Верификация радиобиологических и физико-дозиметрических параметров тонкого сканирующего пучка протонов с целью обеспечения гарантии качества протонной лучевой терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.01, кандидат наук Лепилина Ольга Геннадьевна

• Лепилина Ольга Геннадьевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Лепилина Ольга Геннадьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Протонная лучевая терапия

1.1.1. Способы формирования пучка протонов

1.2. Относительная биологическая эффективность и линейная передача энергии протонов

1.2.1. Моделирование относительной биологической эффективности

1.3. Геометрические неопределенности при реализации протонной лучевой терапии

1.3.1. Определение объёмов облучения. Концепция планируемого объёма облучения в протонной лучевой терапии

1.3.2. Погрешности, связанные с плотностью и пробегом протонов

1.3.3. Неопределенности, связанные с движением органов

1.3.4. Подходы к оценке устойчивости плана к различным погрешностям

1.3.5. Визуализация в конусном пучке в протонной лучевой терапии

1.4. Дозиметрические исследования сканирующего пучка протонов в клинических условиях

1.4.1. Калибровка пучка протонов с помощью ионизационной камеры

1.4.2. Гарантия качества протонной лучевой терапии

1.4.3. Клиническая дозиметриярадиохромными пленками

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Протонный комплекс «Прометеус»

2.2. Система планирования

2.3. Методика проведения дозиметрических исследований

2.4. Методика оценки биологической эффективности протонного пучка

2.5. Методика расчёта отступа между клиническим и планируемым объёмами облучения

2.6. Методика определения устойчивости дозиметрических планов

2.7. Дозиметрическое оборудование

2.8. Методика создания лечебного дозиметрического плана

2.9. Метод иммобилизации пациента в процессе лучевой терапии

2.10. Калибровка и метод пленочной дозиметрии

2.11. Методика определения точности позиционирования пациента в лечебном кресле

2.12. Методика оценки качества изображений

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Доклинические исследования комплекса «Прометеус»

3.1.1. Измерение абсолютной дозы

3.1.2. Неравномерность дозы в модельных планах

3.1.3. Пространственное распределение дозы

3.1.4. Определение относительной биологической эффективности

3.1.5. Исследование точности позиционирования пациента

3.2. Исследование влияния геометрических погрешностей на протонную терапию сканирующим пучком

3.2.1. Вычисление отступов от клинического объёма облучения (СТУ) для протонного комплекса «Прометеус»

3.2.2. Определение качества изображения со встроенного конусного томографа (СВСТ) и возникающих погрешностей

3.2.3. Оценка устойчивости дозиметрических планов к неопределённостям

3.3. Программа гарантии качества протонного комплекса «Прометеус»

3.3.1. Ежедневные процедуры и проверки

3.3.2. Еженедельные процедуры и проверки

3.3.3. Ежегодные процедуры и проверки

3.3.4. Верификация индивидуальных дозиметрических планов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Онкологические заболевания являются одними из наиболее распространенных наряду с сердечно-сосудистыми патологиями. По данным Всемирной организации здравоохранения за последние 10 лет более чем на 30% возросло количество выявленных онкологических заболеваний. В Российской Федерации в 2020 году было зарегистрировано более 556 тысяч случаев злокачественных новообразований [2].

Лучевая терапия среди различных методов лечения в клинической онкологии (хирургия, химиотерапия) занимает одно из ведущих мест. Целью лучевой терапии, как и при других методах лечения злокачественных новообразований, является излечение опухоли при условии максимально возможного снижения лучевой нагрузки на нормальные ткани. Поскольку опухоль редко четко ограничена от окружающих тканей и чаще инфильтрирована в них, возникает проблема точного подведения дозы к мишени. Если даже небольшая часть опухоли получит недостаточную дозу, лечение будет неэффективным. С другой стороны, если даже малые участки здоровых тканей будут переоблучены, возникнут осложнения.

Традиционная на сегодняшний день лучевая терапии гамма-квантами достаточно успешно справляется с основными задачами лучевой терапии, однако у нее есть ряд существенных недостатков. По мере проникновения в вещество, поражающее действия гамма-излучения уменьшается экспоненциально, что приводит к тому, что органы и ткани, расположенные на пути распространения пучка, подвергаются дозе большей, чем само злокачественное образование. Помимо этого, поражёнными оказываются здоровые ткани и за самой опухолью.

Лучевая терапия ускоренными заряженными частицами (протонами, ионы углерода и др. тяжелые частицы) практически лишена таких недостатков. Доза от пучка тяжелых частиц не только увеличивается по мере проникновения в ткань, но и имеет на определенной глубине максимум (так называемый пик Брэгга), после которого моментально (на расстоянии нескольких миллиметров) спадает

практически до нуля. Протонная лучевая терапия быстро набирает популярность. На сегодняшний день введено в эксплуатацию около 100 протонных центов по всему миру и ещё около 30 центров начнут работу в ближайший год [122].

Особо заметен вклад протонов в лечение опухолей, расположенных близко к критическим зонам (например, опухоли головы и шеи) [23]. При больших размерах увеальной меланомы глаза это практически единственный способ лечения, позволяющий сохранить не только глаз, но и зрение [4].

Несомненно, протонная терапия несет существенные преимущества в клиническом лечении разнообразных видов опухолей. Однако она оказывается более чувствительной к изменениям условий проведения лечения. Например, отклонение мишени в процессе естественного дыхательного цикла или ошибки позиционирования пациента, могут привести к тому, что мишень получит недостаточную дозу, а сам максимум дозы придется на здоровые ткани. В то же время обеспечение трехмерного конформного облучения при синхронизации движения органов пациента с энергией и током пучка ускорителя, а также при неоднородной структуре тканей вблизи опухоли является важной проблемой для терапии заряженными частицами и протонами, в частности.

Значительное внимание последние годы уделяется оценке биологической эффективности протонного сканирующего пучка. Предлагается пересмотреть общепринятое значение коэффициента относительной биологической эффективности протонов равного 1,1 в сторону его увеличения. Данные о биологической эффективности были получены в основном из опытов in vitro, что может привести к неточной оценке эффектов. В связи с этим возникает необходимость проведения дополнительных радиобиологических исследований in vivo для определения биологической эффективности конкретного терапевтического протонного пучка.

Первый российский терапевтический комплекс с тонким сканирующим пучком протонов «Прометеус» был введен в эксплуатацию в 2016 году. На этапе введения в клиническую практику важное значение приобретают результаты тестирования комплекса по физико-дозиметрическим и радиобиологическим

параметрам для разработки методов планирования лечения отдельных групп пациентов со сложными локализациями в непосредственной близости от критических органов и разработка клинических протоколов обеспечения гарантии качества проводимого лечения. Однако на сегодняшний день не существует универсальных рекомендаций по вводу протонных комплексов в эксплуатацию, поэтому большое значение приобретает создание уникальной программы тестирования комплекса «Прометеус».

Целью настоящего исследования являлась верификация радиобиологических и физико-дозиметрических характеристик тонкого сканирующего пучка протонов для обеспечения гарантии качества лучевой терапии.

Задачи исследования

1. Оценить результаты доклинических исследований тонкого сканирующего пучка протонов по радиобиологическим и физико-дозиметрическим параметрам.

2. Определить погрешности проведения лучевой терапии сканирующим пучком протонов на комплексе «Прометеус» и предложить способы обеспечения точного подведения дозы к опухоли.

3. Разработать методику обеспечения устойчивости дозиметрических планов с учётом особенностей позиционирования, визуализации и планирования.

4. Создать протокол гарантии качества проведения протонной лучевой терапии на комплексе «Прометеус».

Научная новизна

Разработана методика ретроспективной оценки результатов определения устойчивости дозиметрических планов различных локализаций, которая позволяет значительно повысить эффективность и безопасность проводимой протонной лучевой терапии за счёт снижения доз на окружающие здоровые ткани при сохранении или даже повышении очаговой дозы.

Систематизированы методологические подходы для ввода в эксплуатацию нового протонного комплекса со сканирующим пучком протонов и разработана уникальная программа гарантии качества протонной лучевой терапии.

В исследованиях in vivo на лабораторных животных с модельной опухолью оценена биологическая эффективность сканирующего пучка протонов комплекса «Прометеус». Методика позволила подтвердить общепризнанное значение коэффициента относительной биологической эффективности протонов, равное 1,1.

Практическая значимость

На основе радиобиологических и физико-дозиметрических исследований сканирующего пучка протонов были разработаны протоколы гарантии качества протонного комплекса «Прометеус». Данные протоколы успешно реализуются в МРНЦ им. А. Ф. Цыба. Разработанный методологический подход к определению случайных и систематических ошибок подведения дозы к опухоли с учётом биологической эффективности пучка протонов может найти свое применение при планировании протонной терапии в других центрах. Кроме того, методики проведения физико-дозиметрических и радиобиологических исследований могут быть использованы для тестирования терапевтических протонных установок со сканирующим пучком.

Методология и методы диссертационного исследования

Методология исследования включает в себя как общенаучные теоретические, так и эмпирические методы. Анализ и обобщение данных отечественной и зарубежных литературных источников был выполнен для обоснования актуальности диссертационной работы, постановки цели и задачи исследования. В исследовании применены современные специальные методы: методы инструментальной дозиметрии, методы количественной оценки качества визуализации, метод определения устойчивости дозиметрического плана к геометрическим погрешностям, математического и статистического анализа результатов измерений.

Степень достоверности и внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты исследования используются для обеспечения гарантии качества протонной лучевой терапии в МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиале ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Внедрение методов оценки

случайных и систематических погрешностей протонной лучевой терапии позволяет осуществлять эффективную лучевую терапию сканирующим пучком протонов с учётом толерантных доз окружающих здоровых органов и тканей. Основные методики и практические рекомендации диссертационной работы могут быть использованы при введении в эксплуатацию новых протонных комплексов со сканирующим пучком.

Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, обоснованы экспериментальными данными, применением современных методов исследования и существующих международных рекомендаций. Достоверность научных положений, выводов и рекомендаций определяется использованием современных экспериментальных методов, достаточными радиобиологическими выборками и корректной статистической обработкой полученных данных. Приведённые в диссертации научные положения и выводы согласуются с опубликованными данными отечественных и зарубежных исследователей, не противоречат радиобиологическим и физико-дозиметрическим основам протонной лучевой терапии.

Личный вклад автора

Научные результаты, обобщенные в диссертационной работе, получены автором самостоятельно на базе отдела радиационной биофизики и отдела лучевой терапии МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Автором самостоятельно проведен анализ и систематизация отечественной и мировой литературы по теме диссертации, на основании чего обоснована актуальность и необходимость проведения научно -исследовательской работы, поставлена цель, определены задачи исследования. Автор принимал непосредственное участие в планировании и проведении экспериментов по измерению абсолютной поглощённой дозы протонного излучения и пространственного распределения дозы, а также в дозиметрическом планировании для радиобиологических экспериментов и оценке результатов исследований биологической эффективности сканирующего пучка протонов. Проводил вычисления случайных и систематических погрешностей,

возникающих при проведении протонной лучевой терапии, и оценивала качество изображений со встроенного конусного компьютерного томографа. Участвовал в разработке протоколов обеспечения гарантии качества протонной лучевой терапии. Принимал участие в анализе, систематизации и обобщении полученных результатов, подготовке научных докладов и публикаций.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Верификация радиобиологических и физико-дозиметрических параметров тонкого сканирующего пучка протонов с целью обеспечения гарантии качества протонной лучевой терапии»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и опубликованы в материалах всероссийских съездов и конференций: на 2-м Всероссийском Съезде общества радиохирургии и стереотаксической радиотерапии (Санкт-Петербург, 2016 г.); 2-м онкологическом форуме «Белые ночи - 2016» (Санкт-Петербург,

2016 г.); научно-практической конференции МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России «Радиация и организм» (Обнинск,

2017 г.), XIII International Youth Scientific and Practical Conference «Future of atomic energy - AtomFuture» ( Обнинск, 2017 г.); 55th annual meeting for the particle therapy cooperative group (PTCOG) and the 2nd annual meeting of PTCOG (Prague, 2016); Physics, engineering and technologies for biomedicine (Москва, 2018 г.); на 5-й конференции молодых учёных, посвящённой памяти академика А.Ф. Цыба «Перспективные направления в онкологии, радиобиологии и радиологии» (Обнинск, 2019 г.).

Апробация диссертации состоялась на заседании научной конференции МРНЦ им. А. Ф. Цыба - филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России 28 апреля 2021 года.

Публикации по теме диссертации

Результаты работы представлены в 14 публикациях, из которых 11 опубликованы в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для опубликования основных научных результатов диссертации на соискание учёной степени кандидата наук, получен 1 патент.

Структура и объем диссертации. Диссертация построена по классическому типу, состоит из введения, обзора литературы, главы с результатами собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы и одного приложений. Работа изложена на 109 страницах печатного текста, иллюстрирована 11 таблицами, 69 рисунками. Список литературы включает в себя 5 отечественных и 118 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методика исследования сканирующего пучка протонов позволяет оценить основные характеристики протонного комплекса «Прометеус» и подтверждает, что биологическая эффективность сканирующего пучка протонов соответствует общепринятому значению, а физико-дозиметрические параметры удовлетворяют мировым требованиям, предъявляемым к терапевтическим пучкам.

2. Результаты оценки качества изображений, полученных со встроенного в комплекс «Прометеус» конусного томографа, показывают, что проведённая в определённых условиях конусная компьютерная томография обладает достаточными пространственными и количественными характеристиками для осуществления дозиметрического планирования.

3. Разработанная методика расчёта геометрического отступа для компенсации случайных и систематических погрешностей лучевой терапии сканирующим пучком протонов обеспечивает формирование необходимой предписанной терапевтической дозы в опухоли.

4. Разработанные на основе физико-дозиметрических исследований протоколы ежедневных, еженедельных и ежегодных проверок комплекса «Прометеус» позволяют обеспечить гарантию качества протонной терапии сканирующим пучком протонов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Протонная лучевая терапия

В настоящее время лучевая терапия является одним из наиболее эффективных способов лечения рака либо дополнением к хирургии и химиотерапии. Конвенциональная лучевая терапия фотонами и электронами - это хорошо известные и устоявшиеся методы. В последнее десятилетие стали активно развиваться новые технологии в области лучевой терапии. С развитием новых методов лечения, таких как лучевая терапия с модуляцией интенсивности ( [46] и терапия с объёмной модуляцией (VMAT) [119], могут быть разработаны и реализованы очень сложные планы лечения. Менее распространенной, чем обычная лучевая терапия фотонами, является протонная лучевая терапия. Использование протонов для лечения рака было предложено Робертом Р. Уилсоном в статье, опубликованной еще в 1946 году [112]. Клиническая апробация проведена спустя 8 лет в лаборатории Лоуренса в Беркли.

Основная цель любого метода лучевой терапии - доставить достаточную дозу к опухоли с наименьшим повреждением окружающих органов и тканей. Основным преимуществом использования протонной лучевой терапии является физические свойства протонов. Распределение дозы в ткани происходит с низких значений при входе пучка, с увеличением глубины проникновения доза растёт и затем мгновенно «прыгает» до максимального значения, известного как пик Брэгга, после которого падает до нуля на нескольких миллиметрах (Рисунок 1) [35].

Энергия протонов определяет конечную глубину проникновения частиц, поэтому план облучения можно создать таким образом, что пики Брэгга будут покрывать опухоль, не выходя за её пределы. Такое дозовое распределение невозможно получить в обычной дистанционной лучевой терапии, используя даже самые современные методики 3D-конформной лучевой терапии. В то же время по сравнению с самыми передовыми методами фотонной лучевой терапии протонная терапия может доставлять аналогичные или более высокие дозы

облучения к объему опухоли с 50-60% снижением интегральной или «общей» дозы облучения тела [54]. С развитием метода сканирования тонким пучком новейшее поколение протонного оборудования может также выполнять протонную терапию с модулированной интенсивностью (1МРТ), которая обеспечивает высокую конформность распределения дозы вокруг целевых объемов [55].

В последние годы протонная лучевая терапия активно применяется при лечении опухолей центральной нервной системы (ЦНС) у детей и взрослых, таких как эпендимома, медулобластома, менингиома, краниофарингиома и глиом II-IV степени [27]. Для хордомы и хондросаркомы основания черепа и крестца, а также для аденоидно-кистозных карцином, конформная протонная терапия считается золотым стандартом, поскольку даже современные методы фотонной лучевой терапии не позволяют получить необходимые дозы в опухоли, соблюдая при этом ограничения дозы для органов риска [89, 96, 109].

Исследования по сравнению распределения дозы протонов и фотонов демонстрируют выраженное щадящее воздействие на нормальные ткани, сниженную интегральную дозу при протонной лучевой терапии, а также хорошее покрытие дозы, особенно при лечении головного и спинного мозга

о

Рисунок 1 - Глубинное распределение поглощенной дозы в воде для разных видов ионизирующего излучения [6]

(краниоспинальное облучение) [42, 117]. Последнее важно, учитывая, что риск поздних эффектов и вторичных злокачественных новообразований зависит от дозы и хорошо изучен для этой группы пациентов [78].

1.1.1. Способы формирования пучка протонов

В настоящее время существует две основные методики осуществления протонной терапии: метод пассивного рассеяния и метод активного сканирования.

Метод пассивного рассеяния был наиболее широко распространен в начале развития протонной лучевой терапии.

На сегодняшний день основной техникой является активное сканирование, которая позволяет создать планы лечения с высокой конформностью.

А. Модулированный пик Брэгга

На выходе из ускорителя частиц формируется узкий, почти моноэнергетический пучок протонов, который при проникновении в вещество создаёт пик Брэгга. Данный начальный пик недостаточно широк, чтобы покрыть большинство из возможных опухолей.

Для создания протонных пучков, подходящих для лечения пациентов, их необходимо формировать и модулировать, причём его необходимо расширять по направлению пучка вглубь пациента. Это достигается путем объединения нескольких отдельных пиков Брэгга с различной энергией (пробегом) и суммирования их вклада в лечебное поле путем перераспределения относительного веса для каждого отдельного пика Брэгга. Конечным результатом является область дозового плато, называемого модулированным пиком Брэгга -Spread Out Bragg Peak (SOBP).

Для метода пассивного рассеяния такая модуляция приводит к плоскому SOBP (Рисунок 2), обеспечивая равномерное плато высокой дозы по всему полю.

Активные методы сканирования могут создавать произвольные формы кривой SOBP благодаря индивидуальной оптимизации каждого отдельного пика Брэгга, создавая, таким образом, неравномерное плато высокой дозы по полю (Рисунок 3) [103].

100

50

-Proton SOBP

-Pristine peaks

/1 I 1

--»—

10

15

20

Depth (cm)

Рисунок 2 - Плоский модулированный пик Брэгга: отдельные пики суммируются с разным весом, образуя равномерное плато дозы [103]

10 15 Depth [cm]

Рисунок 3 - Неравномерный модулированный пик Брэгга: каждый отдельный пик Брэгга оптимизируется по весу с целью создания внутри мишени области буста [103]

Б. Способ пассивного рассеяния

При применении метода пассивного формирования пучка, также называемого методом рассеянного пучка, модуляторы пробега (рассеивающие пленки, блоки и компенсаторы) используются для модуляции и формирования, чтобы адаптировать дозу к форме облучаемого объёма. Принцип техники пассивного рассеяния показан на Рисунке 4. Расширение пучка в поперечном направлении для равномерного охвата всей мишени чаще всего достигается с помощью системы двойного рассеяния, в которой пучок расширяется до требуемого размера поля за два этапа

рассеяния. Равномерный SOBP формируется, позволяя падающему пучку протонов последовательно проникать в поглотители различной толщины (метод пассивного модулирования пробега), примененных в расчете дозы. Дополнительный сдвиг диапазона обычно применяется для того, чтобы сместить весь SOBP-плато на желаемую глубину, если требуется. Это означает что весь SOBP расположен в области, где он охватывает облучаемый объем от дистальной до проксимальной части. Для оптимального формирования пучка необходимы физические устройства, ориентированные на пациента и поле облучения. Блоки используются для ограничения латеральных границ каждого лечебного поля для соответствия объёму опухоли, в то время как поглощающие компенсаторы предназначены для соответствия дозы дистальному краю мишени [92].

Target

Рисунок 4 - Схема формирования пассивно рассеянного пучка протонов [9] В. Способ активного сканирования

Техника активного сканирования является ещё одним методом осуществления протонной терапии. Этот метод использует тот факт, что протоны имеют электрический заряд, и поэтому могут управляться и отклоняться магнитами. При точном управлении несколькими тонкими пучками протонов, модулированными в поперечном направлении, объём облучения можно сканировать в трех измерениях. На Рисунке 5 показаны принципы активного сканирования. Мишень делится на слои одинаковой энергии (изоэнергетические слои), которые из-за разной плотности у пациента не обязательно находятся в одной плоскости. Самый глубокий слой, который требует наибольшей энергии

пучка, сканируется в начале, затем энергия пучка уменьшается и сканируется следующий слой и так далее, пока все слои не будут облучены. По сравнению с методом пассивного рассеяния метод активного сканирования имеет несколько преимуществ. Во-первых, поскольку распределение дозы может быть сформировано и адаптировано к мишени без каких-либо физических поглотителей или специфических для пациента компенсаторов или блоков, количество ядерных взаимодействий, которые происходят в физических устройствах, значительно снижается, и, следовательно, снижается количество образующихся нейтронов. Кроме того, дополнительная доза, часто возникающая проксимально от мишени при применении пассивного метода, может быть снижена с помощью активного метода. Во-вторых, метод сканирования также обеспечивает большую гибкость относительно формы мишени, которая может быть в полной мере использована в протонной терапии с модуляцией интенсивности. Недостаток метода активного сканирования заключается в том, что планы лечения и активное сканирование часто более чувствительны к изменениям анатомии пациента, объема мишени и движению пациента по сравнению с планами лечения с использованием метода пассивного рассеяния [65].

Quadrupole Quadrupole Scanning Scanning Extended Monitor

Magnet 1 Magnet 2 Magnet 1 Magnet 2 Vacuum pip Chamber

Beam

Profle Monitor

Рисунок 5 - Схема активного сканирования тонким пучком протонов с послойным заполнением облучаемого объёма [118]

Г. Оптимизация по дозе в единичном пучке и метод модулированной протонной терапии

Планирование лечения - сложный процесс, который включает в себя визуализацию, оконтуривание опухоли и критических структур, выбор полей и направлений облучения, которые максимально покрывают опухоль, избегая

соседние нормальные ткани. Также в большинстве случаев необходимо оптимизировать полученное дозовое распределение в трехмерном объёме и использовать это распределение для оценки качества плана. Далее будут рассмотрены аспекты формирования полей облучения и оптимизации протонной терапии сканирующим пучком, которые влияют на устойчивость плана и геометрические погрешности.

Существует два основных способа комбинации и формирования тонких сканирующих пучков протонов: однородная доза в единичном пучке - single field uniform dose (SFUD) (Рисунок 6) и модулированная по интенсивности протонная терапия - intensity modulated proton therapy (IMPT) (Рисунок 7) [66-69]. SFUD -наиболее простой метод, который заключается в линейном сложении полей с единственной целью получить настолько однородное дозовое распределение, насколько это возможно, при этом не оптимизируя дозу на здоровые ткани. Вес каждого поля может меняться, если одно из полей имеет менее однородное дозовое распределение или проходит через критическую структуру.

Рисунок 6 - Пример дозового распределения отдельных полей (а-с) и суммарного плана (^ для хордомы [88]

Всё более популярной становится разновидность SFUD оптимизация по одному полю - single field optimization (SFO). Этот метод похож на SFUD тем, что каждое поле оптимизируется отдельно, но SFO подход позволяет применять ограничения на соседние критические структуры при оптимизации каждого отдельного поля.

Второй метод создания дозиметрических планов несколько сложнее, но имеет преимущество в связи с использованием всех возможностей сканирования протонным пучком. Этот метод называют модулированной по интенсивности протонной терапией [66]. В отличие от SFUD при IMPT происходит оптимизация каждого тонкого пучка во всех полях облучения одновременно, при этом нет никакой гарантии, что распределение будет однородным, что и не требуется при модуляции интенсивности. При модуляции всех тонких пучков планирование может быть более гибким и позволять достигать целей планирования. Так, например, если вес одного из тонких пучков уменьшается для снижения дозы на критическую структуру, то полученную «дыру» в покрытии компенсируют тонкие пучки других полей. Таким образом, даже при большой неоднородности каждого отдельного поля результирующее дозовое покрытие может быть достаточно однородным. В этом заключается основное преимущество IMPT.

Я >

' 105

. 95

90

80

70

50

30

0

Рисунок 7 - Пример отдельных полей (а-^ и суммарного плана (е)

для 1МРТ хордомы [88]

1.2. Относительная биологическая эффективность и линейная передача энергии протонов

В настоящее время постоянно расширяется количество центров, предлагающих протонное облучение, также увеличивается количество пациентов и время наблюдения после лечения. Эффективность и возможные поздние лучевые осложнения протонной лучевой терапии все больше начинают связывать с более высоким значением коэффициента относительной биологической эффективностью (ОБЭ) протонного излучения.

Для протонной терапии клиническим стандартом является использование постоянного значения коэффициента ОБЭ = 1,1 при сравнении планов фотонов и протонов, что отражает предположение, что физическая доза протонов имеет такой биологический эффект, который эквивалентен увеличению дозы фотонов на 10% (Рисунок 8) [81].

Глубина в ткани

Рисунок 8 - Схематическое представление физической и эквивалентной дозы протонов в модулированном пике Брэгга при постоянной величине ОБЭ = 1,1 [80]

Это соответствует рекомендациям № 78 Международной Комиссии по Радиационным Единицам (МКРЕ) [47].

С другой стороны, при оценке биологической эффективности необходимо учитывать ее многофакторный характер. Основные радиобиологические принципы и данные in vitro убедительно свидетельствуют о том, что биологическая эффективность протонов на самом деле является сложной

функцией, которая зависит от таких параметров, как доза за фракцию, линейная передача энергии (ЛПЭ) и тип ткани [51, 81].

Распределение ЛПЭ в опухоли обычно не является однородным, даже если физическое распределение дозы является однородным, особенно для модулированных дозиметрических планов при 1МРТ. Таким образом, зависимость биологической эффективности от ЛПЭ означает, что однородное распределение физической дозы соответствует неоднородному распределению дозы, взвешенному по коэффициенту ОБЭ. Кроме того, большая неопределенность в моделях, учитывающих биологическую эффективность протонов (то есть, как именно значение коэффициента ОБЭ зависит от дозы, ЛПЭ и параметров ткани) вызывает существенную неопределенность в дозе, взвешенной по коэффициенту ОБЭ.

Увеличение биологической эффективности в конце пробега протонов приводит к удлинению «биологического» пробега на несколько миллиметров (Рисунок 9) [80]. Это нежелательный эффект, так как здоровая ткань находится за пределами мишени и не учитывается явно при планировании протонного облучения, используя постоянное значение ОБЭ, равное 1,1.

биологическая доза

120

100

80

физическая доза

60 -

40 -

20 -

2 Гр

о -

1.5

2.0

2.5

3.0

3.5

Глубина в воде, см Рисунок 9 - Влияние изменения биологической эффективности по ходу протонного пучка на параметры модулированного пика Брэгга

Нужно отметить, что, поскольку значение ОБЭ увеличивается с глубиной протонного пучка, неопределенности в определении ОБЭ также влияют на геометрические погрешности пучка [20]. Однако, в то время как физическая погрешность пробега протонов может быть положительной или отрицательной, неопределенности, связанные с биологической эффективностью, всегда будут только положительными (то есть увеличивают пробег относительно запланированного значения), если значения коэффициента ОБЭ в конце пробега превышают 1,1 [81].

В отчете рабочей группы (TG-256) Американской ассоциации медицинских физиков (ААРМ) обобщены существующие проблемы определения значения коэффициента ОБЭ протонов и представлены предложения для будущих направлений исследований [82]. В этом отчете указывается, что существует очень большой разброс в измеренных значениях ОБЭ, в основном из-за непоследовательных методов, используемых разными группами. Этот отчет указывает на необходимость стандартизации экспериментального протокола. Также делается вывод о том, что дальнейшее использование общей константы ОБЭ, равной 1,1, может привести к субоптимальным планам с гетерогенными биологическими эффектами в опухоли. Кроме того, интерпретация данных клинического ответа может вводить в заблуждение. Тем не менее, в отчете предполагается, что в настоящее время использование постоянного коэффициента ОБЭ следует продолжать в клинической практике, поскольку основные биофизические основы протонной терапии недостаточно изучены.

1.2.1. Моделирование относительной биологической эффективности

Прогностические модели биологического эффекта могут быть очень ценными не только для оценки потенциальной клинической эффективности распределений доз протонов и для сравнения конкурирующих распределений доз, но также для использования при оптимизации планов лечения. Важно, чтобы прогнозы таких моделей были клинически полезными, даже если они являются приблизительными, а не абсолютными. Модели имеют решающее значение для

оптимизации распределения доз, чтобы максимизировать биологический эффект (уничтожение клеток) внутри опухолевой мишени при той же физической дозе и минимизировать биологическое повреждение снаружи.

Модели оценки ОБЭ протонов могут быть простыми или очень сложными. Фактически, для протонов коэффициент ОБЭ = 1,1 можно считать простейшей из моделей. На следующем уровне Джонс [52] и ряд других авторов предложили использовать ОБЭ = 1,0 для опухолей и 1,2 (или выше) для поздних реагирующих нормальных тканей, неявно предлагая более высокую поглощенную дозу для опухолей и большую защиту критически важных нормальных тканей.

Также были разработаны многочисленные аналитические феноменологические модели для протонов и более тяжелых ионов. Многие из них были включены в систему моделирования Монте-Карло Полстером и соавт. [85].

Некоторые из этих моделей основаны на использовании ЛПЭ протонов, тогда как другие основаны на более фундаментальных величинах, таких как индукция двунитевых разрывом ДНК, среднечастотная удельная энергия, линейная энергия или структура пробега. Большинство из них полагаются на линейно-квадратичную (LQ) функцию выживаемости клеток, чтобы определить коэффициент ОБЭ как:

где индексы х и р относятся к значениям эталонного рентгеновского излучения и протонов соответственно. Эти модели выражают параметры протонов ар и вр как функции дозы, ЛПЭ.

Wedenberg М. и соавт. [110] предполагают, что квадратичный параметр в постоянен, а отношение а/ах зависит от ЛПЭd и (а/в)х:

(1)

Постоянная ci была подобрана для 10 различных клеточных линий, что дало значение 0,434 Гр мкм/кэВ.

Carabe и соавт. в своем исследовании [20, 21] использовали концепцию максимальной ОБЭ, соответствующей а/ах, и минимальной ОБЭ, соответствующей V вфх. Затем поведение ОБЭмин и ОБЭмакс было подогнано под экспериментальные данные в зависимости от ЛПЭа и (o/p)x. Модель предполагает зависимость в от ЛПЭа:

(3)

где 2,686 Гр - это среднее значение (a/ß)x клеточной линии, которое использовалось для подбора констант c2 - c5 для клеток китайского хомячка линии V-79;

константы были получены как c2 = 0,843, c3 = 0,154, c4 = 1,09 и c5 = 0,006 мкм/кэВ.

В своей модели Chen и Ahmad [25] предложили использовать постоянное значение ß и более сложную зависимость а от ЛПЭ^

(4)

Подбор экспериментальных данных для клеток китайского хомячка линии У-79 дал значения коэффициентов Об = 0,1 Гр -1, С7 = 0,0013 (мкм/кэВ)2 и С8 = 0,045 мкм/кэВ.

Wilkens и Ое11ке в своей работе [111] применили простую зависимость между а и ЛПЭа при постоянной в-

а = eg + cio LETd, ß = ßx, (5)

где cg = 0,1 Гр-1 и c10 = 0,02 мкм/кэВ Гр-1 в соответствии с данными о выживаемости клеток V-79.

В модели ЯМБ (герак-ттБгерак-йхайоп) [22, 34] влияние типа частицы и ее кинетической энергии (и, следовательно, ЛПЭ) на а и в явно связано с начальным

образованием двунитевых разрывов ДНК, то есть в диапазоне, где доза мала в сравнении с а/в:

где: £ - количество двунитевых разрывов Гр-1;

- средняя удельная энергия в ядре клетки, в и к - специфичные для клетки параметры, которые относятся к преобразованию двунитевых разрывов ДНК в более летальные формы, такие как хромосомные аберрации.

В первом приближении

Важным аспектом ЯМБ модели является то, что в и к не зависят от ЛПЭ протонов по крайней мере от 75 до 100 кэВ/мкм, то есть всего диапазона энергий, относящихся к клиническим протонным пучкам.

Более точное описание лучевой терапии может быть без использования ЛПЭ, используя вместо этого представления о микродозиметрии. Поле излучения характеризуется энергией, вложенной в небольшой субклеточный объем. Величина, вызывающая интерес, - это линейная энергия

где е - энергия в чувствительном объёме; I - средняя длина хорды объёма.

Из-за больших флуктуаций энерговыделения в субмикрометровых объемах ионизирующее излучение характеризуется распределением вероятностей линейных энергетических событий f (у), его ожидаемыми значениями среднечастотной линейной энергии и средней дозой линейной энергии ув. Модель МКМ [37-39] описывает гибель и выживание клеток млекопитающих после воздействия ионизирующего излучения, сочетающая в себе кинетическое описание процессов восстановления и повреждения с микродозиметрическим описанием выделения энергии. Параметр радиочувствительности в считается постоянным, а а рассчитывается как ув:

г

(6)

где р - плотность сферической области; ^ - радиус сферической области.

Параметры, зависящие от клеточной линии а0 и ß не зависят от качества излучения и равны параметрам линейно-квадратичной модели при нулевой ЛПЭ.

В своём исследовании Guan и соавт. [36] сравнивают измеренные данные о выживаемости рака легкого Н460 с расчётными на основе различных моделей (Wedenberg и соавт. [110], Carabe и соавт. [21], Chen и Ahmad [25], Wilkens и Oelfke [111], McNamara и соавт. [73] и RMF [85, 22, 34]) (Рисунок 10).

Рисунок 10 - Сравнение измеренных и прогнозируемых на модели значений ОБЭ как функции ЛПЭd для линии клеток рака легкого Н460. Все модели предсказывают, что ОБЭ будет, по существу, линейной функцией ЛПЭ, особенно до пика Брэгга [87]

Хотя представленные модели, более продвинутые в описании ОБЭ как функции ЛПЭ, они не могут объяснить высокую нелинейность ОБЭ которая наблюдалась в доклинических исследованиях при более высоких ЛПЭ в точках за пределами пика Брэгга. Такая нелинейность может быть связана с увеличением сложности двунитевых разрывов при более высоких значениях ЛПЭ. В настоящее

время ведутся исследования, чтобы выяснить, так ли это на самом деле, и прилагаются усилия по разработке новых моделей.

Общая критика всех моделей - связанные с ними неопределенности и клиническая значимость их прогнозов. Часть этой критики связана с биологическими эффектами, в то время как другие проблемы связаны с неопределенностями в физических параметрах. Что касается последнего, вычисление значений дозы и ЛПЭ в областях с высоким градиентом с достаточной точностью является сложной задачей. Кроме того, биологический эффект зависит от спектра ЛПЭ, а не только от усредненной ЛПЭ (усредненной по дозе или пробегу) [16, 24]. Спектр асимметричен и становится все более широким в зависимости от глубины. Теоретически часть с высокой ЛПЭ спектра вызовет больше повреждений, чем часть с низкой ЛПЭ для той же дозы. Поэтому вполне вероятно, что модели, использующие усреднение спектра ЛПЭ, могут недооценивать биологический эффект. Это особенно будет иметь место в регионах, в которых протоны как с высокой, так и с очень низкой энергией вносят значительную дозу [87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лепилина Ольга Геннадьевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балакин, Е. В. Основные алгоритмы программы дозового планирования для комплекса протонной терапии «Прометеус» / Е. В. Балакин, А. И. Шестопалов, Ю. Л. Владыкин [и др.] // Медицинская физика. - 2019. - № 1 (81). - C. 11-12.

2. Каприн, А. Д. Состояние онкологической помощи населению в России в 2020 году / А. Д. Каприн, В. В. Старинский, А. О. Шахзадова. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. - 239 с.

3. Климанов, В. А. Радиобиологическое и дозиметрическое планирование лучевой и радионуклидной терапии. Часть 2 / В. А. Климанов. - М.: НИЯУ МИФИ, 2011. - 604 с.

4. Орлов, Д. Г. Аппаратные, технологические и программные инновации 2010-2015 протонно-лучевой терапии злокачественных новообразований глаза // Д. Г. Орлов, И. Н. Ерохин // Образовательные ресурсы и технологии. - 2015. - № 4 (12).

5. Пряничников, А. А. Некоторые результаты клинического использования комплекса протонной терапии «Прометеус» / А. А. Пряничников, В. В. Сокунов, А. Е. Шемяков // Письма в ЭЧАЯ. - 2018. - Т. 15, № 7 (219). - C. 993-999.

6. AAPM TG 24: Physical Aspects of Quality Assurance in Radiation Therapy / G. K. Svensson, A.B. Norman, R. Loevinger [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994.

7. AAPM TG-142: Quality assurance of medical accelerators / E. E. Klein, J. Hanley, J. Bayouth [et al.] // Med Phys. - 2009. - № 36. - P. 4197-4212.

8. AAPM TG-179: Quality assurance for image guided radiation therapy utilizing CT-based technologies / J. P. Bissonnette, P.A. Balter, L. Dong [et al.] // Med Phys. - 2012. - № 39. - P. 1946-1963.

9. AAPM task group 224: Comprehensive proton therapy machine quality assurance / B. Arjomandy, P. Taylor, C. Ainsley [et al.] // Med. Phys. - 2019. - № 46.

10. Absorbed dose determination in external beam radiotherapy: An international code of practice for dosimetry based on standards of absorbed dose to water. IAEA TRS 398 / P. Andreo, T. B. David, K. Hohlfeld [et al.] // Vienna: IAEA, 2000.

11. Albertini, F. Is it necessary to plan with safety margins for actively scanned proton therapy? / F. Albertini, E. B. Hug, A. J. Lomax // Phys. Med. Biol. - 2011. - № 56. - P. 4399-4413.

12. An evidence based review of proton beam therapy: the report of ASTRO's emerging technology committee / A. M. Allen, T. Pawlicki, L. Dong [et al.] // Radiother. Oncol. - 2012 Apr. - № 103 (1). - P. 8-11.

13. Verification of patient-specific dose distributions in proton therapy using a commercial two-dimensional ion chamber array / B. Arjomandy, N. Sahoo, G. Ciangaru [et al.] // Med. Phys. - 2010. - № 37.

14. Effectiveness and safety of spot scanning proton radiation therapy for chordomas and chondrosarcomas of the skull base: first long-term report / C. Ar es, E. B. Hug, A. J. Lomax [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009 Nov 15. - № 75 (4). - P. 1111-1118.

15. Dose conformation of intensity-modulated stereotactic photon beams, proton beams, and intensity-modulated proton beams for intracranial lesions / B. G. Baumert, I. A. Norton, A. J. Lomax, J. B. Davis // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004 Nov 15. - № 60 (4). - P. 1314-1324.

16. Belli, M. A semi-empirical approach to the evaluation of the relative biological effectiveness of therapeutic proton beams: The methodological framework / M. Belli, A. Campa, I. Ermolli // Radiat. Res. - 1997. - № 148. - P. 592-598.

17. British Institute of Radiology Working Party. Geometric uncertainties in radiotherapy. - London, UK : British Institute of Radiology, 2003.

18. Bortfeld, T. An analytical approximation of depth-dose distributions for therapeutic proton beams / T. Bortfeld, W. Schlegel. // Phys. Med. Biol. - 1996 Aug. - № 41 (8). - P. 1331-1339.

19. Butson, M. Effects of readout light sources and ambientlight on radiochromicfilm / M. Butson, P. Yu, P. Metcalfe // Phys. Med. Biol. - 1998. - № 43. - P. 2407e2412.

20. Range uncertainty in proton therapy due to variable biological effectiveness / A. Carabe [et al.] // Phys. Med. Biol. - 2012. - № 57 (5). - P. 1159-1172.

21. Carabe-Fernandez, A. The incorporation of the concept of minimum RBE (RbEmin) into the linear-quadratic model and the potential for improved radiobiological analysis of high-LET treatments / A. Carabe-Fernandez, R. G. Dale, B. Jones // Int. J. Radiat. Biol. - 2007. - № 83. - P. 27-39.

22. Combined use of Monte Carlo DNA damage simulations and deterministic repair models to examine putative mechanisms of cell killing / D. J. Carlson, R. D. Stewart, V. A. Semenenko [et al.] // Radiat. Res. - 2008. - № 169. - P. 447-459.

23. Chan, A. W. Proton radiation therapy for head and neck cancer / A. W. Chan, N. J. Liebsch // J. Surg. Oncol. - 2008 - Jun 15. - № 97 (8). - P. 697-700.

24. Relative biological effectiveness variation along monoenergetic and modulated Bragg peaks of a 62-MeV therapeutic proton beam: a preclinical assessment / P. Chaudhary, T. I. Marshall, F. M. Perozziello [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2014. - № 90. - P. 27-35.

25. Chen, Y. Empirical model estimation of relative biological effectiveness for proton beam therapy / Y. Chen, S. Ahmad // Radiat. Prot. Dosimetry. - 2012. -№ 149. - P. 116-123.

26. Chvetsov, A. V. The influence of CT image noise on proton range calculation in radiotherapy planning / A. V. Chvetsov, S. L. Paige // Phys. Med. Biol. - 2010 Mar 21. - № 55(6). - P. N141-149.

27. Combs, S. E. Does proton therapy have a future in CNS tumors? / S. E. Combs // Curr. Treat. Options Neurol. - 2017. - № 19. - P. 12.

28. Calibration of CT Hounsfield units for proton therapy treatment planning: Use of kilovoltage and megavoltage images and comparison of parameterized methods / L. De Marzi, C. Lesven, R. Ferrand [et al.] // Phys. Med. Biol. - 2013. - № 58. -P. 4255-4276.

29. Charged particles in radiotherapy: a 5-year update of a systematic review // D. De Ruysscher , M. Mark Lodge, B. Jones [et al.] // Radiother Oncol. - 2012 Apr. -№ 103 (1). - P. 5-7.

30. European Organisation for Research and Treatment of Cancer recommendations for planning and delivery of high-dose, high-precision radiotherapy for lung cancer / D. De Ruysscher, C. Faivre-Finn, U. Nestle [et al.] // Clin. Oncol. - 2010 Dec 20. - № 28 (36). - P. 5301-5310.

31. Durante, M. Charged Particles in Radiation Oncology / M. Durante, J. S. Loeffler // Nature Reviews Clinical Oncology. - 2010. - № 7. - P. 37-43.

32. Engelsman, M. Target volume dose considerations in proton beam treatment planning for lung tumors / M. Engelsman, H. M. Kooy // Med. Phys. - 2005. - № 32. - P. 3549-3557.

33. España, S. The impact of uncertainties in the CT conversion algorithm when predicting proton beam ranges in patients from dose and PET-activity distributions / S. España, H. Paganetti // Phys. Med. Biol. - 2010 Dec 21. - № 55 (24). - P. 7557-7571.

34. Frese, M. C. A mechanism-based approach to predict the relative biological effectiveness of protons and carbon ions in radiation therapy [Research Support, Non-U.S. Gov't] / M. C. Frese, V. K. Yu, R. D. Stewart [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - № 83. - P. 442-450.

35. Lim, G. Recent Advances in Intensity Modulated Proton Therapy Treatment Planning Optimization / G. Lim, W. Cao, R. Mohan // Physics, Medicine. - 2014.

36. Spatial mapping of the biologic effectiveness of scanned particle beams: towards biologically optimized particle therapy / F. Guan, L. Bronk, U. Titt [et al.] // Grosshans DRSci Rep. - 2015 May 18. - № 5. - P. 9850.

37. Hawkins, R. B. A statistical theory of cell killing by radiation of varying linear energy transfer / R. B. Hawkins // Radiat. Res. - 1994 Dec. - № 140 (3). - P. 366-374.

38. Hawkins, R. B. A microdosimetric-kinetic model of cell death from exposure to ionizing radiation of any LET, with experimental and clinical applications / R. B. Hawkins // Int. J. Radiat. Biol. - 1996 Jun. - № 69 (6). - P. 739-755.

39. Hawkins, R. B. A microdosimetric-kinetic theory of the dependence of the RBE for cell death on LET / R. B. Hawkins // Med. Phys. - 1998 Jul. - № 25 (7 Pt 1). - P. 1157-1170.

40. Cone beam computed tomography-derived adaptive radiotherapy for radical treatment of esophageal cancer / M. A. Hawkins, C. Brooks, V. N. Hansen [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. - 2010. - № 77. - P. 378-383.

41. A pencil beam algorithm for proton dose calculations / L. Hong, M. Goitein, M. Bucciolini [et al.] // Phys. Med. Biol. - 1996 Aug. - № 41 (8). - P. 1305-1330.

42. Howell, R. M. Comparison of therapeutic dosimetric data from passively scattered proton and photon craniospinal irradiations for medulloblastoma / R. M. Howell, A. Giebeler, W. Koontz-Raisig [et al // Radiation oncology. 2012. - № 7. - P. 116.

43. Quality control in cone-beam computed tomography (CBCT) EFOMP-ESTRO-IAEA protocol (summary report) / H. de las Heras Gala, A. Torresin, A. Dasu [et al.] // Phys. Med. - 2017 Jul. - № 39. - P. 67-72.

44. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy: ICRU Report 50. - Bethesda MD, 1993.

45. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy (Supplement to ICRU Report 62). - Bethesda MD, 1999.

46. Intensitymodulated radiotherapy: current status and issues of interest / Intensity Modulated Radiation Therapy Collaborative Working G. // International journal of radiation oncology, biology, physics. - 2001 Nov 15. - № 51 (4). - P. 880914.

47. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, Recording and Reporting proton-beam therapy: ICRU Report 78. - Bethesda MD, 2007

48. International Commission on Radiation Units and Measurements: Prescribing, Recording and Reporting Photon Beam Therapy: ICRU Report 59. - Bethesda MD, 1998.

49. Quality assurance evaluation of spot scanning beam proton therapy with an anthropomorphic prostate phantom / K. Iqbal, M. Gillin, P. Summers [et al.] // Br. J. Radiol. - 2013.

50. Quality assurance for a treatment planning system in scanned ion beam therapy / O. Jakel, G. H. Hartmann, C. P. Karger [et al.] // Med Phys. - 2000. - № 27.

51. Jones, B. Why RBE must be a variable and not a constant in proton therapy / B. Jones // Radiol. - 2016 Jul. - № 89 (1063). - P. 2016-2116.

52. Jones, B. Towards achieving the full clinical potential of proton therapy by inclusion of LET and RBE Models / B. Jones // Cancers (Basel). - 2015. - № 7. -P. 460-480.

53. Jones, B. The potential clinical advantages of charged particle radiotherapy using protons or light ions / B. Jones. // Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol). - 2008 Sep. - № 20(7). - P. 555-563.

54. Kandula, S. Spot-scanning beam proton therapy vs intensity-modulated radiation therapy for ipsilateral head and neck malignancies: a treatment planning comparison / S. Kandula, X. Zhu, A. S. Garden [et al.] // Med. Dosim. - 2013. -№ 38. - P. 390-394.

55. Kooy, H. M. Intensity modulated proton therapy / H. M. Kooy, C. Grassberger // Br. J. Radiol. - 2015. - № 88. - P. 2015-2195.

56. Dose uncertainties in IMPT for oropharyngeal cancer in the presence of anatomical, range, and setup errors / A. C. Kraan, S. Van De Water, D. N. Teguh [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2013. - № 87. - P. 888-896.

57. Deriving concentrations of oxygen and carbon in human tissues using single- and dual-energy CT for ion therapy applications / G. Landry, K. Parodi, J. E.

Wildberger, F. Verhaegen // Phys. Med. Biol. - 2013 Aug 7. - № 58 (15). - P. 5029-5048.

58. Phantom based evaluation of CT to CBCT image registration for proton therapy dose recalculation / G. Landry, G. Dedes, C. Zollner [et al.] // Phys. Med. Biol. -2015. - № 60. - P. 595-613.

59. Investigating CT to CBCT image registration for head and neck proton therapy as a tool for daily dose recalculation / G. Landry, R. Nijhuis, G. Dedes [et al.] // Med. Phys. - 2015. - № 42. - P. 1354-1366.

60. Initial experience with megavoltage (MV) CT guidance for daily prostate alignments / K. M. Langen, Y. Zhang, R. D. Andrews [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. - 2005. - № 62. - P. 1517-1524.

61. Plan robustness in proton beam therapy of a childhood brain tumour / Y. Lassen-Ramshad, A. Vestergaard, L. P. Muren [et al.] // Acta Oncol. - 2011 Aug. - № 50 (6). - P. 791-796.

62. A fully automated method for CT-on-rails-guided online adaptive planning for prostate cancer intensity modulated radiation therapy / X. Li, E. Quan, Y. Li, [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. - 2013. - № 86. - P. 835-841.

63. Feasibility of improving cone-beam CT number consistency using a scatter correction algorithm / J. Li, W. Yao, Y. Xiao, Y. Yu. // J. Appl. Clin. Med. Phys. - 2013. - № 14. - P. 167-176.

64. Treatment planning and verification of proton therapy using spot scanning: Initial experiences / A. J. Lomax, T. Bohringer, A. Bolsi [et al.] // Med. Phys. -2004. - № 31.

65. Lomax, A. Physics of Treatment Planning Using Scanned Beams / A. Lomax // Paganetti, H. Proton therapy physics. Series in medical physics and biomedical engineering / H. Paganetti editor. - Boca Raton, FL : CRC Press/Taylor & Francis, 2012. - P. 335-379.

66. Lomax, A. J. Intensity modulated methods for proton therapy / A. J. Lomax // Phys. Med. Biol. - 1999. - № 44. - P. 185-205.

67. Lomax, A. J. Intensity modulated proton therapy and its sensitivity to treatment uncertainties 1: the potential effects of calculational uncertainties / A. J. Lomax // Phys. Med. Biol. - 2008. - № 53. - P. 1027-1042.

68. Lomax, A. J. Intensity modulated proton therapy and its sensitivity to treatment uncertainties 2: the potential effects of inter-fraction and inter-fi eld motions / A. J. Lomax // Phys. Med. Biol. - 2008. - № 53. - P. 1043-1056.

69. Lomax, A. J. Intensity modulated proton therapy / A. J. Lomax // Delaney, T. Proton and charged particle radiotherapy / T. Delaney, H. Kooy, editors. -Boston : Lippincott, Williams and Wilkins, 2008.

70. Intensity modulated proton therapy: a clinical example / A. J. Lomax, T. Boehringer, A. Coray [et al.] // Med. Phys. - 2001. - № 28. - P. 317-324.

71. Mackin, D. Spot-Scanning Proton Therapy Patient-Specific Quality Assurance: Results from 309 Treatment Plans / D. Mackin, X. Ronald Zhu, Falk Poenisch // International Journal of Particle Therapy. - 2014.

72. Mainegra-Hing, E. Fast Monte Carlo calculation of scatter corrections for CBCT images / E. Mainegra-Hing, I. Kawrakow // J. Phys.: Conf. Ser. - 2008. - № 102. - P. 012017.

73. McNamara, A. L. A phenomenological relative biological effectiveness (RBE) model for proton therapy based on all published in vitro cell survival data [Research Support, N.I.H., Extramural] / A. L. McNamara, J. Schuemann, H. Paganetti // Phys. Med. Biol. - 2015. - № 60. - P. 8399-8416.

74. Defining robustness protocols: a method to include and evaluate robustness in clinical plans / S. E. McGowan, F. Albertini, S. J. Thomas, A J. Lomax.

75. Methodologies and tools for proton beam design for lung tumors / M. F. Moyers, D. W. Miller, D. A. Bush, J. D. Slater // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2001. - № 49. - P. 1429-1438.

76. Comparative treatment planning on localized prostate carcinoma conformal photon-versus proton-based radiotherapy / U. Mock, J. Bogner, D. Georg [et al.] // Strahlenther. Onkol. - 2005 Jul. - № 181 (7). - P. 448-455.

77. Ning, R. X-ray scatter correction algorithm for cone beam CT imaging / R. Ning, X. Tang, D. Conover // Med. Phys. - 2004. - № 31. - P. 1195-1202.

78. Oeffinger, K. C. Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer / K. C. Oeffinger, A. C. Mertens, C. A. Sklar [et al.] // The New England journal of medicine. - 2006 Oct 12. - № 355 (15). - P. 1572-1582.

79. Comparison of methods for the measurement of radiation dose distributions in high dose rate (HDR) brachytherapy: Ge-doped optical fiber, EBT3 Gafchromic film, and PRESAGE® radiochromic plastic / A. L. Palmer, P. Di Pietro, S. Alobaidli, F. Issa // Med. Phys. - 2013. - № 40. - P. 061707.

80. Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy / H. Paganetti, A. Niemierko, M. Ancukiewicz [et al.] // Int. J. Radiat. Oncology, Biology, Physics. - 2002. - V. 53, № 2. - P. 407-421.

81. Paganetti, H. Relative biological effectiveness (RBE) values for proton beam therapy. Variations as a function of biological endpoint, dose, and linear energy transfer / H. Paganetti // Phys. Med. Biol. - 2014. - № 59 (22). - P. R419-472.

82. Report of the AAPM TG-256 on the relative biological effectiveness of proton beams in radiation therapy / H. Paganetti [et al.] // Medical Physics. - 2019.

83. A beam-specific planning target volume (PTV) design for proton therapy to account for setup and range uncertainties / P. C. Park, X. R. Zhu, A. K. Lee [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - № 82. - P. e329-336.

84. Paganetti, H. Range uncertainties in proton therapy and the role of Monte Carlo simulations / H. Paganetti // Phys. Med. Biol. - 2012 Jun 7. - № 57 (11). - P. 99117.

85. Extension of TOPAS for the simulation of proton radiation effects considering molecular and cellular endpoints / L. Polster, J. Schuemann, I. Rinaldi [et al.] // Phys. Med. Biol. - 2015. - № 60. - P. 5053-5070.

86. Pflugfelder, D. Worst case optimization: a method to account for uncertainties in the optimization of intensity / D. Pflugfelder // Cancer Res. - 2008. - № 53. -P. 1689.

87. Radiobiological issues in proton therapy / R. Mohan, C. R. Peeler, F. Guan [et al.] // Medicine, Physics. Acta oncologica. - 22.08.2017.

88. Rath, A. K. Particle radiotherapy: Emerging technology for treatment of cancer / A. K. Rath, N. Sahoo // Springer India. - 2016.

89. Rombi, B. Spot-scanning proton radiation therapy for pediatric chordoma and chondrosarcoma: clinical outcome of 26 patients treated at Paul Scherrer Institute / B. Rombi, C. Ares, E. B. Hug // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2013. - № 86. - P. 578-584.

90. Schaffner, B. The precision of proton range calculations in proton radiotherapy treatment planning: experimental verification of the relation between CT-HU and proton stopping power / B. Schaffner, E. Pedroni // Phys. Med. Biol. - 1998 Jun. - № 43 (6). - P. 1579-1592.

91. Schneider, U. The calibration of CT Hounsfield units for radiotherapy treatment planning / U. Schneider, E. Pedroni, A. Lomax // Phys. Med. Biol. 1996. - № 41. - P. 111-124.

92. Sloepsema R. Beam Delivery Using Passive Scattering / R. Sloepsema // Paganetti, H. Proton therapy physics. Series in medical physics and biomedical engineering / H. Paganetti, editor. - Boca Raton, FL : CRC Press/Taylor & Francis, 2012. - P. 422-454.

93. Soares, C. G. Radiochromic film dosimetry / C. G. Soares // Radiat. Meas. -2007. - № 41. - P. S100-S116.

94. Sonke, J. J. Adaptive radiotherapy for lung cancer / J. J. Sonke, J. S. Belderbos // Radiat. Oncol. - 2010 Apr. - № 20 (2). - P. 94-106.

95. Respiratory correlated cone beam CT / J. J. Sonke, L. Zijp, P. Remeijer, M. van Herk // Med. Phys. - 2005 Apr. - № 32 (4). - P. 1176-1186.

96. Stacchiotti, S. Chordoma Global Consensus G Building a global consensus approach to chordoma: a position paper from the medical and patient community / S. Stacchiotti, J. Sommer // Lancet Oncol. - 2015. - № 16. - P. e71-83.

97. Efficient scatter correction using asymmetric kernels / J. Star-Lack, M. Sun, A. Kaestner [et al.] // Proc. SPIE 7258, 72581Z. 2009.

98. Stephanie, E. Combs Particle therapy at the Heidelberg Ion Therapy Center (HIT) / E. Stephanie // Integrated research-driven university-hospital-based radiation oncology service in Heidelberg, Germany.

99. Validation of proton stopping power ratio estimation based on dual energy CT using fresh tissue samples / V. T. Taasti, G. J. Michalak, D. C. Hansen [et al.] // Phys. Med. Biol. - 2017. - № 63. - P. 015012.

100. A comparison of relative proton stopping power measurements across patient size using dual- and single-energy CT / V. Taasti, B. Krauss [et al.] // Acta Oncol. -2017. - № 56. - P. 1465-1471.

101. Thomas, D. J. Excision margins for nonmelanotic skin cancer / D. J. Thomas, A. R. King, B. G. Peat // Plast. Reconstr. Surg. - 2003 Jul. - № 112 (1). - P. 57-63.

102. Thomas, S. J. Margins for treatment planning of proton therapy / S. J. Thomas // Phys. Med. Biol. - 2006 Mar 21. - № 51 (6). - P. 1491-1501.

103. Trofimov, A. Treatment-Planning Optimization / A. Trofimov, J. Unkelbach, D. Craft // Paganetti, H. Proton therapy physics. Series in medical physics and biomedical engineering / H. Paganetti, editor. - Boca Raton, FL : CRC Press/Taylor & Francis, 2012. - P. 461-487.

104. Managing treatment-related uncertainties in proton beam radiotherapy for gastrointestinal cancers / E. J. Tryggestad, W. Liu, M. D. Pepin [et al.] // Sio. -2019.

105. Unkelbach, J. Accounting for range uncertainties in the optimization of intensity modulated proton therapy / J. Unkelbach, T. C. Chan, T. Bortfeld // Phys. Med. Biol. - 2007 May 21. - № 52 (10). - P. 2755-2773.

106. Dosimetry techniques for narrow proton beam radiosurgery / S. M. Vatnitsky, D. W. Miller, M. F. Moyers [et al.] // Phys. Med. Biol. - 1999. - № 44. - P. 2789e2801.

107. The probability of correct target dosage: Dose-population histograms for deriving treatment margins in radiotherapy / M. Van Herk, P. Remeijer, C. Rasch, J. V. Lebesque // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2000. - № 47. - P. 1121-1135.

108. A treatment planning comparison of intensity modulated photon and proton therapy for paraspinal sarcomas / D. C. Weber, A. V. Trofimov, T. F. Delaney, T. Bortfeld // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2004 Apr 1. - № 58 (5). - P. 15961606.

109. Weber, D. C. Long term outcomes of patients with skull-base low-grade chondrosarcoma and chordoma patients treated with pencil beam scanning proton therapy / D. C. Weber, R. Malyapa, F. Albertini // Radiother. Oncol. 2016. - № 120. - P. 169-174.

110. Wedenberg, M. A model for the relative biological effectiveness of protons: the tissue specific parameter a/p of photons is a predictor for the sensitivity to LET changes / M. Wedenberg, B. K. Lind, B. Hardemark // Acta Oncol. 2013. - № 52. - P. 580-588.

111. Wilkens, J. J. A phenomenological model for the relative biological effectiveness in therapeutic proton beams [Research Support, Non-U.S. Gov't] / J. J. Wilkens, U. Oelfke // Phys. Med. Biol.- 2004. - № 49. - P. 2811-2825.

112. Wilson, R. R. Radiological use of fast protons / R. R. Wilson // Radiology. -1946 Nov. - № 47 (5). - P. 487-491.

113. Adaptive radiation therapy: Technical components and clinical applications / Q. J. Wu, T. Li, Q. Wu, F. Yin // Cancer J. - 2011. - № 17. - P. 182-189.

114. Comprehensive analysis of proton range uncertainties related to patient stopping-power-ratio estimation using the stoichiometric calibration / M. Yang, X. R. Zhu, P. C. Park [et al.] // Phys. Med. Biol. - 2012 Jul 7. - № 57 (13). - P. 4095-4115.

115. Ying, Xing. Homogeneity study of proton and carbon ion scanning beams using combinations of different spot sizes and grid sizes / Ying Xing // Med. Phys. -2017 Nov. - № 44 (11). - P. 6047-6052.

116. Yoo, S. Dosimetric feasibility of cone-beam CT-based treatment planning compared to CT-based treatment planning / S. Yoo, F. Yin. // Int. J. Radiat. Oncol., Biol., Phys. - 2006. - № 66. - P. 1553-1561.

117. Craniospinal irradiation techniques: a dosimetric comparison of proton beams with standard and advanced photon radiotherapy / M. Yoon, D. H. Shin, J. Kim

[et al.] // International journal of radiation oncology, biology, physics. - 2011 Nov 1. - № 81 (3). - P. 637-646.

118. Han, Y. Current status of proton therapy techniques for lung cancer / Y. Han // Radiat. Oncol. J. - 2019 Dec. - № 37 (4). - P. 232-248.

119. Yu, C. X. Intensity-modulated arc therapy with dynamic multileaf collimation: an alternative to tomotherapy / C. X. Yu // Physics in medicine and biology. - 1995 Sep. - № 40 (9). - P. 1435-1449.

120. Zhang, M. Introducing an on-line adaptive procedure for prostate image guided intensity modulate proton therapy / M. Zhang, D. C. Westerly, T. R. Mackie // Phys. Med. Biol. - 2011. - № 56. - P. 4947-4965.

121. Zhu, X. R. Patient-specific quality assurance for prostate cancer patients receiving spot scanning proton therapy using single-field uniform dose / X. R. Zhu, F. Poenisch, X. Song [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2011. -№ 81.

122. URL: https://www.ptcog.ch/index.php/facilities-in-operation.

123. URL: https://www.phantomlab.com/catphan-600.