronic doxorubicin-induced cardiomyopathy // J. Mol. Cell. Cardiol. 1997. -Vol. 29.-P. 2631 -2640.

72. Caroni P., Villani F., Carafoli E. The cardiotoxic antibiotic doxorubicin inhibitsthe Na+/Ca2+ exchanger of dog heart sarcolemmal vesicles // FEBS Lett. 1981. -Vol. 130.-P. 184- 186.

73. Chang T.K.H., Weber G.F., Crespi C.L. Waxman D.J. Differential activation of cyclophoaphamide and ifosfamide by cytochrome H450 2B and ЗА in human liver microsomes // Cancer Res. 1993. - Vol. 53. - P. 5629 - 5637.

74. Chen S., Garami M., Gardner D.G. Doxorubicin selectively inhibits brain versus atrial natriuretic peptide gene expression in cultured neonatal rat myocytes // Hypertension. 1999.-Vol. 34.-P. 1223- 1231.

75. Chen Y., Saari J.T., Kang Y.J. Weak antioxidant defenses make the heart a target for damage in copper-deficient rats // Free Radic. Biol. Med. 1994. - Vol. 17. -P. 529-536.

76. Chintharlapalli S., Papineni S., Ramaiah S.K., Safe S. Betulinic acid inhibits prostate cancer growth through inhibition of specificity protein transcription factors // Cancer Res. 2007. - Vol. 67. - P. 2816 - 2823.

77. De Beer E.L., Bottone A.E., Van der Velde J., Voest E.E. Doxorubicin impairs crossbridge turnover in skinned trabeculae after acute and chronic treatment // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 57. - P. 1152 - 1157.

78. De Beer E.L., Bottone A.E., Voest E.E. Doxorubicin and mechanical performance of cardiac trabeculae after acute and chronic treatment: a review // Eur. J. Pharmacol. 2001. - Vol. 415. - P. 1 - 11.

79. De Beer E.L., Finkle H., Voest E.E., Van Hejst B.G.V., Schiereck P. Doxorubicin interacts directly with skinned single skeletal muscle fibers // Eur. J. Pharmacol. -1992. Vol. 214. - P. 97 - 100.

80. Doroshow J.H. Doxorubicin-induced cardiac toxicity // N. Engl. J. Med. 1991. -Vol. 324.-P. 843 -845.

81. Drummond R.M., Fay F.S. Mitochondria contribute to Ca2+ removal in smooth muscle cells // Eur. J. Physiol. 1996. - Vol. 431. - P. 473 - 482.

82. Fraiser L.H., Kanekal S., Kehrer J.P. Cyclophosphamide toxicity. Characterising and avoiding the problem // Drugs. 1991. - Vol. 42. - P. 781 - 795.

83. Friedman H.S., Colvin O.M., Aisaka K., Popp J., Bossen E.H., Reimer K.A. et al. Glutathione protects cardiac and skeletal muscle from cvclophosphamide-induced toxicity // Cancer Res. 1990. - Vol. 50. - P. 2455 - 2462.

84. Fulda S., Friesen C., Los M. et al. Betulinic acid triggers CD95 (APO-l/Fas)-and p53-independent apoptosis via activation of caspases in neuroectodermal tumors // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 4956 - 4964.

85. Fulda S., Jeremias I., Steiner H. et al. Betulinic acid: A new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells // Int. J. Cancer. 1999. - Vol. 82. - P. 435 -441.

86. Galgon Т., Wohlrab W., Drager B. Betulinic acid induces apoptosis in skin cancer cells and differentiation in normal human keratinocytes // Exp. Dennatol. -2005. Vol. 14. - P. 736 - 743.

87. Jensen R.A. Doxorubicin cardiotoxicity: contractile changes after long-term treatment in the rat // J. Phramacol. Exp. Ther. 1986. - Vol. 236. - P. 197 - 203.

88. Kandylis K., Vassilomanolakis M., Tsoussis S., Efremidis A.P. Ifosfamide cardiotoxicity in humans // Cancer Chemother. Pharmacol. 1989. - Vol. 24. - P. 395-396.

89. Kang Y.J., Chen Y., Epstein P. Suppression of doxorubicin cardiotoxicity by overexpression of catalase in the heart of transgenic mice // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271, — P. 12610- 12616.

90. Kang Y.J., Zhou Z.-X., Wang G.-W., Buridi A., Klein J.B. Supression by metal-lothionein of doxorubicin-induced cardiomyocyte apoptosis through inhibition ofp38 mitogen-activated protein kinases // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 13690- 13698

91. Kasperczyk H., La Ferla-Bruhl K., Westhoff M.A. et al. Betulinic acid as new activator of NF-kappaB: molecular mechanisms and implications for cancer therapy // Oncogene. 2005. - Vol. 23. - P. 7611 - 7620.

92. Khayat D., Antoine E. Docetaxel in combination chemotherapy for metastatic breast cancer//Semin. Oncol. 1997. - Vol. 24, Suppl. 13.-P. S13-19-26.

93. Kim D.S., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma // Bioorg. Med. Chem. Lett, 1998. - Vol. 8. -P. 1707- 1712.

94. Kotamraju S., Konorev E.A., Joseph J., Kalyanaraman B. Doxorubicin-induced apoptosis in endothelial cells and cardiomyocytes is ameliorated by nitrone spin traps and ebselen // J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 33585 - 33592.

95. Kumar D., Kirshenbaum L., Li T. et al. Apoptosis in isolated adult cardiomyocytes exposed to adriamycin 11 Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. - Vol. 874. - P. 156 - 168.

96. Lee S.M., Min B.S., Lee C.G., Kim K.S., Kho Y.H. Cytotoxic triterpenoids from the fruits of Zizyphus jujuba // Planta Med. 2003. - Vol. 69. - P. 1051 -1054.

97. Li P., Nijihawan D., Budihardjo I. et al. Cytochrome с and dATP-dependent formation of apaf-l/caspase-9 complex initiations an apoptotic protease cascade 7 Cell. 1997.-Vol. 91.-P. 479-489.

98. Li Т., Singal P.K. Adriamycin-induced early changes in myocardial antioxidant enzymes and their modulation by probucol // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2105-2110.

99. Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.B. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nature Rev. Cancer. 2007. 7. 357-369.

100. Liu W.K., Ho J.C., Cheung F.W., Liu B.P., Ye W.C., Che C.T. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma В16 cell line // Exp. Dermatol. 2005. - Vol. 14, № 10. - P. 736 - 743.

101. Lipshultz S.E., Colan S.D., Gelber R.D., Perez-Atayde A.R., Sallan S.E., Sanders S.P. Late cardiac effects of doxorubicin therapy for acute lymphoblastic leukemia in childhood // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 324. - P. 808 - 815.

102. Ludeman S.M., Ho C., Boal J.H., Sweet E.M., Chang Y.H. Carboxyphospha-mide: NMR studies of its stability and cell membrane permeability // Drug Metab. Disp. 1992. - Vol. 20. - P. 337 - 338.

103. Mihm M.J., Yu F., Weinstein D.M. et al. Intracellular distribution of peroxyni-trite during doxorubicin cardiomyopathy: Evidence for selective impairment of myofibrillar creatine kinase // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. — P. 581 — 588.

104. Mills B.A., Roberts R.W. Cyclophosphamide-induced cardiomyopathy a report of two cases and review of the English literature // Cancer Res. - 1979. -Vol. 43.-P. 2223-2226.

105. Minotti G., Cairo G., Monti E. Role of iron anthracycline cardiotoxicity: New tunes for an old song? // FASEB J. 1999. - Vol. 13. - P. 199 - 212

106. Moore M.J. Clinical pharmokinetics of cyclophosphamide // Clin. Pharmacokinet. 1991.-Vol. 20.-P. 194-208.

107. Myers C. The role of iron in doxorubicin-induced cardiomyopathy // Semin. Oncol. 1998. - Vol. 25, 4 Suppl. 10.-P. 10-14.

108. Olson H.M., Young D.M., Prieur D.J., LeRoy A.F., Reagan R.L. Electrolyte and morphologic alterations of myocardium in adriamycin-treated rabbits // Am. J. Pathol. 1974. - Vol. 77. - P. 439 - 454.

109. Pacher P., Liaudet L.L., Bai P., Mabley J.G. et al. Potent metalloporphyrin peroxynitrite decomposition catalyst protects against the development of doxorubicin-induced cardiac dysfunction // Circulation. 2003. - Vol. 107. - P. 896 -904.

110. Papoian Т., Lewis W. Adriamycin cardiotoxicity in vivo. Selective alterations in rat cardiac mRNA // Am. J. Pathol. 1990. - Vol. 136. - P. 1201 - 1207.

111. Rabelo E., De Angelis K., Bock P. et al. Baroreflex sensitivity and oxidative stress in adriamycin-induced heart failure // Hypertension. 2001. - Vol. 38, Pt. 2.-P. 576-580.

112. Raghuvar Gopal DV., Narkar AA., Badrinath Y., Mishra KP., Joshi DS. Protection of Ewing's sarcoma family tumor (ESFT) cell line SK-N-MC from betulinic acid induced apoptosis by alpha-DL-tocopherol // Toxicol Lett. 2004. - Vol. 153, №2.-P. 201 -212.

113. Rossini L., Monti L., Cova D., Piccinini F. Determination of doxorubicin and doxorubicin-3-ol in rat heart // Arch. Noxicol. 1986. - Suppl. 9. - P. 474 - 478.

114. Rowinsky E.K., McGuire W.P., Guarieri T. et al. Cardiac Disturbances during the administration of paclitaxel // J. Clin. Oncol. 1991. - Vol. 9. - P. 1704 -1712.

115. Sawyer D.B., Fukazawa R., Arstall M.A., Kelly R.A. Daunombicin-induced apoptosis in rat cardiac myocytes is inhibited by dexrazoxane /7 Circ. Res. 1999. -Vol. 84.-P. 257-265.

116. Schimmel K.J.M., Richel D.J., van den Brink R. B.A., Guchelaar H.-J. Cardi-otoxicity of cytotoxic drugs // Cancer Treat. Rev. 2004. - Vol. 30. - P. 181 -191.

117. Shioji K., Kishimoto C., Nakamura H. et al. Overexpression of thioredoxin-1 in transgenic mice attenuates adriamycin-induced cardiotoxicity // Circulation. -2002. Vol. 106 - P. 1403 - 1409.

118. Singal P.K., Deally C.M., Weinberg L.E. Subcellular effects of adriamycin in the heart: a concise review // J. Mol. Cell. Cardiol. 1987. - Vol. 19. - P. 817 -828.

119. Siveski-Iliskovic N., Hill M., Chow D.A., Singal P.K. Probucol protects against adriamycin cardiomyopathy without interfering with its antitumor effect // Circulation. 1995. - Vol. 91.-P. 10- 15.

120. Sladek N.E. Metabolism of oxazaphosphorines // Pharmacol. Ther. 1988. -Vol. 37.-P. 301 -355.

121. Sparano J.A. Doxorubicin/taxane combinations: Cardiac toxicity and pharmacokinetics // Semin. Oncol. 1999. - Vol. 26, Suppl. 9. - P. 14 - 19.

122. Sporn M., Liby K.T. Cancer chemoprevention: scientific promise, clinical uncertainty//Nature Clin. Pract. Oncol.-2005,-Vol. 2. P. 518 - 525.

123. Steinberg J.S., Cohen A.J., Wasserman A.G. et al. Acute arrhythmogenicity ofdoxorubicin administration//Cancer. 1987.-Vol. 60. — P. 1213-1218.

124. Steinherz L.J., Steinherz P.G., Tan C.T.C., Heller G., Murphy M.L. Cardiac toxicity 4 to 20 years after completing anthracycline therapy // JAMA. 1991. -Vol. 266.-P. 1672- 1677.

125. Sudharsan P.Т., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester ameliorate the cyclophosphamide provoked cardiac lysosomal damage studied in rat // Mol. Cell. Biochem. 2006. - Vol. 282. - P. 23 - 29.

126. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester inhibit alteration of myocardial permeability in cyclophosphamide administered rats // Mol. Cell. Biochem. 2006. - Vol. 292. - P. 39 - 44.

127. Sudharsan P.T., Mythili Y., Selvakumar E., Varalakshmi P. Lupeol and its ester exhibit protective role against cyclophosphamide-induced cardiac mitochondrial toxicity // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2006. - Vol.47. - P 205 - 210.

128. Sun X., Zhou Z., Kang Y.J. Attenuation of doxorubicin chronic toxicity in metallothionein-overexpressing transgenic mouse heart // Cancer Res. 2001. -Vol. 61.-P. 3382-3387.

129. Tafani M., Schneider T.G., Pastorino J.G., Farber J.L. Cytochrome c-dependent activation of caspase-3 by tumor necrosis factor requires induction of the mitochondrial permeability transition // Am. J. Pathol. 2000. - Vol. 156. - P. 2111 -2121.

130. Tan Y., Yu R., Pezzuto J.M. Betulinic acid induced programmed cell death in human melanoma cells involves mitogen-activated protein kinase activation // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol. 9, № 7. - P. 2866 - 2875.

131. Tian R.H., Zhang Yan C.H., Dai Y.R. Involvement of poly (ADP-ribose) polymerase and activation of caspase-3-like protease in heat shock-induced apoptosis in tobacco suspension cells // FEBS Lett. 2000. - Vol. 474. - P. 11 - 15.

132. Turko I., Murad F. Protein nitration in cardiovascular diseases // Pharmacol. Rev. 2002. - Vol. 54. - P. 619 - 634

133. Vejlstrup N.G., Bouloumie A., Boesgaard S., Andersen C.B. et al. Inducible nitric oxide synthase (iNOS) in the human heart: Expression and localization incongestive heart failure 11 J. Mol. Cell. Cardiol. 1998. - Vol. 30. - P. 1215 — 1223.

134. Walker D., Flinois J.P., Mookman S.C. et al. Identification of the major human hepatic cytochrome P450 involved in activation and N-dechlorethylation of ifos-famide //Biochem. Pharmacol. 1994.-Vol. 47.-P. 1157- 1163.

135. Wang G.-W., Klein J.B., Kang Y.J. Metallothionein inhibits doxorubicin-induced mitochondrial cytochrome с release and caspase-3 activation in cardi-omyocytes // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - Vol. 298. - P. 461 -468.

136. Wang W., Liu J., Han J. et al. New triterpenoids from Kadsura heteroclite and their cytotoxic activity // Planta Med. 2006. - Vol. 75. - P. 450 - 457.

137. Weinstein D.M., Mihm M.J., Bauer J.A. Cardiac peroxynitrite formation and left ventricular dysfunction following doxorubicin treatment in mice // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. - Vol. 294. - P. 396 - 401.

138. Weiss R.B. The anthracyclines: will we ever find a better doxorubicin? // Sem. Oncol. 1992. Vol. 19. - P. 670 - 686.

139. Yamaoka M., Yamaguchi S., Suzuki Т., Okuyama M. et al. Apoptosis in rat cardiac myocytes induced by Fas ligand: priming for Fas-mediated apoptosis with doxorubicin // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - Vol. 32. - P. 881 - 889

140. Yen H.-C., Oberley T.D., Vichitbandha S. et al. The protective role of manganese superoxide dismutase against adriamycin-induced acute cardiac toxicity in transgenic mice // J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1253 - 1260.

141. Yule S.M., Boddy A.V. Cole M., Price L., Wyllie R., Tasso M.J., Pearson

142. A.D.J., Idle J.R. Cyclophosphamide metabolism in children // Cancer Res. -1995.-Vol. 55.-P. 803 809.

143. Zanon M., Piris A., Bersani I. et al. Apoptosis protease activator protein-1 expression is dispensable for response of human melanoma cells to distinct proapop-totic agents // Cancer Res. 2004. - Vol. 64. - P. 7386 - 7394.

144. Zhu W., Zou Y., Aikawa R., Harada K. et al. МАРК superfamily plays an important role in daunomycin-induced apoptosis of cardiac myocytes // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 2100 - 2107.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.