Влияние антител к глутамату на экспрессию генов программируемой гибели клеток головного мозга на модели болезни Альцгеймера. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Колобов, Виталий Викторович

  • Колобов, Виталий Викторович
  • кандидат медицинских науккандидат медицинских наук
  • 2013, МоскваМосква
  • Специальность ВАК РФ14.03.03
  • Количество страниц 141
Колобов, Виталий Викторович. Влияние антител к глутамату на экспрессию генов программируемой гибели клеток головного мозга на модели болезни Альцгеймера.: дис. кандидат медицинских наук: 14.03.03 - Патологическая физиология. Москва. 2013. 141 с.

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колобов, Виталий Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

/

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Кпинико-морфологические особенности болезни Альцгеймера

1.2 Нейротоксичность глутамата

1.3 Феномен программируемой гибели клеток в нервной ткани

1.4 Роль нейроиммунных взаимодействий в патогенезе болезни Альцгеймера

1.5 Экспериментальные модели болезни Альцгеймера

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Патофизиологические методы исследования

2.1.1 Объекты исследования

2.1.2 Модель экспериментальной болезни Альцгеймера

2.1.3 Условный рефлекс пассивного избегания

2.2 Иммунологические методы исследования

2.2.1 Получение конъюгированного антигена глутамат-белок

2.2.2 Получение антител к глутамату

2.3 Биохимические методы исследования

2.3.1 Выделение белков

2.3.2 Определение концентрации белков

2.3.3 Определение удельной активности каспазы-3

2.4 Молекулярно-генетические методы исследования

2.4.1 Выделение рибонуклеиновых кислот

2.4.2 Определение концентрации РНК

2.4.3 Удаление примесей геномной ДНК из образцов РНК

2.4.4 Обратная транскрипция

2.4.5 Количественная полимеразная цепная реакция в режиме реального времени

2.4.6 Агарозный гель-электрофорез

2.5 Статистические методы

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИНТРАНАЗАЛЬНО ВВЕДЁННЫХ АНТИТЕЛ

К ГЛУТАМАТУ НА АКТИВНОСТЬ КАСПАЗЫ-З В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

3.1 Особенности активности каспазы-3 в префронтальной коре

3.2 Особенности активности каспазы-3 в гипоталамусе

3.3 Особенности активности каспазы-3 в гиппокампе

3.4 Обсуждение региональных различий ферментативной активности каспазы-3

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИНТРАНАЗАЛЬНО ВВЕДЁННЫХ АНТИТЕЛ К ГЛУТАМАТУ НА ЭКСПРЕССИЮ ГЕНОВ ПРОГРАММИРУЕМОЙ ГИБЕЛИ В ГОЛОВНОМ МОЗГЕ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА

4.1 Экспрессия гена Casp3 в церебральных структурах

4.2 Экспрессия гена Aifml в церебральных структурах

4.3 Экспрессия гена Вах в церебральных структурах

4.4 Экспрессия гена Dffb в церебральных структурах

4.5 Экспрессия гена Parpl в церебральных структурах

4.6 Сравнительный анализ профиля экспрессии генов ключевых эффекторов программируемой гибели в нервной ткани при использовании антител к глутамату

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТЫ АНТИТЕЛ К ГЛУТАМАТУ ПРИ НАРУШЕНИЯХ ПАМЯТИ У КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ БОЛЕЗНЬЮ АЛЬЦГЕЙМЕРА

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антител к глутамату на экспрессию генов программируемой гибели клеток головного мозга на модели болезни Альцгеймера.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Болезнь Альцгеймера (БА), характеризующаяся нарушением когнитивных функций, снижением памяти и интеллекта, является комплексным мультифакториальным заболеванием, в патогенез которого вовлечено множество процессов, контролируемых значительным числом генов. Среди молекулярно-генетических гипотез, объясняющих развитие БА, амилоидная гипотеза, основанная на индукции бета-амилоидом (Ар) окислительного стресса, является наиболее разработанной [Hardy, Higgins, 1992; Varadarajan et al., 2001; Butterfield, Castegna, 2003; Nunomura et al., 2007]. A(3 приводит к ингибированию тканевых окислительных систем [Keller et al., 1998], активации микроглии [Siegel, Zalcman, 2009], запуску эндосомально-лизосомальной сигнальной системы клеток [Cataldo et al., 1996]. При окислительном стрессе происходит структурная модификация белков, приводящая к нейрональной гибели при БА [Castegna et al., 2002; Butterfield, Castegna, 2003].

Механизмы нейрональной гибели, которые ведут к появлению когнитивных нарушений при БА, в настоящий момент находятся на стадии обсуждения, однако ведущую роль в гибели отводят апоптозу [Jellinger, Stadelmann, 2001; Ayala-Grosso et al., 2002; Kermer et al., 2004]. Усиление апоптоза в нервных клетках головного мозга установлено при спорадических и семейных формах БА [Eckert et al., 2003]. Одним из механизмов нейротоксичности р-амилоидных пептидов является сверхэкспрессия проапоптотического белка Вах [Clementi et al., 2006], увеличенное содержание которого обнаружено в сенильных бляшках в гиппокампе при БА [MacGibbon et al., 1997; Su et al., 1997].

Накопление Ар нарушает протеасомную деградацию и приводит к активации каспаз [Blandini et al., 2006], которые являются эффекторными молекулами как внешнего, так и внутреннего (митохондриального) путей

тг ___ ллла! т-г . . . _ .. 1 . . ___ ____ 1

структурах головного мозга топографически ассоциируется с

нейрофибриллярными клубками и сенильными бляшками [Su et al., 2001]. Каспаза-3 активирует ß-полипептид ДНК-фрагментирующего фактора [Liu et al, 1997], что приводит к внутринуклеосомной фрагментации наследственного материала с образованием коротких фрагментов в 180-300 пар нуклеотидов.

В качестве эффекторных молекул при нейрональной гибели могут выступать также поли(АДФ-рибозо)полимераза-1 и апоптоз-индуцирующий фактор [Waxman, 2007; Fujikawa, 2010; Abêti et al, 2011]. Так, поли(АДФ-рибозо)полимераза-1 формирует поли(АДФ-рибозо)полимеры, которые перемещаются из ядра в митохондрии, приводя к высвобождению апоптоз-индуцирующего фактора [Abêti et al, 2011], который перемещается в ядро и совместно с неидентифицированной эндонуклеазой фрагментирует ДНК на крупные фрагменты в 50 тысяч пар нуклеотидов [Fujikawa, 2010].

Многочисленными работами отечественных и зарубежных учёных доказано наличие тесной взаимосвязи и взаимодействия между двумя интегративными системами организма - нервной и иммунной [Корнева, 1993; Крыжановский и др., 2002; Магаева, Морозов, 2005; Евсеев, 2007; Девойно и др., 2009; Phelps, Korneva, 2008; Siegel, Zalcman, 2009]. Получены убедительные свидетельства того, что иммунная система реагирует образованием антител не только на высокомолекулярные вещества, но также и на низкомолекулярные вещества, в частности, нейромедиаторы - серотонин, глутамат, ГАМК и дофамин [Евсеев, 2007]. В процессе биотрансформации нейромедиаторов образуются реакционно способные метаболиты (хиноны, семихиноны, эпоксиды), которые при ковалентном связывании с белками сыворотки крови образуют естественные конъюгированные антигены, индуцирующие продукцию аутоантител, реагирующих с нейротрансмиттерными эпитопами конъюгата [Ковалёв, Полевая, 1985]. Другой возможный путь формирования естественных антител к нейромедиаторам связан с механизмом сетевой идиотип-антиидиотип регуляцией иммунного ответа в соответствии с концепцией К. Йерне [Jerne, 1974]: посредством последовательных каскадных процессов аутоантитело к рецептору превращается в антиидиотипическое

антитело 2-го порядка, способное связываться с лигандом-нейромедиатором.

К настоящему времени установлено защитное действие антител к серотонину на моделях алкоголизма [Давыдова и др., 1987, 2005; Евсеев и др., 2001, 2007], наркомании [Евсеев и др., 1996], паркинсонизма [Крыжановский и др., 1994; Крыжановский, 2009], а также антител к глутамату (АТ-Глу) при экспериментальной эпилепсии [Карпова и др., 2003], нейропатическом болевом синдроме [Евсеев и др., 2008], экспериментальном паркинсоническом синдроме [Давыдова и др., 2008], экспериментальной Б А [Горбатов и др., 2010] и ишемических повреждениях префронтапьной коры головного мозга [Романова и др., 2010, 2012а, 2012Ь]. Антитела к нейромедиаторам становятся объектом исследований в аспектах проблемы дизрегуляции нейроиммунных взаимодействий [Крыжановский, 2002; Евсеев, 2007], составляющих основу различных нейропсихических нарушений при нейропатологических процессах, в частности, при БА.

Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС, участвующим во многих процессах в мозге, включая и когнитивные функции [Danysz et al, 2000]. При посмертном исследовании головного мозга больных БА ряд авторов отмечает патологические изменения глутаматергических нейронов [Braak, Braak, 1994]. В настоящее время известно, что при БА наблюдается вовлечение глутаматершческой системы с нарушением гомеостаза глутамата, а также изменениями в работе глутаматных NMDA-рецепторов [Harkany et al., 2000; Bi, Sze, 2002; Francis, 2003; Hynd et al, 2004a, 2004b; Ye et al, 2004; Parson et al, 2007; Revett et al, 2013]. Установлено, что АТ-Глу проявляют антиамнестические свойства на поздней стадии экспериментальной БА [Горбатов и др., 2010].

Предполагается, что АТ-Глу могут влиять на программируемую гибель нейронов и глии при нейродегенеративных повреждениях мозга посредством вовлечения в функционирование глутаматергической системы интегративных структур головного мозга - префронтапьной коры, гипоталамуса и гиппокампа, составляющих вместе с базальными ядрами Мейнерта структуру центрального аппарата регуляции функций иммунной системы [Магаева, 2012].

Целью исследования явилось изучение влияния антител к глутамату на процессы программируемой гибели в структурах головного мозга на экспериментальной модели болезни Альцгеймера.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности изменений ферментативной активности каспазы-3 в префронтальной коре, гипоталамусе и гиппокампе у крыс на модели болезни Альцгеймера, вызванной билатеральным введением нейротоксина А(325-з5 в базальные крупноклеточные ядра Мейнерта.

2. Исследовать влияние антител к глутамату в условиях их интраназального введения на ферментативную активность каспазы-3 в структурах головного мозга крыс на экспериментальной модели болезни Альцгеймера в динамике (на 1, 3 и 14 сутки).

3. Провести анализ экспрессии генов ключевых эффекторов генетически детерминированной гибели клеток головного мозга - гена каспазы-3 Casp3, гена апоптоз-индуцирующего фактора Aifml, гена Вс12-ассоциированного X белка В ах, гена (3-полипептида ДНК-фрагментирующего фактора Dffb и гена поли(АДФ-рибозо)полимеразы-1 Parpl - в префронтальной коре, гипоталамусе и гиппокампе на модели болезни Альцгеймера.

4. Оценить влияние антител к глутамату в условиях их интраназального введения на транскрипционную активность вовлечённых в программируемую гибель клеток нервной ткани генов Casp3, Aifml, Box, Dffb и Parpl в префронтальной коре, гипоталамусе и гиппокампе на модели экспериментальной болезни Альцгеймера.

5. Изучить эффекты антител к глутамату в условиях их интраназального введения на выработку условного рефлекса пассивного избегания в ранний и поздний периоды развития (3-амилоидной модели болезни Альцгеймера.

Научная новизна. В работе впервые комплексно исследовано влияние интраназально введённых антител к глутамату на ферментативную активность каспазы-3 в структурах мозга: префронтальная кора, гиппокамп, гипоталамус в ранний (1 и 3 сутки) и поздний (14 сутки) периоды развития экспериментальной БА, вызванной введением А(325-35 в крупноклеточные ядра Мейнерта, с параллельной оценкой в указанных структурах головного мозга экспрессии ключевых генов программируемой гибели (Афп1, Вах, СазрЗ, Е)$Ь, Рагр1). Впервые продемонстрировано, что гипоталамус в отношении определяемых параметров является индифферентным отделом головного мозга.

Получены новые данные о том, что в период максимального увеличения активности каспазы-3 в префронтальной коре и гиппокампе - на 3 сутки - паттерн экспрессии ключевых генов программируемой гибели клеток (Афп1, Вах, СазрЗ, ЩЬ, РагрТ) гетерогенно изменяется, стимулируя гибель клеток. На основании этого выдвинуто предположение о развитии в префронтальной коре и гиппокампе различных вариантов программируемой гибели клеток на 3 сутки р-амилоидной модели БА, развитию которых препятствуют интраназально введённые АТ-Глу.

Впервые установлен факт стойкого сохранения условного рефлекса пассивного избегания - и на 3, и на 14 сутки - после введения АТ-Глу при экспериментальной БА. Тогда как в группах животных, не получавших интраназально АТ-Глу или получавших у-глобулин, фиксировали характерные нарушения памяти.

Теоретическая и практическая значимость. Впервые получено подтверждение влияния АТ-Глу в условиях их интраназального введения на экспрессию ряда генов программируемой гибели и, соответственно, регуляцию процессов программированной клеточной гибели, а также на ферментативную активность каспазы-3 в префронтальной коре и гиппокампе и нормализации мнестических нарушений при хроническом нейродегенеративном повреждении мозга - БА, что расширяет существующие в настоящее время представления о дизрегуляционных механизмах нейроиммунных взаимодействий при нейродегенеративной патологии. Полученные результаты в дальнейшем могут

являться основой для разработки новых фармакологических средств иммунотерапии нейродегенеративных заболеваний. Научно-теоретические положения работы могут быть использованы в учебно-педагогическом процессе в высших учебных заведениях медицинского и биологического профиля.

Положения, выносимые на защиту:

1. Антитела к глутамату в условиях их интраназального введения подавляют повышение активности каспазы-3 в структурах головного мозга на экспериментальной модели болезни Альцгеймера, вызванной введением нейротоксического фрагмента АР25-35 в базальные крупноклеточные ядра переднего мозга.

2. Антитела к глутамату в условиях их интраназального введения приводят к снижению дифференцированно повышенной экспрессии ключевых генов программируемой гибели клеток в разных отделах головного мозга у крыс в ранний период развития болезни Альцгеймера на р-амилоидной модели.

3. Антитела к глутамату в условиях их интраназального введения проявляют антиамнестический эффект у крыс в ранний и поздний период развития экспериментальной модели болезни Альцгеймера.

Апробация. Основные результаты работы доложены и обсуждены на следующих научно-практических конференциях:

• на 24th European College of Neuropsychopharmacology Congress (Франция, Париж, сентябрь 2011 г);

• на научно-практической конференции с международным участием "Нейрохимические подходы к исследованию функционирования мозга" (Ростов-на-Дону, октябрь 2011 г);

• на международной конференции "Programmed Cell Death in Biology and Medicine" (Москва, июнь 2012 г);

• на II международной междисциплинарной конференции "Modern Problems in Systemic Regulation of Physiological Functions" (Турция, Бодрум, июнь 2012 г);

• на всероссийской молодёжной конференции "Актуальные проблемы биологии и химии" (Пущино, июль-август 2012 г);

• на VII российской конференции с международным участием "Нейроиммунопатология" (Москва, ноябрь 2012 г);

• на П всероссийской научной конференции молодых учёных "Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия" (Санкт-Петербург, ноябрь 2012 г);

• на XVI всероссийской медико-биологической конференции молодых учёных (с международным участием) "Фундаментальная наука и клиническая медицина - Человек и его здоровье" (Санкт-Петербург, апрель 2013 г), где устный доклад удостоен диплома Ш степени как лучший устный доклад в медико-биологической секции;

• на IV международном симпозиуме "Interaction of the Nervous and Immune Systems in Health and Disease" (Санкт-Петербург, июнь 2013).

Работа апробирована 27 марта 2013 года в ФГБУ "НИИ общей патологии и патофизиологии" РАМН на межлабораторной конференции с участием лабораторий нейроиммунопатологии, общей патологии нервной системы, ишемических повреждений мозга, эпилептогенеза, фундаментальных и клинических проблем боли.

Личный вклад соискателя. Автором произведён анализ отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации и планирование экспериментов. Представленные в диссертации результаты получены лично автором: им полностью проведены биохимические и молекулярно-биологические эксперименты, а также статистическая и графическая обработка экспериментального материала. На защиту вынесены только те положения и результаты, в получении которых ведущая роль автора была определяющей. Автор сформулировал выводы и опубликовал научные работы, отражающие основные результаты диссертационной работы.

Структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 141 странице машинописного текста, содержит 18 рисунков и 11 таблиц; состоит из

введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3-х глав результатов исследования и их обсуждения, заключения и выводов, библиографического списка, включающего 88 отечественных и 288 иностранных источников.

Публикации по теме диссертации. Опубликовано 19 научных работ, в том числе 13 тезисов докладов на международных и всероссийских конференциях, 1 статья в научно-практическом рецензируемом медицинском журнале и 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинико-морфологические особенности болезни Алыдгеймера

В настоящий момент в связи со старением населения в большинстве развитых стран мира наблюдается неуклонный рост хронических нейродегенеративных заболеваний: болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона, болезни Гентингтона и др. Хронические нейродегенеративные заболевания, несмотря на нейрохимические особенности (табл. 1), имеют некоторые общие признаки: обширная гибель нейронов, потеря синапсов и присутствие церебральных отложений, состоящих из белков, имеющих неправильную конформацию [Soto, 2003; Ross, Poirier, 2004]. Это послужило основой для введения общего для их обозначения термина "конформационная патология" [Саранцева, Шварцман, 2005].

При патологических условиях в головном мозге наблюдается дисбаланс адаптационных механизмов, в результате чего нейротрофические факторы, шапероны, антиапоптотические белки не справляются с динамическим контролем взаимодействия глиальных клеток с ансамблями пролиферирующих и терминально дифференцированных постмитотических нейронов [Nguyen et al., 2002; Becker, Bonni, 2005; Krantic et al., 2005; Шерстнёв и др., 2012]. Именно нейродегенерация является ведущим комплексным прогрессирующим мультифакториальным процессом, приводящим к дисфункции и гибели клеток ЦНС. Хроническая нейродегенерация характеризуется сайт-специфической преждевременной медленной гибелью определённых нейрональных популяций в центральной и/или периферической нервной системах [Graeber, Moran, 2002]. При БА нейродегенерация преимущественно развивается в базальных ядрах Мейнерта, гиппокампе и фронтальной коре [Terry et al., 1981; Bossy-Wetzel et al, 2004; Ross, Poirier, 2004; Grothe et al., 2012]. Дегенерирующие популяции нейронов модулируют двигательные акты, обучение, память, обработку сенсорной информации и процессы принятия решений [Rao, Balachandran, 2002].

Таблица 1. Сравнительная характеристика нейрохимических особенностей заболеваний ЦНС, сопровождающихся нейродегенерацией [по материалам Рапн^ие, 2010Ь].

Группы заболеваний

Острая Хроническая Нейропсихиатри чески е

Параметр нейродегенерация нейродегенерация заболевания

ишемия, болезнь Альцгеймера, шизофрения,

острая травма болезнь Паркинсона, депрессия,

головы болезнь Гентингтона биполярные расстройства

Уровень глутамата Т I

9-4- Уровень внутриклеточного Са Г 1 I

Выработка цитокинов т Т т

Нейровоспаление + + +

Проницаемость гематоэнцефалического барьера т т т

Окислительный стресс г т г

Накопление агрегированных белков — + —

Митохондриальная дисфункция + + +

Апоптоз + + +

Уровень изопростанов т т —

Уровень 4-гидроксиноненала г т —

Примечание (здесь и к табл. 2, 3, 4). Расшифровка обозначений символов: | повышение, | разнонаправленное изменение, + присутствует, — отсутствует.

При БА в местах дегенерации обнаруживаются отложения. Внеклеточными отложениями при БА являются сенильные бляшки из аномального (3-амилоидного белка. Образование Р-амилоида происходит вследствие двух последовательных актов эндопротеолиза Р- и у-секретазами предшественника р-амилоидного белка (АРР) [Григоренко, Рогаев, 2007; Fluhrer, Haass, 2009]. Внутриклеточные же отложения представлены нейрофибриллярными сплетениями из гиперфосфорилированного т-белка. Агрегация т-белка преимущественно наблюдается в соматодендритической части нейронов [Mandelkow et al, 2009]. Указанные отложения способствуют снижению числа синапсов и развитию когнитивного дефицита при БА [Terry et al., 1991; Farooque, 2010a, 2010b].

БА является наиболее частой причиной деменции в пожилом возрасте [Sikstrôm, 2007]. Не менее 65% случаев всех деменций приходится на Б А, которой страдают 10-15% населения в возрасте 65-85 лет и 50% в возрасте свыше 85 лет [Small et al, 1997; Beier, 2005; Popova et al, 2012; Wadman, 2012].

Среди пациентов с БА встречаются как спорадические случаи, которые не носят наследственного характера, так и семейные случаи, характеризующиеся аутосомно-доминантным типом наследования мутантных аллелей генов амилоидного предшественника (АРР), пресенелина-1 (PSEN1), пресенелина-2 (PSEN2) и/или аполипопротеина е (АРОЕ) и ранним началом в возрасте 40-55 лет [Hardy, Selkoe, 2002; Verdile, Martin, 2009; Jin et al, 2012; Piaceri et al, 2013]. Проявление мутаций в гене PSEN1 характеризуется высокой пенетрантностью и не зависит от других генотипических факторов или факторов среды. Экспериментально показано, что мутации в гене пресенелина-1 приводят к нарушению клеточной адгезии [Шварцман и др., 2010]. Патологический эффект гена АРОЕ зависит от эпигенетических факторов. Мутации в генах PSEN2 и АРР встречаются значительно реже при БА [Рогаев, 1999].

Генетическая предрасположенность, воздействие химических и биологических факторов окружающей среды обуславливают специфическое для БА комплексное взаимодействие между медиаторами воспаления,

Годы

О

15

25

Рисунок 1. Временнйя шкала нейрохимических событий при БА у человека

[Summers, 2008; Farooque, 2010а].

нейротрансмиттерами и их рецепторами, которое приводит к дисбалансу нейроиммунных контактов, нарушению гематоэнцефалического барьера с последующим запуском окислительного стресса и программируемой гибели нейронов и глии, что отражено на рис. 1.

Для постановки диагноза БА необходимо наличие у пациента деменции, подтверждённой клиническими и нейропсихологическими данными, прогрессирующего ухудшения памяти и других когнитивных функций, а нарушения высших мозговых функций (речи, праксиса, гнозиса или исполнительных функций) должны отмечаться в 2 и более сферах. Вследствие

этих расстройств у пациентов с БА отмечаются затруднения в профессиональной сфере и в быту. При этом должны отсутствовать нарушения сознания и симптомы других системных или неврологических заболеваний, способные привести к похожей клинической картине. Для дифференцировки различных форм деменций и оценки когнитивного снижения разработано и внедрено большое количество неврологических и психиатрических шкал [Яхно и др., 2010]. В начале XX века Алоис Альцгеймер при описании афато-апракто-агностической деменции, позднее и получившей название БА, отметил психотические (бред, галлюцинации, спутанность) и поведенческие (апатия, аберрантность, депрессия, физическая агрессия) симптомы наравне с когнитивными расстройствами [Alzheimer, 1907]. По мере нарастания когнитивного дефицита неуклонно растёт частота и выраженность психотических и поведенческих симптомов БА, которые встречаются у 80% пациентов с БА [Jost, Grossberg, 1996; Kozman et al, 2006].

БА признана особенно разрушительной патологией, поскольку наблюдается экспоненциальный характер роста показателей заболеваемости по мере увеличения возраста и отсутствует универсальный способ замедления её развития. К 2050 году прогнозируется 3-кратное увеличение числа пациентов с этим нейродегенеративным заболеванием, что неминуемо приведёт к увеличению расходов на медико-социальное обеспечение [Гаврилова, Брацун, 1999; Hebert et al, 2003; Wadman, 2012]. Основное направление лечения БА -компенсаторная (заместительная) терапия, при которой осуществляется коррекция нейротрансмиттерного дефицита, с параллельным включением нейропротективных (актовегин, нимодипин, ноопепт, пирацетам, семакс) и вазоактивных (гинкго билоба) препаратов, модулирующих нейрональную пластичность и усиливающих метаболическую активность и жизнеспособность нейронов [Summers, 2008; Cappell et al, 2010].

В терапии лёгкой и умеренной деменции альцгеймеровского типа препаратами первого выбора являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ): галантамин, донепезил и ривастигмин, поскольку холинергическая

система имеет большое значение для когнитивных процессов, обучения и памяти [Гаврилова, Жариков, 2003; Bullock et al., 2006; Farlow, Cummings, 2007; Литвиненко, Сахаровская, 2009; Cappell et al., 2010]. Галантамин (реминил) усиливает эффекты ацетилхолина посредством модулирования пресинаптических никотиновых рецепторов и обратимого ингибирования АХЭ, не влияя на другой холинергический фермент - бутирилхолинэстеразу, которая отвечает за метаболизм в периферической нервной системе. Имеются свидетельства эффективности ингибиторов АХЭ при БА, сочетающейся с цереброваскулярными заболеваниями [Erkinjuntti et al, 2002]. Ривастигмин, по-видимому, обладает определёнными преимуществами, поскольку блокирует АХЭ и бутирилхолинэстеразу. Была показана эффективность этого препарата при быстро прогрессирующей деменции и у пациентов с ранней манифестацией заболевания [Farlow et al., 2005]. Однако применение ингибиторов АХЭ у многих пациентов сопряжено с тяжёлой переносимостью препаратов, выражающейся частыми гастроинтестинальными явлениями (тошнота, рвота, снижение аппетита), головной болью и головокружением [Литвиненко, Сахаровская, 2009]. В настоящий момент для облегчения подбора адекватной дозы выпущена новая лекарственная форма - раствор ривастигмина для приёма внутрь. Для повышения переносимости и обеспечения плавной и стабильной концентрации ривастигмина в плазме крови выпущен трансдермальный пластырь с препаратом, эффективность которого уже показана [Winblad et al., 2007].

Повреждения нейронов и нейрофибриллярные сплетения при БА неизбежно затрагивают не только холинергические нейроны, но и нейроны, высвобождающие глутамат, дофамин, серотонин, норадреналин, ГАМК, поэтому воздействия, направленные на улучшение функций холинергических нейронов, лишь частично улучшает качество жизни пациентов и лиц, ухаживающих за ними. Известно, что патологические изменения при посмертном исследовании головного мозга пациентов с БА обнаруживают совместную локализацию с глутаматергическими нейронами [Braak, Braak, 1994]. В последние годы при лечении БА (особенно на поздней стадии) широко

используют неконкурентный низкоаффинный потенциал-зависимый антагонист глутаматных уУ-метил-Б-аспартатных рецепторов - мемантин, который блокирует катионный канал в состоянии покоя, но при полной деполяризации мембраны препарат удаляется из канала и обеспечивает нормальную синаптическую передачу [Thomas, Grossberg, 2009]. Установлено, что мемантин благоприятно действует на широкий спект нейропсихологических функций -внимание, память, речевую активность, зрительно-пространственные и когнитивные функции [Royall, 2000; Левин и др., 2009; Вознесенская и др., 2010]. Одновременно мемантин обеспечивает защиту нейронов от токсического действия постоянной низкоуровневой ("шумовой") глутаматной стимуляции (эксайтотоксического эффекта) [Rogawski, Wenk, 2003].

1.2. Нейротоксичность глутамата

Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмиттером ЦНС млекопитающих [Meldrum, 2000]. Максимального значения концентрация глутамата достигает в синаптических везикулах (100 мМ), снижается до 10 мМ в цитозоле, а во внеклеточном пространстве колеблется в диапазоне 1-10 мкМ. Глутамат не проникает через гематоэнцефалический барьер и синтезируется в митохондриях нейронов из глюкозы (через а-кетоглутарат) или глутамина [Nicholls, Attwell, 1990; Francis, 2003, 2005; Bäk et al., 2011]. Сам по себе глутамат не может проникать через мембраны: определённая концентрация глутамата в синаптической щели поддерживается за счёт высоко-аффинного Ка+-зависимого транспорта между нейронами и астроглией, обеспечивающего нормальное функционирование глутамат-глутаминового цикла. За один цикл осуществляется перенос двух ионов Na+ вместе с глутаматом в астроциты, при этом во внеклеточное пространство выходит ион К+ в сопровождении ОН- или НС03~ [Beart, O'Shea, 2007; Bäk et al., 2011].

Повреждение обратного захвата глутамата, связанное с нарушением работы глутаматных транспортёров, играет важную роль в механизмах развития нейродегенеративных повреждений мозга [Masliah et al., 1996;

Maragakis, Rothstein, 2001]. Неправильное созревание предшественника р-амилоидного белка связывают с недостаточностью функционирования транспортной системы глутамата. Также известно, что Ар ингибирует обратный захват глутамата астроцитами [Masliah et al, 1996], т.е. в патологических условиях защитная деятельность переносчика сменяется токсической. Вместо предохранения нейрона от избыточного действия глутамата и его переноса в глиальную клетку, происходит выкачивание глутамата в межнейрональное пространство. Накапливающийся в синаптической щели возбуждающий медиатор усиливает деполяризацию постсинаптического нейрона, что приводит к усилению выхода К+ и самого

Похожие диссертационные работы по специальности «Патологическая физиология», 14.03.03 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колобов, Виталий Викторович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анохин К.В. Молекулярная генетика развития мозга и обучение: на пути к синтезу //

Вестник РАМН. - 2001. - № 4. - С. 30-35.

2. Белослудцее К.Н., Миронова Г.Д. Митохондриальная липидная

пальмитат/Са2+-индуцированная пора и её возможная роль в деградации нервных клеток // Патол. физиол. и экспер. тер. - 2012. - № 3. - С. 20-32.

3. Большаков А. П. Глутаматная нейротоксичность: нарушения ионного гомеостаза,

дисфункция митохондрий, изменение активности клеточных систем // Нейрохимия. - 2008. - Т. 25, № 3. - С. 157-169.

4. Борисова Е.В. Формирование и математическая обработка данных в социологии. -

Тверь: ТГТУ, 2006. - 120 с.

5. ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика / Пер. с нем. Большева JI.H. - М.:

Издательство иностранной литературы, 1960. - 435 с.

6. Ветрилэ Л.А., Евсеев В.А., Умрюхин А.Е., Кравцов А.Н., Сотников C.B., Захарова

И.А. Аутоантитела к нейромедиаторам в механизмах развития стрессорных реакций у крыс // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 146, № 12. - С. 623-626.

7. Вознесенская Т.Г., Медведева A.B., Яхно H.H. Некогнитивные нейропсихические

расстройства при болезни Альцгеймера и их коррекция противодементными препаратами // Неврол. журн. - 2010. - Т. 15, № 4. - С. 18-25.

8. Воронина Т.А., Островская Р.У. Методические указания по изучению ноотропной

активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.П. Фесенко. - М.: Ремедиум, 2000. - С. 153-158.

9. Гаврилова С.И., Брацун А.Л. Болезнь Альцгеймера: эпидемиология и факторы риска

// Вестник РАМН. - 1999. - № 1. - С. 39-46.

10. Гаврилова С.И., Жариков Г.А. Галантамин (реминил) в лечении болезни

Альцгеймера и сосудистой деменции // Журн. неврол. и психиат. - 2003. - Т. 103, № 12.-С. 59-65.

11. Гомазков O.A. Уровни нейрохимической дизрегуляции при патологии мозга //

Дизрегуляционная патология нервной системы / Под ред. Гусева Е.И, Крыжановского Г.Н. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - С. 423-463.

12. Гомазков O.A. Старение мозга и нейротрофическая терапия. - М.: Икар, 2011. - 92 с.

13. Горбатов В.Ю., Трекова H.A. Фомина В.Г., Давыдова Т.В. Антиамнестическое

действие антител к глутамату при экспериментальной болезни Алыдгеймера // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т.150, № 1. - С. 28-30.

14. Григоренко А.П., Рогаев Е.И. Молекулярные основы болезни Альцгеймера //

Молекуляр. биология. - 2007. - Т. 41, № 2. - С. 331-345.

15. Гублер Е.В., Генкин A.A. Применение непараметрических критериев статистики в

медико-биологических исследованиях. - Л.: Медицина (Ленинградское отделение), 1973. - 144 с.

16. Давыдова Т.В., Воскресенская Н.И., Горбатов В.Ю., Фомина В.Г., Доронина O.A.,

Максунова И.В. Особенности образования аутоантител к глутамату при деменциях альцгеймеровского типа // Бюл. экспер. биол. - 2009. - Т. 147, № 4. - С. 385-387.

17. Давыдова Т.В., Воскресенская H.H., Фомина В.Г., Ветрилэ Л.А., Доронина O.A.

Индукция аутоантител к глутамату у больных болезнью Альцгеймера // Бюл. экспер. биол. - 2007. - Т. 143, № 2. - С. 140-141.

18. Давыдова Т.В., Миковская О.И., Фомина В.Г., Воскресенская H.H., Доронина

O.A. Индукция иммунных комплексов аутоантител к серотонину и дофамину у больных с болезнью Альцгеймера // Бюл. экспер. биол.-2002. - Т. 134, № 7. - С. 30-32.

19. Давыдова Т.В., Фомина В.Г. Антитела к катехоламинам и серотонину при

алкогольной интоксикации у животных с различной предрасположенностью к развитию экспериментального алкоголизма // Бюл. экспер. биол. - 1987. - Т. 104, № 12.-С. 672-673.

20. Давыдова Т.В., Фомина В.Г., Башарова Л.А., Феденко A.M. Подавление потребления

алкоголя при интраназальном введении антител к серотонину у мышей С57В1/6 // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 140, № 12. - С. 639-641.

21. Давыдова Т.В., Фомина В.Г., Горбатов В.Ю., Ветрилэ Л.А., Кучеряну В.Г. Антитела

к глутамату в развитии паркинсонического синдрома, вызванного введением 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП), у мышей C57BL/6 // Патол. физиол. и экспер. тер. - 2008. - № 4. - С. 13-14.

22. Девойно Л.В., Идова Т.В., Алъперина Е.Л. Психонейроиммуномодуляция:

поведение и иммунитет. Роль нейромедиаторной установки мозга. -Новосибирск: "Наука", 2009. - 168 с.

23. Дубровина H.H., Попова Н.К., Гшинский М.А., Томшенко И.А., Сейф И. Выработка

и угашение условной реакции пассивного избегания у мышей с генетическим

нокаутом моноаминоксидазы А // Журн. высш. нервн. деят-сти. - 2005. - Т. 55, №2.-С. 221-226.

24. Евсеев В.А. Антитела к нейромедиаторам в механизмах нейроиммунопатологии. -

М.: Издательство РАМН, 2007. - 148 с.

25. Евсеев В.А., Башарова JI.A., Ветрилэ Л.А., Трекова H.A., Игонькина С.И., Миковская

О.И. Иммунотерапия экспериментальной наркомании антителами к серотонину и дофамину // Бюл. экспер. биол. - 1996. - Т. 122, № 8. - С. 189-192.

26. Евсеев В.А., Ветрилэ Л.А., Захарова H.A. Влияние антител к глутамату на развитие

стресс-реакций при интраназальном введении сразу после стрессорного воздействия // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 149, № 5. - С. 484-486.

27. Евсеев В.А., Ветрилэ Л.А., Смирнова B.C., Графова В.Н., Захарова H.A., Трекова

H.A., Кукушкин М.Л. Аутоантитела к глутамату, ГАМК, норадреналину в механизмах нейропатического болевого синдрома // Бюл. экспер. биол. - 2008. -Т. 145,№5.-С. 521-524.

28. Евсеев В.А., Карпова М.Н., Ветрилэ Л.А., Клишина Н.Ю., Кузнецова Л.В., Трекова

H.A. Антитела к глутамату при системном введении повышают пороги судорожной реакции к пентилентетразолу // Бюл. экспер. биол. - 2005. - Т. 140, № 9. - С. 276-278.

29. Евсеев В.А., Трекова H.A., Ветрилэ Л.А., Миковская О.И., Башарова Л.А., Грудень

М.А., Хлопушина Т.Г. Нейромодулирующее влияние антител к серотонину на поведенческие реакции, уровень нейромедиаторов в ЦНС и лигандсвязывающую активность центральных серотониновых рецепторов у мышей линий C57BL/6 и BALB/c // Бюл. экспер. биол. - 2001. - Т. 132, № 7. - С. 26-29.

30. Женодарова С.М. Низкомолекулярные ингибиторы каспаз // Успехи химии. — 2010.

-Т. 79, №2.-С. 135-161.

31. Захарова H.A., Ветрилэ Л.А., Евсеев В.А. Влияние антител к глутамату и ГАМК на

развитие стрессорных реакций у мышей // Бюл. экспер. биол. - 2009. - Т. 147, № 3. - С. 272-275.

32. Калинина В.Н., Соловьев В.И. Введение в многомерный статистический анализ. -

М.:ГУУ, 2003.-66 с.

33. Карпова М.Н., Ветрилэ Л.А., Клишина Н.Ю., Трекова H.A., Кузнецова Л.В., Евсеев

В.А. Повышение порогов судорожной реакции к конвульсанту коразолу после активной иммунизации конъюгатом глутамат-БСА мышей разных генетических

линий // Бюл. экспер. биол. - 2003. - Т. 136, № 9. - С. 286-289.

34. Киспаева Т.Т., Груденъ М.А., Черных Н.П., Скворцова В.И. Биохимические аспекты

когнитивного дефицита при различных заболеваниях // Журн. неврол. и психиат. -2008.-Т. 108,№ п.-с. 102-105.

35. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных

работников. - М.: Физматлит, 2006. - 816 с.

36. Ковалёв Г.В. Ноотропные средства. - Волгоград: Нижнее-Волжское книжное

издательство, 1990. - 368 с.

37. Ковалёв И.Е., Полевая О.Ю. Биохимические основы иммунитета к

низкомолекулярным химическим соединениям. - М.: Наука, 1985. - 304 с.

38. Корнева Е.А. Иммунофизиология. - М.: Наука, 1993. - 686 с.

39. Корочкин Л.И., Михайлов А.Т. Введение в нейрогенетику. - М.: Наука, 2000. - 274 с.

40. Костанян И.А., Жохов С.С., Сторожева З.И., Прошин А.Т., Сурина Е.А., Бабиченко

И.И., Шерстнёв В.В., Липким ВМ. Нейропротекторное действие гексапептида HLDF-6 на нейроны гиппокампа крыс на модели болезни Альцгеймера in vivo и in vitro II Биоорган, химия. - 2006. - T. 32, № 4. - С. 399-407.

41. Кремер H.UI. Теория вероятностей и математическая статистика. - М.:

ЮНИТИ, 2006. - 573 с.

42. Крыжановский Г.Н. (ред.) Дизрегуляционная патология. - М.: Медицина, 2002. - 632 с.

43. Крыжановский Г.Н. Фундаментальные механизмы и общие закономерности

дизрегуляционной патологии нервной системы // Дизрегуляционная патология нервной системы / Под ред. Гусева Е.И., Крыжановского Г.Н. - М.: Медицинское информационное агентство, 2009. - С. 19-192.

44. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B. Нейроиммуномодуляция трансмиттерных систем

мозга // Бюлл. СО РАМН. -1994. - Т. 24, № 4. - С. 109-116.

45. Кудряшов И.Е., Яковлев A.A., Кудряшова И.В., Гуляева Н.В. Ингибирование

каспазы-3 блокирует длительную потенциацию в срезах гиппокампа // Журн. высш. нервн. деят-сти. - 2003. - Т. 53, № 5. - С. 537-540.

46. Кудряшова И.В., Онуфриев М.В., Кудряшов И.Е., Гуляева Н.В. Активность каспазы-3

в срезах гиппокампа отражает изменения синаптической пластичности // Рос. физиол. журн. - 2008. - Т. 94, № 1. - С. 3-14.

47. Лаврик И.Н. Регуляция апоптоза, индуцируемого через CD95/FAS и другие

"рецепторы смерти" // Молекуляр. биология. - 2011. - Т. 45, № 1. - С. 173-179.

48. Левин О.С., Юнищенко H.A., Дударова М.А. Эффективность акатинола мемантина

при умеренно выраженном когнитивном расстройстве // Журн. неврол. и психиат. - 2009. - Т. 109, № 7. - С. 36-42.

49. Литвиненко И.В., Сахаровская A.A. Результаты открытого проспективного

"наблюдательного" исследования безопасности и переносимости терапии ривастигмином (экселон) при различных режимах титрации у пациентов с лёгкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа // Журн. неврол. и психиат. -2009. - Т. 109, № 7. - С. 29-35.

50. Лушников Е. Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз). - М.: Медицина, 2001. -192 с.

51. Магаева C.B. Структура центрального аппарата нервной регуляции функций

иммунной системы // Актуальные проблемы нейроиммунопатологии / Под ред. Крыжановского Г.Н., Магаевой C.B., Морозова С.Г. - М.: Издательство "Гениус Медиа", 2012.-С. 21-22.

52. Магаева C.B., Морозов С.Г. Нейроиммунофизиология. - М.: Изд-во ГУ НИИ

биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича, 2005. - 160 с.

53. Матвеева Н.Ю Апоптоз: морфологичекие особенности и молекулярные механизмы

// Тихоокеан. мед. журн. - 2003. - № 4. - С. 12-16.

54. Миронова Г.Д., Белослудцев КН., Сурин А.М., Трудовишников A.C., Белослудцева

Н.В., Пинелис В.Г., Красильникова H.A., Ходоров Б.И. Митохондриальная липидная пора в механизме глутамат-индуцируемой кальциевой диерегуляции нейронов мозга // Биол. мембраны. - 2011. - Т. 28, № 6. - С. 483-494.

55. Миронова Е.В., Лукина A.A., Бровцына Н.Б., Кравченко А.И., Антонов С.М. Типы

рецепторов глутамата, определяющие концентрационную зависимость его нейротоксического действия на нейроны коры головного мозга крыс // Журн. эволюц. биох. физиол. - 2006. - Т. 42, № 6. - С. 559-566.

56. Мягкова М.А., Гаврилова С.И., Лермонтова H.H., Калын Я.Б., Селезнёва Н.Д.,

Жариков Г.А., Колыханов И.В., Абраменко Т.В., Серкова Т.П., Бачурин С.О. Соотношение аутоантител к ß-амилоиду и нейромедиаторам в крови больных болезнью Альцгеймера и сенильной деменцией альцгеймеровского типа // Бюл. экспер. биол.-2001.-Т. 131,№2.-С. 156-159.

57. Назарова Г.А., Колясникова КН., Золотое H.H. Изменение активности

пролинспецифических пептидаз при моделировании деменции альцгеймеровского типа у крыс // Бюл. экспер. биол. - 2012. - Т. 153, № 5. - С. 628-630.

58. Наследов АД. Математические методы психологического исследования. Анализ и

интерпретация данных. - СПб.: Речь, 2004. - 392 с.

59. Островская Р.У., Бельник А.П., Сторожева З.И. Эффективность препарата

"Ноопепт" при экспериментальной модели болезни Альцгеймера (когнитивный дефицит, вызванный введением {3-амилоида25-з5 в базальные ядра Мейнерта крыс) // Бюл. экспер. биол. - 2008. - Т. 146, № 7. - С. 84-88.

60. Павлов И.П. Полное собрание сочинений. - М.: Издательство Академии наук СССР,

1951-1952.-Т. 1-6.

61. Платонов А.Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи,

терминология, логика, компьютерные методы. - М.: Издательство РАМН, 2000. - 52 с.

62. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология: избранные лекции. — М.:

МИА, 2008.-208 с.

63. Привалова A.M., Гуляева Н.В., Букреева Т.В. Интраназальное введение -

перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг // Нейрохимия. -2012. - Т. 29, № 2. - С. 93-105.

64. Рогаев Е.И. Генетическая природа болезни Альцгеймера и других деменций и

перспективы молекулярной диагностики // Вестник РАМН. -1999. - № 1. - С. 33-39.

65. Романова Г.А., Квашенникова Ю.Н., Шакова Ф.М., Давыдова Т.В. Влияние антител

к глутамату на содержание нейротрансмиттерных аминокислот в структурах мозга крыс с ишемическим повреждением префронтальной коры // Бюл. экспер. биол.-2012а.-Т. 153, № 1.-С. 17-20.

66. Романова Г.А., Шакова Ф.М., Горбатов В.Ю., Квашенникова Ю.Н., Давыдова Т.В.

Влияние антител к глутамату на сохранение условного рефлекса пассивного избегания у крыс с ишемическим повреждением префронтальной коры мозга // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 149, № 3. - С. 261-264.

67. Романова Г.А., Шакова Ф.М., Давыдова Т.В. Сравнение нейропротективного

действия антител к глутамату и лекарственного препарата семакса при очаговом ишемическом повреждении префронтальной коры головного мозга крыс // Патол. физиол. и экспер. тер. - 2012b. -№ 3. - С. 62-67.

68. Саранцева C.B., Шварцман A.JI. Болезнь Альцгеймера - амилоидоз или дисфунция

синапсов? Уроки моделирования на Drosophila melanogaster Н Экол. генетика. -2005. - Т. 3, № 4. - С. 19-25.

69. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. - Москва, Волгоград:

"Семь ветров", 1999. - 640 с.

70. Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Инъекционные модели болезни Альцгеймера //

Нейродегенеративные заболевания: фундаментальные и прикладные аспекты / Под ред. Угрюмова M.B. - М.: Наука, 2010. - С. 364-380.

71. Степаничев М.Ю., Здобнова И.М., Зарубенко И.И., Лазарева H.A., Гуляева Н.В.

Исследование эффектов центрального введения ß-амилоидного пептида (25-35): патоморфологические изменения в гиппокампе и нарушение пространственной памяти // Журн. высш. нерв, деят-сти. - 2004. - Т. 54, № 5. - С. 705-711.

72. Степаничев М.Ю., Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В., Яковлев A.A., Лазарева H.A.,

Гуляева Н.В. Влияние фактора некроза опухоли-альфа и бета-амилоидного пептида (25-35) на показатели свободнорадикального окисления и активность каспазы-3 в мозге крыс // Нейрохимия. - 2006. - Т. 23, № 3. - С. 217-222.

73. Сторожева З.И., Солнцева С.В., Никитин В.П., Прошин А.Т., Шерстнёв В.В.

Необратимая амнезия у крысы и виноградной улитки при нарушении реконсолидации ассоциативной памяти антагонистом рецепторов NMDA глутамата // Бюл. экспер. биол. - 2010. - Т. 150, № 9. - С. 253-258.

74. Сторожева З.И., Соловьёва O.A., Прошин А.Т., Шерстнёв В.В. Отставленное

влияние антагониста NMDA-рецепторов глутамата МК-801 на хранение и реконсолидацию пространственной памяти у крыс // Бюл. экспер. биол. 2012. -Т. 153,№5.-С. 551-554.

75. Судаков КВ., Иванова Е.А., Котик Е.В., Котов A.B., Кравцов А.Н., Мещеряков А. Ф.,

Перцов С.С., Сотников С.В., Толпыго С.М., Умрюхин А.Е., Умрюхин П.Е. Иммунные звенья системной организации поведения // Успехи физиол. наук. -2011.-Т. 42, №3.-С. 81-96.

76. Суханова MB., Лаврик О.И., Ходырева С.Н. Поли(АОР-рибозо)полимераза-1 - регулятор

белково-нуклеиновых взаимодействий в процессах, возникающих при генотоксическом воздействии // Молекуляр. биология. - 2004. - Т. 38, № 5. - С. 834-847.

77. Тюрин Ю.Н. Непараметрические методы статистики. - М.: Знание, 1978. - 64 с.

78. Успенская О.В., Яхно H.H. Влияние мемантина на когнитивные функции

пациентов с амнестическим вариантом синдрома умеренных когнитивных расстройств (клинико-психологическое и нейрохимическое исследование) // Неврол. журн. - 2009. - Т. 14, № 3. - С. 37-40.

79. Холлендер М., Вулф Д. Непараметрические методы статистики / Пер. с англ.

Шмерлинга Д.С. - М.: Финансы и статистика, 1983. - 518 с.

80. Цветков А.Е., Судеревская Е.И., Веселкин Н.П. Роль долговременной

потенциации в механизме условнорефлекторного обучения // Журн. эволюц. биох. физиол. - 2011. - Т. 47, № 3. - С. 185-192.

81. Шварцман А.Л., Саранцева С.В., Рунова О.Л., Талалаева Е.И., Витек М.П. Мутации

в гене пресенелина 1, наблюдаемые при семейных формах болезни Альцгеймера, подавляют межклеточные взаимодействия в трансфецированных фибробластах // Биофизика. - 2010. - Т. 55, № 5. - С. 862-867.

82. Шелковникова Т.А., Куликова A.A., Цветков Ф.О., Peters О., Бачурин С.О., Бухман

В.Л., Нинкина H.H. Протеинопатии - формы нейродегенеративных заболеваний, в основе которых лежит патологическая агрегация белков // Молекуляр. биология. -2012. - Т. 46, № 3. - С. 402-415.

83. Шерстнёв В.В., Голубева О.Н., Грудень М.А., Сторожева З.И., Гусева Е.В.

Нейрогенез и нейроапоптоз в различных отделах зрелого мозга крыс Wistar // Нейрохимия. - 2012. - Т. 29, № 3. - С. 206-212.

84. Шерстнёв В.В., Юрасов В.В., Грудень М.А., Яковлева Н.Е., Сторожева З.И.,

Нрошин АЛ., Пузырёв A.B. Биохимические маркеры апоптоза в мозге "интактных" крыс и при центральном действии белка S 100b // Нейрохимия. - 2004. - Т. 21, № 2. - С. 126-130.

85. Шерстнёв В.В., Юрасов В.В., Сторожева З.И. Грудень М.А. Сопряжённые

процессы нейроглиогенеза и апоптоза в зрелом мозге у крыс // Нейрохимия. -2008. - Т. 25, № 4. - С. 309-316.

86. Эдер Р. Условно-рефлекторная регуляция иммунного ответа // Физиол.

человека. - 1984. - Т. 10, № 2. - С. 211-220.

87. Яковлев A.A., Гуляева Н.В. Плейотропные функции протеиназ мозга: методические

подходы к исследованию и поиск субстратов каспазы // Биохимия. - 2011. -Т. 76, № 10.-С. 1325-1334.

88. Яхно H.H., Захаров В.В., Локшина А.Б., Коберская H.H., Мхитарян Э.А. Деменции:

руководство для врачей. - М.: МЕДпресс-информ, 2010. - 272 с.

89. Abeti R., Abramov A.Y., Duchen M.R. Beta-amyloid activates PARP causing astrocytic

metabolic failure and neuronal death // Brain. - 2011. - V. 134, № 6. - P. 1658-1672.

90. Adamczyk A., Czapski G.A., Jçsko H., Strosznajder R.P. Non Aß component of

Alzheimer's disease amyloid and amyloid beta peptides evoked poly(ADP-ribose) polymerase-dependent release of apoptosis-inducing factor from rat brain mitochondria // J. Physiol. Pharmacol. - 2005. -V. 56, Suppl. 2. - P. 5-13.

91. Adams J.M, Way of dying: multiple pathways to apoptosis // Genes Dev. - 2003. - V. 17,

№20.-P. 2481-2495.

92. Adams J., Collaço-Moraes Y., de Belleroche J. Cyclooxygenase-2 induction in cerebral

cortex: an intracellular response to synaptic excitation // J. Neurochem. - 1996. -V. 66, № 1.-P. 6-13.

93. Aggleton J.P. Understanding retrosplenial amnesia: insights from animal studies //

Neuropsychologic - 2010. - V. 48, № 8. - P. 2328-2338.

94. Ahmadi S., Zarrindast M.R., Haeri-Rohani A., Rezayof A., Nouri M. Nicotine

improves morphine-induced impairment of memory: possible involvement of iV-methyl-D-aspartate receptors in the nucleus accumbens // Dev. Neurobiol. -2007.-V. 67, № 8.-P. 1118-1127.

95. Aksenov M.Y., Aksenova M.V., Carney J.M., Butterfield D.A. Oxidative modification of

glutamine synthase by amyloid beta peptide // Free Radie. Res. - 1997. - V. 27, № 3. -P. 267-281.

96. Alberdi E,, Sánchez-Gómez M. V., Cavaliere F., Pérez-Samartin A., Zugaza J.L., Trullas

R., Domercq M., Matute C. Amyloid beta oligomers induce Ca2+ dysregulation and neuronal death through activation of ionotropic glutamate receptors // Cell Calcium. -2010. - V. 47, № 3. - P. 264-272.

97. Allaman I., Gavillet M., Bélanger M., Laroche T., Viertl D., Lashuel H.A., Magistretti P.J.

Amyloid-beta aggregates cause alterations of astrocytic metabolic phenotype: impact on neuronal viability // J. Neurosci. - 2010. - V. 30, № 9. - P. 3326-3338.

98. Alzheimer A. Über eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde (Vortrag in der

Versammlung Südwestdeutscher Irrenärzte in Tübingen am 3. November 1906) // Allgemeine Zeitschrift fur Psychiatrie und psychisch-gerichtliche Medizin. - 1907. -V. 64.-P. 146-148.

99. Ambert N., Greget R, Haeberlé O., BischoffS., Berger T. W., Bouteiller J.M., Baudry M.

Computational studies of NMD A receptors: differential effects of neuronal activity on efficacy of competitive and non-competitive antagonists // Open Access Bionformatics. - 2010. - V. 2. - P. 113-125.

100. Ambrogi Lorenzini C.G., Baldi E., Bucherelli C., Sacchetti B., Tassoni G. Temporal

characterization of subcortical nuclei in mnemonic processes: results of tetrodotoxin reversible inactivation studies in the rat // Arch. Ital. Biol. -1998. - V. 136, № 4. - P. 279 - 296.

101. Antuono P.G., Jones J.L., Wang Y., Li S.J. Decreased glutamate + glutamine in

Alzheimer's disease detected in vivo with (1)H-MRS at 0.5T // Neurology. - 2001. -V. 56, №6.-P. 737-742.

102. Apostolova L.G., Dutton R.A., Dinov ID., Hayashi K.M., Toga A.W., Cummings J.L.,

Thompson P.M. Conversion of mild cognitive impairment to Alzheimer disease predicted by hippocampal atrophy maps // Arch. Neurol. - 2006. - V. 63, № 5. - P. 693-699.

103. Ausin S.A., Combs C.K. Mechanisms of microglial activation by amyloid precursor protein

and its proteolytic fragments // Central nervous system diseases and inflammation / Eds. Lane T.E., Carson M., Bergmann C., Wyss-Coray T. - New York: Springer, 2008.-P. 13-32.

104. Ayala-Grosso C., Ng G., Roy S., Robertson G.S. Caspase-cleaved amyloid precursor

protein in Alzheimer's disease // Brain Pathol. - 2002. - V. 12, № 4. - P. 430-441.

105. Bak L.K., Schousboe AWaagepetersen H.S. Glutamate and glutamine in brain disorders

I I Neurochemical mechanisms in disease. Advances in neurobiology, vol. 1. / Ed. Blass J.P. - New York: Springer, 2011. - P. 195-212.

106. Bartolomeo A.C., Morris H., Boast C.A. Arecoline via miniosmotic pump improves

AF64A-impaired radial maze performance in rats: a possible model of Alzheimer's disease // Neurobiol. Learn. Mem. -1997. - V. 68, № 3. - P. 333-342.

107. Beart P.M., O'Shea R.D. Transporters for L-glutamate: an update on their molecular

pharmacology and pathological involvement // Br. J. Pharmacol. - 2007. -V. 150, № l._p. 5-17.

108. Becker E.B., Bonni A. Beyond proliferation-cell cycle control of neuronal survival and

differentiation in the developing mammalian brain // Semin. Cell. Dev. Biol. - 2005. -V. 16, №3.-P. 439-448.

109.Beier M. Alzheimer's disease: epidemiology and risk factors // Adv. Stud. Pharm. - 2005. - V. 2, № 4. - P. 116-125.

110. Benilova I., Karran E., De Strooper B. The toxic A0 oligomer and Alzheimer's disease: an

emperor in need of clothes // Nat. Neurosci. - 2012. - V. 15, № 3. - P. 349-357.

111. Bezzi P., Domercq M., Brambilla L., Galli R., Schols D., De Clercq E., Vescovi A., Bagtta

G., Kollias G., Meldolesi J., Volterra A. CXCR4-activated astrocyte glutamate release

via TNFa: amplification by microglia triggers neurotoxicity // Nat. Neurosci. - 2001. -V. 4, №7.-P. 702-710.

112. Bi H., Sze C.I. N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2A and NR2B messenger RNA

levels are altered in the hippocampus and entorhinal cortex in Alzheimer's disease // J. Neurol. Sei. - 2002. - V. 200, № 1-2. - P. 11-18.

113. Blandini F., Sinforiani E., Pacchetti C., Samuele A., Bazzini E., Zangaglia R., Nappi G.,

Martignoni E. Peripheral proteasome and caspase activity in Parkinson disease and Alzheimer disease // Neurology. - 2006. - V. 66, № 4. - P. 529-534.

114. BontempiB., Durkin T.P. Dynamics of hippocampal-cortical interactions during memory consolidation:

insights from functional brain imaging // Memories: molecules and circuits / Eds. Bontempi B., Silva AJ., Christen Y.-Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2007.-P. 19-39.

115. Bossy-Wetzel E., Schwarzenbacher R., Lipton S.A. Molecular pathways to

neurodegeneration // Nat. Med. - 2004. - V. 10, Suppl. - P. S2-S9.

116. Body L.C., De Rosa E. The nucleus basalis magnocellularis contributes to feature binding

in the rat // Physiol. Behav. - 2009. - V. 97, № 3-4. - P. 313-320.

117.Braak H., Braak E. Morphological criteria for the recognition of Alzheimer's disease and the distribution pattern of cortical changes related to this disorder // Neurobiol. Aging. - 1994. - V. 15, № 3. - P. 355-356.

118. Bröker L.E., Kruyt F.A.E., Giaccone G. Cell death independent of caspases: a review //

Clin. Cancer Res.-2005.-V. 11, №9.-P. 3155-3162.

119. Bugos O., Bhide M, Zilka N. Beyond the rat models of human neurodegenerative

disorders // Cell. Mol. Neurobiol. - 2009. - V. 29, № 6-7. - P. 859-869.

120. Bullock R, Bergman H., Touchon J., Gambina G., He Y, Nagel J., Lane R. Effect of age

on response to rivastigmine or donepezil in patients with Alzheimer's disease // Curr. Med. Res. Opin. - 2006. - V. 22, № 3. - P. 483^194.

121. Bures J., Buresova O., Huston J.P. Techniques and basic experiments for the study of

brain behavior. - Amsterdam: Elsevier, 1987. - 227 p.

122. Burger C., Lopez M.C., Baker H.V., Mandel R.J., Muzyczka N. Genome-wide analysis of

aging and learning-related genes in hippocampal dentate gyrus // Neurobiol. Learn. Mem. - 2008. - V. 89, № 4. - P. 379-396.

123. Butterfield D.A., Castegna A. Proteomic analysis of oxidatively modified proteins in

Alzheimer's disease brain: insight into neurodegeneration // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). - 2003. - V. 49, № 5. - P. 747-751.

124. Campbell I.L., Stalder A.K., Chiang C.S., Belling R., Heyser C.J., Steffensen S., Masliah

E., Powell H.C., Gold L.H., Henriksen S.J., Siggins G.R. Transgenic models to assess the pathogenic actions of cytokines in the central nervous system // Mol. Psychiatry. -1997. - V. 2, № 2. - P. 125-129.

125. Cappell J., Herrmann N., Cornish S., Lanctôt K.L. The pharmacoeconomics of cognitive

enhancers in moderate to severe Alzheimer's disease // CNS Drugs. - 2010. - V. 24, № 11.-P. 909-927.

126. Castegna A., Aksenov M., Aksenova M., Thongboonkerd V., Klein J.B., Pierce W.M.,

Booze R., Markesbery W.R., Butter field D.A. Proteomic identification of oxidatively modified proteins in Alzheimer's disease brain. Part I: creatine kinase BB, glutamine synthase, and ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L-l // Free Radie. Biol. Med. -2002.-V. 33,№4.-P. 562-571.

127. Castellano C., Cabib S., Puglisi-Allegra S. Psychopharmacology of memory modulation:

evidence for multiple interaction among neurotransmitters and hormones // Behav. Brain Res. - 1996. - V. 77, № 1-2. - P. 1-21.

128. Cataldo A.M., Hamilton D.J., Barnett J.L., Paskevich P.A., Nixon R.A. Properties of the

endosomal-lysosomal system in the human central nervous system: disturbances mark most neurons in populations at risk to degenerate in Alzheimer's disease // J. Neurosci. -1996. - V. 16, № 1. - P. 186-199.

129. Chapuis J., Hot D., Hansmannel F., Kerdraon O., Ferreira S., Hubans C., Maurage C.A.,

Huot L„ Bensemain F., Laumet G., Ayral A.M., Fievet N., Hauw J.J., DeKosky S.T., Lemoine Y., Iwatsubo T., Wavrant-Devrièze F., Dartigues J.F., Tzourio C., Buée L., Pasquier F., Berr C., Mann D., Lendon C., Alpérovitch A., Kamboh M.I., Amouyel P., Lambert J. C. Transcriptomic and genetic studies identify IL-33 as a candidate gene for Alzheimer's disease // Mol. Psychiatry - 2009. - V. 14, № 11. - P. 1004-1016.

130. Cheung E.C., Melanson-Drapeau L., Cregan S.P., Vanderluit J.L., Ferguson K.L.,

Mcintosh W.C., Park D.S., Bennett S.A., Slack R.S. Apoptosis-inducing factor is a key factor in neuronal cell death propagated by BAX-dependent and BAX-independent mechanisms // J. Neurosci. - 2005. - V. 25, № 6. - P. 1324-1334.

131. Clementi M.E., Pezzotti M., Orsini F., Sampaolese B., Mezzogori D., Grassi C., Giardina

B., Misiti F. Alzheimer's amyloid beta-peptide (1-42) induces cell death in human neuroblastoma via bax/bcl-2 ratio increase: an intriguing role for methionine 35 // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - V. 342, № 1. - P. 206-213.

132. Cregan S.P., Dawson V.L., Slack R.S. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-

independent cell death // Oncogene. - 2004. - V. 23, № 16. - P. 2785-2796.

133. Cuello A.C., Bruno M.A., Allard S., Leon W., Iulita M.F. Cholinergic involvement in

Alzheimer's disease. A link with NGF maturation and degradation // J. Mol. Neurosci. - 2010. - V. 40, № 1-2. - P. 230-235.

134. Culmsee C., Landshamer S. Molecular insights into mechanisms of the cell death

program: role in the progression of neurodegenerative disorders // Curr. Alzheimer Res. - 2006. - V. 3, № 4. - P. 269-283.

135.Cummings J.L., Back C. The cholinergic hypothesis of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease // Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 1998. -V. 6, № 2 (Suppl. 1). - P. 64-78.

136. Dahlstrom A., Wigander A., Lundmark K., Gottfries C.G., Carvey P.M., McRae A.

Investigations on auto-antibodies in Alzheimer's and Parkinson's diseases, using defined neuronal cultures // J. Neural. Transm. Suppl. - 1990. - V. 29. - P. 195-206.

137. Daish T.J., Kumar S. The biology of caspases // Apoptosis, cell signaling, and human

diseases: molecular mechanisms, vol. 2. / Ed. Srivastana R. - Totowa: Humana Press, 2007.-P. 347-363.

138. Danysz W., Parsons C.G., Mobius H.J., Stoffler A., Quack G. Neuroprotective and

symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer's disease - a unified glutamatergic hypothesis on the mechanism of action // Neurotox. Res. - 2000. -V. 2, №2-3.-P. 85-97.

139. De Felice F.G., Velasco P.T., Lambert M.P., Viola K, Fernandez S.J., Ferreira S.T.,

Klein W.L. Abeta oligomers induce neuronal oxidative stress through an N-methyl-D-aspartate receptor-dependent mechanism that is blocked by the Alzheimer drug memantine//J. Biol. Chem. -2007. - V. 282, № 15.-P. 11590-11601.

140. Dodel R.C., Hampel H., Du Y. Immunotherapy for Alzheimer's disease // Lancet Neurol. -

2003. - V. 2, № 4. - P. 215-220. 141 .Dodel R., Balakrishnan K., Keyvani K., Deuster O., Neff F., Andrei-Selmer L.-C., Roskam S., Stiier C., Al-Abed Y., Noelker C., Balzer-Geldsetzer M., Oertel W., Du Y., Backer M. Naturally occurring autoantibodies against p-amyloid: investigation their role in transgenic animal and in vitro models of Alzheimer's disease // J. Neurosci. - 2011. - V. 31, № 15. - P. 5847-5854.

142. Doyle E., Bruce M.T., Breen K.C., Smith D.C., Anderton B., Regan C.M. Intraventricular

infusions of antibodies to amyloid-beta-protein precursor impair the acquisition of a passive avoidance response in the rat//Neurosci. Lett.-1990.-V. 115, № l.-P. 97-102.

143. Duchen M.R. Mitochondria and Ca2+ in cell physiology and pathophysiology // Cell

Calcium. - 2000. - V. 28, № 5-6. - P. 339-348.

144. Eckert A., Marques C.A., Keil U., Schüssel K., Müller W.E. Increased apoptotic cell death

in sporadic and genetic Alzheimer's disease // Ann. N. Y. Acad. Sei. - 2003. -V. 1010.-P. 604-609.

145. Eikelenboom P., Veerhuis R. The role of complement and activated microglia in the pathogenesis

of Alzheimer's disease // Neurobiol. Aging -1996. - V. 17, № 5. - P. 673-680.

146. Engidawork E., Gulesserian T., Seidl R., Cairns N., Lubec G. Expression of apoptosis

related proteins in brains of patients with Alzheimer's disease // Neurosci. Lett. - 2001. -V. 303, №2.-P. 79-82.

147. Erdelyi K., Bakondi E., Gergely P., Szabö C., ViragL. Pathophysiologic role of oxidative

stress-induced poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation: focus on cell death and transcriptional regulation // Cell Mol. Life Sei. - 2005. - V. 62, № 7-8. - P. 751-759.

148.Erkinjuntti T., Kurz A., Gauthier S., Bullock R., Lilienfeld S., Damaraju C.V. Efficacy of galantamine in probable vascular dementia and Alzheimer's disease combined with cerebrovascular disease: a randomized trial // Lancet. - 2002. -V. 359, № 9314. - P. 1283-1290.

149. Farlow M.R. NMDA receptor antagonist. A new therapeutic approach for Alzheimer's

disease // Geriatrics. - 2004. - V. 59, № 6. - P. 22-27.

150. Farlow M.R., Cummings J.L. Effective pharmacologic management of Alzheimer's

disease // Am. J. Med. - 2007. - V. 120, № 5. - P. 388-397.

151. Farlow M.R., Small G.W., Quang P., Krause A. Efficacy of rivastigmine in Alzheimer's

disease patients with rapid disease progression: results of a meta-analysis // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 2005. - V. 20, № 2-3. - P. 192-197.

152. Farooque A.A. Neurodegeneration in neuronal trauma, neurodegenerative diseases, and

neuropsychiatric disorders // Neurochemical aspects of neurotraumatic and neurodegenerative diseases / Ed. Farooque A.A. - New York: Springer, 2010a. - P. 1-25.

153. Farooqui A.A. Neurochemical aspects of neurodegenerative disease // Neurochemical

aspects of neurotraumatic and neurodegenerative diseases / Ed. Farooque A.A. - New York: Springer, 2010b. - P. 249-324.

154. Farooqui A.A., Anderson D.K., Horrocks L.A. Effect of glutamate and its analogs on

diacylglycerol and monoacylglycerol lipase activities of neuron-enriched cultures // Brain Res. -1993. - V. 604, № 1-2. - P. 180-184.

155. Farooqui A.A., Horrocks L.A. Glycerophospholipids in the brain: phospholipases A2 in

neurological disorders. - New York: Springer, 2007. - 394 p.

156. Ferretti M.T., Partridge V., Leon W.C., Canneva F., Allard S., Arvanitis D.N.,

Vercauteren F., Houle D., Ducatenzeiler A., Klein W.L., Globe C.G., SzyfM., Cuello

A.C. Transgenic mice as a model of pre-clinical Alzheimer's disease // Curr. Alzheimer. Res. -2011. -V. 8, № 1. - P. 4-23.

157. Fluhrer R, Haass Ch. Intramembrane proteolysis by y-secretase and signal peptide

peptidases // Intracellular traffic and neurodegenerative disorders / Eds. George-Hyslop P.H.St., Mobley W.C., Christen Y. - Berlin: Springer, 2009. - P. 11-26.

158. Foley P., Bradford H.F., Docherty M., Fillit H., Luine V.N., McEwen B., Bucht G., Winblad

B., Hardy J. Evidence for the presence of antibodies to cholinergic neurons in the serum of patients with Alzheimer's disease // J. Neurol. -1988. - V. 235, № 8. - P. 466-471.

159. Francis P.T. Glutamatergic systems in Alzheimer's disease // Int. J. Geriatr. Psychiatry. -

2003.-V. 18, Suppl. l.-P. 15-21.

160. Francis P.T. The interplay of neurotransmitters in Alzheimer's disease // CNS Spectr. -

2005. - V. 10, № 11 (Suppl. 18). - P. 6-9.

161. Frankland P. W., Bontempi B. The organization of recent and remote memories // Nat.

Rev. Neurosci. - 2005. - V. 6, № 2. - P. 119-130.

162. Freund T.F., Buzsaki G. Interneurons of the hippocampus // Hippocampus - 1996. - V. 6,

№4.-P. 347-470.

163. Friedlander R.M. Apoptosis and caspases in neurodegenerative diseases // N. Engl. J.

Med. - 2003. - V. 348, № 14. - P. 1365-1375.

164. Friedman W.J., Thakur S., Siedman L., Rabson A.B. Regulation of nerve growth factor

mRNA by interleukin-1 in rat hippocampal astrocytes is mediated by NFkB // J. Biol. Chem. -1996. - V. 271, № 49. - P. 31115-31120.

165. Fujikawa D. G. (Ed.) Acute neuronal injury. The role of excitotoxic programmed cell

death mechanisms. - New York: Springer, 2010. - 306 p.

166. Ganguly R., Guha D. Alteration of brain monoamines & EEG wave pattern in rat model of

Alzheimer's disease & protection by Moringa oleifera // Indian. J. Med. Res. - 2008. -V. 128, №6.-P. 744-751.

167. Garrido R., Mattson M.P., Hennig B., Toborek M. Nicotine protects against arachidonic-

acid-induced caspase activation, cytochrome c release and apoptosis of cultural spinal cord neurons // J. Neurochem. - 2001. - V. 76, № 5. - P. 1395-1403.

168. Ghorayeb I., Page G., Gaillard A., Jaber M. Animal models of neurodegenerative

diseases // Neurochemical mechanisms in disease / Ed. Blass J.P. - New York: Springer Science+Business Media, 2011. - P. 49-101.

169. Gillespie D.C., Kandler K. GABA, glycine, and glutamate co-release at developing

inhibitory synapses // Co-existence and co-release of classical neurotransmitters / Ed. Gutiérrez R. - New York: Springer Science + Business Media, 2009. - P. 55-80.

170. Giovannelli L.t Casamenti F., Scali C., Bartolini L., Pepeu G. Differential effects of

amyloid peptides beta-(l-40) and beta-(25-35) injections into the rat nucleus basalis // Neurosci. -1995. -V. 66, № 4. - P. 781-792.

171. Goard M., Dan Y. Basal forebrain activation enhances cortical coding of natural scenes //

Nat.Neurosci.-2009.- V. 12, № 11.-P. 1444-1449.

172. Goldman-Rakic P.S., Selemon L.D., Schwartz M.L. Dual pathways connecting the

dorsolateral prefrontal cortex with the hippocampal formation and parahippocampal cortex in the rhesus monkey // Neurosci. -1984. - V. 12, № 3. - P. 719-743.

173. González Mateos A. Apoptosis in nervous cells // Apoptosis: involvement of oxidative

stress and intracellular Ca2+ homeostasis / Eds. Salido G.M., Rosado J.A. - New York, Berlin: Springer Science+Business Media, 2009. - P. 93-128.

174. Graeber M.B., Moran L.B. Mechanisms of cell death in neurodegenerative disease:

fashion, fiction, and facts // Brain Pathol. - 2002. - V. 12, № 3. - P. 385-390.

175. Graham B.M., Richardson R. Fibroblast growth factor-2 alters the nature of extinction //

Learn. Mem. - 2011. - V. 18, № 2. - P. 80-84.

176.Greenamyre J.T., Penney J.B., D'Amato C.J., Young A.B. Dementia of the Alzheimer's type: changes in hippocampal L-[3H]glutamate binding // J. Neurochem. - 1987. - V. 48, № 2. - P. 543-551.

177. Greene J.D., Hodges J.R. Identification of famous faces and famous names in early

Alzheimer's disease. Relationship to anterograde episodic and general semantic memory // Brain. - 1996. - V. 119, Pt 1. - P. 111-128.

178. Gritti I., Mainville L., Mancia M., Jones B.E. GABAergic and other noncholinergic basal

forebrain neurons, together with cholinergic neurons, project to the mesocortex and isocortex in the rat // J. Comp. Neurol. - 1997. - V. 383, № 2. - P. 163-177.

179. Gritton H.R., Sutton B.C., Martinez V, Sarter M., Lee T.M. Interactions between cognition

and circadian rhythms: attentional demands modify circadian entrainment // Behav. Neurosci. - 2009. - V. 123, № 5. - P. 937-948.

180. Grothe M., Heisensen H., Teipel S.J. Atrophy of the cholinergic basal forebrain over the

adult age range and in early stages of Alzheimer's disease // Biol. Psychiatry. - 2012. -V. 71, №9.-P. 805-813.

181. Gruden M.A., Davidova Т. V, Malisauskas M., Sewell R.D., Voskresenskaya N.I., Wilhelm

K., Elistratova E.I., Sherstnev V. V, Morozova-Roche L.A. Differential neuroimmune markers to the onset of Alzheimer's disease neurodegeneration and dementia: autoantibodies to Abeta(25-35) oligomers, SlOOb and neurotransmitters // J. Neuroimmunol. - 2007. - V. 186, № 1-2. - P. 181-192.

182. Gruden M.A., Davudova T.B., Malisauskas M., Zamotin V.V., Sewell R.D.,

Voskresenskaya N.I., Kostanyan I.A., Sherstnev V. V, Morozova-Roche L.A. Autoimmune responses to amyloid structures of Abeta(25-35) peptide and human lysozyme in the serum of patients with progressive Alzheimer's disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 2004. - V. 18, № 2. - P. 165-171.

183. Gsell W., Jungkunz G., Riederer P. Functional neurochemistry of Alzheimer's disease //

Curr. Pharm. Des. - 2004. - V. 10, № 3. - P. 265-293.

184. Gulbins E., Jekle A., Ferlinz K., Grassme H., Lang F. Physiology of apoptosis // Am. J.

Physiol. Renal. Physiol. - 2000. - V. 279, № 4. - P. 605-615.

185. Gulyaeva N. V. "Apoptotic" mechanisms in normal brain plasticity: caspase-3 and long-

term potentiation // Журн. высш. нерв, деят-ти. - 2004. - Т. 54, № 4. - С. 437-447.

186. Han R.Z., Ни J.J., Weng Y.C., Li D.F., Huang Y. NMDA receptor antagonist MK-801

reduces neuronal damage and preserves learning and memory in a rat model of traumatic brain injury // Neurosci. Bull. - 2009. - V. 25, № 6. - P. 367-375.

187. Hardy J., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis // Science. -

1992.-V. 256, № 5054.-P. 184-185.

188. Hardy J., Selkoe D.J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and

problems on the road to therapeutics. An updated summary of the amyloid hypothesis // Science. -2002. -V. 297, № 5580. - P. 353-356.

189. Haring J.H., Wang R.Y. The identification of some sources of afferent input to the rat

nucleus basalis magnocellularis by retrograde transport of horseradish peroxidase // Brain Res.-1986.-V. 366, № 1-2.-P. 152-158.

190. Harkany T., Abraham I., Timmerman W., Laskay G. Toth B., Sasvdri M., Konya C.,

Sebens J.B., Korf J., Nyakas C., Zarandi M., Soos K, Penke B., Luiten P.G. Beta-amyloid neurotoxicity is mediated by a glutamate-triggered excitotoxic cascade in rat nucleus basalis // Eur. J. Neurosci. - 2000. - V. 12, № 8. - P. 2735-2745.

191. Harkany T„ O'Mahony S., Kelly J.P., Soos K, Toro L, Penke B., Luiten P.G, Nyakas C.,

Gulya K., Leonard B.E. Beta-amyloid(Phe(S03H)24)25-35 in rat nucleus basalis induces behavioral dysfunctions, impairs learning and memory and disrupts cortical cholinergic innervation // Behav. Brain. Res. - 1998. - V. 90, № 2. - P. 133-145.

192. Hebert L.E., Scherr P.A., Bienias J.L., Bennett D.A., Evans D.A. Alzheimer disease in the

US population: prevalence estimates using the 2000 census // Arch. Neurol. - 2003. -V. 60, №8.-P. 1119-1122.

193.Hong S.J., Dawson T.M., Dawson V.L. Nuclear and mitochondrial conversations in cell death: PARP-1 and AIF signaling // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. -V. 25, № 5. - P. 259-264.

194. Huang S.M., Mouri A., Kokubo H., Nakajima R., Suemoto T., Higuchi M., Staufenbiel M.,

Noda Y., Yamaguchi H., Nabeshima T., Saido T.C., Iwata N. Neprilysin-sensitive synapse-associated amyloid-beta peptide oligomers impair neuronal plasticity and cognitive function // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281, № 26,- P. 17941-17951.

195. Hudson C.A., Christophi G.P., Gruber R.C., Wilmore J.R., Lawrence D.A., Massa P.T.

Induction of IL-33 expression and activity in central nervous system glia // J. Leukoc. Biol. - 2008. - V. 84, № 3. - P. 631-643.

196. Huell M., Strauss S., Volk B., Berger M., Bauer J. Interleukin-6 is present in early stages

of plaque formation and is restricted to the brains of Alzheimer's disease patients // Acta Neuropathol. - 1995. -V. 89, № 6. - P. 544-551.

197.Hynd M.R., Scott H.L., Dodd P.R. Differential expression of iV-methyl-D-aspartate receptor NR2 isoforms in Alzheimer's disease // J. Neurochem. -2004a. - V. 90, № 4. - P. 913-919.

198.Hynd M.R., Scott H.L., Dodd P.R. Glutamate-mediated excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimer's disease // Neurochem. Int. - 2004b. -V. 45, № 5.-P. 583-595.

199. Ignatowski T.A., Spengler R.N. Cytokines in synaptic function // Neuroimmune Biology,

Volum 6: Cytokines and the Brain. / Eds. Korneva H.A., Phelps C.; Series Eds. Berczi I., Sventivanyi A. - Amsterdam: Elsevier, 2008. - P.l 11-143.

200. Infante J., Llorca J., Mateo I., Rodríguez-Rodríguez E., Sánchez-Qquintana C.,

Sánchez-Juan P., Fernández-Viadero C., Peña N., Berciano J., Combarros O. Interaction between poly(ADP-ribose) polymerase 1 and interleukin 1A genes is associated with Alzheimer's disease risk // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. -2007. - V. 23, № 4. - P. 215-218.

201. Izquierdo I., Bevilaqua L.R., Rossato J.I., Bonini J.S., Medina J.H., Cammarota M.

Different molecular cascades in different sites of the brain control memory consolidation // Trends Neurosci. - 2006. - V. 29, № 9. - P. 496-505.

202. Jack C.R. Jr., Petersen R.C., Xu Y, O'Brien P.C., Smith G.E., Ivnik R.J., Boeve B.F.,

Tangalos E.G., Kokmen E. Rates of hippocampal atrophy correlate with change in clinical status in aging and AD // Neurology - 2000. - V. 55, № 4. - P. 484^189.

203. Jellinger K.A., Stadelmann C. Problems of cell death in neurodegeneration and

Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. - 2001. - V. 3, № 1. - P. 31^40.

204. Jeme N.K. Towards network theory of the immune system // Ann. Immunol. (Paris). -

1974. - V. 125, № 1-2. - P. 373-389.

205. Jimenez S., Baglietto-Vargas D., Caballero C., Moreno-Gonzalez I., Torres M., Sanchez-

Varo R, Ruano D., Vizuete M., Gutierrez A., Vitorica J. Inflammatory response in the hippocampus of PS1mi46l/APP75isl mouse model of Alzheimer's disease: age-dependent switch in the microglial phenotype from alternative to classic // J. Neurosci. - 2008. - V. 28, № 45. - P. 11650-11661.

206. Jin S.C., Pastor P., Cooper B., Cervantes S., Benitez B.A., Razquin C., Goate A. Pooled-

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.