Вирусные гепатиты В и С и особенности их серологической диагностики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Тренкопачев, Руслан Сафарбиевич

• Тренкопачев, Руслан Сафарбиевич
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тренкопачев, Руслан Сафарбиевич

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.7.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.15.

1.1. Вирусный гепатит В.

Характеристика возбудителя и эпидемиологических закономерностей его распространения в мире и России.15.

1.1.1. История открытия и некоторые свойства вируса гепатита В.15.

1.1.2. Серологическая диагностика вирусного гепатита С.17.

1.1.3. Изменчивость вируса гепатита В.18.

1.1.4. Эпидемиология вирусного гепатита В.20.

1.1.4.1. Характеристика основных путей передачи вируса гепатита В.20.

1.1.4.2. Распространение вируса гепатита В в мире и России.25.

1.2. Вирусный гепатит С.

Этиология, эпидемиология и серологическая диагностика.26.

1.2.1. Характеристика вируса гепатита С.27.

1.2.2. Серологическая диагностика вирусного гепатита С.30.

1.2.3. Эпидемиология вирусного гепатита С.33.

1.2.4. Связь вируса гепатита С и первичной гепатоцеллюлярной карциномы.37.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.38.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ ОСТРЫМИ И ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ В И С НА ТЕРРИТОРИИ КАБАРДИНО-БАЛКАРСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

В ПЕРИОД С 1992 ПО 2003 ГОД.42.

3.1. Эпидемиологические закономерности заболеваемости острым и хроническим гепатитом В в Кабардино-Балкарии.42.

3.1.1. Динамика заболеваемости острым вирусным гепатитом В в Кабардино-Балкарской Республике в период с 1992 по 2003 год.42.

3.1.2. Характеристика путей передачи вируса гепатита В на территории Кабардино-Балкарии в период с 1997 по 2003 год.45.

3.1.3. Характеристика возрастной структуры заболевших острым вирусным гепатитом В на территории Кабардино-Балкарии в период с 1997 по 2001 год.51.

3.1.4. Характеристика заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В на территории Кабардино-Балкарии.53.

3.2. Эпидемиологические закономерности заболеваемости острым и хроническим гепатитом С в Кабардино-Балкарии.56.

3.2.1. Динамика заболеваемости острым вирусным гепатитом С в Кабардино-Балкарской Республике в период с 1995 по 2003 год.56.

3.2.2. Характеристика путей передачи вируса гепатита С на территории Кабардино-Балкарии в период с 1997 по 2003 год.59.

3.2.3. Характеристика возрастной структуры заболевших острым вирусным гепатитом С на территории Кабардино-Балкарии в период с 1997 по 2001 год.63.

3.2.4. Характеристика заболеваемости хроническим вирусным гепатитом С на территории Кабардино-Балкарии.65.

ГЛАВА 4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОСТРЫХ И ХРОНИЧЕСКИХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ НА

ТЕРРИТОРИИ РЕСПУБЛИКИ КАБАРДИНО-БАЛКАРИЯ.69.

4.1. Характеристика этиологической структуры острых вирусных гепатитов в период 1989-1990 и 2000-2002 гг.69.

4.2. Характеристика этиологической структуры хронических вирусных гепатитов в г.Нальчик.74.

ГЛАВА 5. ШИРОТА РАСПРОСТРАНЕНИЯ ВИРУСОВ ГЕПАТИТОВ ВИС СРЕДИ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП

НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАБАРДИНО-БАЛКАРИИ.77.

5.1. Частота инфицирования вирусами гепатитов В и С индикаторных групп здорового» населения Кабардино-Балкарии.77.

5.2. Характеристика иммуноструктуры к вирусам гепатитов В и С населения

Кабардино-Балкарской Республики.84.

5.3. Широта распространения маркеров вирусов гепатитов В и С среди некоторых групп высокого риска заражения.87.

5.4. Характеристика субтиповой принадлежности поверхностного антигена вируса гепатита В, циркулирующего на территории

Республики Кабардино-Балкарии.90.

ГЛАВА 6. ВОЗМОЖНОСТИ И ОГРАНИЧЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОФЕРМЕНТНОГО АНАЛИЗА ПРИ ДЕТЕКЦИИ HbsAg И АНТИТЕЛ К ВИРУСУ

ГЕПАТИТА С ПРИ СКРИНИНГОВЫХ ИССЛЕДОВАНИЯХ.96.

6.1. Особенности использования иммуноферментного анализа для определения HbsAg.97.

6.2. Границы диагностической точности иммуноферментного анализа и возможности применения иммуноблота для определения антител к вирусу гепатита С в качестве подтверждающего теста.99.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вирусные гепатиты В и С и особенности их серологической диагностики»

В последние 10 лет эпидемиологическая ситуация в отношении вирусных гепатитов В и С (ГВ и ГС) в России претерпела существенные изменения. Так, в период с 1995 по 2000 год был зафиксирован существенный рост заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С (ОВГВ и ОВГС), который характеризовался активным вовлечением в эпидемический процесс лиц в возрасте 15-19 и 20-29 лет и ведущей ролью пути передачи вирусов гепатитов В и С (ВГВ и ВГС), ассоциированного с внутривенным введением наркотиков (И.В.Шахгильдян с соавт., 2003; М.И.Михайлов с соавт., 1999; Г.Г.Онищенко 2002). В то же время с 2001 года отмечено существенное снижение заболеваемости этими гепатитами. По мнению И.В.Шахгильдяна с соавт., 2003; Л.Д.Кирилловой с соавт:, 2000; И.В.Фельдблюм с соавт., 2000 в числе причин, обусловивших снижение заболеваемости ГВ и ГС отмечено отчетливое уменьшение числа потребителей инъекционных наркотиков. Вместе с тем, несмотря на рекордно низкие показатели заболеваемости ОВГВ и ОВГС в России они весьма значительно превышают западноевропейские, где регистрируют лишь единичные случаи гепатитов В и С.

Важно отметить, что заболеваемость ГВ и ГС в отдельных Федеральных округах (ФО) существенно различается. Так, если в Южном ФО отмечены наименьшие показатели заболеваемости ГВ и ГС, то максимальные - в Уральском и Северо-Западном ФО. При этом, закономерности распространения гепатитов В и С в Уральском и СевероЗападном ФО в настоящее время изучены достаточно подробно (И.О.Кузнецова, 1999; В.В.Романенко, 2000; Е.А.Савин, 1992; С.Л.Мукомолов, 1993; О.Н.Ершова, 2000; И.Л.Кириллова, 2003 и др.). Вместе с тем, эпидемиологических исследований в Южном ФО, включающем: республики северного Кавказа, Ростовскую, Астраханскую, Волгоградскую области; Краснодарский и Ставропольский, край до настоящего времени не проводили. Отдельные работы по проблеме вирусных гепатитов (А.М.Цуканова с соавт., 2002) не дают представления об интенсивности эпидемического процесса в этом регионе. Дефицит такой информации делает актуальными эпидемиологические исследования по проблеме вирусных гепатитов в Южном ФО. Субъекты Российской Федерации, относящиеся к Южному ФО - территории с разнообразным этническим составом населения и преимущественным его проживанием в сельскохозяйственной зоне и горных районах. Кабардино-Балкарская Республика (КБР) - один из субъектов Федерации, относящийся к Южному ФО. Комплексных исследований по изучению закономерностей распространения вирусов гепатитов В и С среди «здорового» населения и отдельных групп риска на территории КБР не выполняли.

В основе диагностики вирусных гепатитов В и С лежит использование иммуноферментных тест-систем (ИФТС) для определения маркеров этих инфекций. Современные ИФТС позволяют выявлять HBsAg в концентрациях до 0,1 нг/мл и с их помощью возможна детекция анти-ВГС в подавляющем большинстве случаев - до 99,8% (CJanot et al., 1994). Однако достижение высокой чувствительности современных ИФТС сопряжено с некоторыми проблемами в обеспечении специфичности, что может приводить к появлению ложноположительных результатов, а также расхождений в результатах исследований при использовании других ИФТС в качестве подтверждающих. Кроме того, генетическая вариабельность ВГВ и ВГС также может приводить к различиям в детекции этих маркеров. В этой связи представляется актуальным изучить, с одной стороны, структуру субтипов HBsAg, циркулирующих на территории Кабардино-Балкарии, с другой, диагностические возможности некоторых иммуноферментных тест-систем для детекции HbsAg и анти-ВГС, сертифицированных в России.

Возможности получения ложноположительных результатов при детекции анти-ВГС обусловливают необходимость использования подтверждающих тестов, что регламентировано соответствующими нормативными документами (приказ №). В качестве основного подтверждающего теста используется иммуноблотинг. Однако, как было показано еще в 1995 году J.L.Brown et al., чувствительность иммуноблотинга несколько ниже, чем ИФА третьего поколения. Это может несколько ограничивать возможности использования иммуноблотинга в качестве подтверждающего теста, так как в тех случаях, когда значения положительного сигнала в ИФА оказываются на пределе чувствительности (величина R в интервале 1,0-1,3) в иммуноблотинге этот образец с большой долей вероятности будет отрицательным. При этом необходимо отметить, что в службе крови любой риск, связанный с неполным выявлением инфицированной крови, недопустим. Таким образом, актуальной задачей является оценка целесообразности применения иммуноблотинга в качестве подтверждающего теста при детекции анти-ВГС в службе крови.

Цели и задачи работы.

Целью настоящей работы является характеристика распространения вирусов гепатитов В и С среди населения Кабардино-Балкарской Республики и оценка диагностических возможностей современных методов серологической диагностики гепатитов В и С.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Дать анализ заболеваемости острыми и хроническими вирусными гепатитами в Кабардино-Балкарии в период с 1992 по 2003, охарактеризовать динамику изменения возрастного состава больных острыми вирусными гепатитами В и С, а также структуру путей передачи вирусов гепатитов В и С.

2. Провести сравнительное изучение частоты обнаружения маркеров гепатитов В и С среди индикаторных групп «здорового» населения и отдельных контингентов повышенного риска инфицирования, а также определить иммуиоструктуру населения Кабардино-Балкарии к вирусам гепатита В и С.

3. Определить структуру субтипов HBsAg, циркулирующих на территории Кабардино-Балкарии.

4. Установить частоту расхождений в результатах исследований на наличие анти-ВГС с помощью различных иммуноферментных тест-систем и целесообразность использования иммуноблотинга в качестве подтверждающего теста для службы крови.

Научная новизна.

В результате проведенных исследований получены новые данные о широте распространения вирусов гепатитов В и С среди населения Кабардино-Балкарской Республики.

Показано, что основными путями передачи вирусов гепатитов В и С у больных острыми формами этих заболеваний являются артифициальные, чей удельный вес составил соответственно 45,5% и 46,8%, из которых преобладает инфицирование при проведении лечебно-диагностических парентеральных манипуляций в условиях амбулатории - соответственно 32,9% и 30,4%.

Установлено, что среди заболевших острыми вирусными гепатитами В и С в Кабардино-Балкарии преобладают лица в возрасте 20-29 лет, удельный вес которых составляет 20,3%-45,5% и 26,8%-48,0% соответственно. Отмечено незначительное вовлечение детей до 14 лет, чья доля в отдельные годы не превышала 3,4%, в эпидемический процесс гепатита С.

Выявлено значительное превышение показателей заболеваемости хроническим вирусным гепатитом В детей до 14 лет, в отдельные годы в 5-6 раз превосходящие среднероссийские.

Показано преобладание вирусного гепатита В в этиологической структуре взрослых больных острыми (44,9%-55,1%) и хроническими (72,2%-78,4%) вирусными гепатитами. У детей с хронической патологией печени доля хронического гепатита В составила 91,5%.

Получены новые данные о распространении вирусов гепатитов В и С среди населения Кабардино-Балкарии. Отмечено постепенное нарастание частоты обнаружения HBsAg и анти-HBs с увеличением возраста с достижением максимальных показателей в возрасте 40-49 лет (HBsAg обнаружен у 5,4% лиц и анти-HBs - у 40,1%). Антитела к вирусу гепатита С с наибольшей частотой тестированы в возрастной группе 30-39 лет - 6,6%, у детей до 6 лет анти-ВГС не обнаружены.

Впервые в России, на европейской части территории, определена структура субтипов HBsAg в которой преобладал субтип ayw2, обнаруженный в 59% случаев. Обращает на себя внимание факт выявления субтипа HBsAg adrq+, встречающегося, преимущественно, в странах Юго-Восточной Азии.

Практическая значимость.

Установление ведущих путей передачи вирусов гепатитов В и С, а также основных возрастных групп вовлеченных в эпидемический процесс, позволили разработать адекватные профилактические мероприятия и усовершенствовать систему эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами в Кабардино-Балкарской Республике.

Полученные результаты позволили максимально обеспечить качество серологической диагностики в системе эпидемиологического надзора за гепатитами В и С.

Внедрение полученных результатов в практику.

Полученные результаты были использованы при подготовке приказов ЦГСЭН в Республике Кабардино-Балкария №32-3 от 16.07.1994 «О совершенствовании эпидемиологического надзора за вирусными гепатитами в Кабардино-Балкарской Республике» и приказа №43-Р от 28.08.1995.

Научные положения, выводы и практические рекомендации, вытекающие из результатов диссертационной работы, используются при чтении лекций и проведении семинарских занятий на кафедре эпидемиологии Российской медицинской Академии последипломного образования Министерства здравоохранения РФ.

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Тренкопачев, Руслан Сафарбиевич

выводы.

1. Республика Кабардино-Балкария относится к регионам с умеренной активностью эпидемического процесса вирусных гепатитов В и С, что установлено на основании определения HbsAg у доноров крови и беременных женщин в 3,6% и 3,4% и анти-ВГС - в 4,5% и 4,2%.

2. Показано постепенное нарастание популяционного иммунитета к вирусам гепатитов В и С прямо пропорционально возрасту. HBsAg и анти-HBs суммарно были выявлены у детей в возрасте 3-6 лет в 7,4% (0,9% -HBsAg и 6,5% - анти-HBs), тогда как показатели инфицированности в возрастной группе 30-39 лет составили 43,6% (5,5% - HBsAg и 38,1% - анти-HBs). Антитела к вирусу гепатита С у детей 3-6 лет выявлены не были, а у лиц в возрасте 30-39 лет их обнаруживали в 6,6%.

3. Основными путями передачи вирусов гепатитов В и С в Кабардино-Балкарии являются артифициальные (заражение при проведении лечебно-диагностических манипуляций в условиях амбулатории и стационара), зафиксированные соответственно в 41,9% и 37,5% случаев. Путь передачи, ассоциированный с внутривенным введением наркотических препаратов, имел место при остром гепатите В в 8,7% случаев и при остром гепатите С -в 16,2%.

4. Впервые показано наличие среди доноров г.Нальчика субтипа adrq+, распространенного, преимущественно, в Юго-Восточной Азии. В структуре субтипов HBsAg, циркулирующих на территории Кабардино-Балкарии, с наибольшей частотой обнаружены субтипы HBsAg ayw2 и ayw3varB, выявленные соответственно в 59% и 27% случаев.

5. Использование различных иммуноферментных тест-систем для детекции анти-ВГС при исследовании одних и тех же образцов приводит к существенным расхождениям в результатах. Сравнительные исследования панели образцов сывороток крови с помощью пяти различных иммуноферментных тест-систем позволили зафиксировать разночтения в конечных результатах в 11,6%.

6. Обоснована нецелесообразность использования подтверждающих тестов при обследовании донорской крови на наличие антител к вирусу гепатита С.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Проведенные исследования по изучению диагностической значимости иммуноферментных тест-систем для детекции HBsAg и анти-ВГС показали, что:

- способность коммерческих иммуноферментных тест-систем к выявлению различных серологических вариантов HBsAg, циркулирующих на территории Российской Федерации, может различаться в 10-100 раз;

- при исследовании сывороток крови от пациентов с поражениями печени на наличие анти-ВГС с помощью пяти различных иммуноферментных тест-систем имеют место расхождения в результатах в 11,9% случаев. Вместе с тем, наименьшие различия зафиксированы между двумя ИФТС зарубежного производства - «Anti-HCV-EIA Cobas Core» и «Monolisa anti-HCV Plus» Version 2 (2,5%), а также у трех отечественных ИФТС (2,5%-4,7%);

- чувствительность иммуноблотинга может быть недостаточной для подтверждения положительного результата исследования в ИФА у больного хроническим гепатитом С или при скрининговых исследованиях, что делает нецелесообразным применение этого метода в клинической практике и в качестве подтверждающего теста при выбраковке донорской крови;

- значение определения антител к отдельным пептидам вируса гепатита С с помощью иммуноблотинга для клинической практики самостоятельного значения не имеет и их определение может рассматриваться как некоторое дополнение к основным диагностическим тестам.

ГЛАВА 6.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Эпидемиологическая ситуация в отношении вирусных гепатитов В и С на территории России в настоящее время претерпевает существенные изменения. Заболеваемость острыми вирусными гепатитами В и С во всех Федеральных округах в последние годы снижается. В то же время проблема вирусных гепатитов в России сохраняет свою актуальность, а по ряду направлений даже обостряется. По-прежнему вирусные гепатиты В и С имеют широкое и повсеместное распространение, наносится огромный ущерб здоровью населения и большие экономические потери в масштабах страны. Эти обстоятельства обусловливают необходимость продолжения исследований по всем аспектам проблемы вирусных гепатитов и, в частности, эпидемиологическим. Несомненно, что значительную роль в развитии эпидемического процесса в различных регионах России играет изменившаяся социально-демографическая ситуации, связанная со снижением уровня доходов населения, усилившимися миграционными потоками и др. Указанные обстоятельства определяют актуальность проведения эпидемиологических исследований по проблеме вирусных гепатитов В и С с применением самых современных методов определения маркеров этих инфекций в различных регионах России.

Настоящее исследование выполнено в Кабардино-Балкарской Республике, которая относится к Южному Федеральному округу и по уровню заболеваемости ОВГВ и ОВГС находится на уровне ниже среднероссийского. Так, в 2003 году заболеваемость ОВГВ и ОВГС в РФ составила 13,0 и 5,2 на 100000 населения, тогда как в Республике Кабардино-Балкария - 10,9 и 5,1 на 100000 населения соответственно. Следует отметить, что КБР может быть отнесена, по уровню заболеваемости ОВГВ и ОВГС, к благополучным субъектам Федерации. Заболеваемость ОВГВ с 1997 года ниже среднероссийской и, в отдельные годы (1999-2001 гг.), существенно более чем в 2 раза). По уровню заболеваемости ОВГС Кабардино-Балкария за весь анализируемый период с начала регистрации, с 1995 года, не превысила федеральный показатель.

Анализ заболеваемости ОВГВ и ОВГС по отдельным районам Кабардино-Балкарии позволил отметить весьма значительную вариабельность показателей. Установлено, что наиболее высокие показатели регистрируются в нескольких территориальных образованиях. В 2003 году заболеваемость ОВГВ, превышающая среднероссийский уровень отмечена в г.Нальчик и Чегемском районе. Показатели заболеваемости ОВГС выше среднероссийских отмечены в г.Нальчик, Эльбрусском и Майский районах. Различия в показателях заболеваемости в отдельных районах были достаточно велики. В отдельные годы в Эльбрусском (1992 и 1993 гг.) и Терском (2002 год) районах случаев ОВГВ зарегистрировано не было. В эти же годы (1992-1993) в г.Нальчик и Чегемском районах показатели заболеваемости зарегистрированы в пределах 88,2-115,6 на 100000 населения. В 2002 году разброс показателей был меньше, что связано со снижением заболеваемости в КБР в целом. Острый вирусный гепатит С в период с 1995 по 2003 год в ряде районов КБР или не регистрировали или отмечали единичные случаи - Терский, Урванский, Зольский районы.

Таким образом, показана отчетливая неравномерность в территориальном распределении случаев ОВГВ и ОВГС. Такие же закономерности выявлены исследователями и на других территориях Российской Федерации, а также странах СНГ [32, 6, 38]. Объяснением такой ситуации, по нашему мнению, могут служить различия в развитии медицинской инфраструктуры, этнический состав населения районов, плотность населения, уровень доходов и другие факторы медицинского и социального характера. Однако надо отметить, что такое объяснение носит общий характер и для более точного определения факторов, обусловливающих выявленные различия необходимо изучение возрастной структуры заболевших ОВГВ и ОВГС, а также путей передачи вирусов гепатитов В и С на исследуемой территории. В результате было показано, что у больных с ОВГВ и ОВГС на территории КБР в период с 1997 по 2003 год весьма активны артифициальные пути передачи. Наиболее распространенным было инфицирование ВГВ и ВГС при проведении лечебно-диагностических медицинских парентеральных манипуляций в условиях амбулатории. Частота таких случаев в среднем составила при гепатите В 32,9% и при гепатите С - 30,4%. Представляется важным, что в течение всего периода исследования (1997-2003 гг.) этот путь передачи, или как его раньше называли «шприцевой», преобладал над остальными. Его удельный вес при ОВГВ составлял 26,2%-41,4%. При ОВГС этот вариант инфицирования также был на ведущих ролях (30,9%-48,9%), однако в 1997 и

2002 годах его доля составляла лишь 8,8% и 13,7% соответственно. Тем не менее, заражение в амбулаториях было основным из артифициальных путей передачи ВГС в целом по КБР.

Путь передачи ВГВ и ВГС, ассоциированный с внутривенным введением наркотиков не занимал ведущих позиций и составлял 6,9% у больных ОВГВ и 14,5%) у больных ОВГС. Причем следует отметить, что этот путь передачи не был ведущим ни разу за весь период наблюдения с 1997 по

2003 год. Максимальные значения зафиксированы у пациентов с ОВГВ в 1997 году - 12,4% и у пациентов с ОВГС - в 1999 году - 25,4%.

Установленная структура путей передачи ВГВ и ВГС отличает Кабардино-Балкарию от многих других регионов России, где была зафиксирована доминирующая роль заражения при введении наркотических препаратов. В исследовании Г.М.Дмитриевой с соавт., 2002 [8], выполненном в г.Красноярске в 2000 году 70,2% больных с ОВГВ заразились при введении наркотиков. По данным С.А.Мелюк с соавт., 2002 [21] в 2000 году в Ярославской области 69,6% больных с ОВГС составляли наркоманы. Схожие данные получены и другими авторами [4,14, 27, 28,40, 50].

Возрастная структура заболевших острыми вирусными гепатитами В и С в период с 1997 по 2003 год в Кабардино-Балкарии характеризовалась преобладанием взрослого населения. При ОВГВ удельный вес лиц в возрасте старше 15 лет составлял от 83,1% до 89,2%, при ОВГС - 82,4%-98,5%. С наибольшей активностью в эпидемический процесс ГВ и ГС были вовлечены лица в возрасте 20-29 лет. Их доля в возрастной структуре составляла в отдельные годы 20,3%-45,5% при ОВГВ и 26,8%-48,0% - при гепатите С. Необходимо отметить, что именно эта возрастная группа в качестве лидирующей была отмечена исследователями и на других территориях России [4, 10, 15, 16, 32, 38, 58]. Важно отметить, что второй по удельному весу и при ОВГВ и при ОВГС, во всех исследования установлена группа в возрасте 15-19 лет. Именно эти две возрастные группы, как правило, определяли общий уровень заболеваемости, так как их суммарная доля составляла 70-80%. Отличие КБР в том, что второй, по значимости, при острых вирусных гепатитах В и С является возрастная группа 30-39 лет, тогда как пациенты в возрасте 15-19 лет на третьем месте. Удельный вес пациентов 30-39 лет составлял 13,8%-22,8% (ОВГВ) и 18,1%-26,8% (ОВГС). Таким образом, можно констатировать, что контингент больных ОВГВ и ОВГС в Кабардино-Балкарии имеет средний возраст несколько выше, чем в других регионах России.

Обнаруженные в результате выполненного эпидемиологического анализа особенности структуры путей передачи ВГВ и ВГС и возрастной структуры заболевших острыми вирусными гепатитами В и С в Кабардино-Балкарии являются отличительными от большинства других регионов России.

Вместе с тем, как это было отмечено выше, влиять на уровень заболеваемости могут различные факторы, в том числе плотность населения, соотношение городского и сельского населения и др. В Кабардино-Балкарии городское население сосредоточено, главным образом, в столице республики

- г.Нальчике. Городов с подобной численностью населения в КБР нет, и в оставшихся районах преобладает сельское население. Необходимо отметить, что на долю г.Нальчика приходится большая часть случаев ОВГВ (56,8%) и ОВГС (52,7%). Сравнительный анализ путей передачи ВГВ в г.Нальчик и на остальной территории КБР позволил зафиксировать достоверные различия в частоте инфицирования в условиях стационара. Если в г.Нальчик удельный вес такого пути передачи выявлен в 5,8%, то в других районах КБР его доля составляла 16,8%. Такая закономерность, с нашей точки зрения, объясняется менее развитой медицинской инфраструктурой. Основные различия в структуре путей передачи ВГС зафиксированы в роли посттрансфузионного пути передачи, чья доля в г.Нальчик составила 0,7%) и 20,9% на остальной территории КБР. Кроме того, отмечены также различия и в удельном весе инфицирования в стационарах (4,7% и 12,7%) соответственно), что было выявлено также и при гепатите В. Доля посттрансфузионного гепатита С в г.Нальчике мало отличается от средних показателей на других территориях России, где переливания крови и/или ее препаратов отмечаются примерно у 1% больных ОВГС. Удельный вес ПТГС в остальных районах КБР исключительно высок и требует детального анализа проблемы.

Возрастная структура заболевших ОВГВ и ОВГС в г.Нальчик и на остальной территории КБР характеризовалась преобладанием лиц в возрасте 20-29 и 30-39 лет.

Большое значение для характеристики эпидемиологической ситуации имеет оценка роли ВГВ и ВГС в формировании популяции лиц с хронической патологией печени. Анализ заболеваемости хроническими гепатитами В и С позволили выявить некоторые закономерности, отличающие ситуацию в Кабардино-Балкарии от общероссийских тенденций. С 1999 по 2002 год показатели заболеваемости ХВГВ практически не отличались от среднероссийских. Однако в 2003 году в КБР зафиксирован резкий рост показателей, составивший 116,2%, тогда как в РФ уровень заболеваемости сохранился на прежнем уровне (15,0 в 2002 и 14,9 на 100000 населения в 2003 году). Вызывают тревогу весьма высокие показатели заболеваемости ХВГВ у детей КБР, превосходящие среднероссийские в 5-6 раз. Очевидно, что только за счет активности пути передачи ВГВ, ассоциированного с внутривенным введением наркотиков, такой уровень достигнут быть не может и есть основания полагать, что заражение происходит в лечебно-профилактических учреждениях Кабардино-Балкарской Республики. Анализ территориальной неравномерности в распределении показателей заболеваемости ХВГВ у детей продемонстрировал исключительную роль г.Нальчик. В 2002 и 2003 годах ХВГВ зарегистрирован в трех районах КБР. При этом в Прохладненском и Майском районах отмечены единичные случаи заболевания (показатели составляли 4,8-13,4 на 100000 населения), тогда как в г.Нальчике заболеваемости в 2002 году составляла 34,1 и в 2003 - 100,9 на 100000 населения. Показатели среди лиц старше 15 лет в г.Нальчике в эти годы зафиксированы на уровне 34,2 и 73,4 на 100000 населения. Таким образом, выявлена очень тревожная тенденция резкой активизации эпидемического процесса ГВ среди детей г.Нальчика, которая объясняется, по нашему мнению, проблемами в организации медицинской помощи населению. Вместе с тем, отмеченный рост заболеваемости ХВГВ среди детей требует незамедлительной реализации республиканской программы вакцинопрофилактики гепатита В.

Заболеваемость хроническим вирусным гепатитом С в Кабардино-Балкарии в период с 1999 по 2003 год была ниже среднероссийской в 3-5 раз. Общей являлась тенденция к некоторому постоянному повышению показателей, хотя интенсивность его в КБР была заметно выше. За период наблюдения рост заболеваемости ХВГС в РФ составил 156,8%, тогда как в КБР - 293,1%. Можно отметить, что интенсивность роста заболеваемости ХВГС в КБР в последние годы лишь возрастала, что свидетельствует об активизации путей передачи, определяющих этот рост. В период 2000 - 2001 гг. рост составлял 20%, в 2001-2002 гг. - 35,1% и в 2002-2003 гг. - 56,2%. Также как и при ХВГВ выявлена отчетливая неравномерность в распределении случаев ХВГС. Однако еще одним отличием являются наивысшие в КБР показатели зарегистрированные в Прохладненском районе (28,6 и 30,6 на 100000 населения в 2002 и 2003 годах), а не в г.Нальчике. При этом следует отметить, что среди детей в Прохладненском районе выявлены лишь единичные случаи ХВГВ (4,8 на 100000 населения в 2003 году) или их отсутствие (2002 год). Кроме того, заболеваемость среди детей в целом по КБР не превышала показатели взрослого населения. В 2002 и 2003 годах у детей до 14 лет показатели заболеваемости ХВГС составили 2,3 и 2,4 на 100000 населения, тогда как у лиц старше 15 лет - 8,7 и 13,9 на 100000 населения.

Таким образом установлено, что в Кабардино-Балкарии закономерности развития эпидемического процесса гепатитов В и С, выявленные на основании анализа заболеваемости острыми и хроническими формами этих инфекций, имеют свои отличительные особенности в числе которых: а/ ведущими являются артифициальные пути передачи ВГВ и ВГС, среди которых основное место занимают варианты инфицирования в условиях амбулаторий; б/ «повзросление» инфекций - наибольший удельный вес отмечен у пациентов с ОВГВ и ОВГС в возрасте 20-29 и 30-39 лет; в/ отчетливо выраженная территориальная неравномерность распределения случаев острых и хронических вирусных гепатитов В и С - более 50% заболевших зарегистрированы в г.Нальчике; г/ высокий уровень и резкий рост заболеваемости ХВГВ у детей с 9,8 в 2002 году до 27,7 на 100000 населения в 2003, тогда как в целом по РФ отмечено снижение заболеваемости в эти годы с 4,0 до 3,1 на 100000 населения; д/ опережающие темпы роста заболеваемости ХВГС в Кабардино-Балкарии, по сравнению с показателями по России.

В оценке эпидемиологической ситуации на той или иной территории важное значение придается выявлению этиологической структуры острых и хронических вирусных гепатитов и динамике ее изменения. Проведенные исследования с интервалом в 11 лет позволили констатировать, что значительных изменений в удельном весе острых вирусных гепатитов не произошло. У детей до 14 лет ведущие позиции занимал ОВГА, чья доля в 1989-1990 гг. и 2000-2002 гг. составляла соответственно 65,5% и 84,5%. У взрослых больных ОВГ доминировал ОВГВ - 55,1% в 1989-1990 гг. и 44,9% -в 2000-2002 годах. Невелика доля ОВГС у детей, диагностированного в 4,5% и 2,0% случаев в 1989-1990 и 2000-2002 годах соответственно. Такие особенности этиологической структуры острых вирусных гепатитов у детей и взрослых не являются характерными только для Кабардино-Балкарии и зафиксированы различными авторами в других регионах России и стран СНГ [6, 15, 19,31,44,45].

Анализ этиологической структуры хронических вирусных гепатитов позволил установить лидирующие позиции хронического вирусного гепатита В, выявленного у 72,2% больных с ХВГ. Удельный вес ассоциированной с ХВГВ дельта-инфекции 3,1%, что соответствует частоте этой инфекции в других регионах [15, 18, 19, 43, 57, 58]. Доля хронического вирусного гепатита С в Кабардино-Балкарии составляла 22,6%. Такой удельный вес ХВГС характерен для различных регионов как России, так и СНГ. В Молдове, регионе высокоэндемичном в отношении вирусных гепатитов, удельный вес ХВГС достигал 30,0% [17]. В Узбекистане С.Э.Умиров, 1994 [45], в группе больных с ХВГ обнаружил анти-ВГС у 18,5%. В Якутии хронический вирусный гепатит С выявлен у 18,2% соответственно [31]. Следует отметить наличие случаев хронических вирусных гепатитов смешанной этиологии (ХВГВ+ХВГС) в 2,1%.

В целом можно констатировать, что в этиологической структуре хронических вирусных гепатитов в Кабардино-Балкарии доминирует ХВГВ.

Необходимо отметить, что анализ эпидемиологической ситуации в отношении вирусных гепатитов В и С проведенный только по манифестным формам заболеваний недостаточен. Особенности вирусных гепатитов, среди которых наличие значительного количества безжелтушных, субклинических и инаппарантных форм обусловливает проведение популяционных исследований по изучению широты распространения маркеров гепатитов В и С. С целью установить распространенность вирусов гепатитов В и С были обследованы индикаторные группы «здорового» населения Кабардино-Балкарии (доноры крови, беременные женщины и школьники старших классов) и изучена иммуноструктура населения к этим вирусам. Среди доноров крови и беременных женщин HBsAg обнаружен в 3,6% и 3,4%, анти-ВГС - 4,5% и 4,2% соответственно. Среди старших школьников HBsAg выявлен в 2,9%, тогда как анти-ВГС отсутствовали. Полученные данные свидетельствуют о принадлежности Кабардино-Балкарии к регионам с промежуточной (умеренной), по классификации F.Deinhardt and A.Gust, 1982 [93] распространенностью вируса гепатита В. Необходимо отметить, что большинство регионов России относится также к этой же группе.

Вместе с тем, данные о частоте обнаружения анти-ВГС среди «здорового» взрослого населения (4,2% и 4,5% у беременных женщин и доноров) позволяют отнести КБР к эндемичным регионам в отношении ВГС. По сравнению с странами с низкой распространенностью ВГС (страны Западной Европы, Скандинавия) в Кабардино-Балкарии частота обнаружения анти-ВГС среди взрослого населения на порядок выше. Кроме того, об этом же свидетельствует частота выявления HBeAg у лиц с HBs-антигенемией, составившая 6,7%. В различных регионах России HBeAg был выявлен с частотой 2,5%) (г.Владимир) - 7,4% (г.Пермь). Только в странах с высокой эндемичностью в отношении ГВ, таких как Узбекистан, HBeAg обнаружен с большей частотой - 16,3% [3].

Наличие антител к вирусу гепатита дельта у «носителей» HBsAg в

Кабардино-Балкарии в 5,9% случаев также дает основания классифицировать распространение дельта-инфекции в этом регионе как умеренное. Полученные результаты близки к данным на других территориях России [18, 32], на которых зафиксирована умеренная интенсивность эпидемического процесса дельта-инфекции.

Однако более точное представление об интенсивности эпидемического процесса можно получить изучив закономерности возрастного распределения (иммуноструктуру) маркеров НВ- и НС-вирусных инфекций. Средний показатель инфицированности населения Кабардино-Балкарии вирусом гепатита В по сумме маркеров (HBsAg+affra-HBs) составил 28,9%, при том, что HbsAg выявлен у 3,3% и анти-HBs - у 25,6%. Констатировано постепенно нарастание показателей с увеличением возраста. Лишь у лиц в возрасте 50 лет и старше отмечено некоторое снижение показателей инфицированности. Вместе с тем, отчетливое нарастание частоты обнаружения маркеров ГВ зафиксировано вплоть до возрастной группы 3039 лет (HBsAg - 5,5% и анти-HBs - 38,1%), со стабилизацией в группе 40-49 лет (HBsAg - 5,4% и анти-HBs - 40,1%). Такая закономерность свидетельствует об активном вовлечении в эпидемический процесс гепатита В лиц старших возрастов и хорошо согласуется с возрастной структурой больных острым вирусным гепатитом В, где также значительный удельный вес составляли взрослые больные в возрасте 30-39 лет. В целом же, закономерности иммуноструктуры к вирусу гепатита В в Кабардино-Балкарии характерны для территорий с умеренной интенсивностью эпидемического процесса.

Иммуноструктура к вирусу гепатита С в Кабардино-Балкарии также характеризовалась постепенным нарастанием показателей с увеличением возраста обследуемых групп. Отличием, и весьма значительным, являлось отсутствие у детей 0-2 и 3-6 лет анти-ВГС. Такая ситуация характерна для ВГС, что показано исследователями на многих территориях РФ и стран СНГ с различной интенсивностью эпидемического процесса [2, 6, 10, 15, 18, 19, 44, 45]. В настоящем исследовании показано, что частота обнаружения анти-ВГС у детей до 14 лет составляла 0,4%, что свидетельствует о слабой реализации механизма передачи инфекции. В то же время у взрослого населения Кабардино-Балкарии, в первую очередь, у социально наиболее активных возрастных групп 20-29 и 30-39 лет, частота выявления анти-ВГС достигала максимума - 5,1%) и 6,6% соответственно. Можно отметить, что такая иммуноструктура к ВГС согласуется с хорошо известными особенностями гепатита С, среди которых невысокая частота вертикальной передачи вируса. Вместе с тем, столь высокие показатели инфицированности вирусом гепатита С взрослого населения Кабардино-Балкарии, на порядок превосходящие западноевропейские, являются свидетельством высокой активности путей передачи и, соответственно, высокой интенсивности эпидемического процесса. Таким образом, установленные закономерности распространения вируса гепатита С в отдельных возрастных группах населения Кабардино-Балкарии дают основания позиционировать данную территорию как высокоэндемичную в отношении ВГС.

В целом же, сравнение результатов изучения широты распространения вирусов гепатитов В и С среди «здорового» населения Кабардино-Балкарии с другими регионами Российской Федерации позволили констатировать, что инфицированность вирусом гепатита В соответствует промежуточной или умеренной (частота HBs-антигенемии в интервале 2%-8%), тогда как в отношении ВГС зафиксирована высокая эндемичность.

Обследование на наличие маркеров гепатитов В и С отдельных групп повышенного риска заражения и сравнение полученных результатов с ранее полученными данными «здорового» населения, к числу которых отнесены школьники старших классов, доноры и беременные женщины, позволили выявить некоторые закономерности.

Обследование медицинских работников г.Нальчика показало, что маркеры гепатита В у них имеют место с достоверно более высокой частотой, чем у доноров крови и беременных женщин, то есть тех групп «здорового» населения, которые по возрасту к ним ближе всех. Так, среди медиков маркеры гепатита В обнаружены в 56,8%, тогда как среди доноров -у 31,8%. Важно отметить, что регистрируемые ежегодно случаи острых вирусных гепатитов В и С среди медицинских работников в Кабардино-Балкарии свидетельствуют о сохранении актуальности проблемы профессионального заражения.

Вместе с тем, частота обнаружения антител к вирусу гепатита С в этой же группе медиков (3,4%) не превышала «фоновые» показатели (4,5%). По нашему мнению это связано с меньшей контагиозностью вируса гепатита С, так как для его передачи необходима значительно большая доза, что маловероятно при контакте врача и больного. Подтверждением этому могут служить данные об отсутствии случаев острого гепатита С у медицинских работников в течение ряда лет, тогда как ОВГВ регистрируется ежегодно. Наличие такой же закономерности отметили и И.В.Шахгильдян с соавт., 2003 [58], проанализировавшие данные из многих регионов России. Ими было отмечено, что «риск инфицирования вирусом ГС менее значим, чем риск инфицирования вирусом ГВ». По мнению авторов, такое положение связано именно с необходимостью большей дозы для заражения вирусом гепатита С. В то же время, проблема профессионального гепатита С у медиков ввиду отсутствия средств специфической профилактики при проведении вакцинации против ГВ у медиков во все более широких масштабах может стать ведущей [58].

Еще одной группой повышенного риска инфицирования вирусами гепатитов В и С являются дети специализированных детских учреждений закрытого типа. Проведенные нами исследования в доме ребенка г.Нальчик, где воспитывались дети в возрасте до 3-х лет, продемонстрировали высокую частоту обнаружения маркеров вирусов ГВ и ГС и подтвердили данные, полученные другими авторами, выполнявшими исследования в детских учреждениях других регионов России и стран СНГ [3, 18,19, 24, 39].

Частота обнаружения HBsAg, анти-HBs и анти-ВГС в этом доме ребенка при первом обследовании в 1990 году была исключительно высока -у 19,1% детей выявлен HBsAg и у 29,4% - анти-ВГС. Столь высокие показатели свидетельствовали о наличии вспышки гепатитов В и С у детей. Эпидемиологический анализ показал, что у детей имели место частые госпитализации, сопровождающиеся множественными переливаниями плазмы крови. Отсутствие выбраковки донорской крови на наличие анти-ВГС в это время привело к массовым заражениям. Предпринятые экстренные меры по профилактике гепатитов В и С, связанные, главным образом, с более жесткими требованиями к назначению трансфузий плазмы привели к значительному улучшению ситуации, что было показано в исследованиях, проведенных позднее - в 1992 и 1994 гг. Четкое исполнение разработанной системы мер по профилактике ГВ и ГС в этом доме ребенка позволили в несколько раз снизить инфицированность детей. Так, в 1992 году HBsAg выявили у 3,7% детей и анти-ВГС - у 5,6% и в 1994 году - эти маркеры были обнаружены с одинаковой частотой - у 3,9% детей. Вместе с тем, необходимо отметить, что уровень инфицированности детей весьма высок и находится на том же уровне, что и у взрослого населения. Таким образом, можно констатировать, что активность эпидемического процесса ГВ и ГС у детей закрытых детских учреждений очень высока. При этом было показано, что доминирующим путем передачи ВГВ и ВГС в условиях закрытых детских учреждений является артифициальный. Важно отметить, что именно артифициальные пути передачи ВГВ и ВГС преобладали у больных острыми вирусными гепатитами В и С. Единственным эффективным средством профилактики гепатита В в учреждениях такого рода может быть только вакцинопрофилактика.

В настоящее время хорошо известно такое свойство ВГВ как серологическая гетерогенность, открытая в 1971 году G.L.Le Bouvier [80], когда им были описаны две взаимоисключающие субдетерминанты d и у поверхностного антигена ВГВ. Дальнейшие исследования по этой проблеме показали значительное разнообразие серологических вариантов. Были выявлены закономерности распространения различных субтипов ВГВ в мире [72, 84, 87, 90, 176]. Такие исследования имеют большое значение и как фундаментальные, позволяющие получить более полную информацию об эпидемиологии гепатита В, и как прикладные. Известно, что различные серологические варианты HBsAg неодинаково выявляются иммуноферментными тест-системами и определение структуры субтипов HBsAg весьма важно для улучшения серологической диагностики гепатита В на данной территории. В России лишь в отдельных регионах проведены исследования по определению субтиповой принадлежности HBsAg. Так, определена структура субтипов HBsAg у различных групп населения Западной Сибири [25, 30]. Показано преобладание субтипа HBsAg ayw2 (53%) и ayw3 varA и В (45%). В европейской части РФ таких исследований ранее не проводили и, в этой связи, полученные нами данные первые. В результате выявлены схожие закономерности в структуре субтипов HBsAg. На территории Кабардино-Балкарии циркулирует 4 субтипа HbsAg. В 59% случаев обнаружен субтип ayw2, в 27% - ayw3varB, в 9% - adw2 и у одного донора (5%) обнаружен субтип adrq+. Обнаружение последнего субтипа в Кабардино-Балкарии представляет значительный, так как основная зона его циркуляции - страны Юго-Восточной Азии.

Проблема повышения достоверности результатов при детекции HBsAg и анти-ВГС, основных маркеров гепатитов В и С, с помощью ИФА, в настоящее время весьма актуальна. Процесс постоянного совершенствования ИФТС привел к существенному повышению их чувствительности и возможности определения практически всех инфицированных лиц за исключением случаев острой инфекции в фазе «окна», которая имеет место при гепатите С. В то же время выполнение скрининговых исследований с применением двух и более ИФТС для детекции анти-ВГС неизбежно приводит к расхождениям в результатах [72, 136]. При этом, доля таких расхождений, по данным некоторых авторов [133, 143], может быть весьма значительна, что зависит, в первую очередь, от количества используемых ИФТС и обследуемого контингента. Наличие расхождений в результатах исследований обусловлены комплексом причин, к числу которых следует отнести: а/ условия работы в лабораториях (возможная нехватка лабораторного оборудования, использование некачественного инструментария, неполное соблюдение регламента постановок и т.д.; б/ конструкционные особенности ИФТС и т.д.

Известно, что разные фирмы используют различные оригинальные антигены, как рекомбинантные, так и синтетические, для сорбции на твердую фазу, что, в принципе, может приводить к непредсказуемым неспецифическим реакциям, которые при проведении исследований регистрируются как положительные результаты. Кроме того, известно, что различные фирмы чувствительность своих ИФТС обеспечивают за счет разных белков. Сегодня выделяют 2 типа иммуноферментных ИФТС 3 поколения: тест-системы с повышенной чувствительностью выявления антител к NS3 (Abbott HCV 3,0, Abbott Diagnostic, Chicago IL, USA; Ortho HCV 3,0, Ortho Diagnostic Systems, Rautan, NJ, USA; Murex III, Murex Diagnostics, Dartford, UK) и тест-системы с повышенной чувствительностью выявления антител к антигенам core (UBI 4,0 United Biomedical, Hauppauge, NY, USA; Sorin ETI AB HCV, Sorin Biomedica, Saluggia, Italy) [136]. Практика показала, что такие ложноположительные результаты имеют, главным образом, низкий сигнал, лишь незначительно превышающий уровень величины отсечения.

В настоящем исследовании зафиксированы значительные различия в чувствительности тест-систем, лицензированных на рынке России, в отношении одного и того же образца.

В отдельных случаях (образец №283) разница в чувствительности составляла более 100 раз. Полученные данные хорошо согласуются с точкой зрения K.M.Weinberger et al., 1997 [143], что такие различия в чувствительности ИФТС связаны именно с серологическим типом HBsAg. Наличие серологических вариантов HBsAg диктует необходимость в разработке специальных контрольных панелей, содержащих HBsAg различных субтипов для определения возможностей существующих тест-систем выявлять HBsAg с учетом его спектра. Вместе с тем, такие панели могут быть использованы фирмами-изготовителями ИФТС на стадии разработки и совершенствовании диагностических материалов.

Применение иммуноферментных тест-систем для детекции анти-ВГС сопряжено, отчасти, со схожими проблемами. Достижение очень высоких показателей чувствительности ИФТС для определения анти-ВГС третьего поколения привело к некоторому снижению специфичности, что может приводить к ложноположительным результатам исследований. В этой связи практически во всех регламентах постановок предусмотрено подтверждение положительных результатов. В качестве такого подтверждения применяют повторные постановки в той же тест-системе, в тест-системах других производителей, а также в реакции иммуноблотинга. В данной работе приведены результаты сравнительных исследований с использованием пяти различных иммуноферментных тест-систем. Контрольную панель составляли 236 образцов от пациентов с различными поражениями печени, то есть того контингента, у которого отмечен высокий потенциал для ложнопозитивных результатов. Были выявлены весьма значительные расхождения в результатах - в 11,9% случаев. Представляется важным, что наибольшее сходство в результатах констатировано у двух ИФТС зарубежных фирм «Anti-HCV-EIA Cobas Core» и «Monolisa anti-HCV Plus» Version 2 (расхождение между ними 2,5%), а также у трех отечественных ИФТС расхождение в трех тест-системах 2,5%-4,7%).

Таким образом, при скрининговом тестировании с применением двух и более иммуноферментных ТС с большой вероятностью возможно появление образцов, для которых установление окончательного серологического диагноза делается невозможным. В настоящее время надежных критериев для гарантирования положительного результата (равно как и отрицательного) по данным ИФА и иммуноблота нет. В качестве дополнительных критериев, которые могут свидетельствовать об истинной инфекции, ассоциированной с ВГС, рассматриваются некоторые косвенные показатели, такие как: а) высокий сигнал в ИФА (величина R=8 и более); б) повышенный уровень аланинаминотрансферазы; в) наличие в крови РНК ВГС; г) динамическое наблюдение за пациентом. Возможно, для решения этой проблемы будет иметь значение иммуноферментная ТС, основанная на выявлении соге-антигена.

Вместе с тем, установлено, что использование иммуноблота в качестве подтверждающего теста имеет серьезные ограничения, связанные с его меньшей чувствительностью относительно ИФА третьего поколения. В этой связи, образцы с низкой величиной оптической плотности, полученной в ИФА, и требующие подтверждения, даже при наличии анти-ВГС могут находиться для иммуноблотинга вне пределов его чувствительности. При высокой же величине оптической плотности имеет место, как правило, полное подтверждение в иммуноблотинге. Вызывает сомнение целесообразность использования такого теста, который не выявляет низкие концентрации анти-ВГС.

Неясность со значением для клинической практики, ограниченные возможности как подтверждающего теста, а также исключительно высокая цена одного исследования в иммуноблоте делает, на наш взгляд, широкое применение этого метода неоправданным

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тренкопачев, Руслан Сафарбиевич, 2004 год

1. Антитела к вирусу гепатита С у населения республики Армения ./ Г.Г.Мелик-Андреасян, Г.Гает-Менжел, Ж.Пуел и др.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы изучения, диагностики, лечения и профилактики». - 1995. -с.89.

2. Бахлыкова Н.Ю. Широта распространения маркеров гепатитов В и С среди населения и отдельных «групп риска» в среднем Приобье.// Автореф. дисс. канд. мед.наук. 1998. - 29 с.

3. Буриев А.Я. Значение различных путей передачи НВ- и дельта-вирусов на территории с высокой активностью эпидемического процесса и оценка эффективности профилактических мероприятий.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 1991. - 31 с.

4. Вирусные гепатиты в Российской Федерации: Аналитический обзор./ Ред. А.Б.Жебрун. СПб, 2000. - выпуск 3. - 256 с.

5. Гендон Ю.З. Современные представления о вирусном гепатите С.// Вопросы вирусологии. 1991. - №4. - с.268-274.

6. Глиненко В.М. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов в Кыргызской Республике и организация системы «дозорного» эпиднадзора.// Автореф. дисс. докт. мед. наук 2001. - 48 с.

7. Голосова Т.В., Касавина М.А., Марголина А.Н., Канторович Р.А. Изучение эпидемиологической роли доноров длительных носителей австралийского антигена.// ЖМЭИ. - 1974. - №1. - с.102-105.

8. Должанская Н.А., Лозовская И.С. Употребление наркотиков ивирусные гепатиты.// Медицина для всех. 1999. - №2. - с. 14-15.

9. Ершова О.Н. Характеристика современных эпидемиологических особенностей НС-вирусной инфекции и активность перинатальной передачи вируса гепатита С.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2000. - 29 с.

10. Знойко О.О. Острый вирусный гепатит С (клиника, диагностика и исходы).// Автореф. дисс. канд. мед.наук 1994. - 23 с.

11. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты В и С среди медицинских работников Московской области и их профилактика.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2001. - №4. - с.36-38.

12. Каира А.Н., Ющенко Г.В. Вирусные гепатиты В и С среди медицинских работников Московской области и их профилактика.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №4. - с.30-34.

13. Кириллов Л.И., Соболев А.В. Эпидемиологическая характеристика гепатита В в Иркутской области.// В кн.: «Гепатит В, С и D- проблемы диагностики, лечения и профилактики». 1999. - с. 104.

14. Кириллова И.Л. Закономерности распространения вирусов гепатитов с парентеральным механизмом передачи среди населения Северного района России.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2003. - 24 с.

15. Коршунова Г.С., Садовникова В.Н. Эпидемиологические особенности вирусных гепатитов с парентеральным путем передачи.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики.2001. — с.178-179.

16. Кострица С.С. Сероэпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на территории республики Молдова.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. 1992. - 22 с.

17. Кузин С.Н. Сравнительная эпидемиологическая характеристика гепатитов с парентеральным механизмом передачи возбудителей в России и некоторых странах СНГ.// Автореф. дисс. докт. мед. наук 1998. - 52 с.

18. Лисицына Е.В. Распространение НС-вирусной инфекции и отдельных генотипов вируса гепатита С в регионе с умеренной активностью эпидемического процесса.// Автореф. дисс. канд. мед. наук -1998.-31 с.

19. Львов Д.К., Дерябин П.Г. Географическое распространение вируса гепатита С и его генотипов.// Вопросы вирусологии 1997. - №5. -с.196-199.

20. Мукомолов С. Л. Некоторые эпидемиологические закономерности вирусного гепатита С в Санкт-Петербурге.// «Актуальные проблемы инфекционной патологии». СПб, 1993. - 88 с.

21. Мукомолов С.Л., Валькова И.В., Чайка Н.В. Вирусные гепатиты.// Санкт-Петербург. 1992. - 93 с.

22. Муляр И.С. Широта распространения маркеров гепатитов В и С у воспитанников интернатных учреждений и вакцинопрофилактика среди них НВ-вирусной инфекции.// Автореф. дисс. канд. наук. 1993. - 25 с.

23. Нетесова И.Г. Субтип HbsAg как одна из характеристик инфекции гепатита В у различных групп населения Западной Сибири./ Автореф. дисс. канд. мед. наук 2002. - 23 с.

24. Нишиока К. Посттрансфузионный гепатит С (HCV).// В кн.: «Итоги науки и техники». М., 1990. - т.22. - с.143-146.

25. НС-вирусная инфекция на Дальнем Востоке России./ В.В.Богач, О.Е.Троценко, И.С.Старостина и др.// Гепатит С (Российский консенсус). -Москва, 2000.-с. 13-14.

26. Онищенко Г.Г. О государственных мерах по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости вирусными гепатитами.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - №3. - с.4-8.

27. Определение субтипов HBs-антигена в сыворотках с разноречивыми результатами исследований в тест-системах разных изготовителей.// В кн.: «Успехи современного естествознания». 2004. -№6. - Приложение 1. - т. 1. - с. 169-170.

28. Оценка заболеваемости и этиологической структуры острых и хронических вирусных гепатитов на территории Республики Саха (Якутия)./ С.Н.Кузин, Н.Н.Павлов, С.И.Семенов с соавт. // Вопросы вирусологии. 2004. - т.49. - №1. - с.20-23.

29. Павлов Н.Н. Эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов В, дельта и С в Республике Саха (Якутия).// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2004. - 28 с.

30. Пакторис Е.А. Современные аспекты клинико-эпидемиологического изучения вирусного гепатита В.// В кн.: «Медицинская вирусология». Сб. трудов./ АМН СССР, Институт вирусологии им. Д.И.Ивановского. М., 1982. - с.84-92.

31. Пакторис Е.А. Источники инфекции и естественные пути передачи сывороточного гепатита типа В.// В кн.: «Вирусные гепатиты». -Москва, 1980.-с.74-79.

32. Пакторис Е.А., Синайко Г.А., Шахгильдян И.В. Осамостоятельности инфекционного и сывороточного гепатита и их клинико-эпидемиологическая характеристика.// Вестник АМН СССР. -1972. №6. - с.64-76.

33. Петрухина М.И., Старостина М.В. Статистические методы в эпидемиологическом анализе.// Москва, 2003. 93 с.

34. Романенко В.В. Эпидемиологические особенности гепатитов В и С и региональная тактика вакцинопрофилактики НВ-вирусной инфекции.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. 2000.- 31 с.

35. Савин Е.А. Широта распространения маркеров гепатитов В и С в группах высокого риска инфицирования и вакцинопрофилактика среди них НВ-вирусной инфекции.// Автореф. дисс. канд. мед. наук. 1992. - 24 с.

36. Садикова Н.В. Разработка системы контроля качества серологической диагностики вирусных гепатитов В и С в сети скрининговых лабораторий.// Автореф. дисс. канд. мед. наук Москва, 2001.-30 с.

37. Семенов С.И. Особенности течения хронического гепатита D в зависимости от репликативной активности вирусов.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 2000. - 23 с.

38. Современные представления об источниках и путях передачи вируса гепатита В./ Л.И.Шляхтенко, С.Л.Мукомолов, В.В.Нечаев и др.// Успехи гепатологии./ ред. А.Ф.Блюгер.// Рига, 1990. вып.ХУ. - с.41-57.

39. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты в клинической практике.// Санкт-Петербург, 1996. 306 с.

40. Трецкая Т.А. Этиологическая структура острых вирусных гепатитов и частота выявления маркеров гепатитов А, В, С в группах высокого риска инфицирования и среди населения Украины.// Автореф. дисс. канд. наук. 1993. - 23 с.

41. Умиров С.Э. Широта распространения и эпидемиологическая характеристика гепатита С в Южном Узбекистане.// Автореф. дисс. канд. мед. наук 1994. - 25 с.

42. Факторы риска заражения вирусными гепатитами лиц, употребляющих наркотики./ Г.М.Кожевникова, Г.К.Аликеева, А.С.Шамов и др.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 1998. - №3. - с.47-48.

43. Фарбер Н.А. Риск инфицирования ребенка в родах при вирусном гепатите у матери и новые методы профилактики.// Акушерство и гинекология. 1982. - №12. - с.52-56.

44. Фарбер Н.А., Кетиладзе Е.С., Ворожбиева Т.Е., Вязьмитина JI.B./ Особенности и клинико-патогенетические последствия инфицирования вирусным гепатитом В у новорожденных.// Педиатрия. 1980. - №8. - с.9-12.

45. Фарбер Н.А., Мартынов К.А. Гуртовой Б.В. Вирусные гепатиты у беременных.// М., Медицина, 1990. 208 с.

46. Характеристика эпидемической ситуации и организация вакцинопрофилактики гепатита В среди подростков./ И.Н.Лыткина, Н.Н.Филатов, Е.П.Селькова и др.// В кн.: «Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики». - 1999. - с.133-134.

47. Храпунова И.А. Состояние внутрибольничной инфекционной заболеваемости медицинских работников в лечебно-профилактических учреждениях Москвы.// Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. -№2. - с.20-23.

48. Цыбуляк С.Н., Дробинский И.Р. Эпидемиологическое значение членов семей доноров в распространении вирусного гепатита В.// В кн.: «Вирусные гепатиты». 1980. - с.86-88.

49. Частота выявления маркеров инфицирования вирусами гепатитов В и С в крови доноров./ В.Д.Беляков, В.Г.Акимкин, Б.Н.Лыцарь и др.// Фальк симпозиум №92. СПб., 1996. - с.45.

50. Шарара А., Хант С., Гамильтон Д. Гепатит С.// Международный журнал медицинской практики.- 1997. №2. - с.35-47.

51. Шахгильдян И.В. Вирусные гепатиты.// В кн.: «Региональные проблемы здоровья населения России»./ Ред. В.Д.Беляков. М., 1993. -с.267-278.

52. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика).// Москва, 2003. 383 с.

53. Шахгильдян И.В., Пакторис Е.А., Хухлович П.А., Жукова Л.Д. Гепатит В как внутрибольничная инфекция.// Вестник РАМН. 1996. - №3. -с.50-55.

54. Шевченко Ю.Л. Значение национального здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней.// ЖМЭИ. 2002. - №6. -с.3-6.

55. Широта распространения вирусных гепатитов среди различных групп населения на территории Республики Саха (Якутии)./ С.Н.Кузин, Н.Н.Павлов, С.И.Семенов с соавт. // ЖМЭИ. 2004. - №1. - с. 18-22.

56. Шляхтенко Л.И. Важнейшие проявления эпидемического процесса вирусного гепатита В.// В кн.: «Вирусные гепатиты А и В». -Ленинград, 1988. с.24-29.

57. Эпидемиологическая характеристика гепатита С./ И.В.Шахгильдян, С.Н.Кузин, Е.И.Самохвалов и др.// Росс. журн. гастроэнтерол., гепатологии, колопроктологии. 1995. - №2. - с.15-20.

58. Эпидемиология гепатита С в России и других странах СНГ. Роль естественных путей передачи вируса гепатита С./ И.В.Шахгильдян, С.Н.Кузин, С.О.Вязов и др.// Фальк симпозиум №92. СПб., 1996. - с.441.

59. Alter M.J. Epidemiology of hepatitis С in the West.// Seminar Liver Dis. 1995. -v.15. - №1.-p.5-14.

60. Alter M.J. To С or not to C. Thease are the question.// Blood. 1995. -v.85. -№7. -p.1681-1695.

61. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human поп А поп В hepatitis./ G.Kuo, Q.L.Choo, H.J.Alter et al.// Science. 1989. -v.244. -p.362-364.

62. Antibody in German blood donors./ P.Kuhnl, S.Seidl, W.Stangel et al.// Lancet. 1989. - v.2. - p.324.

63. Antigenic diversity of hepatitis В virus strains of genotype F in Amerindians and other population groups from Venezuela./ L.Blitz, H.F.Pujol, P.D.Swenson et al.//

64. At least 12 genotypes of hepatitis С virus predicted by sequence analysis of the putative El gene of isolates collected worldwide./ J.Buch, R.H.Purcell, RH.Miller et al.// Proc. Nation. Acad. Scien. USA 1993. - v.90. -p.8234-8238.

65. Ayoola E.A. Viral hepatitis in Africa.// In: "Viral hepatitis and liver disease". Ed. A.J.Zukerman. - New York, 1988. - p. 161-169.

66. Bancroft W.H., Mundon F.K., Russell P.K. Detection of additional antigenic determinants of hepatitis В antigen.// J. Immunol. 1972. - №109. -p.842-848.

67. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lin C.C., Len M.L. Incidence of hepatitis В virus infection in preschool children in Taiwan.// J. Infec. Dis. -1982. v.146. -p.l98-204.

68. Beasley R.P., Trepo C., Stevens C.E., Szmuness W. The e antigen and vertical transmission of hepatitis В surface antigen.// Amer. J. Epidem. -1977.-v. 105. -№2.-p.94-98.

69. Blum H.E. Variants of hepatitis В, С and D viruses: molecular biology and clinical significance.// Digestion. 1995 - v.56. - p.85-95.

70. Blumberg B.S., Alter H.J., Vismish S. A new antigen in leukemia sera.// JAMA. 1965. -№191. -p.541-546.80. le Bouvier G.L. The heterogeneity of Australia antigen.// J. Infect. Dis. 1971. - №123. - p.671-675.

71. Boxall E.H. Vertical transmission of hepatitis В.// Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1983. - v. 10. - №1. - p.41-48.

72. Brown J.L. Hepatitis C. The structure and biology of the virus and diagnostic tests.// Infect. 1995. - v.30. - p.95-101.

73. Characteristic difference of hepatocellular carcinoma between hepatitis В and С viral infection in Japan./ Y.Shiratory, Sh.Shina, M.Imamu et al.// Hepatology. 1995.- v.22. - №4. - p. 1027-10031.

74. Chen W.N., Oon C.J., Moh M.C. Detection of hepatitis В virus surface antigen mutants in paraffin-embedded hepatocellular carcinoma tissues.// Vims Genes. 2000. - v.20.- №3. p.263-267.

75. Chronic hepatitis В vims infection in Asian countries./ I.Merican, R.Guan, D.Amarapuka et al.// J. Gastroenterol., Hepatol. 2000. - v. 15. - №12. -p.1356-1361.

76. Confirmation of hepatitis С virus infection by new four-antigen recombinant immunoblot assay./ C.L. van der Poel, H.T.Cuypers, H.W.Reesink et al.// Lancet. 1991. - v.337. - р.317-319.

77. Courouce A.M., Bouchardeau F., Girault A., Le Marrec N. Significance of NS3 and NS5 antigens in screening for HCV antibody.// Lancet.- 1994. v.343. - p.853-854.

78. Courouce A.M., Holland P.V., Muller J.Y., Soulier J.P. HBs Antigen Subtypes. //Bibliotheca haematologica. 1976. - №42. p.l.

79. Courouce A.M., Lemaire J.M., Roux J.F. New hepatitis В surface antigen subtypes inside the ad category.// Vox Sang. 1978. - №35. - p.304-308.

80. Dane D.S., Cameron C.H., Briggs N.M. Virus-like particles in serum of patients with Australia-antigen-associated hepatitis./ Lancet. 1970. - №1. -p.695-698.

81. Deinhardt F., Gust T.D. Viral Hepatitis.// Bull. WHO. 1982. - v.60. -p.661-691.

82. Demographic determinants of hepatitis С virus seroprevalence among blood donors./ E.L.Murphy, S.Bryzman, A.E.Williams et al.// JAMA. 1996. -№13. -p.995-1000.

83. Detection of hepatitis В virus DNA in hepatocellular carcinoma./ J.Y.Chen, T.J.Harrisson, C.-S.Lee et al.// Br. J. Exp. Pathol. 1986. - v.67. -p.279-288.

84. Distribution of HBsAg subtypes in a sample of acute viral hepatitis of type В in Northern Italy./ G.Gerna, G.P.Fiori, E.Cattaneo et al.// Minerva Med. -1976. №9. - p.1494-1499.

85. Distribution of HBsAg subtypes in the world./ A.M.Courouce, H.Lee, J.Drouet et al.// Vox Sang. 1983. - №44. - p. 197-211.

86. Dupuy Y.M., Kostewics E., Alagille D. Hepatitis b in children. Analysis of 80 cases of acute and chronic hepatitis B.// J. Pediatr. 1978. - v.92.- №1. -p.17-20.

87. Ebeling F. Epidemiology of the hepatitis С virus.// Vox sanguinis. -1998. v.74 (Suppl. 1, 2). - p. 143-146.

88. The elimination of hepatitis В virus infection: changing seroepidemiology of hepatitis A and В virus infection in Okinawa, Japan over a 26-years period./ N.Furusio, J.Hayashi, Y.Sawayama et al.// Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. - v.59. - №5. - p.693-698.

89. Epidemiology and history of hepatitis С infections in liver transplsntant recipients./ J.S.Weinstein, J.I.Poterucha, N.Zein et al.// J. Hepatol. 1995. -v.22. - Suppl. 1. -p.154-159.

90. Etiology of acute and chronic viral hepatitis in children in Bishkek./ R.K.Usmanov, T.E.Kuchuk, V.M.Glinenko et al.// V Regional congress societies of Turkish speaking countries. Bishkek, 1999. - p.60.

91. Evaluation of anti-HCV capsid indeterminate serum samples./ H.Claeys, A.Volkaerts, H.Verhaert et al.// Lancet. 1992. - v.340. - p.249.

92. Evaluation of third-generation screening and confirmatory assays for HCV antibodies./ S.Uyttendaele, H.Claeys, W.Mertens et al.// Vox Sang. 1994. -v.66. - p.122-129.

93. Fatal hepatitis В in early infant: The 1 importance of identifying HBsAg-positive pregnant women and pronding immunoprofylaxis to their newborns./ D.Delaplane, R.Yogev, F.Grussi et al.// Pediatrics. 1983. - v.72. -№2.-p. 176-180.

94. Feitelson M.A. Biology of disease. Biology of hepatitis В virus variants.// Lab. Invest. 1994. - v.7I. - p.324-349.

95. Full-length sequence of a hepatitis virus genome having poor homology to reported isolates: comparative study of four distinct genotypes./ H.Okamoto, K.Kurai, S.Okada et al.// Virology. 1992. - v.2. - p.553-556.

96. Geographic distribution of HBsAg carriers in China./ R.P.Beasley, C.-C.Lin, C.-S.Chien et al.// Hepatology. 1982. - v.2. - p.553-556.

97. Geographical distribution of hepatitis С virus genotypes in blood donors: an international collaborative survey./ F. Mc Ornish, P.L.Yap, B.C.Dow et al.// J. Klin. Microbiol. 1994. - v.32. - p.884-892.

98. Gross J.B., Pershing D.H. Hepatitis C: advances in diagnosis.// Mayo Clin. Proc. 1995. - v.70. - №93. -p.296-297.

99. Gust J.D., Dimitrakakis M., Zimmet P. Studies on hepatitis В surface antigen and antibody in Nauru.// Am. J. Trop. Med. Hyg. 1978. - v.21. -p.1030-1037.

100. HCV-associated liver cancer without cirrhosis./ M.S. de Mitri, K.Poussin, P.baccarini et al.// Lancet. 1995. - v.345. - p.413-415.

101. Hepatitis В antigen and antibody: Occurrence in families of asymptomatic HBsAg carriers./ G.R.Irwin, A.M.Allen, W.H.Bankroft et al.// JAMA. 1974. - v.227. - p. 1042-1043.

102. Hepatitis В antigen in saliva./R.Shirachi, H.S.Shirachi, S.Matsumoto et al.//J. Exp. Med. 1973. - v. 109. -p.201-202.

103. Hepatitis В surface antigen in natives of West Siberia./ I.G.Netesova, P.D.Swenson, L.P.Osipova et al.// 10 International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. Atlanta, USA, 2000. - Abstr. В151.

104. Hepatitis В surface antigen variants in vaccines, blood donors and an interferon-treated patients./ S.Seddigh-Tonekaaboni, W.L.Lim, B.Young ey al.// J. Viral. Hepat. -2001. №2. -p.154-158.

105. Hepatitis В virus DNA in primary hepatocellular carcinoma tissue./ J.Sumeners, A.O'Connell, P.Maupas et al.// J. Med. Virol. 1978. - v.2. -p.204-207.

106. Hepatitis-B-Virusmutanten Klinische Bedeutung./ H.E.Blum, D.Moradpour, F.von Weizsacker et al.// Z. Gastroenterol. - 1997. - v.35. -p.347-355.

107. Hepatitis В virus infection in Chines families in Hong Kong./ S.-E,Sok, C.-L.Lai, P.C.Wu et al.// Amer. J. Epidem. 1987. - v. 126. - p.492-499.

108. Hepatitis С virus genotypes in different regions of former Soviet Union (Russia, Belarus, Moldova and Uzbekistan)./ S.Viasov, S.Kuzin, N.Paladi et al.// J. Med. Virol. 1997. - v.53. - p.36-40.

109. Hepatitis С virus infection in post-transfusion hepatitis./ R.Aadi, C.Stevens, F.Hollinger et al.// New Engl. J. Med. 1991. - v.325. - №19. -p.1325-1329.

110. Hepatitis С virus infection of mononuclear cells from peripheral blood and liver infiltrates in chronically infected patients./ A.Zignero, M. de Carli, M.Monti et al.// J. Med. Virol. 1995. - v.47. - №1. - p.58-65.

111. Hepatitis С virus: the major causative agent of non-A, non-B hepatitis./ Q.L.Choo, A.Weiner, L.Overby et al.// Brit. Med. Bull. 1990. - v.46. -p.423-441.

112. Heptonstall J., Mortimer P.P. New virus, old strory.// Lancet. -1995.- №9895. -p.599-660.

113. Heterogenity of hepatitis С virus genotypes in France./ D.Qu, O.Hantz, M.Gony et al.// J. Gen. Virol. 1994. - v.75. - p.1063-1070.

114. Identification of the sequence on NS4A required for enhanced cleavage of the NS5A/5B site by hepatitis С virus NS3 protease./ Y.K.Shimizu, K.Yamaji, Y.Masuho et al.// J. virol. 1996. - v.70. - №1. - p. 127-132.

115. Inchauspe G. Protection and defence mechanisms in HCV infection.// Nephrol. Dial. Transpl. 1996. - v.VII. - p.6-8.

116. Increased detection of hepatitis С virus (HCV)-infected blood donors by a multiple-antigen HCV enzyme immunoassay./ S.Kleinman, H.Alter, M.Busch et al.//Transfusion. 1992. - v.32. -p.805-813.

117. Influence of the genotypes of hepatitis С virus on the severity of recurrent liver disease after liver transplantation./C.Feray, M.Gidon, D.Samuel et al.// Gastroenterology. 1995. - v.108. - №94. -p.1088-1097.

118. Krugman S., Giles J.P., Hammond J. Viral hepatitis, type В (MS-strain): studies on active immunization./ JAMA. 1971. - №217. -p.41-45.

119. Lee W.M. Hepatitis В virus infection.// New Engl. J. for Medicine. 1997. - №337. - v.24. - p.l733-1743.

120. Les trousses de depistage des anticorps anti-VHC utilisees en France. Analyse de sensibilite./ C.Janot, A.M.Courouce, F.Barin et al. // Transfus. Clin. Biol. 1994. - v.4. -p.295-301.

121. Limits of diagnostic accuracy of anti-hepatitis С virus antibodies detection by ELISA and immunoblot assay./ A.P.Suslov, S.N.Kuzin, T.V.Golosova et al.// Russian Journal of Immunology. 2002. - v.7. - №2. -p.175-184.

122. Loss of the common a-determinant of hepatitis В surface antigenby a vaccine-induced escape mutant./ J.A.Waters, M.Kennedy, P.Voet et al.// J. Clin. Invest. 1992. - v.90. - p.2543-2547.

123. Lunel F., Frangeul L., Perrin M., Huraux J.M. Diagnosis of acute HCV infection in immunosuppressed patients.// In: «IX Triennal Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease», Roma, 1996. C102-230.

124. Lunel F., Pawlotsky J.M. De Virus l'hepatite C. Diagnostic virologique.// Pathol. Biol. 1995. - v.43. - p.681-690.

125. Margolis H.S., Alter M.J., Hadler S.C. Hepatitis B: evolving epidemiology and implications for control.// Semin. Liver Dis. 1991. -№11.-p.84-92.

126. Mateos M.L., Lasa E. Are asymptomatic blood donors with indeterminate result on R1BA 3 reallyable to transmit HCV infections.// J. Hepatol. 1995. - v.23. - №3. - p.357-358.

127. Mimms L. Hepatitis В virus escape mutants: "pushing the envelope" of chronic hepatitis В virus infection.// Hepatology. 1995. - v.21. - p.884-887.

128. Mollica F., Musumics S., Ficher A. Neonatal hepatitis in five children of hepatitis В surface antigen carrier woman.// J. Pediatr. 1976. -v.90. - №6. -p.949-951.

129. Moradopour D., Wands J.R. The molecular pathogenesis of hepatocellular carcinomas.// J. Viral. Hepatitis. 1994. - №1. - p. 17-31.

130. Mutation preventing formation of e antigen in patients with chronic HBV infection./ W.F.Carman, M.RJacyna, S.Hadziyannis et al.// Lancet. -1989. №2. -p.588-591.

131. Naturally occurring escape mutants of hepatitis В virus with various mutations in the S gene in carriers seropositive for antibody to hepatitis В surface antigen./ K.Yamamoto, M.Horikita, F.Tsuda et al.// J. Virol. 1994. -v.68. -p.2671-2676.

132. New genotype of hepatitis С virus in South-africa./ T.Ohno, M.Mizokami, СJ.Tibbs et al.// J. Med. Virol. 1994. - v.42. - p.409-413.

133. Nishioka K. Predominant mode of transmission of hepatitis of hepatitis В virus perinatal transmission in Asia.// In: V.N.Vyas, J.Dienstag, V.Hoofnagle et al./ Viral hepatitis and liver diseases. Orlando, florida, 1984. -p.423-432.

134. Obayashi A., Okochi K., Mayumi M. Familial clustering of asymptomatic carrier of Australia antigen and patients with chronic liver disease of primary liver cancer.// Gastroenterology. 1972. - v.62. - p.618-625.

135. Okada K., Yamada Т., Miyakawa Y., Mayumi M. Hepatitis В surface antigen in the serum of infants after delivery from asymptomatic carrier mothers.// J. Pediatr. 1975. - v.87. - №3. -p.360-367.

136. Pawlotsky J.-M. Hepatitis С virus infection: virus/host interactions.// J. Viral. Hepatitis. 1995. - 5 (Suppl. 1). -p.3-8.

137. Poterucha J.I., Gross J.B. Hepatitis С after liver transplantation.// Gastroenterology. 1995.-v.108. -№94.-p.1314-1317.

138. Prevalence and incidence of hepatitis С virus infection among young adult injection drug users.//R.S.Garfein, M.S.Doherty, E.R.Monterosso et al.// J. Acquir. Immunne Defic. Syndr. Hum. Retroviral. 1998. - v.18 (Suppl. 1). -p.11-19.

139. Prevalence of HCV antibodies in Italian blood donors./ G.Sirchia, D.Almini, A.Bellobuono et al.// Vox Sang. 1990. - v.59. - p.26-29.

140. Prevalence of hepatitis С virus and distribution of its genotypes in Northern Eurasia./ D.K.Lvov, E.I.Samokhvalov, F.Tsuda et al.// Archive of Virology. 1996. - v. 141. - p. 1613-1622.

141. Prevalence of markers of hepatitis В in the adapt German population./ W.Jilg, B.Hottetrager, K.Weinberger et al.// J. Med. Virol. 2001. - v.63. - №2. -p.96-102.

142. Prince A.M. Prevalence of serum-hepatitis-related antigen (SH) in different geographic regions.// Am. J. Trap. Med. Hyg. 1970. - v.19. - p.872-879.

143. Reccurence of hepatitis С virus infection after orthotopic liver transplantation./ P.Martin, SJ.Munos, A.M.di Bisceglie et al.// Hepatology. -1991. v.13. - №4. -p.719-731.

144. Reesink H.V., Willem H. (eds.) Hepatitis С virus.// Basel, Karger. -1994.-212 p.

145. Reevaluation of the sensitivity of 19 HBs antigen screening kits./ CJanot, A.-M.Courouce, M.Maniez-montreuil et al.// Revue franqaise des laborat.-1996.-№282.

146. Relationships between serotypes and genotypes of hepatitis В virus: genetic classification of HBV by use of surface genes./ K.Ohba, M.Mizokami, T.Ohno et al.// Virus Res. 1995. - v.39. - p.25-34.

147. Risk factors for hepatocellular carcinoma among patients with chronic liver disease./ H.Tsukuma, T.Hiyma, S.Tanaka et al.// New Engl. J. Med. 1993. -v.328. -p.1797-1801.

148. Schweitzer I.L., Dunn A.E., Peters R.L. et al. Viral hepatitis В in neonates and infants.// Am. J. Med. 1973. - v.55. - №6. -p.762-771.

149. Sherlok Sh. Diseases of the liver and billiary system.// 8th Ed. Oxford, Blackwell. Scien. Publication. 1993. - 749 p.

150. Shulman S., Griller L. Antibodies against hepatitis С in a population of Swedish haemophiliacs and heterosexual partners.// Scand. J. Infect. Dis. -1990. v.22. - p.393-397.

151. Selective persistence of HCV genotype lb in liver cancers developing without cirrhosis./ M.S. de Mitri, K.Poussin, P.baccarini et al.// J. hepatology. 1994. - v.21. - suppl. 1. - p. 17.

152. Sensitivity and specificity of third-generation hepatitis С virus antibody detection assays: an analysis of the literature./ C.Colin, D.Lanoir, S.Touzet et al. //Journal of Viral Hepatitis. 2001. - №8. - c.87-95.

153. Sequence analysis of the 5'untranslated region in isolates of a least four genotypes of hepatitis С virus in the Netherlands./C.E.M.Kleter, L.J. van Doom, J.T.Drouwer et al.// J. Klin. Microbiol. 1994. - v.33. - p.306-310.

154. Sequence variability in the 5'non coding region of hepatitis С virus:identification of a new virus type and restriction on sequence diversity./ P.Simmonds, F. Mc Ornish, P.L.Yap et al.// J. Gen. Virol. 1993. - v.74. -p.661-668.

155. Seroepidemiology of hepatitis В virus in the Philippines./ A.L.Lingao, E.O.Domingo, S.West et al.// Am. J. Epidem. 1986. - v.123. -p.473-480.

156. Seroepidemiology of infection with hepatitis A and В viruses in a isolated Pacific population./ J.D.Gust, N.I.Lehmann, M.Dimitrakakis et al.// J. Infect. Dis. 1979. - v.139. - p.559-563.

157. Soni P., Dusheiko G.M., Dhillon A.P., Harrisson T.J. Genetic diversity of hepatitis С virus: implications for pathogenesis treatment and prevention.// Lancet. 1995. - v.345. - №8949. - p.562-566.

158. Source of infection due to hepatitis В virus in Greece./ G.Papaevangelou, A.Roumelio-Karayannis, N.Tassopoulos et al.// J. Infect. Dis. 1983. - v.147. -p.987-989.

159. Spead of hepatitis В antigen (HBsAg) in family./ S.Kashiwagi, M.Kaji., K.Nagashita et al.// J. Jap. Ass. Inf. Dis. 1976. - v.50. - p.224-234.

160. State of hepatitis В virus DNA in hepatocytes of patients with hepatitis В surface antigen-positive and -negative liver diseases./ C.Brechot, M.Handchoel, J.Scotto et al.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1981. - v.78. -p.3906-3910.

161. Substrate determinants for cleavage in cis and trans by the hepatitis С virus NS3 proteinase./ R.Bartenschlager, L.Ahlborn, K.Iasaegil et al.// J. Virol. 1995. v.69. - №1. - p. 198-205.

162. Subtypes of HBsAg in eastern and south-eastern Europe./ K.Madalinski, P.V.Holland, Z.Moraczewska et al.// Vox Sang. 1977. - v.32. -№4. - p.224-229.

163. Swenson P.D., RiessJ.T., KrugerL.E. Determination of HBsAgsubtypes in different high risk populations using monoclonal antibodies.// Journal of Virological Methods. 1991. - №33. -p.27-38.

164. Tanji Y., Hijikata M., Saton S., Shimotihno K. Hepatitis С virus-encoded nonstructural protein NS4A has versatile function in viral protein processing.// J. Virol. 1995. - v.69. - №3. -p.1575-1581.

165. Transplacental transmission of hepatitis В virus./ L.Li, M.H.Sheng, S.P.Tong et al.// Lancet. 1986. - v. 1. - p.872.

166. Two hepatitis С virus glycoprotein E2 products with different C-termini./ H.Mizushima, M.Hijikata, S.Asable et al.// J. virol. 1994. - v.68. -№10.-p.6215-6222.

167. Tu H., Xiong S.D., Trepo C., Wen Y.M. Frequency of hepatitis В virus e-minus mutants varies among patients from different areas of China.// J. Med. Virol. 1997. - v.51. - p.85-89.

168. Ukkonen P. Subtypes of HBsAg among hepatitis patients.// Scand. J. Infect. 1978. - v.10. - №1. -p.l 1-14.

169. Variants of the hepatitis В virus: a diagnostic and vaccine challenge./ G.Hess, P.Karayiannis, R.Babiel et al.// In: "Viral hepatitis and liver disease."/ M.Rizzetto, R.H.Purcell, J.L.Gervin, G.Verme (eds.) 1997. -p.975-978.

170. Viral dynamics in hepatitis В virus infection./ M.A.Nowak,р.4398-4402.

171. Virove hepatidy./ J.Helzl, V.Hanca et al.// Praha, Avicennum, 1986. -134 p.