Вакцины "Pneumo-23" и "Аст-ШВ" в профилактике и лечении хронических заболеваний легких у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, Рыжов, Алексей Анатольевич

  • Рыжов, Алексей Анатольевич
  • 2005, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.00.36
  • Количество страниц 112
Рыжов, Алексей Анатольевич. Вакцины "Pneumo-23" и "Аст-ШВ" в профилактике и лечении хронических заболеваний легких у детей: дис. : 14.00.36 - Аллергология и иммулология. Москва. 2005. 112 с.

Оглавление диссертации Рыжов, Алексей Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЫ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. ПРОБЛЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ У ДЕТЕЙ.

Глава 2. ИММУННЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ.

Глава 3. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВАКЦИН В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ.

Глава 4. ПРИМЕНЕНИЕ ВАКЦИН ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ И ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИПА В

ИНФЕКЦИЙ.

ЧАСТЬ II СОБСТВЕННЫЕ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1.1. Характеристика контингента детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких.

1.2 Материалы исследований.

1.3. Методы исследований.

1.3.1 Клинические методы обследования детей.

1.3.2. Наблюдение за детьми в поствакцинальном периоде.

1.3.3. Бактериологические методы исследований.

1.3.4. Иммунологические методы исследований.

1.3.5 Статистические методы обработки результатов исследований.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

2.1. Клиническая характеристика больных хронической; 43 пневмонией.

2.2. Клиническая характеристика больных врожденными пороками развития легких.

2.3. Клиническая характеристика больных муковисцидозом.

Глава 3 ИЗУЧЕНИЕ РЕАКТОГЕННОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ВВЕДЕНИЯ ВАКЦИННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЕТЯМ, БОЛЬНЫМ ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ

ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ.

Глава 4 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ПРИМЕНЕНИЯ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ВАКЦИН У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ

ХВЗЛ.

Глава 5 БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА 60 ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИНАЦИИ ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЛЕГКИХ ПРЕПАРАТАМИ

Р^ЦМО-23» И «АСТ-Н1В».

Глава 6 НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХВЗЛ, ВАКЦИНИРОВАННЫХ «Р^1МО-23» И

АСТ-Н1В».

6.1. Динамика уровней IgG и IgM антител к полисахаридам,. входящим в состав вакцины «Pneumo-23», и к полисахаридам различных серотипов Streptococcus pneumoniae у здоровых и больных хроническими воспалительными заболеваниями легких

6.2. Динамика уровней IgG и IgM антител к полисахаридам различных серотипов S. pneumoniae у здоровых и больных хроническими воспалительными заболеваниями легких детей, вакцинированных «Pneumo-23», в зависимости от исходных уд значений.

6.3. Уровни IgG AT к полисахариду Haemophilus influenzae тип b у детей больных хроническими воспалительными заболеваниями легких, вакцинированных «Act-HIB».

6.4. Динамика уровней IgG антител к условнопатогенным бактериям у детей, больных хроническими воспалительными g^ заболеваниями легких, вакцинированных «Pneumo-23 ». детей, вакцинированных «Pneumo-23»

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Аллергология и иммулология», 14.00.36 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вакцины "Pneumo-23" и "Аст-ШВ" в профилактике и лечении хронических заболеваний легких у детей»

Проблема хронических болезней органов дыхания является одной из наиболее актуальных в современной клинической медицине в целом, и в педиатрии в частности [17, 54, 71]. Многочисленные статистические сводки последних лет выявили угрожающе быстрый рост хронических воспалительных заболеваний легких у взрослых и детей во всем мире. По прогнозам специалистов заболеваемость населения хроническими воспалительными заболеваниями легких с каждым годом будет возрастать на 3% [3, 17, 18, 52]. К XB3JT относятся хроническая пневмония, хронический бронхит, врожденные пороки развития бронхов и легких, муковисцидоз, бронхиальная астма, альвеолиты и другие [24].

Наиболее частым возбудителем хронических воспалительных заболеваний легких являются гемофильная палочка (Haemophilus influenzae) и пневмококк {Streptococcus pneumoniae). Н. influenzae у детей, больных ХВЗJI преимущественно выделялась в монокультуре (41%) и в ассоциации с S. pneumoniae (30%). Для S. pneumoniae более характерна ассоциация с Н. influenzae (30%), в монокультуре S. pneumoniae выделялся только у 20% больных хронической пневмонией. Доля Н. influenzae и S. pneumoniae в мокроте детей, больных хроническими бронхолегочными заболеваниями, каждый год варьирует в пределах 5-10%, но тем не менее частота их выделения не меняется — Н. influenzae занимает первое место, S. pneumoniae второе [20, 21,22, 60, 97, 98,102, 103, 105].

Применяемые в настоящее время комплексные методы лечения острых и хронических воспалительных заболеваний легких, так; называемая базисная терапия, включающая антибиотики широкого спектра действия, муколитические и отхаркивающие средства, физиотерапию и ЛФК, к сожалению дают непродолжительный эффект [69, 70]. У 20-40% больных отмечается наклонность к затяжному течению острых заболеваний и хронизации процесса, а многократно повторяемые курсы базисной терапии вызывают снижение чувствительности микрофлоры к антибиотикам и различные побочные эффекты [37, 38, 52, 54, 55, 56, 69, 120]. Помимо этого у многих детей уже имеются морфологически не обратимые изменения бронхолегочного аппарата, при которых нарушены естественные механизмы защиты легких [25, 42, 67, 97].

В последние годы появились работы, свидетельствующие о положительном влиянии иммуномодуляторов на основе бактериальных лизатов на клиническую картину ХВЗЛ [11, 14, 15, 28, 30,48, 70, 75].

Так, при катамнестическом (от 4 месяцев до 2 лет) обследовании детей с хронической бронхолегочной патологией, получивших курс лечения «Бронхо-муналом» на фоне базисной терапии отмечали уменьшение частоты ОРЗ и числа обострений основного заболевания в 50% случаев. Отмечено уменьшение количества отделяемой мокроты, изменение ее характера. Выявлено увеличение содержания общего ^А и 1§А антител к антигенам пневмококка в сыворотке крови [48].

При хронических обструктивных заболеваниях органов дыхания у взрослых, получавших препарат «ВП-4» в комплексной терапии, выявлен стойкий терапевтический эффект, выражающийся в снижении частоты и тяжести обострений, удлинении ремиссии, снижении количества дней нетрудоспособности, уменьшении объема применяемых лекарственных средств [10].

Однако ни в одной из работ нам не удалось найти данных о влиянии этих препаратов на микробный пейзаж нижних отделов дыхательных путей и уровень гуморального иммунного ответа к компонентам, входящим в состав препаратов. К тому же остается не изученным влияние таких профилактических вакцин как «Рпеишо-23» и «Ас^ШВ» на вышеуказанные показатели, и роль данных препаратов в терапии заболеваний бронхолегочного аппарата.

С учетом вышеизложенного мы предположили возможность расширения лечебно-профилактических мероприятий у детей, больных ХВЗЛ, с помощью бактериальных вакцин «Pneumo-23», «Act-НТВ» и «ВП-4».

Цель и задачи исследования.

Цель — оценить возможность применения бактериальных вакцин у детей, больных хроническими воспалительными заболеваниями легких с профилактической и терапевтической целью.

Задачи:

1. Оценить безопасность и клинический эффект применения вакцин «Pneumo-23», «Act-HIB» и «ВП-4» у детей, больных XB3JI.

2. Определить влияние вакцин «Pneumo-23» и «Act-ШВ» на микробный пейзаж мокроты (или трахеального аспирата, или бронхиальных смывов).

3. Исследовать динамику уровней IgM и IgG антител к полисахаридам S. pneumoniae и Н. influenzae тип b у детей, больных ХВЗЛ в процессе вакцинации «Pneumo-23» и «Act-HIB».

4. Оценить неспецифическое действие вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB» на спектр условно-патогенных бактерий у детей, больных ХВЗЛ.

5. Разработать практические рекомендации по применению бактериальных вакцин у детей, больных ХВЗЛ.

Научная новизна

Впервые показана возможность терапевтического действия вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ, которое проявлялось в элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae со слизистых оболочек нижних отделов дыхательных путей или трансформации микробной ассоциации в монокультуру в результате вакцинации, проведенной после завершения курса антибактериальной терапии.

Впервые дана оценка динамики уровней IgG антител к полисахариду Н. influenzae тип b у детей, больных ХВЗЛ, в процессе вакцинации «Act-ШВ», где выявлен синтез IgG AT к данному полисахариду через 1 месяц и через 1 год после вакцинации.

Впервые показан иммуностимулирующий эффект вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ, на продукцию IgG AT к ПС трех серотипов S. pneumoniae, наиболее часто встречающихся в России.

Впервые, на основании динамики уровней IgG AT к антигенам клеточной стенки условно-патогенных бактерий, дана оценка неспецифического действия вакцин «Pneumo-23» и «Act-ШВ», которая выражалась в повышении уровней AT к Staphylococcus epidermidis и Pseudomonas aeruginosa и в снижении уровней AT к Streptococcus spp. и Escherichia coli.

Практическая значимость

Однократная вакцинация препаратами «Рпеишо-23» и «Act-ШВ» или проведение 1 курса «ВП-4» по традиционной назально-оральной схеме сразу после завершения курса антибактериальной терапии приводит к снижению частоты обострений основного заболевания и эпизодов присоединения ОРЗ, вследствие чего увеличивается период ремиссии и снижается потребность в антибактериальной терапии и стационарном лечении.

Внедрение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у детей, больных XB3JI, бактериальных вакцинных препаратов не требует больших финансовых затрат. Разработанные рекомендации с указанием конкретных сроков, доз и методов введения вакцинных препаратов, позволят широко применять эти вакцины участковыми педиатрами.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Вакцинация препаратом «Рпешпо-23» детей, больных XB3JI в начале периода ремиссии способствует достоверной элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae и/ или переходу ассоциации микробов в монокультуру.

2. Применение препаратов «Рпеишо-23» и «Act-ШВ» у детей, больных XB3JI, приводит к повышению уровня IgG AT к S. pneumoniae и Н. influenzae тип Ъ соответственно, что клинически проявляется снижением частоты обострений XB3JI и случаев ОРЗ.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральных отечественных журналах.

Соавтор главы в практическом руководстве для врачей: «Вакцинация детей с нарушенным состоянием здоровья» М, 2002, с.107-108.;

Материалы диссертации доложены и обсуждены

На конференции молодых ученых ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова

РАМН (2001 и 2002гт.). На 4 Конгрессе Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических иммунологов в 2001 г. Материалы диссертации включены в программу курса лекций для повышения квалификации врачей на курсах «Современные технологии вакцинации детей, в том числе детей с хронической патологией» на МПФ НПО при ММА им. И.М. Сеченова.

Неоднократно докладывались на региональных научно-практических конференциях по проблемам вакцинопрофилактики в гг. Н-Новгород, Ульяновск, Владивосток, Ю-Сахалинск, Красноярск.

Объем и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 112 страницах машинописного текста, иллюстрированы 21 таблицей, состоят из введения, обзора литературы, глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка использованной литературы, включающего 122 источника.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. ПРОБЛЕМЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

ХВЗЛ У ДЕТЕЙ

Наиболее частым возбудителем хронических воспалительных заболеваний легких является Н. influenzae, выделенная у больных первичной хронической пневмонией с частотой 61,5%, а у больных вторичной хронической пневмонией, развившейся на фоне врожденных пороков развития бронхов и легких,-71,2%, на фоне иммунодефицитного состояния-50%. Вторым по частоте (31,5%) у больных хронической пневмонией выделяется пневмококк. Отличительной особенностью микрофлоры, выделенной от,больных вторичной хронической пневмонией, развившейся на фоне иммунодефицитного состояния, являлась высокая частота выделения пневмококка (46,9%) по сравнению с больными, у которых хроническая пневмония развилась на фоне врожденных пороков развития бронхов и легких (24,5%). Другие микроорганизмы, такие как Staphylococcus aureus, Streptococcus haemolyticus, встречались у единичных больных. Также редко выделялись микробы из семейства Enterobacteriaceae. Они были обнаружены только у больных хронической пневмонией, развившейся на фоне иммунодефицита, что объясняется недостаточностью гуморального иммунитета, и в том числе, по-видимому, дефектом опсонизирующей системы сыворотки крови [21, 52].

Н. influenzae, выделенная у больных хронической пневмонией, преимущественно находился в монокультуре (62,5%) и в ассоциации с пневмококком (31,5%). Для пневмококка более характерна ассоциация с гемофильной палочкой (59,1%), в монокультуре пневмококк выделялся только у 38,1% больных хронической пневмонией. Состав микрофлоры, полученный от больных муковисцедозом, имеет некоторые отличия: наиболее частыми этиологическими агентами являются золотистый стафилококк и синегнойная палочка (70,1 и 51,7%) , гемофильная палочка встречалась в 50,6%. Значительно реже (8,1%) встречался пневмококк. Известно, что виды Н. influenzae и S. pneumoniae неоднородны по антигенному составу капсульного вещества. Так, вид Н. influenzae по составу полисахарида, содержащегося в капсуле, подразделяется на 6 типовга, Ь, с, d, е, f. Наибольшее значение в инвазивной инфекции придается серотипу Ь. При серотипировании 140 штаммов гемофильной палочки, выделенных у больных хронической пневмонией, только 5 (3,6%) изолятов относились к капсульным формам: 1 штамм - тип а, 1 - тип Ь, и 3 относились к серотипу d. Подавляющее же большинство (96, 4%) выделенных культур представляли собой не капсульные варианты гемофильной палочки. В то же время, основываясь на биохимических свойствах Н. influenzae (образование индола, наличие уреазы, способности декарбоксилировать орнитин), можно выделить 6 биохимических вариантов этого микроба [96]. Преобладающая часть выделенных культур относилась к 2 биотипу (44,5%), 1 и 3 биотипы охватывали, соответственно, 21,5% и 19,3% изолятов, являясь наиболее инвазивными [20].

Определение состава биотипов при хронических бронхолегочных заболеваниях имеет большое значение для понимания эпидемиологии распространения и патогенеза воспалительного процесса [111,112]. Так, повторное исследование бронхиального секрета больных хронической пневмонией с интерваломм 1 - 2 недели и более выявило, что только у 40% больных сходный биотип палочки инфлюэнцы сохранялся, а у 60% смена биотипов произошла в разные сроки: как в течение одной госпитализации, так и при новом обострении. Смена биотипов гемофильной палочки происходит или в результате колонизации новыми вариантами микроба, или контакта между больными, но возможно также и сосуществование микробов нескольких биотипов [22]. Все это осложняет назначение и проведение этиотропной терапии.

Большие вариации выявляются при изучении серологического состава пневмококков. С помощью серотипирования было выявлено 20 серотипов (групп) из 48 известных (по датской номенклатуре). Преобладающими серотипами пневмококка у больных с хронической бронхолегочной патологией были 3, 6, 19, 42, обнаруженные соответственно в 24,.3%, 15,3%, 9,7% и 7,6% случаев. При длительном персистировании, а так же при здоровом носительстве и при острой пневмонии определяются серотипы 6 и 9, особенностью острых пневмоний, осложненных плевритом, была высокая частота высева серотипов 1,3, 5, а преобладающими серотипами процессов с деструкцией, абсцессов, пневмоний осложненных пиотораксом являются 3, 5, 14 серотипы [4, 20]. В результате наблюдения за серологическим составом. пневмококков, выделенных в динамике у одних и тех же больных в период одной и той же госпитализации, было выявлено 5 детей, у которых тип изменился в, течение одного мес. и менее. Не отрицая вероятную роль внутрибольничного инфицирования новым штаммом пневмококка, можно предположить, что у некоторых больных может иметь место существование двух серотипов одновременно.

Серотипирование пневмококков играет существенную роль в изучении этиологии обострений хронической пневмонии. Исследование серотипов пневмококка, вызвавших новое обострение в период наблюдения, охватывающий от 6 мес. до 2 лет, показало, что из 20 детей с повторным выделением пневмококка у 19 серотип изменился. У 2 больных за этот период наблюдалась смена трех серотипов пневмококка. Полученные данные свидетельствуют о новой колонизации нижних отделов; респираторного тракта пневмококком другого антигенного состава и о роли типоспецифического иммунитета в элиминации; возбудителя [21]. Доля гемофильной палочки и пневмококка, выделенных из мокроты детей, больных хроническими бронхолегочными заболеваниями, каждый год варьирует в пределах 5-10%; но, тем не менее частота их выделения не меняется - гемофильная палочка занимает первое место, пневмококк второе, что является актуальной проблемой в терапии и профилактике обострений хронических обструктивных бронхолегочных заболеваний [20,21, 91,93,98, 104].

Одним из основных принципов базовой терапии ХВЗЛ является антибактериальная терапия. Выбор препарата основывается на его антибактериальном спектре и данных о лекарственной чувствительности возбудителя. Однако у большинства остро заболевших, или поступивших с обострением хронического заболевания выбор антибактериального препарата делается на основании рекомендаций по эмпирической стартовой терапии до получения результатов микробиологического исследования. Особенность лечения больных с ХВЗЛ состоит в необходимости частого применения антибиотиков и постоянной коррекции этого вида лечения, что связано с нарастающей; резистентностью патогенной микрофлоры [6, 62, 107].

Тактика лечения в каждом случае должна быть индивидуальной, с учетом этиологии, локализации и объема поражения, частоты и тяжести обострений и вовлечения в процесс других органов и систем.

В последние годы насущной проблемой стало развитие и распространение устойчивости бактерий к антибиотикам [7]. Одним из наиболее важных механизмов устойчивости бактерий к пенициллинам и цефалоспоринам является продуцирование ими ферментов, разрушающих антибиотики; - так называемых, беталактомаз. Их продуцируют многие грамположительные и грамотрицательные бактерии. При легочных инфекциях, наряду с основными патогенами, могут выделяться микроорганизмы, которые, не будучи патогенами, являются продуцентами Р-лактомаз, инактивирующих применяемые для лечения антибиотики, активные в отношении основных патогенов. В последние 15 лет распространение штаммов бактерий, продуцирующих Р-лактомазу, увеличивается. В различных регионах частота выявляемых штаммов гемофилыюй палочки, продуцирующей Р-лактомазу, колеблется в пределах 20-30% и более [6]. Препараты пенициллиновой группы широко используются при лечении заболеваний респираторной системы, так как обладают высокой активностью против основных патогенных микроорганизмов, колонизирующих дыхательные пути. Важным свойством пенициллинов является способность проникать в мокроту, слизистую бронхов и легочную ткань. Однако нарастание беталактомазной активности бактерий и появление других факторов резистентности могут ограничить эффективность этих лекарственных средств [75, 107].

Одним из нежелательных побочных явлений является собственное влияние антимикробных средств на состояние иммунной системы [36, 37, 56, 94, 120, 121], наиболее широко применяемые р-лактамазные антибиотики дозозависимо подавляют апоптоз лимфоцитов [55, 58], помимо этого антибактериальные средства снижают антителообразование, что доказано [5, 60]. Антибиотики действуют на иммунную систему непосредственно в отсуствии возбудителя инфекции и косвенно, изменяя антигенную структуру микроорганизма и- характер формирования иммунитета в организме [58]. Кроме того, некоторые антибиотики нефро-, ото-, гепато-, нейротоксичны [52].

В связи с недостаточной эффективностью антибактериальной, противовосполительной и другой симптоматической терапии воспалительных заболеваний органов дыхания в последние годы возрос интерес к использованию препаратов для профилактики обострений этих заболеваний [6,27,31, 70].

Анализ зарубежной литературы, касающейся профилактики обострений ХВЗЛ, убеждает в необходимости дальнейшего изучения этого вопроса в плане определения показаний и оценки клинической эффективности различных вакцинных препаратов, рекомендуемых для этой цели [92,99,101, 113].

Глава 2. ИММУННЫЙ СТАТУС ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХВЗЛ

Большую роль в патогенезе ХВЗЛ играют нарушения в системе клеточного и гуморального иммунитета и в системе интерферона [59, 62]. Состояние иммунитета определяет не только возможность развития, но и характер хронического бронхолегочного процесса. Нарушения иммунной системы выражаются либо в подавлении, либо в избыточной стимуляции (аллергия) иммунологической реактивности. Часто под влиянием традиционного лечения нарушения усугубляются, что создает выгодные условия для проявления патогенности, агрессивности и токсигенности возбудителя. И не только для него, но и для других патогенных, условнопатогенных бактерий, грибов и иных микроорганизмов, которые всегда находятся в организме больного, в его окружении и дополнительно инфицируют его. Течение, прогноз и исходы заболевания во многом обусловлены состоянием иммунной системы [2, 9, 13, 14, 33].

Неспецифическая реакция гуморального иммунитета у больных с хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата чаще всего проявляется еще большим повышением уровней иммуноглобулинов основных классов, чем при остром воспалении, вследствие более длительной антигенной стимуляции. В ряде случаев вообще можно говорить о гипериммуноглобулинемии у больного [45, 63].

Выявляется повышенное содержание относительного и абсолютного содержание числа В-лимфоцитов. Общее содержание лимфоцитов нормальное или слегка повышенное, но относительное и абсолютное число Т-клеток, особенно во время обострения ХВЗЛ, оказываются сниженными. В ротоглоточном и бронхиальном секретах больных ХВЗЛ обнаруживаются еще более высокие показатели секреторных иммуноглобулинов, чем при острых заболеваниях бронхолегочного аппарата, причем это повышение находится в прямой зависимости от распространенности и активности воспалительного процесса в легких. При

16 более распространенных процессах и/или при большей их активности уровень иммуноглобулинов выше [42, 44, 45].

Среди детей, больных XB3JI чаще выявляются лица с тем или иным нарушением иммунитета, чем среди детей с острыми заболеваниями легких. Именно у этих больных часто обнаруживается первичная иммунная недостаточность. Чаще это недостаточность гуморального иммунитета - гипоиммунолобулинемия, реже - комбинированный иммунодефицит [43]. Некоторые исследователи выявили местный дефицит секреторного IgA у детей, больных XB3JI, что по их мнению лежит в основе формирования хронического воспалительного процесса (секреторный IgA предотвращает адгезию бактерий к эпителиальным клеткам) [26, 88]. Работы последних лет связывают развитие отдельных форм хронической пневмонии с дефицитом отдельных субклассов IgG. Дефициты субклассов IgG2, IgG4 могут обусловливать избирательную недостаточность антител к капсульному антигену пневмококка у таких больных, несмотря на нормальное содержание общего IgG в крови [80, 87, 88,116,118]. Нередко наблюдаются ассоциации дефицитов субклассов IgG и IgA [80, 118].

Помимо больных с манифестными формами иммунной недостаточности, приблизительно у 15-20% больных хроническими заболеваниями бронхолегочного аппарата выявляются; дисиммуноглобулинемии с менее резким, чем при истинном первичном иммунодефиците, снижением иммуноглобулинов одного или двух классов и компенсаторным повышением других. Некоторые исследователи выявляют недостаточность альвеолярных макрофагов, как в численном, так и в функциональном выражении [40].

В периоде ремиссии бывают снижены неспецифические факторы защиты. Однако в период обострения все-таки наступает их активация, хотя средние показатели таких факторов как комплемент, пропердин, лизоцим не достигают цифр, характерных для больных с острыми бронхолегочными процессами. Содержание лизоцима в бронхиальном секрете в периоде обострения повышается, что связано с высвобождением лизоцима из лейкоцитов,. особенно в гнойном отделяемом. Возможно, именно поэтому активность лизоцима очень высока у детей с первичным иммунным дефицитом при обширном гнойном процессе [44].

Иммунный статус больных муковисцидозом характеризуется напряжением системы гуморального иммунитета: у больных много В-лимфоцитов, уровень основных классов иммуноглобулинов повышен в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми детьми того же возраста и в 1,2-1,5 раза по сравнению с детьми, больными хронической пневмонией. Определяются высокие титры АТ к возбудителям воспалительного процесса. Наблюдается нормальное или слегка сниженное содержание Т-лимфоцитов, их функциональная; активность снижена, активация локального гуморального иммунитета:, содержание секреторных иммуноглобулинов в слюне превосходит норму почти в 2 раза [1]. Однако в бронхиальном содержимом выявляется явный дефицит секреторного иммуноглобулина А, причем больше страдает синтез секреторного компонента эпителиальными клетками: свободный секреторный компонент не выявляется, вся масса 1§А в секретах представлена его мономером, лишенным защитных свойств. В системе альвеолярных макрофагов обнаруживаются значительные функциональные изменения = -«спящие макрофаги» [19, 122]. При муковисцидозе имеется двукратное (по сравнению с нормой) повышение уровней циркулирующих иммунных комплексов, коррелирующее с тяжестью болезни. Это свидетельствует об активности системы гуморального иммунитета, но защитная роль ЦИК снижена за счет недостаточности фагоцитарной функции нейтрофилов. Коррелирует с тяжестью болезни и высокое содержание в мокроте противовоспалительного интерлейкина-8 (ИЛ-8), продуцируемого макрофагами и эпителиальными клетками. Доказано участие и других цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6,. ТНФ-á) в воспалении при муковисцидозе, но наряду с этим обнаружен дефицит ИЛ-10. Выявлено снижение противовирусного иммунитета и нарушение образования интерферона [41, 68, 77].

В этих условиях на одно из первых мест в лечении самых разнообразных заболеваний органов дыхания выходят иммунореабилитационные мероприятия, на что указывают многие авторы [30, 50, 64, 66, 108]. Адекватное воздействие на иммунную систему становится залогом успешной терапии любого заболевания.

Ниже, в Главе 3, представлены перспективы использования иммунокоррегирующей терапии в целях снижения числа обострений бронхолегочного процесса и уменьшения частоты респираторных инфекций, неблагоприятно влияющих на течение основного заболевания.

Глава 3. ОПЫТ ПРИМЕНЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВАКЦИН В ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ У ДЕТЕЙ

Характерной особенностью подавляющего большинства медицинских иммунобиологических препаратов > является специфическая направленность их действия на один или группу микроорганизмов.

Иммунобиологические препараты применяют с различными целями: с профилактической и лечебной (бактериофаги, иммуноглобулины, некоторые вакцины и пробиотики), только с профилактической (большинство вакцин), только : с лечебной (аллергены, цитокины, отдельные вакцины) или с диагностической целью (некоторые виды аллергенов).

На сегодняшний день разработана и хорошо себя зарекомендовала целая серия ассоциированных вакцин для иммунотерапии заболеваний, вызываемых условно-патогенной микрофлорой. Эти препараты можно разделить на две группы.

I группа - бактериальные лизаты: «ИРС 19» (Франция) — приготовлен из лизатов 19 микроорганизмов — среди них: Diplococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Micrococcus pyogenes, Neisseria catarrhalis, Neisseria perflava, Neisseria flava, Gaffkya tetragena, Moraxella catarrhalis. «Имудон» (Франция) — содержит смесь лизатов Lactobacillus acidophoilus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus fermentatum, Streptococcus pyogenes (2 типа), Streptococcus faecium, Streptococcus faecalis, Streptococcus sanguinis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Corynebacterium pseudodiphteriticum, Fusiformis fusiformis, Candida albicans. «Бронхо-мунал» (Словения) - содержит лиофилизованный лизат следующих микроорганизмов: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae,

Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Branhamella catarrhalis, Klebsiella ozaenae.

II группа - комбинированные иммунокорректоры, содержащие антигены бактерий и неспецифические имммуномодуляторы (липополисахарид, протеогликан). К ним относятся: поликомпонентная вакцина «ВП-4». «Рибомунил» (Франция) [30]. «Рибомунил» содержит рибосомальные фракции К. pneumoniae, S. pyogenes, Н. influenzae и мембранные протеогликаны К. pneumoniae [66].

ВП-4» разработана в НИИВС им. И. И. Мечникова. Содержит антигенные компоненты, извлеченные из штаммов Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, обладающих высокой иммуногенной активностью, слабыми сенсибилизирующими свойствами и широкой перекрестной протективной активностью АГ. Использование щадящих методов извлечения антигенов позволило получить антигенные препараты с максимально сохраненной нативной структурой и обеспечить наличие в препарате ассоциированного с белком ЛПС, выделенного из Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, протеогликана Klebsiella pneumoniae, а также тейхоевой кислоты, полисахаридных и лабильных белковых антигенов Staphylococcus aureus. Препарат не содержит консервантов и стабилизирующих добавок.

Вызывает выработку антител к Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Escherichia coli, и повышает неспецифическую резистентность организма. Корригирует содержание Т-лимфоцитов, усиливает фагоцитарную активность моноцитов, усиливает синтез IgA и IgG в крови slgA в слюне, увеличивает экспрессию интерлейкина —2 и интерферона.

Препарат показан для иммунотерапии взрослых и детей (в возрасте от 3 лет), больных хроническими бронхолегочными заболеваниями (абсцесс легкого, хронический бронхит, хроническая пневмония, бронхиальная астма), а также для профилактики ОРЗ у взрослых и детей [11, 34,35].

В литературе имеется ряд сообщений о положительном эффекте применения «Бронхо-мунала» [64]. Известно, что «Бронхо-мунал» стимулирует активность перитонеальных макрофагов, повышает число и активность Т-лимфоцитов, нормализует иммунорегуляторный индекс, повышает сывороточные иммуноглобулины классов A,G,M в слизистой оболочке дыхательных путей [30]. Кроме того, улучшается фагоцитарная активность макрофагов и микрофагов в крови, в частности моноцитов и гранулоцитов, в результате усиления экспрессии на них молекул адгезии, таких как LFA-1, МАС-1, р 150, 95 и ICAM-1, необходимых для взаимодействия этих клеток неспецифической защиты со специфическими иммунными клетками для запуска иммунного ответа. Повышается спонтанная и стимулированная фагоцитарная активность альвеолярных макрофагов, увеличивается секреция ими простогландина Ег и интерлейкина-1, интерлейкина-2 и фактора некроза опухолей. Кроме того, «Бронхо-мунал» улучшает межклеточные взаимодействия, нормализует иммунорегуляторный индекс, уменьшает супрессорную активность Т-лимфоцитов, в результате чего увеличивается антителпродукция различных классов иммуноглобулинов, нормализуется ранее повышенный уровень синтеза иммуноглобулина Е [22].

В работе Просекова Е.В. у детей с бронхиальной астмой на фоне «Бронхо-мунала» отмечено повышение в сыворотке крови ИЛ-6 в течение первых 14 дней на 30-50% от исходного уровня, которое не сопровождалось увеличением уровня IgE. Повышение уровня ИЛ-6 остановилось к концу месяца, а спустя 3 месяца после начала применения «Бронхо-мунала» уровень ИЛ-6 в сыворотке крови приходил к нормальным значениям.

Собствено иммуномодулирующий эффект «Бронхо-мунала» проявлялся в увеличении уровня у интерферона на 197,7%, при этом происходило падение количества циркулирующих иммунных комплексов на 48,7% и IgE на 146,7% в течение первого месяца терапии с дальнейшим снижением в последующие 3 месяца (до 67,8%) [51].

На базе НИИ педиатрии Научного центра здоровья детей РАМН «Бронхо-мунал» применяли у 28 детей с хронической бронхолегочной патологией в возрасте 3-14 лет во время их пребывания в специализированном пульмонологическом стационаре. Препарат назначали больным с наиболее тяжелым течением бронхиального процесса на фоне комплексной терапии. Контрольную группу составили 12 детей того же возраста с аналогичными клиническими проявлениями хронической бронхолегочной патологии,, получавших только базисную терапию. «Бронхо-мунал» назначали в дозе 7 мг/сутки перорально ежедневно, обычно в течение 2 недель, а детям с иммунодифицитными состояниями — до 1 месяца. 2 детям проводили повторные курсы через 6-8 месяцев. Всем детям до начала, в течение и после окончания терапии в сроки от 3 месяцев до 2 лет проводили комплексное обследование.

При катамнестическом обследовании в сроки от 4 месяцев до 2 лет (после окончания курса лечения) отмечалась положительная клиническая динамика в течение хронической пневмонии у большинства больных, получавших «Бронхо-мунал», в отличие от детей контрольной группы. Это наиболее отчетливо выражалось в уменьшении частоты ОРЗ у 6 детей с 1012 раз в год до 2-3. У детей с частотой ОРЗ 3-4 раза в год после лечения на протяжении всего периода наблюдения* случаев ОРЗ не было, либо отмечено по 1 случаю. У 8 детей за период наблюдения обострений хронической пневмонии не отмечалось, у других 8 детей число обострений уменьшилось с 2-3 в год до- 1. Параллельно со снижением частоты обострений хронической пневмонии у большинства больных уменьшилась и их; тяжесть. У 5 из 20 больных, получавших «Бронхо-мунал», наблюдалось уменьшение количества мокроты, изменение ее характера, урежение кашля, улучшение общего самочувствия. Ни у одного из больных, получавших «Бронхо-мунал», не наблюдалось, отрицательной динамики в течение бронхолегочного процесса, после лечения, а у 1 ребенка контрольной группы в течение того же периода наблюдалось увеличение частоты обострений хронической пневмонии, частоты ОРЗ, увеличилась распространенность гнойного эндобронхита и отмечено появление катарального в здоровом легком. У 3 больных хронической пневмонией, развившейся на фоне первичного гуморального иммунодифицитного состояния, положительная клиническая динамика после лечения «Бронхо-муналом» сопровождалась увеличением содержания общего 1§А и 1§А-антител к антигенам пневмококка в сыворотке [48].

Активным стимулятором иммунитета в отношении ряда этиологически значимых условно-патогенных микроорганизмов является препарат «ВП-4» в результате его применения происходит выраженное накопление антител ко всем антигенным компонентам, входящим в состав препарата. Кроме того, препарат обладает выраженным иммуномодулирующим действием, повышая неспецифическую реактивность организма. При введении «ВП-4» происходит активация макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов, увеличивается их функциональная активность, синтезируется интерлейкин-1 с последующей пролиферацией Т-лимфоцитов и образованием интерлейкина-2, увеличивается продукция интерферона, нормализуется; содержание Т-лимфоцитов и их субпопуляций; повышаются уровни сывороточного и секреторного иммуноглобулина А. Важно, что «ВП-4» не вызывает повышения уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови, а у лиц с исходно высокими значениями этого показателя приводит к его снижению. «ВП-4» способствует повышению уровней ^А и б^А. Отмечено так же, что «ВП-4» не повышает уровень аутоантител к тканевым антигенам [72].

Поликомпонентная вакцина «ВП-4» прошла клинические испытания при хронических воспалительных и обструктивных заболеваниях органов дыхания (абсцесс легкого, хронический бронхит, бронхиальная астма) у взрослых. Было установлено, что применение «ВП-4» в комплексной терапии этих заболеваний вызывает стойкий терапевтический эффект, выражающийся в сокращении частоты и тяжести обострений, увеличении I периода ремиссии, в снижении числа дней нетрудоспособности и уменьшении объема применяемых лекарственных средств [10].

На базе НИИ педиатрии НЦЗД РАМН клинический эффект иммунотерапии «ВП-4» выявлен при смешанной форме бронхиальной астмы у 71,1% детей. Иммунотерапия, проведенная на фоне базисной терапии бронхиальной астмы, способствовала снижению частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы у детей при сокращении приема других медикаментозных, в том числе антибактериальных средств. На этой группе больных впервые было выявлено существенное снижение числа ОРЗ в течения года от начала терапии (табл. 1). В среднем за год число эпизодов ОРЗ снижено в 3 раза, прием антибиотиков в 2,7 раза [61].

На базе Раменской детской районной больницы проведено изучение влияния препарата «ВП-4» на частоту и тяжесть ОРЗ у 30 детей возрасте от 2 до 10 лет с рецидивирующим течением острых респираторных инфекций, сопровождающихся бронхообструкцией (обструктивный бронхит и бронхиальная астма). Наблюдали 20 детей (1 группа) с диагнозом ОРЗ, осложненным рецидивирующим обструктивным бронхитом и 10 детей (2 группа) со смешенной формой бронхиальной астмы. Все дети через 10 дней после купирования обострения основного заболевания получали вакцину назально-пероральным методом. «ВП-4» вводили в соответствии с инструкцией; по» применению трехкратно назально и; восьмикратно перорально с интервалом 3-5 суток на фоне продолжающегося курса фармакотерапии. Эффективность иммунотерапии оценивали по результатам клинического наблюдения в течение 12 месяцев после введения вакцины. При назальном введении препарата у 3 больных наблюдали заложенность носа. Явлений бронхоспазма не было ни у одного ребенка, в том числе и -у больных бронхиальной астмой. Анализ

25 результатов иммунотерапии показал, что у детей обеих групп снизилось количество ОРЗ в течение года наблюдения. Так, у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом до вакцинации заболеваемость ОРЗ в год составляла в среднем 5,35±0,43 эпизода на 1 ребенка, а после лечения стала существенно ниже - 1,65±0,31 [10].

В другом исследовании, на базе Ставропольского краевого диагностического центра, оценивалась эффективность «ВП-4» в качестве средства иммунотерапии часто болеющих детей [78]. В рамках данной работы была дана сравнительная оценка эффективности «ВП-4», «Бронхо-мунала» и растительных адаптогенов на трех группах детей.

Большая часть детей переносила введение «ВП-4» без реакций, лишь у 4 детей отмечали такие симптомы как заложенность носа, першение в горле, тошноту, проходившие самостоятельно в течение 2-3 дней. У 3 детей во время курса иммунотерапии было обострение тонзиллита. У детей, получавших «Бронхо-мунал11, было 2 случая обострения хронического гайморита.

Анализ полученных авторами результатов показал, что положительный эффект был отмечен у 72,5% детей, получавших «ВП-4» и у 66,6% детей, получавших «Бронхо-мунал». Число детей без эффекта равно 1 (2,5%) и 3 (7,1%) соответственно (р>0,05). Растительные адаптогены оказались существенно менее эффективными. К исходу года наблюдения у 26% детей, получавших «ВП-4», и 20% детей получавших «Бронхо-мунал» была отмечена стойкая ремиссия. Число эпизодов ОРЗ в группах сократилось в 3 и 2,5 раза соответственно.

В этом же исследовании были выявлены некоторые особенности, характерные для действия каждого из примененных препаратов. При введении «ВП-4» активно нарастали популяции Т-лимфоцитов с маркерами СБЗ и С04, значимо поднимался уровень иммуноглобулина А. При широком использовании данных препаратов имеет значение схема и длительность введения. «Бронхо-мунал» вводили по 10 дней в месяц в течение 3-х месяцев. Курс терапии «ВП-4» укладывался в 20-21 день и состоял из 3-х назальных и 5-ти пероральных введений препарата. При такой схеме введения несколько более эффективным оказался препарат «ВП-4».

Таким образом, в трех последовательно проведенных исследованиях была показана целесообразность использования «ВП-4» для иммунотерапии часто болеющих детей, в том числе и при ОРЗ, протекающих с явлениями бронхообструкции [46, 78].

Ряд других исследований также подтверждает профилактическое действие «ВП-4»: у 153 привитых детей снижена заболеваемость бронхитом, гайморитом, ангиной по сравнению с группой не привитых (р<0,05). Введение «ВП-4» вызывало существенное повышение уровней б^А и и уровней АТ к АГ, входящим в состав вакцины, у лиц с исходно низким их уровнем. «ВП-4» обеспечивает снижение числа эпизодов ОРЗ и предупреждает развитие бактериальных осложнений [35].

Препарат «Рибомунил» оказывает иммуномодулирующее действие, обусловленное эффектами входящих в его состав компонентов. «Рибомунил» вызывает образование специфических антител (за счет рибосом, содержащих антигены, идентичные антигенам бактерий, входящим в состав препарата), активирует фагоцитоз макрофагов и полинуклеарных лейкоцитов, повышает факторы неспецифической резистентности (за счет мембранных протеогликанов), стимулирует функцию Т- и В- лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, интерлейкина-1, а-интерферона [15].

Курс терапии «Рибомунилом» составляет 6 месяцев, но положительный эффект «Рибомунила» был отмечен уже в первые 3 месяца лечения у часто и длительно болеющих детей [28]. Благоприятное течение и отсутствие тяжелых форм респираторных заболеваний сделали возможным сократить количество курсов антибиотиков.

Глава 4. ПРИМЕНЕНИЕ ВАКЦИН ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ И ГЕМОФИЛЬНОЙ ТИП В ИНФЕКЦИЙ

Полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина «Рпешпо-23» производства фирмы «Авентис Пастер» (Франция) содержит очищенные капсульные полисахариды S. pneumoniae 23 серотипов: 1, 2, 3, 4, 5, 6В, 7F, 8, 9N, 9V, ЮА, ПА, 12F, 14, 15В, 17F, 18С, 19А, 19F, 20, 22F, 23F, 33F по 0,025 мг каждого. «Рпешпо-23» показана для профилактики инфекций пневмококковой этиологии (в частности, пневмонии) у лиц старше 2-х лет. Иммунитет развивается в течение 10 — 15 дней после вакцинации. Продолжительность защитного действия вакцины точно не известна, антитела в крови после вакцинации сохраняются; 5-8 лет [16, 109].

Переносимость, безвредность (реактогенность) вакцины «Pneumo-23» в нашей стране была испытана в декабре 1997г. при иммунизации военнослужащих в возрасте 18-20 лет в северо-западном регионе страны в условиях повышенной влажности воздуха и сильных ветров при ежегодной регистрации высокого уровня заболеваемости ОРЗ, острыми бронхитами и пневмонией [12]. Было вакцинировано однократно внутримышечно дозой 0,5 мл. 100 молодых людей; контрольную группу, получившую плацебо (0,5 мл 0,95% раствора хлорида натрия) составили 145 человек, находившихся в аналогичных условиях. Наблюдением было установлено, что местные реакции на введение вакцины развились у 5 чел (болезненность) и продолжались. 2-3 дня. Общих реакций не- было. Изучение антигенной: активности показало, что через месяц после вакцинации среднегеометрическая концентрация антител у привитых возросла с 4,8 до 6,1 lg/мл (показатели в контроле - с 4,9 до 5,3 lg/мл). Через 5 мес. у вакцинированных среднегеометрический титр антител снизился до 5,9 lg/мл (в контроле 5,1 lg/мл).

На протяжении месяца после вакцинации уровень заболеваемости

ОРЗ у вакцинированных «Рпеито-23» был снижен в сравнении с непривитыми в 1,51 раза, заболеваемости острым бронхитом - в 2,05 раза, острой пневмонией - в 1,37 раза. На протяжении 2-5 месяцев после вакцинации заболеваний ОРЗ у привитых было в 2,24 раза меньше, чем у не привитых (22 и 72 случая, соответственно), заболеваний острым бронхитом в 12,97 раза меньше (1 и 19 случаев, соответственно), заболеваний острой пневмонией в 6,14 раза меньше (2 и 18, соответственно). Таким образом, эффективность вакцины в отношении ОРЗ оказалась равной 55,36%, острых бронхитов - 92,29% и пневмонии -83,71%. Полностью избежать пневмоний не удалось. В основном они регистрировались на протяжении первого месяца после вакцинации, когда иммунитет еще не был полностью сформирован.

Пневмонии у вакцинированных «Рпеито-23» протекали значительно легче: доля легких клинических форм была в 2,1 раза больше, чем в контрольной группе, отсутствовали тяжелые формы пневмонии и не было осложнений, а средняя продолжительность болезни была на 6,2 дня короче.

Сравнение антигенного состава вакцины с серотиповой принадлежностью 18 штаммов пневмококков, выделенных у 300 военнослужащих из мазков с задней стенки глотки, от здоровых носителей, больных ОРЗ, острым бронхитом; и пневмонией показало, что в составе вакцины не оказалось полисахаридов 4 серотипов пневмококков, циркулировавших среди военнослужащих; в вакцине имелись все 7 серотипов, выделенных от больных пневмонией и острым бронхитом [12].

Доказана возможность комплексной профилактики пневмококковой I инфекции и гриппа путем использования вакцины «Рпеито-23» в сочетании с вакциной против гриппа «Уах1§пр» [32].

Так, с целью оценки эффективности специфической профилактики острых респираторных инфекций пневмококковой и гриппозной этиологии, а также неспецифической профилактики туберкулеза у детей группы риска, было применено сочетание вакцины «Рпешпо-23» и «Уах1§пр» у детей, инфицированных микобактериями туберкулеза. В 1-ой группе проводилась вакцинация только «Рпешпо-23»; во 2-ой группе - двумя вакцинами: «Рпешпо-23» и «Уах1§пр»; 3-я группа детей не получала вакцину. Число заболевших острым респираторным заболеванием было основным показателем данного исследования.

Результаты работы показали статистически достоверное снижение заболеваемости ОРЗ (включая бронхиты и пневмонии) в 7,0 и в 13,9 раза в группах детей, вакцинированных «Рпешпо-23» отдельно и в комбинации с «Уах1§пр» соответственно по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, проведенное исследование подтвердило хорошую переносимость вакцин «Рпешпо-23» и «Уах1§пр» и продемонстрировало их высокую профилактическую эффективность (в отношении ОРЗ, бронхитов и пневмоний независимо от этиологии) в группах детей, инфицированных микобактериями туберкулеза, на фоне проводимой им химиотерапии противотуберкулезными препаратами.

Пневмококковая вакцина с успехом была применена у больных с хронической почечной патологией (хроническим гломерулонефритом, нефротическим синдромом, хронической почечной недостаточностью), у пациентов, находящихся на хроническом гемодиализе, и у реципиентов трансплантанта почки [74, 89, 100, 114, 117], поскольку нефротический; синдром и хроническая почечная< недостаточность хорошо известны, как факторы риска развития тяжелой пневмококковой инфекции, особенно пневмоний, перитонитов и сепсиса.

По мнению ряда авторов, у таких больных исходный уровень антипневмококковых антител значительно ниже, чем у здоровых людей вследствие либо угнетения синтеза иммуноглобулинов при применении кортикостероидной и цитостатической терапии, либо - протеинурии.

Спустя 4 недели после вакцинации почти у всех больных с почечной недостаточностью были сформированы защитные титры антител, однако их уровень не достигал значений AT у здоровых [74, 89, 117].

Данные об индукции синтеза иммуноглобулинов классов G и М свидетельствуют о том, что после вакцинации отмечается увеличение содержания специфических антител в сыворотке крови с последующим снижением вследствие потерь их с мочой и/или с частичным угнетением продукции IgG-AT [85]. Тем не менее, способность пациентов с хроническим гломерулонефритом и активным нефротическим синдромом удерживать соответствующий уровень антител к антигенам пневмококков свидетельствует о протективном эффекте пневмококковой полисахаридной вакцины [83]. О длительности персистирования специфических антител у больных с нефротическим синдромом имеющиеся данные достаточно противоречивы. Большинство авторов считает, что этот период составляет не менее 2 лет [74].

В другом исследовании [82] пневмококковую вакцину, одновременно с вакциной против менингококковой и гемофильной инфекций тип Ь, ввели 36 пациентам с аспленией и 15 здоровым. Уровни AT к S. pneumoniae (серотипы 14 и 15-С) и Н. influenzae тип Ъ определяли через 28 дней после вакцинации. Содержание IgG AT ко всем трем антигенам увеличилось одинаково у больных и здоровых, уровни IgA и IgM AT были ниже у пациентов с аспленией.

Попытки вакцинации больных XB3JI против пневмококковой инфекции дали противоречивые результаты. В некоторых работах выявлен более слабый ответ на вакцинацию детей [115] и взрослых [99] с хронической бронхолегочной патологией по сравнению с нормой. Однако другие авторы не обнаружили значимой разницы в содержании пневмококковых антител у вакцинированных больных и здоровых пациентов [81, 86, 95, 106].

Так как вакцина против пневмококковой инфекции применяется в России недавно, данных по ее использованию в отечественной литературе мало, эффективность вакцины у детей с ХВЗЛ не изучалась.

Гемофильная инфекция типа Ь является актуальной и важной проблемой заболеваемости детей, особенно раннего возраста.

С учетом воздушно-капельного механизма передачи, трудностей этиотропной терапии, связанных с резистентностью возбудителя, единственным эффективным средством борьбы с ШВ-инфекцией и защиты от нее детей является специфическая вакцинопрофилактика [110]. Вакцина «Ас^НШ» содержит полисахарид Н. т/1иепгае тип Ь, конъюгированный со столбнячным протеином. Она предназначена для профилактики заболеваний, вызываемых данным микроорганизмом у детей, начиная с 2-х месячного возраста. Продолжительность обнаружения защитного титра антител составляет не менее 4 лет [16,109].

Низкая реактогенность и высокая иммуногенная эффективность вакцины «Ас^НГО» была подтверждена проведенными в России государственными регистрационными испытаниями препарата. При семидневном наблюдении за 37 детьми в возрасте 1-4 года, получившими вакцину «Ас1-Н1В» внутримышечно в ягодичную мышцу в дозе 0,5 мл однократно, не было отмечено температурных реакций [8]. Местные реакции (незначительная болезненность в месте введения) продолжительностью в 1 сутки зарегистрированы у 5,2% привитых и 4,9% детей контрольной группы (37 чел.), получивших плацебо. В крови и моче детей отклонений от физиологической нормы не было.

Схема применения «Ас^НЮ» позволяет совмещать этот препарат с вакциной против дифтерии, столбняка, коклюша и полиомиелита [31].

Доказано, что иммунизация детей с 2-х месячного возраста формирует надежный иммунитет; антитела, выработанные в процессе гуморального иммунного ответа на введение «Ас1>Н1В», относятся к классу антител. В слюне детей, вакцинированных «Ас^НГО», присутствуют анти-Р11Р-антитела как 1§С, так и б^А (секреторные 1§А) классов; их концентрация зависит от количества введенных доз вакцины [84].

Введение вакцины «Act-HIB» может существенно сократить заболеваемость и смертность детей от тяжелых проявлений инфекции, вызванной Н. influenzae тип Ь, и снизить уровень носительства возбудителя гемофильной инфекции в популяции [76].

В двух детских домах Москвы (около 100 детей в каждом) были проведены исследования, направленные на установление уровня носительства НТО-инфекции и влияния вакцины на этот процесс [29]. Обследовано 440 образцов секрета слизистой оболочки носоглотки (337 у детей и 103 у взрослых из обслуживающего персонала). Уровень носительства составил 20,8% в коллективе, где регистрировалась вспышка ОРЗ, и 11,3% в коллективе, где вспышки ОРЗ не было. При втором обследовании, в период снижения заболеваемости ОРЗ, уровень носительства составил 18,4%. Вакциной «Act-ШВ» были вакцинированы 75 детей (92% в возрасте от 1 года до 5 лет), охват составил 86,2%. Через месяц после вакцинации уровень носительства снизился более чем в 2 раза (8,6%). Носительства ШВ-инфекции среди взрослых обнаружено не было. Большинство из выделенных штаммов возбудителя было устойчиво к антибиотикам (амоксициллину, канамицину, хлорамфениколу). Таким образом, был установлен высокий уровень носительства и доказана способность вакцины «Act-HIB» снижать уровень носительства HIB-инфекции более чем в 2 раза. В связи с полученными результатами в домах ребенка г. Москвы была внедрена программа вакцинации детей против гемофильной инфекции.

Л.К.Катосовой и соавт. была исследована роль гемофильной палочки при гнойных менингитах у детей. При обследовании 35 больных в возрасте от 3 мес. до> 5 лет с диагнозом' «гнойный менингит» менингококковая этиология заболевания была установлена в 57%, HIB-этиология в 5,7%. У детей в возрасте до одного года НТО-инфекция выявлена в 1/3 случаев гнойного менингита; выделенный возбудитель был резистентен к антибиотикам пенициллинового ряда [23].

Вакцинация против гемофильной инфекции тип b проводится ВИЧ-инфицированным детям раннего возраста для предупреждения развития менингита и эпиглоттита; в отношении профилактики пневмонии, вызванной Н. influenzae тип Ь, данных нет. Вакцинация защищает от гемофильной инфекции и взрослых, но не установлено, какое влияние при этом оказывает стадия заболевания СПИД [57].

Данных о применении вакцины «Act-HIB» у детей с XB3JI в доступной нам литературе мы не встретили.

Таким образом, введение полисахаридных вакцин лицам, страдающим различными хроническими патологиями, считается безопасным, и эффективным и предупреждает возникновение повторных рецидивов заболеваний, а также присоединение бактериальных инфекций [31].

Для детей с хронической патологией, большинство из которых остаются социально активными (основное число детей — инвалидов приходится на возраст 5 — 14 лет), особенно значимым является создание полноценного индивидуального иммунитета против ряда управляемых инфекций, осложняющих течение их основного заболевания. В связи с тем, что при встрече с инфекционным агентом люди, страдающие различными хроническими, инвалидизирующими заболеваниями болеют наиболее тяжело и получают серьезные осложнения, они подлежат вакцинации в первую очередь [49,27].

Обобщая обзор современной литературы, важно отметить, что внедрение в практику бактериальных вакцин может значительно расширить комплекс мероприятий, направленных на профилактику XB3JI у детей, а также позволит снизить количество ОРЗ, частоту обострений и потребность в базисной терапии.

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Похожие диссертационные работы по специальности «Аллергология и иммулология», 14.00.36 шифр ВАК

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Рыжов, Алексей Анатольевич

выводы

1. Установлено, что однократное введение вакцин «Pneumo-23» и «Act-HIB» в первые дни после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии не сопровождается развитием побочных реакций.

2. Показано, что применение данных препаратов приводит к снижению частоты обострений ХВЗЛ и случаев ОРЗ в 1,6 - 2 раза.

3. Вакцинация препаратом «Pneumo-23» детей, больных ХВЗЛ, после завершения курса фармакотерапии способствует элиминации S. pneumoniae и Н. influenzae в 88%, и в 60% случаев соответственно, а в остальных случаях приводит к переходу ассоциации микробов в монокультуру, при этом в группе сравнения элиминация отмечена у 40% и 32,5% больных (соответственно). Введение «Act-HIB» не приводит к достоверной элиминации Н. influenzae.

4. Вакцинация больных с ХВЗЛ препаратами «Pneumo-23» и «Act-HIB» сопровождается нарастанием уровней IgG AT к антигенам, входящим в состав вакцин, наиболее выраженным в подгруппах детей с их исходно низкими значениями. Тяжесть течения заболевания и проведенная ранее терапия не оказывают существенного влияния на антителообразование.

5. Неспецифическое действие вакцины «Pneumo-23» у детей, больных ХВЗЛ; выражается в увеличении уровней IgG AT к клеточной стенке S. aureus и S. epidermidis и снижению уровней IgG AT к клеточной стенке S. saprophyticus, Streptococcus spp. и Е. coli.

Введение вакцины «Act-HIB» способствует повышению уровней IgG AT к клеточной стенке S. aureus и Р. aeruginosa.

6. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности включения вакцины «Pneumo-23» в комплекс терапевтических и реабилитационных мероприятий у детей с хронической патологией органов дыхания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Расширить комплекс лечебно-реабилитационных мероприятий у детей, больных XB3JI, избирательно включив в него вакцины «Pneumo-23» и «Act-HIB».

2. Выбор вакцин осуществлять с учетом результатов микробиологического исследования мокроты или трахеального аспирата или бронхиальных смывов. При обнаружении S. pneumoniae и Н. influenzae рекомендовано однократная вакцинация «Pneumo-23», а при выделении другой микрофлоры рекомендовано введение «Act-HIB».

3. Сроки введения вакцин: в первые дни, после завершения курса базисной терапии и достижения периода клинической ремиссии.

4. Схема применения препаратов: вакцинацию «Pneumo-23» и «Act-HIB» проводить в стационаре или амбулаторно в условиях кабинета иммунопрофилактики однократно внутримышечно в дозе 0,5мл.

Список литературы диссертационного исследования Рыжов, Алексей Анатольевич, 2005 год

1. Авербах М.М. Иммунологические аспекты легочной патологии. М., 1980. -с. 314.

2. Ботвиньева В.В. Иммунная система при острых, затяжных и хронических инфекционно-воспалительных болезнях органов дыхания у детей // Педиатрия. 1985 - №1. - с. 21-25.

3. Васильева Т.Л., Сулеева Л.К. Истоки формирования хронических бронхитов у людей молодого возраста. // VI национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. Новосибирск, 1996. - №1887.

4. Вишнякова Л.А., Васильева М.Г., Веселова Т.А. и др. Серотипы пневмококка при острых и хронических воспалительных заболеваниях легких (1978-1980) // Журн. микробиол. 1987. - №1 - с. 29-36.

5. Вишнякова Л.А., Шкирмантова И.В., Желенина Л.А. и др. Иммунологические исследования и критерии определения этиологии острого бронхита у детей раннего возраста // Журн. микробиол. 1987. -№1 - с. 67-71.

6. Волков И.К., Катосова Л.К., Давыдова И.В. и др. Применение аугментина у детей с хроническими заболеваниями легких //Антибиотики и химиотерапия, Т 46, 3/1, 2001.

7. Врожденные и наследственные заболевания легких у детей / Под. Ред. Ю.Е. Вельтищева, С.Ю. Каганова М.: Медицина, 1986. — 304 С.

8. Горбунов М.А., Павлова Л.И., Чупринина Р.П. и др. Результаты регистрационных клинических испытаний вакцины Акт-ХИБ производства фирмы «Пастер Мерье Коннот», Франция. // Журн. микробиол., 1999,2:45 48.

9. Долгина E.H., Непокульчицкая Н.В., Бородина Т.М. Опыт применения лейкинферона у детей с сепсисом и локализованными гнойно-воспалительными заболеваниями и др. // Педиатрия.-1994.-№2.-с.81-84.

10. Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., Курбатова Е.А. и др. Итогиэкспериментального и клинического изучения поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов. // Журн. микробиол. 1997. - №6. - с. 96-100.

11. Земсков А.М., Земсков В.М., Золодеев В.И. и др. Некоторые принципы диагностики и лечения неспецифических воспалительных заболеваний легких. Воронеж: Изд-во DDS, 1997. - с. 268.

12. Земсков А.М., Земсков В.М., Золоедов В.И. и др. Особенности действия иммуннокорректоров при неспецифических воспалительных заболеваниях легких // V национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. М., 1995. - №317.

13. Иммунокоррекция в педиатрии (практическое руководство для врачей) / Под. ред. М.П. Костинова. Изд. 2-е, доп. М.: Медицина для всех, 2001 - с. 19-36.

14. Иммунопрофилактика-2001 (справочник) / Под. ред. В.К. Таточенко и H.A. Озерецковского М., 2001. - 170 С.

15. Каганов С.Ю. Современные проблемы пульмонологии детского возраста. // Журн. Пульмонология 1992. - №2. - с. 6-12.

16. Каганов С.Ю., Дрозжев М.Е., Розинова H.H. и др. Инвалидность детей с хронической бронхолегочной патологией новая проблема пульмонологии // V национальный конгресс по болезням органовдыхания: Тез. докл. М., 1995. - №1274

17. Капранов Н.И. Течение и исход муковисцидоза у детей при современных методах лечения, и реабилитации // Дис. докт. мед. наук -М., 1986.-с.336.

18. Катосова Л.К., Шамансурова Э.А. Этиологическая роль Haemophilus influenzae при гнойных менингитах у детей. // Детский доктор 2000, 3: 63-64.

19. Классификация клинических форм бронхолегочных заборлеваний у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. - Т. 41.-№2.- с. 52-56.

20. Климанская Е.В. Хронические обструктивные заболевания легких у детей. // Consilium medicum. Т. 1, №6, - 1999. - с. 245,254-239.

21. Климанская Е.В., Сосюра В.Х., Потемкина Е.Е. К вопросу о местной иммунологической реактивности при хронических неспецифических заболеваниях легких у детей. // Педиатрия. 1973. - №9. - с. 18-20.

22. Климов Э. В. Дифференциальная иммунотерапия часто и длительно болеющих детей разных возрастных групп и нозологических подгрупп. // В книге Успехи клинической иммунологии и аллергологии. / Под Ред. Караулова А. В. М.: 2000. - с. 233 - 243.

23. Коровина Н. А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. и др. Рибомунил в педиатрической практике: клинический опыт и новые аспекты применения // Кафедра педиатрии Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ, Москва.

24. Костинов М.П. Иммунотерапия бронхолегочных заболеваний у детей. Иммунокоррекция в педиатрии (Практическое руководство для врачей). / Под ред. М.П. Костинова. М.: Медицина, 2001. - с. 64-77.

25. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. М.: Медицина для всех, 2002.-с. 118-140.

26. Костяная И.Е., Мейснер А.Ф., Аксенова В.А., Батуро А.П. Опыт применения вакцин Пневмо-23 и Ваксигрип у инфицированных микобактериями туберкулеза детей из групп риска. // Вакцинация, 2002, 1(19): 10-11.

27. Кузнецов В.П., Беляев Д. Л., Бабаянц А. А. Концепция иммунокоррекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях // Журн. микробиол., эпидемиол. и иммунопатол. 1996 - №5 - с. 104-110.

28. Курбатова Е.А. Разработка поликомпонентной вакцины из антигенов условно-патогенных микроорганизмов (экспериментальное и клинико-иммунологическое исследование) // Дис. докт. мед. наук М., 1997. —313 с.

29. Лазарев А.И. Влияние антибиотиков на развитие клеточной и гуморальной форм иммунного ответа при стафилококковой инфекции // Тез. Докл. III Российский национальный конгресс «человек и лекарство». - М., 1996. - с.32

30. Лазарев А.И. Фармакологическая коррекция иммуносупрессирующего действия некоторых антибиотиков // Автореф. дис. докт. мед. наук -М., 1998, -37С.

31. Лесков В. П., Чередеев А.Н. / Клиническая иммунология для врачей.1. М., 1977.-с.3-10.

32. Малышева И.Е., Погорелова Т.Н., Карташова Н.В. Типовая эпидемиологическая характеристика основных форм ХНЗЛ у детей // V Национальный конгресс по болезням органов дыхания: Тез. докл. -М., 1995.-№1282.

33. Матвеева Л.А. Состояние местного иммунитета при воспалительных заболеваниях легких у детей // Иммунология и иммунопатологические состояния у детей. М., 1983. - с. 102-103.

34. Медуницын Н.В. Приобретенный иммунитет при инфекциях. // Иммунология инфекционного процесса. / Под ред. В.И. Покровского, С.П. Гордиенко, В.И. Литвинова. М., 1994. - с. 137.

35. Михайлова З.М. Клинико-иммунологические аспекты воспалительных заболеваний органов дыхания. //Болезни органов дыхания у детей. / Под ред. С.В: Рачинского, В.К. Таточенко. М.: Медицина, 1983. - с. 50-59.

36. Михайлова З.М. Михеева Г.А. Катосова Л.К. и др. Иммунный статус ииммунологическая реактивность детей с хроническими бронхолегочными процессами // BOMD, 1987. №8. - с. 14-18.

37. Михайлова З.М., Михеева Г.А., Добровольская' P.A. Содержание иммуноглобулинов и лизоцима в ротоглоточном и бронхиальном секрете у детей, страдающих хроническими бронхолегочными процессами. // Иммунология. 1983 - №4 - с. 71-76.

38. Михайлова З.М., Середа Е.В., Михеева P.A., и др. Иммунологические состояния у детей с рецидивирующими и хроническими бронхолегочными заболеваниями. // Педиатрия. 1976. - №5 - с. 9-14.

39. Обольская Н.М. Эффективность поликомпонентной вакцины при иммунотерапии детей с частыми острыми респираторными заболеваниями, сопровождающимися синдромом бронхиальной обструкции. // Журн. микробиол. 2000, №1. - с. 60-63.

40. Овсянникова И.Г.,. Гликман М.В., Дариева Т.А. и др. Методы специфической диагностики аллергии на основе иммуноферментного анализа. // Сб. трудов ЦНИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова МЗ СССР, Москва, 1989, с. 139-147.

41. Орлова О.И., Уланова M.A., Волков И.К. и др. Клинико-иммунологическая оценка терапии бронхо-муналом детей с хронической бронхолегочной патологией. // Пульмонология (приложение). № 1, 1992. с. 53 56.

42. Основы вакцинопрофилактики у детей с хронической патологией / Под.

43. Ред. М.П. Костинова. М.: Медицина для всех, 2002. - с. 7 - 8.

44. Петрук Н.И. Клиникоиммунологические нарушения и их коррекция при обструктивных бронхитах и бронхиальной астме у детей раннего возраста // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992. - 20С.

45. Поляков К.А. Поствакцинальные реакции у детей. // Автореф. дис. докт. мед. наук М., 1984 - 37С.

46. Практическая пульмонология детского возраста (справочник)., / Под ред. В.К. Таточенко. М., 2002 - с. 268.

47. Просеков Е.В. Иммунотропная терапия при бронхиальной астме у детей и ее фармакологическая оценка. Автореф. дис. докт. мед. наук -Владивосток., 2000. 47С.

48. Рачинский C.B., Таточенко В.К., Артамонов Р.Г. и др. Болезни органовдыхания у детей Руководство для врачей. / Под ред. C.B. Рачинского и В.К. Таточенко - М.: Медицина 1988. - 496 С.

49. Сакаев Д.Д. Иммунотропные свойства некоторых антибиотиков // Тез. докл. Всероссийской студенческой научной конференции Омск. -1990.-с. 13.

50. Селькова Е.П., Брико Н.И. Вакцинопрофилактика у пациентов с ВИЧ-инфекцией. // Вакцинация, 2001,2 (4): 5.

51. Сепиашвили Р.И. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология М., 2000. - Т.1. - №1. - с. 15-23.

52. Симонова А.Ю. Клиническое значение клеточного состава бронхоальвеолярного смыва и состояния системы интерферона при хронических заболеваниях легких у детей // Дис. Канд. мед. наук М., 1999.-с. 8-15.

53. Сологуб Т.С. Роль пневмококковой инфекции при воспалительных заболеваниях легких // Автореф. дис. канд. мед. наук Л.: 1990., 23С.

54. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины «ВП-4» при бронхиальной астме у детей. // Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1996.

55. Таточенко В.К., Середа Е.В., Федорова A.M. и др. Антибактериальная терапия пневмонии у детей.// Consilium medicum. Приложение. -2001. -С.4-9.

56. Тернер Уорвик М. Иммунология легких. / Пер. с англ. - М. - 1982.

57. Уланова М.А., Горелова Ж.Ю., Резник И.Б. и др. Влияние Бронхо-мунала на заболеваемомть острыми респираторными инфекциями и иммунологические показатели у детей раннего возраста. // Журн. Пульмонология (приложение).- 1992. -№L-c. 49-53.

58. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина 1975, 292С.

59. Хаитов P.M. , Борисова А.Н. // Рибомунил: коррекция иммунной системы у больных хроническим бронхитом. Приложение к междун. мед. журн. Медикал маркет. - 1995. - №1. - с. 18-19.

60. Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики //

61. Каганов С.Ю., Розинова H.H., Голикова Т.М. и др. М.: Медицина, 1979. - с. 248.

62. Хронические обструктивные болезни легких (Федеральная программа)1. М., 1999. с4-6.

63. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких. / Под ред. А. Г. Чучалина. М., 1998. - с. 11-26.

64. Чучалин А.Г. Иммунокоррекция в пульмонологии. М., 1989. - с. 84-90.

65. Чучалин А.Г. Механизмы защиты органов дыхания. // Журн. Пульмонология (приложение). 1992. - №1 - с. 11-15.

66. Чучалин А.Г., Егорова Н.Б., Ефремова В.Н., и др. Контролируемые исследования по эффективности поликомпонентной вакцины при иммунотерапии у больных с хроническими обструктивными заболеваниями органов дыхания. // Пульмонология. 1995. - №2. - с. 55-61.

67. Чучалин А.Г., Осипова Г. Л., Егорова Н.Б. Иммунотерапия поликомпонентной вакциной в пульмонологической практике // Пульмонология, 1991, с. 14-20.

68. Шавырин A.A., Костинов М.П., Магаршак 0.0. и др. Применение пневмококковой вакцины у больных с почечной патологией. // Журн.,микробиол., эпидем. и иммунобиол., 2001, 5: с. 72-73.

69. Шалунов А.А. Выбор антибиотиков при нозокомиальных инфекциях, обусловленных Pseudomonas aeruginosa, на основе данных микробиологического мониторинга в условиях детского стационара // Автореф. дис. канд. мед. наук Купавна. - 2001. - с. 2-3.

70. Шаханина И.Л., Самсонова И.М., Демина А.А. и др. Экономические затраты в связи с заболеванием гнойным бактериальным менингитом, вызванным Н. influenzae.тип Ь в России. // Журн. микробиол., 1999, 2. -с. 21-24.

71. Шульженко А.Е. Комплексная оценка и коррекция местного иммунитета больных ХНЗЛ. // Автореф. дис. канд. мед. наук. М., 1992.-23 С.

72. Щербакова Б.В. Эффективность использования поликомпонентной вакцины «ВП-4» в терапии у часто болеющих детей. // Автореф. дис. канд. мед. наук М., 1999. - 21 С.

73. Ястребова Н.Е., Ванеева Н.П., Романова Р.Ю. Антитела к органоспецифическим и органонеспецифическим антигенам в сыворотках крови людей, больных бронхолегочными заболеваниями. // Журн. Микробиол. 1996. №6. - с. 67-68.

74. Aucounturier P., Lacombe С., Bremard С., et al. Serum IgG subclasses levels in patients with primary immunodefiency syndromes or abnormal susceptibility to infection // Clin. Immunol. Immunopathol.-1983 .-V.51-№l/-P.22-37.

75. Bruyn G.A., Hiemstra P.S., van der Matze A., van Furth R. Pneumococcalanticapsular antibodies in patients with chronic cardiovascular and obstructive lung disease in the Netherlands // J. Infect. Dis.-1990.-V.162.-№5-P.1192-1194.

76. Deborah C. Molrine, George R. Siber, Yecheskel Samra et al. Normal IgGand Impaired IgM Responses to Polysaccharide Vaccines in Asplenic Patients //The Journal oflnfectious Diseases 1999; 179:513-7. C.513-517.

77. Eduardo H.et al. Pneumococcal Polisaccharide Immunization in patients with Active Nephritic Sindrome. // Nephron. 1988, 50: 383-388.

78. Eskola J., Kayhty H., Takala A., et al. Reactogenicity and immunogenicityof combined vaccines for bacteraemic diseases caused by Haemophilus influenzae type b, meningococci and pneumococci in 24-month-old children//Vaccine 8: 107-110, 1990.

79. Ffeslan J.M., Lautie J.P. Imparted IgG synthesis in patients with the nephritic syndrome. // Clin. Nephrol. 1982, Sep, 18 (3): 144-147.

80. Fletcher T.J., Tunnicliffe W.S., Hammond K. Simultaneous immunisation with influenza vaccine and pneumococcal polisaccharide vaccine in patients with chronic respiratory disease // BMJ 314:1663-1665,1997.

81. Frane J., Libich J., Kubin V. Mechanisms of antibacterial immunity of mucous membranes // Folia Microbiol. 1984. - V. 29. - № 5. - P. 375-384.

82. Freuch M.A., Harrison > G. An investigation into the effect of the Ig G antibody system on the susceptibility of Ig A deficient patients to respiratory tract infections. // Clin. Exp. Immunol. - 1986. - V. 66. - № 3. -P. 640-647.

83. Furth S.L., Neu A.M., Case B., et al. Pneumococcal vaccine in children withchronic renal disease: A prospective study of antibody response and duration//J. Pediatr 128:99-101,1996.

84. Giudicelli C.P., Nedelec G., Doulcet E. et al. Risque renal des vaccinations //

85. Nouvelle Presse Medicale. -1983/ Vol. 12, № 25. - P. 1587-1590.

86. Gross N.J. Chronic obstructive pulmonary disease. Current concepts and therapeutic approaches // Chest 1990 Feb;97(2 Suppl):19S-23S.

87. Gump D. W., Phillips C. A., Forsyth B. R., et al. Role of infection in chronicbronchitis // Am. Rev. Respir. Dis. 1976. -Vol.113.-H. 465-474.

88. Ingham E. The effects of mynocycline and tetracycline on the mitotic response of human peripherial blood lymphocytes // J/ Antimicrob. Chemother. 27 (1991) P.607-617.

89. Jane E. Sisk, Alan J. Moskowitz, William Whang, Jean D. Lin, David S. Fecson. Cost-effectiveness of Vaccination Against Pneumococcal1 Bacteremia Among Elderly People // JAMA, October 22/29, 1997-Vol 278. No. 16. C.107-113.

90. Kilian MJ. gen. // Mikrobiol.-1976.-VoL 93.-p. 9-62.

91. Klein J. O. Role of nontypeable H. influenzae in pediatric respiratory tract infections // Pediatr. Infect. Dis J. -1997. -Vol.16 -No 2 .-Suppl. -P. s 5-8.

92. Korppi M., Katila M.L., Jaaskelainen J., Leinonen M. Role of noncapsulated Haemophilus influenzae as respiratory pathogen in children // Acta Paediatr 1992 Dec;81(12):989-92.

93. Kraus C., Fischer S., Ansorg A., Huttemann U. Pneumococcal antibodies (IgG,IgM) in patients with chronic obstructive lung dieease 3 years after pneumococcal vaccination // Med. Microbiol. Immunol.-1985.-V.174.-№l.P.51-58.

94. Lipsitch M. Bacterial vaccines and i serotype replacement: lessons from Haemophilus influenzae and prospects for Streptococcus pneumoniae. // Emerg Infect Dis-1999 May-Jun;5(3):336-45.

95. Maj J. R. The bacteriology of chronic bronchitis // Lancet. -1953. -Vol. 2 -P. 534-537.

96. Moxon E.R., Wilson R. The role of Haemophilus influenzae in the patogenezis of pneumoniae // Rev Infect Dis 1991 May-Jun;13 Suppl 6: S518-27.

97. Murphy T.F. Sethis. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. // Am Rev Respir. Dis -1992.-Vol. 146. -P. 1067 -1083.

98. Murphy T.F., Apicella M.A. Nontypeable H. Infi.: a review of clinical; aspects, surface antigens, and the human immune response to infection. //Rev. Infect Dis. -1987. Vol. 9. -P. 1-15.

99. Mylson M.A., Kraue H.E., Schiffman G. Long-term persistense of antibody following immunization with pneumococcal polysaccharide vaccine // Proc. Soc/ Exp. Biol. Med. 1983. Vol. 173. - P. - 270-276.

100. Palma-Carlos A.G., Palma-Carlos M.L. Immunomodulation with Bacterial Extracts in Respiratory Diseases // Lung. -1990. -Vol. 168. P.732-736.

101. Plotkin S., Orenstein W. (ed.) // Vaccines. 3d ed. W.B. Saunders Company. 1999, P. 337-365, 553-591.

102. Progress Toward Elimination of Haemophilus influenza Type b Disease Amoung infants and Children-United States.- 1987-1995. // Jama.-1996/-V.276. №29.

103. Rijcken B., Britton J. Epidemiology of chronic obstructive pulmonary disease // Managment of chronic obstructive pulmonary disease / Eds D.S. Postma, N.M. Siafakas.-The European Respiratory Society Monograph.-№7, May 1998.-P.1-302.

104. Rodriguez-Roisin R., MacNee W. Pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease // Managment of chronic obstructive pulmonary disease

105. Eds D.S. Postma, N.M. Siafakas.-The European Respiratory Society Monograph.-№7, May 1998.-P.107-127.

106. Ruben F.L. The prevention of severe lower respiratory infections in chronic bronchitis // Semin Respir Infect 1989 Dec;4(4):261-5.

107. Rutel M.V., Dailey M.P., Schiffman G et al. Pneumococcal vaccine immunization of patients with renal impairment // Proc. Soc. Exp. Biol, and Med.-1986.-Vol.-182.-P.-468-473.

108. Smith T.F., Bain R.P., Schiffman G. Relationship between IgG 2 and antibody responses to pneumococcal polysaccharides in children with chronic chest symptoms // Clin. exp. Immunol.-1990.-V.80.-№3.-p.-339-345.

109. Smith T.F., Morris E.C., Bain R.P. Ig G subclasses in nonallergic children with chronic chest symptoms // J. Pediatr. 1984. - V. 105. - № 6. - P. 896900.

110. Spika J.S., Halsey N.A., Le C.T. et al. Decline of vaccine-induced antipneumococcal antibody in children with nephrotic syndrome. // Arch J Kidney Dis 7:466-470, 1986.

111. Stanly PJ., Corbo G., Cole P.J. Serum IgG subclasses in chronic and recurrent respiratory infections // Clin. Exp. Immunol.-1984.-v.58.-№3.-p.703-715.

112. Steele R.W. Current status of vaccines and immune globulins for children with renal disease // Pediatr. Nephrol. 1994/ - Vol. 8. - P. 7-10.

113. Van den Broek J. Antimicrobial drugs, microorganisms, and phagocytosis // Rev. Infect. Dis.l 1 (1989).-P.213-245.

114. Van Vlem B., Van holder R., De Paepe P., Ringoir S. Immunomodulating effects of Antibiotics: Literature Review // Infection 24 (1996) №4,P.275-291.

115. Zach M.S. Lang disease in cystic fibrosiscurrent concepts // Australian Cystic Fibrosis conferense. Sydney, 1988/-P.71-77.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.