Вазопрессорная терапия септического шока тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Кочкин Александр Александрович

• Кочкин Александр Александрович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Кочкин Александр Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Регуляция сосудистого тонуса в физиологических условиях

1.2 Вазоплегия

Патофизиология вазоплегии: внутренние регуляторы

Неэндотелиальный механизм: активация калиевых каналов

Снижение чувствительности сосудов к вазопрессорам

1.3 Вазопрессорная терапия

Сроки начала вазопрессорной поддержки

Сроки начала инотропной поддержки

Использование адренергических препаратов

Адреналин

Допамин

Фенилэфрин

Норадреналин

Добутамин

Использование неандренергических препаратов

Вазопрессин

Терлипрессин

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Основные понятия

2.2. Стандартная терапия сепсиса и септического шока

2.3. Дизайн исследования

2.4. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Характеристика больных в группах

3.2 Влияние терлипрессина на 28 - дневную летальность у пациентов с септическим шоком

3.3 Влияние терлипрессина на потребность в вазопрессорной поддержке

3.4 Влияние терлипрессина на продолжительность ИВЛ, длительность госпитализации

3.5 Влияние терапии терлипрессином на выраженность органной недостаточности

3.6 Влияние терлипрессина на частоту возникновения осложнений

3.7 Влияние ТР на частоту развития и выраженность почечной недостаточности

3.8 Влияние ТР на выраженность системного инфекционного процесса

3.9 Влияние ТР на выраженность вазоплегического шока

3.10 Значимые предикторы летального исхода при рефрактерном септическом шоке

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Ограничения исследования

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Список сокращений

Приложение №1. Информированное согласие

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вазопрессорная терапия септического шока»

Актуальность темы исследования

Одной из основных причин летальности в отделениях интенсивной терапии продолжает оставаться сепсис и септический шок [157, 139]. Несмотря на множество проводимых клинических исследований, внедрение новых подходов лечения, этот показатель остается достаточно высоким и превышает 40 % [22,139].

Сепсис-ассоциированную вазоплегию принято считать основной проблемой раннего периода сепсиса [58]. Ее стартовая терапия заключается в быстрой коррекции гиповолемии кристаллойдными растворами - объемная реанимация (30 мл/кг в течение 1 - 3 часов) [19,33,139]. В том случае, если указанные мероприятия не приводят к успеху, рекомендуется инфузия норадреналина (НА) для достижения целевого среднего артериального давления (АД ср) > 65 мм.рт.ст. [139].

НА универсальный препарат для купирования гипотензии, обусловленной сосудистой недостаточностью [90]. Однако, рефрактерный шок может потребовать введения высоких доз НА, что, в свою очередь, чревато развитием опасных осложнений. При превышении дозы НА в 0,5 мкг / кг / мин происходит снижение эффективности, и для дальнейшего увеличения АД ср необходимо, теперь уже, экспоненциальное увеличение дозы [53, 91,94]. Превышение дозы в 1 мкг/кг/мин, может вызвать ишемию миокарда, головного мозга, кишечника, дистальных отделов конечностей [47], губ [149], и привести к развитию пролежней [61,124].

Вышеизложенное побудило специалистов начать поиск новых препаратов, или новых комбинаций препаратов, обладающих не меньшей эффективностью, но со значительно меньшей гаммой побочных эффектов. Сочетанное использование различных адренергических препаратов, на самом деле, не столь эффективно, ввиду снижения чувствительность соответствующих рецепторов, а увеличение суммарной дозы катехоламинов, кроме того, приводит и к увеличению риска возникновения побочных эффектов [97]. Одним из первых в России, положительные эффекты комбинации двух вазоактивных препаратов с различными механизмами действия были продемонстрированы в исследовании

Мороза В.В. с соавторами [20]: комбинация добутамина и левосимендана позволила сократить длительность вазопрессорной поддержки по сравнению с комбинацией добутамина и адреналина. Кроме этого комбинация препаратов с различными механизмами действия привело к уменьшению катехоламинопосредованных неблагоприятных эффектов в исследуемой группе.

Возникшая концепция «декатехоламинизации» предполагает использование вазопрессоров, имеющих отличные от адренергических, механизмы действия [45]. Показано, что сочетание НА и вазопрессина приводит к снижению летальности по сравнению с комбинацией НА+допамин [133] (отношение шансов (ОЯ): 1,24; 95% доверительный интервал (С1): 1,01-1,53). Однако, применение данной технологии сдерживает тот факт, что вазопрессин не зарегистрирован на территории Российской Федерации, и единственным альтернативным препаратом со сходным механизмом действия является терлипрессин. На настоящий момент имеются единичные пилотные исследования, указывающие на возможную эффективность данной комбинации [153,165]. В рамках настоящего исследования предполагается оценить эффективность комбинации терлипрессин - норадреналин в терапии септического шока.

Степень разработанности темы

Эффективность и безопасность применения терлипрессина (ТР) при терапии септического шока оценивались в нескольких пилотных исследованиях. Однако, малая выборка и отсутствие стандартизации способов введения препарата (как в виде монотерапии, так и в различных комбинациях) не позволяют однозначно рекомендовать ТР для вазопрессорной терапии септического шока, ввиду недостаточности доказательств. Последнее обстоятельство обусловило актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения пациентов с септическим шоком за счет снижения тяжести течения полиорганной недостаточности в результате применения модифицированной схемы вазопрессорной терапии на основе комбинации норадреналина и терлипрессина.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние инфузии терлипрессина на режим дозирования норадреналина и длительность вазопрессорной поддержки у пациентов в состоянии рефрактерного септического шока.

2. Изучить влияние сочетанной терапии рефрактерного септического шока на степень выраженности сепсис - ассоциированной полиорганной дисфункции.

3. Оценить влияние комбинации терлипрессина и норадреналина на длительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и время пребывания пациентов в отделении реанимации в сравнении с монотерапией норадреналином.

4. Определить предикторы летального исхода у пациентов в состоянии рефрактерного септического шока.

Научная новизна исследования

Впервые показана эффективность и безопасность применения комбинации норадреналина и терлипрессина при рефрактерном септическом шоке.

Впервые показано, что применение комбинации ТР и НА позволяет сократить длительность вазопрессорной поддержки и ослабить выраженность вазоплегического шока.

Впервые установлено, что использование терлипрессина позволяет уменьшить степень органной дисфункции в раннем периоде септического шока.

Теоретическая и практическая значимость

Примененная методика двухкомпонентной вазопрессорной терапии на основе комбинации норадреналина и терлипрессина позволила снизить степень органной дисфункции при раннем периоде рефрактерного септического шока, а также прогрессирование данного процесса в дальнейшем. В свою очередь это дало возможность сократить длительность применения вазопрессорной поддержки, продолжительности искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и нахождения в отделениях реанимации.

Полученные данные целесообразно использовать в процессе преподавания анестезиологии - реаниматологии студентам медицинских ВУЗов, аспирантам и ординаторам, а также курсантам факультетов повышения квалификации.

Методология и методы исследования

В ходе исследования с помощью инструментальных, функциональных, биохимических и статистических методов исследования была изучена безопасность и эффективность терлипрессина в комбинации с норадреналином при лечении рефрактерной гипотензии при септическом шоке. В ходе подготовки диссертационной работы был проведен анализ отечественной и зарубежной литературы, сформулированы цели, произведены разработка и согласование задач исследования. Согласно сформулированным целям и задачам было реализовано одноцентровое ретроспективно-проспективное сравнительное исследование.

Пациенты были обследованы на основании утвержденного дизайна исследования, рекомендуемым стандартам и правилам клинической практики Российской Федерации. В ходе работы руководствовались утвержденными протоколами терапии, применялись регламентированные лабораторные и инструментальные методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетанная терапия норадреналином и терлипрессином сокращает сроки выхода пациента из состояния рефрактерного септического шока и уменьшает степень выраженности, сепсис-ассоциированной полиорганной недостаточности (оцениваемую по шкале SOFA).

2. Применение комбинации норадреналина и терлипрессина является безопасным и не приводит к увеличению осложнений, связанных с использованием вазопрессоров.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Определяется достаточным объемом клинических наблюдений, использованием современных методов контроля параметров жизнедеятельности и лечения. Первичная документация комиссионно проверена в ФГКУ ГКВГ г. Голицыно (акт проверки от 08 февраля 2021 года).

Достоверность полученных результатов доказана при помощи статистического анализа в программах STATISTICA 7.0, MedCafc 12.5.0. Проверка нормальности распределения непрерывных переменных осуществлялась критерием Шапиро-Уилка. Данные, имеющие нормальное распределение, представлялись как средне арифметические величины со стандартным отклонением. При распределении отличном от нормального, непрерывные переменные представлялись в виде медианы и межквартильных интервалов.

При нормальном распределении для оценки статистической значимости применялся двух выборочный t-критерий Стьюдента. При ненормальном распределении статистическая значимость отличий оценивалась непараметрическим методом - U-критерий Манна-Уитни, для независимых групп. При сравнении качественных признаков проводилась оценка значимости различий частот и относительных показателей с помощью коэффициента %2 и коэффициента ассоциации ф, при этом дополнительно проводился расчёт отношения шансов с 95% доверительным интервалом.

Результаты проведенного исследования внедрены в работу отделений реанимации ФГКУ Главный клинический военный госпиталь г. Голицыно (акт внедрения от 08 февраля 2021 г.); отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского (акт внедрения 18 января 2021 г.); отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ ГКБ им. В.П. Демихова ДЗМ (акт внедрения от 04 февраля 2021 г.).

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 5 работ, из них в изданиях, рекомендованных ВАК - 3 статьи, в журналах, цитируемых в базе SCOPUS 3 статьи:

- А.А. Кочкин, А.Г. Яворовский, Л.Б. Берикашвили, В.В. Лихванцев Современная вазопрессорная терапия септического шока (обзор). Общая реаниматология. - 2020. №2 (16) С. 77-93.

- А.А. Кочкин, Л.Б. Берикашвили, В.В. Лихванцев Вазопрессорная терапия септического шока. Тезисы XXII всероссийской конференции Жизнеобеспечение при критических состояниях 2020 г. С.55-56.

- А.А. Кочкин, К.К. Каданцева, В.В. Лихванцев. Двухкомпонентная вазопрессорная терапия септического шока. Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. №1(18) С. 57-65.

- А.А. Кочкин, М. Я. Ядгаров, Л.Б. Берикашвили, С.Н. Переходов, В.В. Лихванцев Предикторы летального исхода у пациентов с рефрактерным септическим шоком// Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. № 3 (18). - С. 30-35.

- А.А. Кочкин, В.В. Лихванцев Вазопрессорная терапия септического шока. Тезисы XXIII всероссийской конференции Жизнеобеспечение при критических состояниях 2021 г. С.15-16.

Личный вклад автора в получении результатов

Автор самостоятельно обследовал пациентов с септическим шоком и принимал непосредственное участие в их лечении. Диссертантом определена цель научной работы и сформулированы задачи исследования, проведен поиск и критический анализ опубликованных работ, освещающих тему диссертационного исследования. Автором самостоятельно осуществлена систематизация данных и выполнен научный анализ, по результатам которого были сформулированы выводы и положения, выносимые на защиту.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы описывающей применяемые материалы и методы исследования, главы содержащей результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Описаны ограничения исследования и перспективы дальнейшей разработки темы. Работа изложена на 97 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 рисунками и 8 таблицами. Список литературы включает 40 отечественных и 1 31 зарубежных источника.

Результаты диссертационной работы доложены на XXIII Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях» (ОпЫпе, 2021 г.)

Апробация диссертации проведена на совместном заседании секции «Хирургия» Учёного совета, отделения реанимации и интенсивной терапии, а также кафедры анестезиологии и реанимации ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского 10 марта 2021 года.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Одной из основных причин наступления неблагоприятных исходов в отделениях интенсивной терапии продолжают оставаться сепсис и септический шок [150, 157,159]. Летальность от данной патологии, несмотря на множество проводимых в последние годы рандомизированных клинических исследований, направленных на раннюю диагностику и поиск эффективной терапии, по-прежнему остаётся высокой и по мировой статистике превышает 40% [58] и по российским источникам достигает 50 % [8,12, 29].

Сепсис-ассоциированную вазоплегию принято считать основной проблемой раннего периода сепсиса [58]. Патогенез вазоплегии включает множество причин: от попадающих в системный кровоток экзо- и эндотоксинов патогенных микроорганизмов повреждающих прежде всего сосудистую стенку и эндотелий [10,40], до общей неконтролируемой реакции макроорганизма в виде выработки провоспалительных, противовоспалительных цитокинов и вазоактивных веществ [60, 81]. Воздействие вышеперечисленных факторов ведёт к дилатации периферических сосудов, снижению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и эндотелиальной дисфункции [11,81,152], что приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки и перемещению жидкости из кровеносного русла в интерстициальное пространство [69,157] и, как следствие, развитие гиповолемии. При дальнейшем течении патологического процесса нарушается барьерная функция кишечника, это приводит к транслокации кишечной флоры в кровоток, что дополнительно усиливает явления эндотоксикоза. В сосудах микроциркуляторного русла развиваются тромбозы [69,157], нарушается нормальная перфузия тканей, что является дополнительным источником гипоксии, последняя приводит к развитию полиорганной недостаточности [81, 152] и прогрессированию шока [60,158].

Восстановление внутрисосудистого объема с помощью инфузионной терапии имеет большое значение для предупреждения фатальных последствий [139]. Однако при нарушении проницаемости сосудистой стенки достаточно трудно определить границу между необходимым и избыточным объемами. Таким образом,

избыточная инфузия может привести к перегрузке организма жидкостью, что может нанести серьезный вред [119].

Применение вазопрессоров позволяет ограничить объем инфузии, необходимый для достижения и поддержания в стабильном состоянии показателей гемодинамики, обеспечить адекватную перфузию органов и предотвратить прогрессирование органной дисфункции. Все это делает применение вазопрессоров жизненно необходимым при терапии септического шока [60, 158].

1.1 Регуляция сосудистого тонуса в физиологических условиях

Тонус сосудов определяется расположенными в их стенках

гладкомышечными клетками (ГМКС), основным регулятором деятельности которых является изменение внутриклеточной концентрации ионов кальция (Са2+) [101].

Сокращение ГМКС достигается путём повышения концентрации цитозольного Са2+, высвобождаемого из саркоплазматического ретикулума, и внеклеточного притока через АТФ-зависимые каналы [101]. В свою очередь, снижение концентрации Са2+, за счет его поглощения саркоплазматическим ретукулумом и изгнание ионов калия (К+) или Са2+ во внеклеточное пространство, приводит к гиперполяризации мембран клеток, релаксации ГМКС и как следствие вазодилатации [101].

Так же в регуляции сосудистого тонуса важную роль играют внутренние и внешние механизмы [83].

Внешняя регуляция осуществляется благодаря влиянию симпатической иннервации и вазоактивных гормонов. Такими гормонами являются: адреналин, норадреналин, ангиотензин II и вазопрессин [101].

Внутренние регуляторы сосудистого тонуса включают в себя [101]:

1. факторы, вырабатываемые эндотелием (оксид азота, простациклин, эндотелин);

2. вазоактивные метаболиты (патологические продукты, образовавшиеся в результате ацидоза, гипоксии, или других повреждающих факторов, например -пероксид водорода);

3. аутокоиды - сигнальные молекулы локального действия (серотонин, простагландины, тромбоксан А2).

1.2 Вазоплегия

Вазоплегия - синдром патологически низкого системного сосудистого сопротивления, частой причиной которого является сепсис и септический шок. Основным клиническим проявлением данного синдрома является снижение артериального давления (АД) при нормальном или повышенном сердечном выбросе [101]. Возникающая при этом гипотензия приводит к гипоперфузии тканей, провоцируя органную недостаточность и утяжеляя течение септического шока [158]. Прогрессирование описанных процессов может приводить к возникновению вазоплегического шока - патологическому состоянию, представляющему - выраженное нарушение кровообращения, проявляющееся неконтролируемой вазодилатацией сопровождающейся, как правило, нормальной функцией сердца [112, 161] и гиперлактатемией [39,158].

Выраженность вазоплегии можно оценить дозой вазопрессора, необходимой для поддержания среднего артериального давления и уровнем снижения диастолического АД, которое отражает степень вазоплегии.

Патофизиологические аспекты вазоплегии разнообразны, они включают в себя активацию внутренних вазодилатирующих механизмов и формирование гипочувствительности сосудов к вазопрессорам [97, 161].

Патофизиология вазоплегии: внутренние регуляторы

Оксид азота (N0). При септическом шоке воспалительные аутокоиды [97], провоспалительные цитокины и патоген-ассоциированные молекулы [102, 105] приводят к активации N0 - синтаз [145], что многократно увеличивает образование

NO, вызывая вазодилатацию [97,105]. Состояние усугубляется тем, что чрезмерная выработка NO снижает реактивность адренергических рецепторов [102].

Простагландины. При септическом шоке увеличивается образование изоформы циклооксигеназы 2 типа и усиливается синтез простациклина, что способствует неконтролируемой вазодилатации[135].

Эндотелин 1 (ET1). Возникающие при сепсисе гипоксия, ишемия, стресс стимулируют образование ET1. Данный пептид действует как вазоконстриктор [166], за счет активации рецепторов эндотелина типа А, что приводит к сокращению ГМКС [116, 166]. Но в условиях воспалительного процесса, ET1 может приводить к негативным эффектам путем активации сигнальных путей, усиливающих синтез интерлейкина -1 (IL-1), фактора некроза опухолей а (TNF- а) [13] и интерлейкина- 6 (IL-6) [4,168].

Ацидоз

Недостаточность тканевой перфузии, гипоксия и митохондриальная дисфункция, возникающие при шоке, приводят к нарушению метаболизма, накоплению недоокисленных продуктов жизнедеятельности и избытку метаболитов в тканях, что ведёт к развитию системного ацидоза. Механизмы положительной обратной связи формируют порочный круг, который приводит к прогрессированию шока и развитию полиорганной недостаточности [96].

Так же при pH < 7,15 в артериальной крови снижается чувствительность сосудов к катехоламиновым вазопрессорам [96, 111, 140, 156].

Свободные радикалы кислорода

Нарушение взаимодействия эндотелиальных ферментов NO - синтаз может вызвать увеличение образования активных форм кислорода, вследствие чего супероксидный анион - радикал при взаимодействии с избыточно образующимся при шоке NO приводит к гиперпродукции пероксинитрита [79, 120].

Пероксинитрит, являясь мощным окислителем, провоцирует развитие клеточной дисфункции, тем самым потенцируя вазоплегию [114]. Кроме того, активные формы кислорода также могут вызывать дезактивацию катехоламинов

Сероводород

При сепсисе образование сероводорода значительно увеличивается, что приводит к проявлению его токсических свойств. Легко диффундируя в ГМКС [113], он способствует развитию вазоплегического шока через ряд кислород-зависимых механизмов, активации АТФ-чувствительных калиевых каналов [71,98, 100]. Но в тоже время сероводород, взаимодействуя с N0, может ослаблять его действие [42, 87].

Неэндотелиальный механизм: активация калиевых каналов

Чрезмерная активация калиевых каналов приводит к выходу К+ из клетки и гиперполяризации мембраны ГМКС, что сопровождается закрытием потенциалзависисмых Са2+ каналов и развитием вазодилатации. Кроме этого, ионы К+ могут влиять на ряд циркулирующих факторов, опосредованно потенцировать сосудистую дисфункцию, гипоксию, снижение рН и увеличение уровня лактата в крови.

Снижение чувствительности сосудов к вазопрессорам

Снижение чувствительности сосудистой стенки к вазопрессорам осуществляется посредством трёх патологических механизмов, возникающих на нейрогуморальном уровне [112] (рисунок 1):

1) Центральный (нейро-иммунная связь)

2) Клеточный (О-белковые рецепторы)

3) Внутриклеточный (изменение вторичных мессенджеров)

Рисунок 1. Механизмы формирования гипочувствительности к вазопрессорам [112].

Нейро-иммунная связь

При септическом шоке на фоне снижения АД происходит раздражение баро-и хеморецепторов, что повышает активность симпатической нервной системы и приводит к выбросу провоспалительных цитокинов в системный кровоток. Активация симпатической нервной системы приводит к увеличению активности

гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, в результате чего происходит выделение НА из симпатических нервных окончаний, адреналина из мозгового вещества надпочечников и кортизола из коры надпочечников. Также стимуляция баро- и хеморецепторов приводит к выделению гормона вазопрессина, который усиливает и поддерживает в активном состоянии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему [52]. Синергизм вазопрессина и ангиотензина II на уровне ГМКС увеличивает в них концентрацию Ca2+. Эти взаимозависимые механизмы участвуют в поддержании сосудистого тонуса, особенно на начальном этапе развития шока. Но при септическом шоке может возникнуть неконтролируемая устойчивая гиперактивация симпатической нервной системы [6], что приводит к формированию невосприимчивости сосудов к вазопрессорам. В основе данного процесса лежит ряд факторов:

- потеря сердечно-сосудистой изменчивости, сопровождающаяся неадекватной тахикардией, при относительно низком АД;

- чрезмерное повышение выработки катехоламинов;

- как следствие, десенситизация катехоламиновых рецепторов.

Данная триада увеличивает потребность в экзогенных катехоламинах для поддержания целевых показателей гемодинамики [97], и ведёт к формированию провоспалительных состояний, приводящих к негативным последствиям.

G-белковые рецепторы

G-белковые рецепторы включают в себя три основных типа рецепторов, участвующих в регуляции сосудистого тонуса: адренергические рецепторы, рецепторы к вазопрессину первого типа (V1) и рецепторы к ангиотензину первого типа (AT1). При шоковых состояниях все эти рецепторы подвергаются процессам десенситизации. Устойчивая активация агониста в начальной фазе шока связана с фосфорилированием G-белковых рецепторов соответствующими киназами. Это является основной причиной сниженной чувствительности сосудов к вазопрессорам.

Под воздействием токсинов микроорганизмов происходит уменьшение аффинности а-адренергических рецепторов к катехоламинам, что снижает их чувствительность. Происходит так же подавление АТ1-рецепторов в течение первых часов шока, это было доказано в экспериментальном септическом шоке. Данный процесс связан с низким АД и низким ОПСС [144]. Возможно, подавление АТ1-рецепторов происходит также из-за недостаточной экспрессии белка Агар1 (Агар1 усиливает перенос рецептора АТ1 из эндосомы в плазматическую мембрану) [123]. Наконец, рецепторы VI, по-видимому, менее чувствительны к агонистической стимуляции из-за низких концентраций вазопрессина в крови при шоковых состояниях [52,97]. После стартового увеличения концентрации уровня вазопрессина в плазме при наступлении шока, чаще всего в дальнейшем происходит его снижение.

Внутриклеточный механизм гипочувствительности

В формировании сосудистой гипочувствительности к вазопрессорам так же участвует N0. Он активирует кальций-чувствительные и АТФ-чувствительные калиевые каналы, фосфатазу легкой цепи миозина и образование циклического гуанозинмонофосфата, что способствует развитию вазодилатации [102].

Другие механизмы, также участвующие в вазодилатации, включают пути простациклина и циклооксигеназы 2 типа.

Кортикостеройдная недостаточность

Кортикостеройдная недостаточность возникает у 50% больных с септическим шоком и играет значительную роль в снижении чувствительности сосудов к вазопрессорам. В основе данного состояния - недостаточный синтез кортизола, устойчивость тканей к кортизолу и чрезмерный провоспалительный ответ [5].

Повреждения возникают на всех уровнях гипоталамо-гипофизарной системы. Секреция адренокортикотропного гормона (АКТГ) может быть нарушена шок-индуцированными органическими поражениями гипоталамо-гипофизарной системы [148]. Кроме того, септический шок может приводить к кровоизлиянию в

ткань надпочечников и / или их некрозу [148]. Снижение чувствительности тканей к кортизолу имеет разные причины такие как: снижение регуляции глюкокортикоидного рецептора а на уровне ткани и снижение доставки кортизола в септические очаги. Мощный провоспалительный каскад также влияет на секрецию АКТГ. Таким образом, ТЫБ-а и ГЬ-1, высвобождающиеся во время септического шока в больших количествах, снижают активность АКТГ и кортизола [148].

1.3 Вазопрессорная терапия

Вазоплегия, возникающая при септическом шоке, приводит к гипоперфузии тканей [107], следствием которой является полиорганная дисфункция [60]. Коррекция вазоплегии считается первоочередной задачей в интенсивной терапии септического шока [107,139].

Принято считать, что АД ср является показателем давления на органном уровне [107]. Поэтому оно выбрано в качестве основного ориентира в протоколах лечения сепсиса и септического шока [139]. Целевым уровнем принято считать АД ср > 65 мм.рт.ст. [139].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кочкин Александр Александрович, 2022 год

Список литературы

1. Авдейкин С.Н. Коррекция гемодинамики при тяжелой внебольничной пневмонии, осложненной острым респираторным дистресс-синдромом/ С.Н. Авдейкин, И.Н. Тюрин, И.А. Козлов И.А. // Медицинский алфавит. - 2018. -18 (2). - С. 19-26.

2. Алиев С.А. Сепсис: старые догмы и эволюция представлений/ С.А. Алиев, Э.С. Алиев, А.Ф. Гумматов/ Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2020. - 1(15). - С. 132-135.

3. Андреев А.В. Вазопрессин и его аналоги в терапии септического шока/ А.В. Андреев, М.П. Морозов// Здравоохранение Чувашии. - 2017. - 4. - С. 52-62.

4. Булава Г.В. Динамика маркеров системного воспалительного ответа у пациентов с ургентными состояниями в зависимости от развития сепсиса/ Г.В. Булава, А.К. Шабанов, О.В. Никитина, Е.В. Кислухина// Журнал им. Н.В. Склифосовского Неотложная медицинская помощь - 2018. - 7 (1). - С. 13-19.

5. Волков В.Е. Роль глюкокортикоидных гормонов и вазопрессоров в комплексной терапии септического шока/ В.Е. Волков, С.В. Волков// Acta medica Eurasica. - 2017. - 4. - С. 2-8.

6. Гольц М.Л. Клинико-диагностические аспекты сепсиса как системной воспалительной реакции в инфекционной патологии/ М.Л. Гольц, В.Х. Фазылов// Журнал для непрерывного медицинского образования врачей. -2016. - 2. - С. 90- 95

7. Гридчик И.Е. Об эпидемиологии сепсиса в России (обзор)/ И.Е. Гридчик, И.В. Молчанов, В.В. Кулабухов// Вестник Росздравнадзора - 2017. - 4. - С. 22- 27

8. Дмитриева Н.В., Петухова И.Н., Громова Е.Г. Сепсис: избранные вопросы диагностики и лечения. Москва: ИД «АБВпресс» . - 2018. - 416 с. ISBN: 9785-903018-55-0.

9. Звягин А.А. Биологические маркеры в диагностике и лечении сепсиса (обзор литературы)/ А.А. Звягин, В.С. Демидова, Г.В. Смирнов// Раны и раневые инфекции. Журнал им. Проф. Б.М. Костучёнка. - 2016.- 3(2). - С. 19-23.

10. Иванова Н.А. Ключевые маркеры «капиллярной утечки» при сепсисе и септическом шоке/ Н.А. Иванова, И.Н. Лейдерман, Н.Н. Малков, А.С. Неруш// Креативная хирургия и онкология. - 2017. - 1(7). С. 15- 19.

11. Ильина Я. Ю. Взаимосвязь эндотелиального гликокаликса с гемодинамикой и метаболизмом у пациентов с септическим шоком и при кардиохирургических операциях с искусственным кровообращением/ Я. Ю. Ильина, Е.В. Фот, Н.Н. Изотова и др. // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - 15 (6). -С. 10-19.

12. Ильина Я.Ю. Динамические тесты для оценки восприимчивости к инфузионной нагрузке при септическом шоке/ Я.Ю. Ильина, Е.В. Фот, Н.Н. Изотова и др. // Анестезиология и реаниматология. - 2018. - 63 (2). - С. 108112.

13. Ильина Я.Ю. Сепсис-индуцированное повреждение эндотелиального гликокаликса (обзор литературы) / Я.Ю. Ильина, Е.В. Фот, В.В. Кузьков,

М.Ю. Киров// Вестник интенсивной терапии имени А.И.Салтанова. - 2019.- 2. -С. 32-39.

14. Инвазивный мониторинг гемодинамики в интенсивной терапии и анестезиологии: монография. В.В. Кузьков, В.В. Киров -2-е издание, переработанное и дополненное. - Архангельск: Северный государственный медицинский университет. 2015 г.-392 с.

15. Интенсивная терапия: национальное руководство: в 2 т. Под редакцией И.Б. Заболоцких, Д.Н. Проценко- 2-е издание, переработанное и дополненное. -Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2020 г. Т.2-1056 с.

16. Интенсивная терапия: национальное руководство: в 2 т. Под редакцией И.Б. Заболоцких, Д.Н. Проценко- 2-е издание, переработанное и дополненное. -Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2020 г. Т.1-1152 с.

17. Клеузович А.А. Особенности вазопрессорной терапии при септическом шоке у пациентов с тяжелым термическим поражением/ А.А. Клеузович, В.В. Казеннов, А.К. Кудрявцев и др.// Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2019.- 3(16). - С.86-87.

18. Козлов И. А. Ранние гемодинамические предикторы летального исхода абдоминального сепсиса / И. А. Козлов, И. Н. Тюрин, С. А. Раутбарт// Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. - 15 (2). -С. 6-15.

19. Курсов С.В. Рекомендации движения за выживаемость при сепсисе: эволюция ранней целенаправленной терапии/ С.В. Курсов, В.В. Никонов// Медицина неотложных состояний. - 2018. - 4(91).- С. 7-14.

20. Карпун Н.А., Мороз В.В., Афонин А.Н. Оптимизация инотропной поддержки у пострадавших с политравмой и острой сердечной недостаточностью// Общая реаниматология. - 2011. Т. 7, №4. С. 48 -55.

21. Лихванцев В. В., Скрипкин Ю. В., Филипповская Ж. С., Жгулёв Д. А. Стандартизация осложнений и исходов оперативного лечения// Вестник анестезиологии и реаниматологии. -2015. Т. 12, № 4 С.53-66

22. Мальцева Л.А. Приоритеты дорожной карты дальнейшего изучения сепсиса и септического шока, разработанной экспертами Surviving Sepsis Reseach Committe/ Л.А. Мальцева, Н.Н. Мосенцев, Н.Ф, Мосенцев Н.Н. и др.// Медицина неотложных состояний. - 2019. - 7(102). - С. 79- 81.

23. Мальцева Л.А. Сепсис: традиции и инновации в терминологии, патогенезе, диагностике, интенсивной терапии - ради спасения и сохранения жизни больного/ Л.А. Мальцева, Мосенцев Н.Ф., Лисничая В.Н. и др.// Медицина неотложных состояний. - 2017.- 3(82). - С. 92- 99.

24. Марик П.Е. Инфузионная терапия при септическом шоке на основе оценки уровня лактата: нет ничего более опасного, чем сознательная глупость/ П.Е. Марик// Вестник акушерской анестезиологии. - 2020. - 1(27). - С. 21-24

25. Никонов В.В. Сепсис от древности до современности. Взгляд сквозь века/ В.В. Никонов, А.С. Соколов, А.Э. Феськов// Медицина неотложных состояний. -2017.- 3(82).- С.73-81.

26. Остерманн М. Острое повреждение почек у пациентов в критическом состоянии как общемировая проблема/ М. Остерман //Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2019. - 16 (2) - С. 83-95.

27. Плоткин Л.Л. Дисфункция миокарда у пациентов с сепсисом/ Л.Л. Плоткин, М.Ю. Рахманов, В.В. Кутубулатов// Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2016. - 6 (13). - С. 59 - 63.

28. Плокин Л.Л. Оценка эффективности терлипрессина для гемодинамической поддержки при септическом шоке/ Л.Л. Плоткин, В.А. Руднов, В.А. Багин// Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2013. - 2(10). -С.30-35.

29. Плоткин Л.Л. Рефрактерный септический шок/ Л.Л. Плоткин// Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2021. - 2(18). - С. 77-83.

30. Полушин Ю. С., Соколов Д. В. Нарушение почечной функции у пациентов в критическом состоянии // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2018. -Т. 15, № 5. - С. 54-64.

31. Руднов В. А. European Society Intensive Care Medicine и Society Critical Care Medicine: 6 ключевых положений по ведению пациентов с сепсисом. Куда идем дальше?/ В.А. Руднов, В.А. Багин, Н.М. Астафьева // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2020. - 6(17). - С. 54-62.

32.Руднов В.А., Бельский Д.В., Дехнич А.В., исследовательская группа РИОРИТа. Инфекции в ОРИТ России: результаты национального многоцентрового исследования // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. -2011. Т. 13 №4. С. 294-303.

33. Руднов В.А., Кулабухов В.В. Сепсис -3: обновленные ключевые положения, потенциальные проблемы и дальнейшие практические шаги //Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2016. №13 (4). С. 4-11

34. Сапичева Ю.Ю., Лихванцев В.В., Петровская Э.Л., и др. Тактика ведения пациентов с сепсисом и септическим шоком в многопрофильном стационаре. Москва: 2015. - 35 с. ISBN: 978-5-98511-299-3.

35. Свиридова С.П. Сепсис и дисфункция печени - современное состояние проблемы/ С.П. Свиридова, Ю.И. Патютко, А.В. Сотников// Вестник интенсивной терапии. - 2016. - 1(3). С. 3-12.

36.Седация пациентов в отделениях анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии/Методические рекомендации Общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов»/2020г. 39с

37. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение. Под редакцией академика РАН Б.Р. Гельфанда- 4-е издание, дополненное и переработанное- Москва: ООО «Медицинское информационное агенство». 2017 г.

38.Тюрин И.Н., Авдейкин С.Н., Проценко Д.Н. и др. Эпидемиология сепсиса у больных, поступающих в отделение реаниматологии многопрофильного стационара// Общая реаниматология. -2019. Т.15, №4 С.42-56.

39. Цзо Т. Выбор источника забора крови для измерения уровня лактата у пациентов с септическим шоком/ Т. Цзо, Ф.С. Глумчер, С.А. Дубров// Медицина неотложных состояний. -2020. - 7-8(16). - С.75- 78.

40. Чирский В.С. Патологоанатомическая характеристика септического шока в условиях современной терапии/ В.С. Чирский, Е.А. Андреева, А.К. Юзвинкевич, И.В. Гайворонский// Журнал анатомии и гистологии. - 2020. -9(1). - С. 69- 76.

41. Ahonen, J. Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of dobutamine and heart rate, stroke volume and cardiac output in healthy volunteers / J. Ahonen, K. Aranko, A. Iivanainen [et al.] // Clin. Drug Investig. -2008. - 28(2). - P. 121-127.

42. Ali M.Y. Regulation of vascular nitric oxide in vitro and in vivo; a new role for endogenous hydrogen sulphide? / M.Y. Ali, Ping C.Y., Mok Y.-YP. [et al.] //Br. J. Pharmacol. - 2006. -149(6).- P. 625-634.

43. Annane D. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial / D. Annane, P. Vignon, A. Renault [et al.]//Lancet. - 2007. - 370 (9588). - P. 676-684.

44. Arslantas M.K. Early administration of low dose norepinephrine for the prevention of organ dysfunctions in patients with sepsis / M.K. Arslantas, F. Gul, A. Kararmaz [et al.] // Intensive Care Medicine Experimental. -2015.-3 (Suppl 1). -A. 417.

45. Asfar P. High versus low blood-pressure targets in patients with septic shock / P. Asfar, F. Meziani, J. Hamel [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2014. - 370(17). - P. 15831593.

46. Asfar P. Low-dose terlipressin during long-term hyperdynamic porcine endotoxemia: effects on hepatosplanchnic perfusion, oxygen exchange, and metabolism / P. Asfar, B. Hauser, Z. Ivanyi [et al.] // Crit. Care Med. -2005. -33(2). - P. 373-380.

47. Auchet T. Outcome of patients with septic shock and high-dose vasopressor therapy / T. Auchet, M.-A. Regnier, N. Girerd // Ann. Intensive Care. -2017. - 7. - P. 43-52.

48. Avni T. Vasopressors for the treatment of septic shock: systematic review and meta-analysis / T. Avni, A. Lador, S. Lev [et al.]// PLoS One. - 2015. -10(8). - e. 0129305.

49. Bai X. Early versus delayed administration of norepinephrine in patients with septic shock / X. Bai, W. Yu, W. Ji [et al.]// Crit. Care. - 2014. - 18. - P. 532-540.

50. Bakker J. Administration of the nitric oxide synthase inhibitor NG-methyl-L-arginine hydrochloride (546C88) by intravenous infusion for up to 72 hours can promote the resolution of shock in patients with severe sepsis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study/ J. Bakker, R. Grover, A. McLuckie [et al.] // Crit. Care Med. - 2004. -32(1). - P.1-12.

51. Bangash M.N. Use of inotropes and vasopressor agents in critically ill patients / M.N. Bangash, M.L. Kong, R.M. Pearse // Br. J. Pharmacol. -2012. -165. P. 20152033.

52. Barrett L.K. Vasopressin: mechanisms of action on the vasculature in health and in septic shock / L.K. Barrett, M. Singer, L.H. Clapp // Crit. Care Med. - 2007. -35. -P. 33-40.

53. Bassi E. Therapeutic strategies for high-dose vasopressor-dependent shock / E. Bassi, M. Park, L.C. Azevedo // Crit. Care Res. Pract. - 2013. - 2013. -ID. 654708.

54

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

Belletti A. The effect of vasoactive drugs on mortality in patients with severe sepsis and septic shock. A network meta-analysis of randomized trials/ A. Belletti, Benedetto U., Biondi-Zoccai G. [et al.]// J. Crit. Care. -2017. - 37. - P. 91-98. Benbenishty J. Characteristics of patients receiving vasopressors/ J. Benbenishty, C. Weissman, C.L. Sprung [et al.]// Heart Lung. -2011. -40(3). - P. 247-252. Beurton A. Beneficial effects of norepinephrine alone on cardiovascular function and tissue oxygenation in a pig model of cardiogenic shock/ A. Beurton, N. Ducrocq, T. Auchet [et al.] // Shock. - 2016. - 46. - P. 214-218. Bihari S. Low-dose vasopressin in addition to noradrenaline may lead to faster resolution of organ failure in patients with severe sepsis, septic shock / S. Bihari, S. Prakash, A. Bersten // Anaesth. Intensive Care. - 2014. - 42. - P. 671-674. Burgdorff A.-M. Vasoplegia in patients with sepsis and septic shock: pathways and mechanisms/ A.-M. Burgdorff, M. Bucher, J. Schumann// Journal of International Medical Research. -2018. - 46(4). - P. 1303-1310.

Choudhury A. A randomized trial comparing terlipressin and noradrenaline in patients with cirrhosis and septic shock/ A. Choudhury, C.K. Kedarisetty, C. Vashishtha//Liver Int. - 2017. -37(4). - P. 552-561.

Colling K.P. Vasopressors in Sepsis / K.P. Colling, Banton K.L., Beilman G.J. // Surgical Infections. -2018. -19(2). - P. 202-207.

Cox J. Predictors of pressure ulcer development in adult critical care patients// J. Cox// Am. J. Crit. Care. - 2011. -20(5). - P. 364-374. Cox J. Vasopressors and development of pressure ulcers in adult critical care patients/ J. Cox, S. Roche //Am. J. Crit. Care. - 2015.-24 (6). -P. 501-510. Craft T. Key Questions in Anaesthesia. Lincoln: Bios Scientific, 1993/ - ISBN 5-22500611-6. Crit. Care Med. - 2012. - 40(3). - P. 725-730. De Backer D. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock / D. De Backer, P. Biston, J. Devriendt [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2010.-362(9). - P. 779-789.

De Backer D. Dopamine versus norepinephrine in the treatment of septic shock: a meta-analysis/ D. De Backer, C. Aldecoa, H. Njimi, J.L. Vincent // De Backer D. Norepinephrine improves cardiac function during septic shock, but why? / D. De Backer, M. Pinsky// British Journal of Anaesthesia. -2018. - 120(3). -P. 421-424.

De Backer D. Pathophysiology of microcirculatory dysfunction and the pathogenesis of septic shock / D. De Backer, D. Orbegozo Cortes, K. Donadello, J.L. Vincent//Virulence. -2014. -5. -P. 73-79.

Dellinger R.P. A users guide to the 2019 Surviving Sepsis Guidelines/R.P. Dellinger, C.A. Schorr, M.M. Levy// Intensive Care Med.-2017.-43.-P.299-303. Deutschman C.S. Sepsis: Current dogma and new perspectives/ C.S. Deutschman, K.J. Tracey// Immunity. - 2014. - 40. -P. 463-475.

Dopp-Zemel D. High-dose norepinephrine treatment: determinants of mortality and futility in critically ill patients/ D. Dopp-Zemel, A.B. Groeneveld// Am. J. Crit. Care. - 2013. -22(1). -P. 22-32.

71. Dorman D.C. Cytochrome oxidase inhibition induced by acute hydrogen sulfide inhalation: correlation with tissue sulfide concentrations in the rat brain, liver, lung, and nasal epithelium / D.C. Dorman, F.J. Moulin, B.E. McManus// Toxicol. Sci. -2002. -65(1). -P.18-25.

72. Dubin A. The spectrum of cardiovascular effects of dobutamine - from healthy subjects to septic shock patients/ A. Dubin, B. Lattanzio, L.Gatti // Rev Bras Ter Intensiva. -2017. -29(4). -P. 490-498.

73. Dunser M.W. Arginine vasopressin in advanced vasodilatory shock: a prospective, randomized, controlled study/ M.W. Dunser, A.J. Mayr, H. Ulmer [et al.] // Circulation/ -2003. -107(18). -P. 2313-2319.

74. Dunser M.W. Ischemic skin lesions as a complication of continuous vasopressin infusion in catecholamine resistant vasodilatory shock: incidence and risk factors/ M.W. Dunser, A.J. Mayr, A. Tur [et al.]// Crit. Care Med. - 2003. -31(5). -P. 13941398.

75. Elatroush, H. The effect of synthetic vasopressin in septic shock using eosphageal Doppler/ H. Elatroush, N. Abed, F. Ragar [et al.]// Crit. Care. -2010.-14.- P.402

76. Enrico C. Systemic and microcirculatory effects of dobutamine in patients with septic shock/ C. Enrico, V.S. Kanoore Edul, A.R. Vazquez [et al.]// J. Crit. Care. -2012. -27(6). -P. 630-638.

77. Fawzy A. Practice Patterns and Outcomes Associated with Choice of Initial Vasopressor Therapy for Septic Shock / A. Fawzy, S.R. Evans, A.J. Walkey // Crit. Care Med. - 2015. -43(10). - P. 2141-2146.

78. Finfer S.R. Severe sepsis and septic shock/ S.R. Finfer, J.-L. Vincent// N. Engl. J. Med. - 2013. - 369 (9). -P. 840-851

79. Forstermann U. Endothelial nitric oxide synthase in vascular disease: from marvel to menace/ U. Forstermann, T. Munzel// Circulation. -2006. - 113(13). P.1708-1714.

80. Gordon A.C. Effect of early vasopressin vs norepinephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH randomized clinical trial/ A.C. Gordon, A.J. Mason, N. Thirunavukkarasu [et al.]// JAMA. -2016.- 316(5). -P.509-518.

81. Gupta R.G. Early goal-directed resuscitation of patients with septic shock: current evidence and future directions/ R.G. Gupta, S.M. Hartigan, M.G. Kashiouris// Critical Care. -2015.- 19. -P. 286-296.

82. Hammond D.A. Prospective, open-label trial of early, concomitant vasopressin and norepinephrine therapy versus initial norepinephrine monotherapy in septic shock/ D.A. Hammond, Ficek O.A., Painter J.T.// Send to Pharmacotherapy. -2018. -38(5). -P. 531-538.

83. Hamzaoui O. Norepinephrine exerts an inotropic effect during the early phase of human septic shock/ O. Hamzaoui, M. Jozwiak, T. Geffriaud [et al.]// Br. J. of Anaesth. -2017.- 120(3). - P. 517-524.

84. Hartmann C. Non-hemodynamic effects of catecholamines/ C. Hartmann, P. Radermacher, M. Wepler, B. Nubaum// Shock. -2017. -48. -P. 390-400.

85. Havel C. Vasopressors for hypotensive shock/ C. Havel, J. Arrich, H. Losert, [et al.]// Cochrane Database Syst Rev. - 2011. -5. - CD003709.

86. Hernandez G. Effects of dobutamine on systemic, regional and microcirculatory perfusion parameters in septic shock: a randomized, placebo-controlled, doubleblind, crossover study/ G. Hernandez, A. Bruhn, C. Luengo [et al.]// Intensive Care Med. -2013. -39(8). -P. 1435-1443.

87. Hosoki R. The possible role of hydrogen sulfide as an endogenous smooth muscle relaxant in synergy with nitric oxide/ R. Hosoki, N. Matsuk, H. Kimura// Biochem Biophys Res Commun. -1997.- 237(3). -P. 527-531.

88. Jain G. Comparison of phenylephrine and norepinephrine in the management of dopamine-resistant septic shock/ G. Jain, D.K. Singh //Indian J. Crit. Care Med. -2010. - 14(1). -P. 29-34.

89. Jenkins C.R. Outcome of patients receiving high dose vasopressor therapy: a retrospective cohort study/ C.R. Jenkins, C.D. Gomersall, P. Leung P [et al.]// Anaesth. Intensive Care. - 2009. -37(2). -P.286-289.

90. Jentzer J.C. Management of refractory vasodilatory shock/ J.C. Jentzer, S. Vallabhajosyula, A.K. Khanna [et al.]// Chest. - 2018. - 154.- P. 416-426.

91. Jentzer J.C. Pharmacotherapy update on the use of vasopressors and inotropes in the intensive care unit/ J.C. Jentzer, J.C. Coons, C.B. Link [et al.]// J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. -2015.- 20(3). - P.249-260.

92. Kampmeier T. G. Vasopressin in sepsis and septic shock/ T. G. Kampmeier, S. Rehberg, M. Westphal, M. Lange//Minerva Anestesiol. -2010. -76(10). -P. 844850.

93. Kampmeier T.G. Comparison of first-line and second-line terlipressin versus sole norepinephrine in fulminant ovine septic shock/ T.G. Kampmeier, P.H. Arnemann, M. Hessler [et al.]// Sci. Rep. -2018. -8. -P. 7105- 7115.

94. Khanna A. Angiotensin II for the treatment of vasodilatory shock/ A. Khanna, S.W. English, X.S. Wang [et al.]// N. Engl. J. Med. -2017. - 377. -P. 419-430.

95. Khwaja A. KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury/ A. Khwaja// Nephron. Clin. Pract. -2012. -120. -P.179-184.

96. Kimmoun A. Hemodynamic consequences of severe lactic acidosis in shock states: from bench to bedside/ A. Kimmoun, T. Auchet, N. Ducrocq, B. Levy// Cri.t Care. -2015. -19. -P. 175-188.

97. Kimmoun A. Mechanisms of vascular hyporesponsiveness in septic shock/ A. Kimmoun, N. Ducrocq, B. Levy// Curr. Vasc. Pharmacol. -2013. -11. - P.139-49.

98. Koenitzer J.R. Hydrogen sulfide mediates vasoactivity in an O2-dependent manner/ J.R. Koenitzer, T.S. Isbell, H.D. Patel// Am. J. Phys. Heart Circ. Phys. -2007. -292(4). -P. 1953-1960.

99. Kopel T. Systemic and hepatosplanchnic macro- and microcirculatory dose response to arginine vasopressin in endotoxic rabbits / T. Kopel, M.R. Losser, V. Faivre [et al.]// Intensive Care Med. -2008. -34(7). -P. 1313-1320.

100. Laggner H. The novel gaseous vasorelaxant hydrogen sulfide inhibits angiotensin-converting enzyme activity of endothelial cells/ H. Laggner, M. Hermann, H. Esterbauer [et al.]// J. Hypertens. - 2007. -25(10). -P. 2100-2104.

101. Lambden S. Definitions and pathophysiology of vasoplegic shock/ S. Lambden, Creagh-Brown B.C., Hunt J. [et al.]// Critical Care. -2018.- 22.- P. 174-182.

102. Landry D.W. The pathogenesis of vasodilatory shock/ D.W. Landry, J.A. Oliver// N. Engl. J. Med. -2001. -345. -P.588-595.

103. Landry D.W. Vasopressin deficiency contributes to the vasodilation of septic shock/ D.W. Landry, H.R. Levin, E.M. Gallant [et al.]// Circulation/ -1997. - 95(5). -P.1122-1125.

104. Lange M. Effects of two different dosing regimens of terlipressin on organ functions in ovine endotoxemia/ M. Lange, C. Ertmer, S. Rehberg [et al.]// Inflamm Res. - 2011. -60(5). -P. 429-437.

105. Lange M. Role of nitric oxide in shock: the large animal perspective/ M. Lange, P. Enkhbaatar, Y. Nakano [et al.]// Front Bioscie. - 2009. -14. -P. 1979-1989.

106. Lauzier F. Vasopressin or norepinephrine in early hyperdynamic septic shock: a randomized clinical trial/ F. Lauzier, B. Levy, P. Lamarre [et al.]// Intensive Care Med. -2006. -32(11). -P.1782-1789.

107. Leone M. Optimizing mean arterial pressure in septic shock: a critical reappraisal of the literature/ M. Leone, P. Asfar, P. Radermacher [et al.]// Crit. Care. - 2015.19.- P.101-107.

108. Leone M. Oxygen tissue saturation is lower in nonsurvivors than in survivors after early resuscitation of septic shock/ M. Leone, S. Blidi, F. Antonini [et al.]// Anesthesiology. -2009. -111. -P. 366-371.

109. Leone M. Terlipressin in catecholamine-resistant septic shock patients/ M. Leone, J. Albanese, A. Delmas [et al.]// Shock. -2004. -22(4). -P.314-319.

110. Levy B. Comparison of norepinephrine and dobutamine to epinephrine for hemodynamics, lactate metabolism, and gastric tonometric variables in septic shock: a prospective, randomized study/ B. Levy, P.E. Bollaert, C. Charpentier [et al.]// Intensive Care Med. -1997. -23. -P.282-287.

111. Levy B. Vascular hyporesponsiveness to vasopressors in septic shock: from bench to bedside/ B. Levy, S. Collin, N. Sennoun [et al.]// Intensive Care Med. -2010. -36(12). -P. 2019-2029.

112. Levy B. Vasoplegia treatments: the past, the present, and the future/ B. Levy, C Fritz, E. Tahon [et al.]// Critical Care. -2018. -22. -P.52-62.

113. Li L. Hydrogen sulfide is a novel mediator of lipopolysaccharide-induced inflammation in the mouse/ L. Li, M. Bhatia, Y.Z. Zhu [et al.]// FASEB J. -2005. -19(9). -P.1196-1198.

114. Liaudet L. Role of peroxynitrite in the cardiovascular dysfunction of septic shock/ L. Liaudet, N. Rosenblatt-Velin, P. Pacher// Curr. Vasc. Pharmacol. -2013. -11(2). -P.196-207.

115. Liu Z. Prognostic accuracy of the serum lactate level, the SOFA score and the qSOFA score for mortality among adults with sepsis/ Z. Liu, Z. Meng, Y. Li et al. // Scandinavian Journal of Trauma, Resuscitation and Emergency Medicine. - 2019. -27. - P.51-60.

116. Luscher T.F. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs/ T.F. Luscher, M. Barton// Circulation. -2000. -102(19). -P. 2434-2440.

117. Macarthur H. Inactivation of catecholamines by superoxide gives new insights on the pathogenesis of septic shock/ H. Macarthur, T.C. Westfall, D.P. Riley [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. -97(17). -P.9753-9758.

118. Mahmoud K.M. Norepinephrine supplemented with dobutamine or epinephrine for the cardiovascular support of patients with septic shock/ K.M. Mahmoud, A.S. Ammar// Indian J. Crit. Care Med. -2012. -16. -P.75-80.

119. Malbrain M.L. Fluid overload, de-resuscitation, and outcomes in critically ill or injured patients: a systematic review with suggestions for clinical practice/ M.L. Malbrain, P.E. Marik, I. Witters [et al.]// Anaesthesiol. Intensive Ther. -2014. -46(5). -P. 361-380.

120. Marik P.E. Hydrocortisone, vitamin C and thiamine for the treatment of severe Sepsis and septic shock: a retrospective before-after study/ P.E. Marik, V. Khangoora, R. Rivera [et al.]// Chest. -2017. -151(6). -P.1229-1238.

121. Marks J.A. Selepressin in septic shock: sharpening the VASST effects of vasopressin?/ J.A Marks, J.L. Pascual// Crit. Care Med. -2014. -42. -P.1747-1748.

122. Martin C. Norepinephrine: not too much, too long // C. Martin, Medam S., Antonini F. [et al.]// SHOCK. -2015. - 44 (4). -P. 305-309.

123. Mederle K. The angiotensin II AT1 receptor-associated protein Arap1 is involved in sepsisinduced hypotension/ K. Mederle, F. Schweda, V. Kattler [et al.]// Crit. Care. -2013. -17. -P.130-141.

124. Medina-Concepción A. Effect of infused norepinephrine dosage on pressure ulcers in perianesthesia care unit patients: a pilot study/ A. Medina-Concepción, M. del Cristo Acosta-Ramos, I. Pérez-García [et al.]// J. Perianesth Nurs. -2011. -26(1). -P. 25-34.

125. Meng J. Levosimendan versus dobutamine in myocardial injury patients with septic shock/ J. Meng, M.-H. Hu, Z.-Z. Lai [et al.]// Med Sci Monit. -2016. -22. -P. 1486-1496.

126. Morelli A. Continuous terlipressin versus vasopressin infusion in septic shock (TERLIVAP): a randomized, controlled pilot study// A. Morelli, C. Ertmer, S. Rehberg [et al.]// Crit Care. - 2009. -13. -R130.

127. Morelli A. Effects of short-term simultaneous infusion of dobutamine and terlipressin in patients with septic shock: the DOBUPRESS study/ A. Morelli, C. Ertmer, M. Lange [et al.]// Brit. J. Anaesth. -2008. -100. -4. -P 494-503.

128. Morelli A. Effects of vasopressinergic receptor agonists on sublingual microcirculation in norepinephrine-dependent septic shock/ A. Morelli, A. Donati, C. Ertmer [et al.]// Crit Care. -2011. -15(5). -R217.

129. Myburgh J.A. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. J.A. Myburgh, A. Higgins, A. Jovanovska [et al.]// Intensive Care Med.-2008. -34(12). -P.2226-2234.

130. Nadeem R. Impact of Dobutamine in Patients With Septic Shock: A MetaRegression Analysis/ R. Nadeem, S. Sockanathan, M. Singh [et al.]// Am. J. Ther. -2017. -24(3). -E. 333-346.

131. Nagendran M. Comparative safety and efficacy of vasopressors for mortality in septic shock: A network meta-analysis/ M. Nagendran, M. Maruthappu, A.C. Gordon [et al.]// J. Intensive Care Soc. -2016. -17(2). -P. 136-145.

132. O'Brien A. Terlipressin for norepinephrme-resistant septic shock/ A. O'Brien, L. Clapp, M. Singer// Lancet. -2002. -359(9313). -P.1209-1210.

133. Oba Y. Mortality benefit of vasopressor and inotropic agents in septic shock: a Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials/ Y. Oba, N.A. Lone// J. Crit. Care. -2014. -29. -P.706-710.

134. Ohsugi K. Does vasopressin improve the mortality of septic shock patients treated with high-dose NA/ K. Ohsugi, T. Kotani, S. Fukuda [et al.]// Indian J. Crit. Care Med. - 2016. -20(3). -P. 137-140.

135. Parkington H.C. Prostacyclin and endotheliumdependent hyperpolarization/ H.C. Parkington, H.A. Coleman, M. Tare// Pharmacol. Res. -2004. -49(6). -P.509-514.

136. Patel B.M. Beneficial affects of short-term vasopressin infusion during severe septic shock/ B.M. Patel, D.R. Chittoc, J.A. Russell, K.R. Walley// Anesthesiology. -2002. -96(3). -P.576-582.

137. Patel J.J. Impact of duration of hypotension prior to norepinephrine initiation in medical intensive care unit patients with septic shock: A prospective observational study/ J.J. Patel, J.S. Kurman, A. Biesboer [et al.]// J. Crit. Care. 2017. -40. -P. 178183.

138. Rachoin J.S. Timing of norepinephrine in septic patients: NOT too little too late/ J.S. Rachoin, R.P. Dellinger// Crit. Care. -2014. -18(6). -P.691-692.

Renault [et al.] // Lancet. - 2007.- 370(9588). - P. 676-684.

139. Rhodes A. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016/ A. Rhodes, L.E. Evans, W. Alhazzani [et al.]// Intensive Care Med. -2017. -43. -P.304-377.

140. Russell J.A. Bench-to-bedside review: vasopressin in the management of septic shock/ J.A. Russell// Crit. Care. -2011. -15(4). -P.226- 244.

141. Russell J.A. Vasopressin compared with norepinephrine augments the decline of plasma cytokine levels in septic shock/ J.A. Russell, C. Fjell, J.L. Hsu [et al.]// Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2013. -188(3). -P.356-364.

142. Russell J.A. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock/ J.A. Russell, K.R. Walley, J. Singer [et al.]// N. Engl. J. Med. -2008. -358(9). -P.877-887.

143. Sato R. A review of sepsis-induced cardiomyopathy/ R.Sato, M. Nasu// J. Intensive Care. -2015. -3. -P.48-56.

144. Schmidt C. Blockade of multiple but not single cytokines abrogates downregulation of angiotensin II type-I receptors and anticipates septic shock/ C. Schmidt, K.Hocherl, B. Kurt [et al.]// Cytokine.-2010. -49. -P. 30-38.

145. Seddon M.D. Neuronal nitric oxide synthase regulates basal microvascular tone in humans in vivo/ M.D. Seddon, P.J. Chowienczyk, S.E. Brett [et al.]// Circulation. -2008. -117(15). -P.1991-1996.

146. Sepra N. Vasopressin and terlipressin in adult vasodilatory shock: a systematic review and metaanalysis of nine randomized controlled trials/ N. Sepra, A.P. Nassa, S.O. Cardoso et al.// Crit Care.- 2012.- Vol. 16. -P. 154-164.

147. Shankar-Hari M. Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)/ M. Shankar-Hari, G. S. Phillips, M. L. Levy [et al.]// JAMA. -2016.- 315(8). -P. 775-787.

148. Sharshar T. The neuropathology of septic shock/ T. Sharshar, D. Annane, G.L. de la Grandmaison [et al.]// Brain Pathol. -2004. -14. -P. 21-33.

149. Shin J.Y. Ischemic Necrosis of Upper Lip, and All Fingers and Toes After Norepinephrine Use/ J.Y. Shin, S.-G. Roh, N.-H. Lee [et al.]// J. Craniofac. Surg.-2016.- 27 (2). - P. 453-454.

150. Singer M. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3)/ M. Singer, C.S. Deutschman, C.W. Seymour [et al.]// JAMA. -

2016. -315(8), -P. 801-810.

151. Sprung C.L. End-of-life practices in European intensive care units: the Ethicus Study/ C.L. Sprung, S.L. Cohen, P. Sjokvist [et al.]// JAMA. -2003. -290(6). -P.790-797.

152. Stratton L. Vasopressors and Inotropes in Sepsis/ L. Stratton, D.A. Berlin, J.E. Arbo// Emerg. Med. Clin. N. Am. -2017. -35. -P. 75-91.

153. Svoboda P. Terlipressin in the treatment of late phase catecholamine-resistant septic shock/ P. Svoboda, P. Scheer, I. Kantorov [et al.]// J. Hepato-gastroenterology. -2012. -59(116). -P.1043-1047.

154. Theaker C. Risk factors for pressure sores in the critically ill/ C. Theaker, M. Mannan, N. Ives [et al.]// Anaesthesia. -2000. -55(3). -P.221-224.

155. Vail E. Association between US norepinephrine shortage and mortality among patients with septic shock/ E. Vail, H.B. Gershengorn, M. Hua [et al.]// JAMA. -

2017. -317. -P.1433-1442.

156. Velissaris D. The use of sodium bicarbonate in the treatment of acidosis in sepsis: a literature update on a long term debate/ D. Velissaris, V. Karamouzos, N. Ktenopoulos [et al.]// Crit. Care Res. Pract. -2015. -2015. -P.605830.

157. Vincent J.-L. Assessment of the worldwide burden of critical illness: the Intensive Care Over Nations (ICON) audit/ J.-L. Vincent, J.C. Marshall, S.A. Namendys-Silva et al.]// Lancet Respir. Med. -2014.- 2. -P.380-386.

158. Vincent J.-L. Circulatory shock/ J.-L. Vincent, D. De Backer// N. Engl. J. Med. -2013. -369(18). -P.1726-1734.

159. Vincent J.-L. Sepsis in European intensive care units: results of the SOAP study/ J.-L. Vincent, Y. Sakr, C.L. Sprung [et al.]// Crit. Care Med. -2006. -34(2). -P. 344353.

160. White L.E. Acute kidney injury is surprisingly common and a powerful predictor of mortality in surgical sepsis/ L.E. White, H.T. Hassoun, A. Bihorac [et al.]// J Trauma Acute Care Surg. - 2013. - 75(3). - P. 432-438

161. Wilkman E. Association between inotrope treatment and 90-day mortality in patients with septic shock/ E. Wilkman, K.M. Kaukonen, V. Pettila [et al.]// Acta Anaesthesiol. Scand. -2013. -57(4). -P.431-442.

162. Wilkman E. Association between inotrope treatment and 90-day mortality in patients with septic shock// E. Wilkman, K.-M. Kaukonen, V. Pettila [et al.] //Acta Anaesthesiol. Scand. - 2013. - 57 (4). - P. 431-442.

163. Wu J.Y. Efficacy and Outcomes After Vasopressin Guideline Implementation in Septic Shock/ J.Y. Wu, J.L. Stollings, A.P. Wheeler [et al.]// Ann. Pharmacother. -2017. -51(1). -P.13- 20.

164. Xiao X. Effects of terlipressin on patients with sepsis via improving tissue blood flow/ X. Xiao, J. Zhang, Y. Wang [et al.]// J. Surg. Res. -2016. -200(1). -P.274-282.

165. Yamamura H. Effect of norepinephrine dosage on mortality in patients with septic shock/ H. Yamamura, Y. Kawazoe, K. Miyamoto [et al.]// J. of Intensive Care. -2018. - 6. -P.12-18.

166. Yanagisawa M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells/ M. Yanagisawa, H. Kurihara, S. Kimura [et al.]//Nature. -1988. -332(6163). -P.411-415.

167. Yang G. Effect of arginine vasopressin on vascular reactivity and calcium sensitivity after hemorrhagic shock in rats and its relationship to Rho-kinase/ G. Yang, L. Liu, J. Xu [et al.]// J. Trauma. -2006. -61(6). -P.1336-1342.

168. Yeager M.E. Endothelin-1, the unfolded protein response, and persistent inflammation: role of pulmonary artery smooth muscle cells/ M.E. Yeager, D.D. Belchenko, C.M. Nguyen [et al.]// Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2012. -46(1). -P.14-22.

169. Zhou F. Vasopressors in septic shock: a systematic review and network meta-analysis/ F. Zhou, Z. Mao, X. Zeng [et al.]// Ther. Clin. Risk. Manag. -2015. -11. -P.1047-1059.

170. Zhou F.-H. Clinical trials comparing norepinephrine with vasopressin in patients with septic shock: a meta-analysis/ F.-H. Zhou, Q. Song// Military Medical Research. - 2014. - 1:6.

171. Zhu Y. Terlipressin for septic shock patients: a meta-analysis of randomized controlled study/ Y. Zhu, H. Huang, X. Xi [et al.]// J. Intensive Care. -2019. -7. -P.16-24.