Влияние апелина на сократимость миокарда при сердечной недостаточности в эксперименте и определение его диагностической и прогностической ценности у больных с хронической сердечной недостаточностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Лакомкин, Сергей Владимирович

  • Лакомкин, Сергей Владимирович
  • кандидат науккандидат наук
  • 2015, Москва
  • Специальность ВАК РФ03.03.01
  • Количество страниц 131
Лакомкин, Сергей Владимирович. Влияние апелина на сократимость миокарда при сердечной недостаточности в эксперименте и определение его диагностической и прогностической ценности у больных с хронической сердечной недостаточностью: дис. кандидат наук: 03.03.01 - Физиология. Москва. 2015. 131 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Лакомкин, Сергей Владимирович

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Свойства апелин-APJ системы

1.1.1. Влияние апелин-APJ системы на обмен веществ

1.1.2. Действие апелина на сердечно-сосудистую систему

1.2. Лпелин-APJ система и нарушение кровообращения

1.2.1. Экспериментальные исследования

1.2.2. Активность апелин-APJ системы у больных с СН

1.2.3. Исследование действия апелина при введении in vivo

у человека

1.2.4. Модификация апелинов, их аналоги и новые блокаторы

рецепторов APJ

1.2.5. Апелин как биомаркёр. Сравнение с другими

биомаркёрами ХСН

1.3. Общая характеристика моделей СН

1.4. Резюме

Глава И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

II.1. Экспериментальное исследование

II. 1.1. Методы оценки СН у животных

II. 1.1.1. Эхокардиография

II. 1.1.2. Импедансная кардиография (ИКГ)

II. 1.1.3. Катетеризация левого желудочка сердца

II. 1.1.4. Гистологическое исследование

II. 1.2. Общая характеристика экспериментов

II.1.3. Протоколы исследований

II. 1.3.1. Исследование апелинов при болюсном введении

контрольным крысам

II.1.3.2. Исследование апелинов при инфузионном введении

II. 1.4. Изопротереноловая модель СН

11.2. Клиническое исследование

11.2.1. Общая характеристика больных

11.2.2. Лабораторные методы диагностики

11.2.3. Эхокардиографическое исследование

11.3. Статистическая обработка данных

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ

III. 1. Клиническое исследование

111.1.1. Диагностическое значение биомаркеров при ХСН

III. 1.1.1. Корреляционный анализ

III. 1.2. Прогностическое значение апелина-12 и других

биомаркёров ХСН

III.2. Экспериментальное исследование

111.2.1. Метод импедансной кардиографии

111.2.2. Сравнение инвазивных и неинвазивных показателей сократимости на инотропные стимулы

111.2.3. Катехоламиновая модель сердечной недостаточности

111.2.4. Эхокардиографическое исследование крыс с ХСН

111.2.5. Сократимость и расслабимость сердец с ХСН,

измеренная инвазивными методами

111.2.6. Болюсное введение апелинов

111.2.6.1. Апелин-12-0 (нативный)

111.2.6.2. Апелин-12-1

111.2.6.3. Апелин-12-2

111.2.6.4. Апелин-12-3

111.2.6.5. Апелин-12-4

111.2.7. Инфузионное введение апелинов 12-0 и 12-2

здоровым крысам

111.2.8. Инфузионное введение апелинов 12-0 и 12-2 крысам с

хронической сердечной недостаточностью

Ш.2.9. Эхокардиографическое исследование крыс с сердечной

недостаточностью

Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

IV. 1. Клиническое исследование

IV.2. Экспериментальное исследование

1У.2.1. Метод импедансной кардиографии

IV.2.2. Характеристика хронической сердечной недостаточности,

вызванной изопротеренолом

1У.2.3. Аналоги апелинов

IV.2.4. Инфузионное введение апелина-12-0 и апелина-12-2

здоровым животным

Р/.2.5. Характеристика действия апелина-12-0 и апелина-12-2 у

животных с ХСН

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений.

АД - артериальное давление [мм рт. ст.]

АМФ - аденозинмонофосфат

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

АЦП - аналого-цифровой преобразователь

АТ( - рецептор к ангиотензину II первого типа

Вч-ТнТ - тропонин Т, измеренный высокочувствительным способом

ГМФ - гуанозинмонофосфат

ДДЛЖ - диастолическое давление в левом желудочке [мм рт. ст.]

ДКМП - дилатационная кардиомиопатия

ДПП2 - длительность периода предизгнания, измеренная по

импедансограмме ДППАо - длительность периода предизгнания, измеренная по сигналу

давления в аорте иАПФ - ингибиторы АПФ ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЗО - изопротеренол (искусственный агонист р-адренорецепторов)

ИКГ - импедансная кардиография

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИМ - инфаркт миокарда

КДО - конечно-диастолический объем ЛЖ [мл]

КДД - конечное диастолическое давление [мм рт. ст.]

КМЦ - кардиомиоциты

КСО - конечно-систолический объем ЛЖ [мл] ЛАГ - легочная артериальная гипертензия ЛЖ - левый желудочек сердца ЛДГ - лактатдегидрогеназа ЛКА - левая коронарная артерия МВ-КФК - МВ-фракция креатинкиназы

МКМ - микроманометр (Милларовский катетер)

ММР - матриксные металлопротеиназы

МОК - минутный объем крови [мл/мин]

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОСН - острая сердечная недостаточность

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОКС - острый коронарный синдром

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпатадреналовая система

САД - среднее артериальное давление в аорте [мм рт. ст.] СВ - сердечный выброс

(СД), СДЛЖ - систолическое давление в левом желудочке [мм рт. ст.] СН - сердечная недостаточность CP - саркоплазматический ретикулум С-РБ - С-реактивный белок

СУЗС - степень утолщения задней стенки левого желудочка

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

УО - ударный объем левого желудочка [мл]

ФВ - фракция выброса (%)

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭхоКГ- эхокардиография

APJ - трансмембранный семидоменный рецептор апелина, связанный с G-белком

AUC - (area under the curve) площадь под ROC- кривой Akt - семейство серин/треониновых протеинкиназ, фосфорелирующих разные внутриклеточные белки

BMPR2 - (bone morphogenetic protein receptor, type II) рецептор

костно-морфогенетического протеина 2 BNP - (brain natriuretic peptide) мозговой натрийуретический пептид DAG - (diacylglycerol) диацилглицерин

DEP - (duration of ejection period) длительность периода изгнания +dP/dTmax - скорость нарастания давления в желудочке сердца -dP/dTmax - скорость убывания давления в желудочке сердца dP/dtmax/P - максимальная скорость нарастания давления в ЛЖ отнесённая к давлению при котором она достигается (индекс сократимости Верагута (Veragut-Krayenbuhl), ИС) [с"1] dZ/dt — первая производная Z-сигнала импедансограммы (AZ)

■у

d Z/dt - вторая производная Z-сигнала импедансограммы (AZ) eNOS - эндотелиальная NO-синтаза

ERK1/2 - (extracellular signal-regulated kinase) внеклеточная сигнал-

регулируемая киназа Gq - G-белок, связанный с APJ-рецептором

GPCR- (G-protein-coupled receptors) рецепторы, сопряжённые с G-белком HIF-1 a-(hypoxia-inducible factor 1-alpha) гипоксией индуцируемый фактор 1а 1Р3 - инозитолтрифосфат IL - интерлейкин

KLF2 - (Kruppel-Like-Factor-2) Круппель-подобный фактор-2 L-NAME - (NG-mono-methyl-L-arginine ester) NG-моноэтиловый эфир L-аргинина

LV-CR-Exp , (КР) - экспоненциальная константа расслабления сердца [с'1] ММР - (matrix metalloproteinase) матриксная металлопротеиназа MLCK - (myosin light-chain kinase) киназа легких цепей миозина NHE - Ага+-Я+-обменник NCX - Na+-Ca2+-обменник

NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пептид NOS1 - нейрональная NO-синтаза

N0S3 - эндотелиальная NO-синтаза

РАо - давление в аорте

Рлж - давление в левом желудочке сердца

Р1Р2 - фосфатидилинозитол дифосфат

РКС - протеинкиназа С

PLC - фосфолипаза С

Руг-апелина-13 - пироглутамат апелина-13

PEP, Д-ПП - (pre-ejection period) длительность периода предизгнания RyR2 - рианодиновый рецептор саркоплазматического ретикулума SERCA2 - АТФаза, основной Са насос саркоплазматического ретикулума SR - саркоплазматический ретикулум

S-нитрозоглутатион - донатор и депонированная форма NO в организме Sd - площадь поперечного сечения ЛЖ в конце диастолы [см2] Ss - площадь поперечного сечения ЛЖ в конце систолы [см ] TNF-a - (tumor necrosis factor) фактор некроза опухоли а Тн1 - тропонин I

VTI - интеграл линейной скорости кровотока [см]

VEGF - (vascular endothelial growth factor) фактор роста эндотелия сосудов

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Физиология», 03.03.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние апелина на сократимость миокарда при сердечной недостаточности в эксперименте и определение его диагностической и прогностической ценности у больных с хронической сердечной недостаточностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний. По данным исследований ЭПОХА-ХСН и MONICA распространенность ХСН в популяции достигает 7% [1]. За последние десятилетия произошёл кардинальный пересмотр тактики лечения сердечной недостаточности, стали широко применяться бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и антагонисты альдостерона, которые влияют непосредственно на патогенез болезни, блокируя ренин-ангиотензин-альдостероновую (РААС) и симпато-адреналовую (САС) системы. Несмотря на это, пятилетняя выживаемость больных с III-IV ФК ХСН остается низкой (25% у мужчин и 38% у женщин) [2-4] и проблемы её лечения при больших экономических затратах (100 млрд. долларов в США и Европе ежегодно [95]) далеки от разрешения. Не так давно возникло понятие «диастолическая сердечная недостаточность», которая, как правило, требует отдельных подходов к лечению [113-116]. Также значимо изменились принципы диагностики СН, в арсенале врачей появились эхокардиография (ЭхоКГ), MPT, МСКТ. Вместе с тем клиницистам необходимы надежные и дешевые биомаркеры, способные определить тяжесть и исход заболевания.

Сейчас для этих целей используются мозговой натрийуретический пептид (BNP) и его N-терминальный фрагмент (NT-proBNP). Хотя эти маркёры обладают высокой чувствительностью, они не лишены недостатков. Во-первых, их отличает низкая специфичность, зависимость от функции почек, пола, возраста и др. Во-вторых, у BNP и NT-proBNP есть «серая зона», которая мешает достоверно интерпретировать их показатели. В-третьих, эти пептиды не дают точный прогноз выживаемости больных с ХСН. Всё это заставляет учёных искать новые маркёры и сейчас активно изучаются такие вещества, как эндотелии-1, тропонины, хромогранин, адипонектин,

растворимый ST2-peijenTop, матриксные металлопротеиназы, остеопрогерин, белки-лектины, апелин и другие.

Биомаркёры чаще всего задействованы в патологических цепях развития ХСН и поэтому, помимо диагностических свойств, могут рассматриваться в качестве мишеней для терапии или непосредственно являться лекарственными средствами. Это особенно актуально в связи с тем, что существующая патогенетическая терапия ХСН себя исчерпала и необходим поиск новых, желательно безвредных для организма, лекарственных препаратов. Пептид апелин является одним из таких средств. Апелин изначально синтезируется во множестве тканей из 77-членного пропетида, который под действием пептидаз делится на более мелкие фрагменты. Высокий уровень пептида обнаружен в тканях сердечнососудистой системы. Как было показано, его концентрация в крови менялась на разных стадиях ХСН и были попытки использовать его как биомаркёр. У него есть специфический рецептор APJ, а систему апелин-APJ рассматривают как антагонист системы ангиотензин II - АТ]. Кроме того, пептид является гипотензивным агентом и антагонистом альдостероновой системы. Недавно было открыто его положительное инотропное действие как на изолированных препаратах, так и на целом организме у животных и человека [13,18,21,23]. Некоторые исследователи считают его одним из самых мощных инотропных агентов [19,20]. Поскольку апелин синтезируется в организме, он обладает малой токсичностью. Опираясь на эти данные, мы решили изучить свойства апелина как маркёра ХСН у людей, создать искусственные модификации пептида, обладающие большей устойчивостью in vivo, и попытаться использовать их для лечения сердечной недостаточности у животных.

Цель исследования

Изучить диагностическую и прогностическую ценность концентрации

пептида апелина в плазме крови больных ХСН при дилатационной

кардиомиопатии и ИБС различных функциональных классов. Оценить

ю

влияние апелина-12 и его синтетических аналогов на сократимость миокарда на модели сердечной недостаточности у животных, вызванной изопротеренолом. Задачи

1. Оценить диагностическую и прогностическую ценность концентрации апелина-12 в крови больных ХСН при ИБС и ДКМП, провести сравнение с другими биомаркёрами ХСН (галектин-3, ЫТ-ргоВЫР и тропонин Т).

2. Изучить действие апелина-12 и его 4-х синтетических аналогов на сократительную функцию сердца неинвазивными (эхокардиография и импедансная кардиография) и инвазивным (катетеризация желудочка сердца Милларовским катетером) методами у здоровых животных.

3. Изучить кардиотропное действие апелина-12 на катехоламиновой модели сердечной недостаточности и отобрать его наиболее эффективный синтетический аналог.

4. Оценить возможность использования неинвазивного метода импедансной кардиографии у животных для оценки сократимости сердца.

Научная новизна

Впервые определено прогностическое значение уровней апелина-12 у

больных с ХСН ишемической этиологии и при дилатационной

кардиомиопатии различных функциональных классов.

Впервые было показано, что апелин-12 не является маркёром тяжести

сердечной недостаточности у больных с ХСН при ДКМП и ИБС.

Впервые были установлены различия в кардиотропном действии

апелина-12 и его аналогов, зависящие от способа модификации молекулы.

Выяснено, что гипотензивный эффект апелина-12 обусловлен наличием

аргинина на Ы-конце молекулы, а замена метионина на норлейцин позволяет

снизить эффективную дозу в 6 раз.

Впервые установлено, что модификация молекулы апелина-12

посредством замены аргинина на метиларгинин и метионина на норлейцин

(апелин-12-2) оказывает более выраженное кардиотропное действие на

11

сердца животных с ХСН, чем апелин-12. У здоровых животных оно проявлялось улучшением сократимости, а у больных - преимущественным увеличением расслабления миокарда и сопровождалось улучшением гемодинамики.

У крыс впервые была доказана адекватность метода неинвазивной тетраполярной импедансной кардиографии в хроническом опыте для оценки сократимости миокарда на основе сопоставления с катетеризацией сердца и эхокардиографией.

Практическая значимость

Показано, что апелин-12 не является эффективным диагностическим и прогностическим маркером.

Наиболее сильным кардиотоническим эффектом из всех синтетических аналогов, как на сердцах ш vivo, так и на изолированных кардиомиоцитах, обладает апелин-12-2. Действие апелина-12-2 более выраженно по сравнению с природным пептидом как на здоровом, так и на больном миокарде. У здоровых животных синтетический аналог сильнее увеличивает сократимость, а у животных с ХСН - расслабление сердца. Эти данные позволяют рекомендовать апелин-12-2 для разработки лекарственного средства лечения ХСН. В настоящее время проводятся доклинические исследования данной молекулы в ИЭК РКНПК.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В последнее время внимание учёных всё чаще привлекают пептиды,

синтезируемые как в нормальных условиях функционирования организма,

так и при различных патологиях сердечно-сосудистой системы. Они могут

модулировать функцию сердца посредством воздействия на кальциевый

транспорт, ионные насосы, энергетический обмен. Для аутопептидов

характерна низкая токсичность и малое число побочных реакций, поэтому на

их основе возможно создание лекарственных средств лечения сердечной

12

недостаточности и биомаркёров, имеющих как диагностическое, так и прогностическое значение. Одним из таких перспективных пептидов является апелин.

1.1. Свойства aпeлин-APJ системы

Еще до открытия апелина в 1993 году О'Оошс! с соавт. обнаружил новый ОРСЯ-рецептор, который сначала был назван орфановым (то есть «сиротским» - так называют все рецепторы без известного лиганда), а впоследствии переименован в АР1. АР1 - это семидоменный трансмембранный рецептор, сопряжённый с в-белком [5,154]. Известно о способности АР1 к интернализации, схожей с рецепторами АТ[, то есть он обладает возможностью погружаться с поверхности мембраны внутрь клетки, становясь ядерным рецептором. Однако этот механизм до конца не изучен [25,72]. Ген, кодирующий АР1, находится в длинном плече XI хромосомы. Последовательность нуклеотидов ДНК определена с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР), и установлено, что она на 30-50% идентична рецептору к ангиотензину II первого типа (АТ^, а сам рецептор состоит из 377 аминокислот [5]. Тем не менее, ангиотензин II на АР1 рецептор не действует.

АР1-рецепторы встречаются практически во всех органах человека. Наибольшее их количество обнаружили в лёгких, сердечно-сосудистой системе, почках, ЦНС, щитовидной железе и жировой ткани [8].

Лиганд к вновь открытому рецептору оставался неизвестен вплоть до 1998 г., когда Та1ешо1о и соавт. выделили из экстракта желудка быка новый пептид, названный апелином. Он и оказался искомым лигандом к АР1 [6]. Дальнейшие исследования показали, что ген апелина находится в X хромосоме, была расшифрована его аминокислотная последовательность. Первоначально апелин синтезируется как 77-аминокислотный пропептид, который под действием эндопептидаз делится на более короткие фрагменты [6-8]. На сегодняшний день известны апелины, состоящие из 36, 19, 17, 15,

13 и 12 аминокислотных остатков, обладающие различным биологическим действием.

Апелин преимущественно оказывает своё влияние паракринным путём, то есть вырабатывается в клетках и действует на «ближайшее окружение», хотя и эндокринный путь остаётся очень важным [37]. Можно предположить, что экспрессия апелина в тканях неотрывно связана с распространённостью в них рецепторов АР1. За его внутриклеточную секрецию отвечает аппарат Гольджи, эндоплазматический ретикулум и секреторные пузырьки [34]. Выработку пептида потенцирует множество факторов, в числе которых гипоксия [75], ишемия [24], начальная стадия сердечной недостаточности [63-66], повышение концентрации глюкозы в крови, ожирение [58] и дегидратация [55-57]. Обратным эффектом на экспрессию апелина обладают инсулин и ангиотензин II [37,59]. Период полужизни апелина в крови у человека составляет менее 5 минут, а метаболизм тесно связан с активностью АПФ [18,47].

Важная роль принадлежит апелин-АР1 системе в процессах адгезии вируса иммунодефицита человека на поверхности клетки [9], жировом и углеводном обмене при развитии сахарного диабета 2 типа, гомеостазе жидкости [54-57]. У млекопитающих апелины полностью идентичны между собой по структуре, рецепторы же АР1 могут незначительно отличаться. Например, АР1 рецепторы, выделенные из тканей человека и крысы, гомологичны между собой на 74% [74].

1.1.1. Влияние апелин-АРД системы на обмен веществ.

Апелины и АР1-рецепторы присутствуют как в почках, так и во многих областях головного мозга. Их высокая концентрация обнаружена в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса, то есть областях, отвечающих за гомеостаз жидкости [35]. В этих ядрах синтез и секреция апелина регулируются вазопрессином [54]. С другой стороны, инъекция апелина непосредственно в желудочек мозга тормозит освобождение вазопрессина, что приводит к падению его концентрации в

14

плазме на 40%. Из этого следует, что пептид обладает диуретическими свойствами [55,56]. При водной нагрузке концентрация апелина в крови повышается, а при повышении осмолярности крови она падает. При этом концентрация вазопрессина изменяется противоположным образом [155], то есть апелин является важным регулятором гомеостаза жидкости в организме [57].

In vitro было показано, что апелин образуется в жировой ткани и влияет на обмен глюкозы и жиров как адипоцитокин [58]. Введённый внутривенно, он снижает концентрацию сахара в плазме при глюкозной нагрузке через инсулинозависимый и инсулинонезависимый механизмы [59,60]. У животных, «нокаутных» по гену апелина, уменьшается чувствительность тканей к инсулину, а экзогенное введение пептида приводит к её восстановлению [61].

По некоторым данным, апелин подобен эндотелиальному фактору роста сосудов (VEGF) и способствует ангиогенезу через недавно найденный BMPR-2 рецептор. Также он ингибирует апоптоз эндотелиальных клеток, в то время как сведения о его влиянии на экспрессию гладкомышечных клеток вен и артерий противоречивы. Усиленный рост сосудов в опухолях под действием апелина, то есть его проканцерогенное действие, активно изучается онкологами [76-78].

По данным Karadag S. с соавторами [176], уровень апелина у пациентов с гемодиализом был равен 1,45 ± 0,37 нг/мл и он отрицательно коррелировал с возрастом, диаметром левого предсердия, ФВ, КДД, общим холестерином и холестеринами низкой и высокой плотности, паратиреоидным гормоном и уровнем щелочной фосфатазы. Уровень апелина в крови возрастал при хроническом гепатите прямо пропорционально поражению печени: при фиброзе - в 2 раза, при циррозе - в 3 раза [ 177]. У больных с ревматоидным артритом на ранних стадиях уровень апелина в крови резко падал по сравнению со здоровыми пациентами, поэтому авторы предложили

использовать его в качестве биомаркёра этого заболевания [178].

15

Усовершенствовав метод масс-спектрометрии, учёные установили, что основная форма, в которой апелин находится в плазме крови здоровых людей, - это пироглутамил апелина-13 [(pyr)apelin-13], а его концентрация варьируется от 7,7 до 23,3 пиког/мл [179]. У мышей, нокаутированных по гену апелина, высококалорийная диета вызывала ожирение и недостаточность через 18 месяцев. В митохондриях таких животных наблюдалось сниженное окисление глюкозы и жирных кислот. Введение апелина в течение 4-х месяцев восстанавливало не только окисление в митохондриях, но и сократимость и расслабимость сердца [180]. О роли апелин-APJ системы при разных заболеваниях можно прочитать в современных обзорах [ 162,171,181 -185].

Несмотря на то, что APJ и ATi рецепторы очень похожи между собой

по структуре (оба являются семидоменными, то есть 7 раз прошивают

клеточную мембрану) и значительно совпадают по аминокислотной

последовательности, ангиотензин II не является лигандом для APJ, что

доказано в опытах на культуре фибробластов и клеток яичника Китайского

хомячка [6]. По современным представлениям, системы апелин-APJ и РААС

являются антагонистами и их действие на АД, венозный тонус и гомеостаз

жидкости разнонаправлено [36]. Вероятно, в организме APJ и ATi рецепторы

расположены недалеко друг от друга, так как тесно взаимодействуют между

собой. In vitro доказана димеризация этих рецепторов между собой [48, 157].

В этом процессе апелин, а не ангиотензин-Н играет главную роль, при этом

действие ангиотензина-П ослабляется. Связывание апелина со своим

рецептором тормозит образование ангиотензина-Н, а фармакологическая

блокада ATj сопровождается повышением выработки апелина и APJ.

Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ), как эндокарбоксипептидаза,

разрушает пептид, отщепляя последовательно по одной аминокислоте с С-

конца [45,46]. Апелин может уменьшать прессорное действие ангиотензина-

II как через механизмы, связанные с эндотелиальной NO-синтазой, так и

независимыми путями [38, 39]. У «нокаутных» по APJ-рецепторам мышей

16

вазоконстрикторная реакция на ангиотензин-Н была более выражена, чем у мышей дикого типа [16]. Ангиотензин-П, в свою очередь, оказывает прямое тормозящее действие на экспрессию генов апелина и APJ [37]. Животные, которым вводились малые субпрессорные дозы ангиотензина-И в течение 24 часов, демонстировали снижение экспрессии апелина в сердце, и этот эффект снимался блокадой AT]-рецепторов [40]. У крыс линии SHR со спонтанной артериальной гипертензией повышалась плотность ATi-рецепторов, но уменьшалось количество APJ и концентрация апелина. Фармакологическая блокада AT] приводила к дозозависимому усилению активности апелин-APJ системы и снижению у этих животных артериального давления [41]. АПФ-2 - отрицательный регулятор РААС, который превращает ангиотензин-Н в неактивный ангиотензин-1-7. Апелин также является субстратом АПФ-2. У мышей, нокаутированных по гену апелина, снижена и концентрация АПФ-2. В сердцах мышей с ХСН in vivo с отсутствием гена рецептора ATi апелин через свой APJ-рецептор повышал АПФ-2 и сократимость. Таким образом, РААС и АПФ-2 связаны через апелин-APJ систему [158].

Согласно последним экспериментальным данным, апелин защищал сердце мышей от фиброза и ремоделирования сосудов при введении ангиотензина-П. Своё благотворное действие на эти патологические процессы апелин оказывал через NO-зависимый механизм [42].

Изучали роль РААС и апелиновой системы в экспериментальном

почечном фиброзе у мышей. Обструкция одной почки вызывала в ней

экспрессию апелина-APJ по сравнению со здоровой почкой. Это приводило к

увеличению фосфорилирования Akt/eNOS и повышению уровня N0. Блокада

ATi-рецепторов ангиотензина-Н лозартаном повышала экспрессию апелина и

почечный фиброз. А если на фоне лозартана блокировали APJ рецепторы с

помощью агента Fl ЗА, то фиброз уменьшался, как и фосфорилирование

Akt/eNOS. Ингибирование eNOS введением L-NAME также повышало

фиброз [172]. Высокие солевые нагрузки приводили к гипертензии у крыс

линии Dahl, и через 7 недель у них развивалась ХСН. У крыс повышался

17

атеросклероз, ремоделирование, экспрессировались факторы фиброза (проколлаген 1 и 3-го типа, фибронектин), снижалась фракция выброса и фракция укорочения. При этом снижалась экспрессия апелина и APJ и фосфорилирование Akt и eNOS. Все это снималось введением ольмесартана, блокатором ангиотензинового рецептора АТ\. Добавка L-NAME отменяла вызванные сартаном улучшения функции сердца и ремоделирования, связанные с апелин-APJ системой [173].

Апелин-APJ система также участвует в эффекте статинов. Статины повышали экспрессию Круппель-подобного фактора-2 (KLF2) и тромбомодулина, которую апелин снижал. Статины конкурентно с апелином ингибировали адгезию моноцитов на эндотелии и могли транскрипционно регулировать экспрессию АР J с положительной обратной связью [174].

Была изучена роль APJ-рецепторов на модели сердечной гипертрофии,

вызванной коарктацией аорты у мышей. Часть животных была

нокаутирована только по гену апелина, другая часть - только по гену APJ. В

этой модели кардиомиоциты испытывали хроническую перегрузку

давлением с последующим развитием сердечной недостаточности. Мыши,

лишённые гена APJ, показали большую устойчивость к развитию

гипертрофии и сердечной недостаточности, в то время как группа без гена

апелина не отличалась от контрольной. Об этом также свидетельствовали

молекулярные маркёры гипертрофии - а и ß тяжёлые цепи миозина. То есть

APJ-рецепторы имеют двойственную природу: с одной стороны, они

хеморецепторы, активируемые апелином, с другой - механорецепторы,

реагирующие на перегрузку давлением [43]. Эти данные получили

подтверждение в работе А. Strohbach и соавт. Они сравнивали экспрессию

апелинов и APJ на монослойных культурах эндотелиальных клеток человека,

подвергая их различным напряжениям сдвига, например, 1,5 дин/см , что

характерно для кровотока в венах, и 20 дин/см2, соответствующее

артериальному кровотоку. При этом маленькие нагрузки повышали

экспрессию APJ в артериях гораздо больше, чем в венах. Большие

18

напряжения, напротив, способствовали активной выработке АР1 в венах. Ситуация с экспрессией апелина была полностью противоположной. [67]. Возможная связь реакции апелин-АР.1 системы с перерастяжением камер сердца, а также функциональная связь АРД рецепторов через в-белки с многофункциональным белком (3-арестином при гипертонии и формировании СН рассматривается в обзоре [159].

1.1.2. Действие апелина на сердечно-сосудистую систему.

АР.1-рецепторы расположены в эндотелии вен и артерий, также они представлены в гладкомышечном слое сосудов. В сердце рецепторы находятся на цитоплазматической мембране кардиомиоцитов и эндотелиальных клеток эндокарда. Известно, что в предсердиях экспрессия апелина многократно выше, чем в желудочках, и это, возможно, главный источник апелина крови [33,34]. Высокая концентрация апелина и АР1 обнаружена в областях гипоталамуса, ответственных за регуляцию сердечнососудистой системы [35]. Доказано, что низкомолекулярные апелины (12, 13 и 17-й) обладают более выраженным эффектом на сердце и сосуды за счёт высокой афинности к АР.Г, в то время как апелин-36 медленнее диссоциирует от рецептора [8,73]. Фрагменты короче 12 аминокислот биологически инертны [11,12].

Действие апелина на сосуды зависит от нескольких факторов:

состояния эндотелия, фазы сна или бодрствования, функциональности

рецепторного аппарата. Апелин рассматривается как артериальный и

венозный вазодилататор, снижающий тонус как резистивных, так и

ёмкостных сосудов, уменьшая тем самым периферическое сосудистое

сопротивление и пред- и постнагрузку на сердце [13]. Вазодилатирующее

действие апелина связано с его влиянием на внутреннюю оболочку сосудов и

реализуется через ИО-зависимый механизм. Апелин-АР.1 система

стимулирует транскрипцию и фосфорилирование эндотелиальной N0-

синтазы, воздействуя на вгбелки (ингибиторные) и фосфоинозитидный путь

[16,17]. Это повышает концентрацию нитратов и нитритов в плазме. Блокада

19

NO-синтазы L-NAME (NG-mono-methyl-L-arginine ester) значительно ослабляет сосудорасширяющие эффекты апелина [12]. Если эндотелий-зависимый вазодилататорный эффект на /3 опосредован NO-синтазой, то на V3 он зависит от простациклинового пути, на который L-NAME уже не влияет [44]. Доказано, что апелин схожим образом расширяет коронарные артерии [18]. Также пептид может воздействовать непосредственно на APJ-рецепторы гладкомышечных клеток сосудов, активируя Gq-белки, что способствует активации фосфолипазы С, протеинкиназы С и киназы лёгких цепей миозина. В итоге это ведёт к сокращению мышечной оболочки сосуда, то есть к вазоконстрикции [28,30]. Этот эффект апелина доказан в опытах на артериях, лишённых интимы [14,15]. После введения в течение 30 дней мышам L-NAME, блокатора eNOS, развивалась гипертензия и эндотелиальная дисфункция (кольца таких сосудов не реагировали на ацетихолин). Введение Руг-апелина-13 внутрибрюшинно в дозе 296 мкг/кг таким животным не снижало, а повышало на 20 мм рт. ст. среднее АД [164]. При введении апелина в область продолговатого мозга (rostral ventrolateral medulla) также наблюдались прессорные реакции со стороны сосудов [86,87]. На модели перевязки сонных артерий у мышей, нокаутированных по генам апелина или APJ, показано, что апелин способствует миграции клеток в зону повреждения и росту неоинтимы. При этом экспрессия APJ-рецептора возрастала в 10 раз, а апелина - только в 5 раз [161]. Апелин- АР J система может включаться в ремоделирование сосудов при ЛАГ [162]. Аэробные часовые тренировки пожилых людей (67-70 лет) 3 раза в неделю через 8 недель приводили к повышению уровня апелина и NO в плазме крови и уменьшению жесткости стенки сонных артерий [163].

Что касается сердца, то гипоксия вызывает увеличение выработки

апелина в кардиомиоцитах, по-видимому, через гипоксия-индуцибельный

фактор 1а (НИМ а) [49]. На модели изолированного сердца,

перфузированного по Лангендорфу, и в культуре кардиомиоцитов

новорождённых крыс было показано, что ишемия, как и гипоксия, вызывает

20

увеличение экспрессии апелина в 6-8 раз. Пептид, добавленный перед гипоксией или ишемией в концентрации 30 пкмоль/л, защищает культуру кардиомиоцитов от апоптоза, а изолированное сердце — от ишемических и реперфузионных повреждений [50]. Своё защитное действие апелин реализует через фосфорилирование и активацию растворимых киназ (RISK) [51]. Также он предохраняет кардиомиоциты от активных форм кислорода, образующихся при реперфузии. Уменьшение оксидативного стресса происходит путём повышения активности супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы, а также через NO-зависимый механизм [156]. Кроме того, апелин препятствует ещё одному фактору повреждения - открытию митохондриальной поры [50]. Известно о защитной роли пептида от негативного воздействия катехоламинов, в частности, изопротеренола [22]. Исследования, проведённые в лаборатории метаболизма миокарда РКНПК, показали, что апелин ограничивает зону инфаркта миокарда, если вводится до ишемии или в самом начале реперфузии [10,53]. Часть авторов рассматривает возможность его применения в качестве средства защиты миокарда при остром инфаркте миокарда, а также во время проведения ангиопластики и операций коронарного шунтирования [52]. Введение Руг[1]-apelin-13 в течение 5 дней после ишемии миокарда и реперфузии у крыс-хроников уменьшало размер инфарктной зоны, снижало уровни ЛДГ, МВ-СК и МДА в крови [160]. На модели ишемии задней конечности мыши продемонстрировано уменьшение зоны некроза и увеличичение неоангиогенеза под действием апелина [84].

Влияние апелина на сократимость изучалось в опытах на целом сердце

[19], полосках предсердий [20] и одиночных кардиомиоцитах [21], где он

оказывал инотропное влияние на миокард даже в субнаномолярных

концентрациях (0,01-10 нМ). Поэтому некоторые исследователи считают его

одним из наиболее мощных положительных инотропных агентов на

сегодняшний день [19]. Этот эффект апелина был заметен в опытах на

животных как при болюсном введении (повышался dP/dT и СВ), так и при

21

хронической инфузии с помощью вживлённых микронасосов. В этом случае гипертрофия стенок левого желудочка не развивалась. [13,22-24].

Кардиомиоциты мышей, лишённых генов апелина и АР.1, имели слегка нарушенную сократимость [25]. В то же время такие мыши выглядели нормальными, не отличались от обычных животных по массе тела, потреблению пищи, частоте сердечных сокращений (ЧСС) и морфологии миокарда. Однако с возрастом (более 6 месяцев), и особенно при перегрузке давлением (модель коарктации аорты), у них развивалась тяжёлая сердечная недостаточность без гипертрофии миокарда [26]. Все это говорит о важной роли системы апелин-АР1 для поддержания работы сердца в условиях перегрузки давлением. Важно отметить, что инотропное действие пептида не зависело от ангиотензина II, эндотелина-1, катехоламинов или освобождения N0 [19]. Инотропный эффект апелина у здоровых крыс значительно уменьшался при селективной блокаде Л^-Я^обменника сарколеммы, а стимуляция этого обменника приводила к внутриклеточному защелачиванию и повышению чувствительности сердечных миофибрилл к ионам Са2*. Апелин, активируя обменник и ионные токи водорода и натрия, увеличивал внутриклеточный рН. Таким образом, повышение сократимости миокарда под влиянием апелина связано с А^+-Лн"-обменником [21,27]. По данным других авторов, апелин повышал сократимость сердец через активацию МЬСК, РКС и фосфорилирование ЕШС1/2, повышал чувствительность миофибрилл к Са . Блокада РКС снимала положительный инотропный эффект апелина [165]. Как у нормальных мышей, так и у нокаутированных по гену апелина и АР1 апелин практически не влиял на входящие Са2+ токи изолированных кардиомиоцитов [19]. Однако часть авторов приводит данные, что пептид повышал внутриклеточный Са2+ в изолированных кардиомиоцитах [29] и трабекулах, выделенных из сердец крыс с СН [28]. По всей видимости, более выраженный эффект апелин оказывает на кальций, содержащийся в цистернах саркоплазматического ретикулума, нежели чем на Са2+, входящий через ионные каналы сарколеммы.

Похожие диссертационные работы по специальности «Физиология», 03.03.01 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лакомкин, Сергей Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Хроническая сердечная недостаточность / Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. и др. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2010.

2. Терещенко С.Н., Демидова И.В., Левчук Н.Н., Кобалава Ж.Д. Клинико-статистический анализ хронической сердечной недостаточности. Тер.архив, 1999, 1:42-46.

3. Но КК, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study. J Am Coll Cardiol. 1993 Oct; 22 (4 Suppl A):6A-13A.

4. Bonneaux L., Barendregt J.J., Meetr K. et al. Estimating clinical morbidity due to ischemic heart disease and congestive heart failure: future rise of heart failure. Am J Public Health. 1994; 84: 20-8.

5. O'Dowd BF, Heiber M, Chan A, et al. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11. Gene 1993; 136:355e60.

6. Tatemoto K, Hosoya M, Habata Y, Fujii R, et al. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1998 Oct 20;251(2):471-6.

7. Habata Y, Fujii R, Hosoya M, Fukusumi S, et al. Apelin, the natural ligand of the orphan receptor APJ, is abundantly secreted in the colostrum. Biochim Biophys Acta 1999; 1452:25-35.

8. Hosoya M, Kawamata Y, Fukusumi S, Fujii R, et al. Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin. J Biol Chem 2000; 275: 21061-7.

9. Cayabyab, M., Hinuma, S., Farzan, M., Choe, H., et al. (2000). Apelin, the natural ligand of the orphan seven-transmembrane receptor APJ, inhibits human immunodeficiency virus type 1 entry. J Virol 74(24), 11972-11976.

10. Писаренко О.И., Шульженко B.C., Пелогейкина Ю.А., Студнева И.М., и др. Влияние экзогенного пептида апелина-12 на восстановление функции и метаболизма изолированного сердца крысы после ишемии. Кардиология. 2010;50(10):44-9.

11.Kawamata Y, Habata У, Fukusumi S, Hosoya M, et al. Molecular properties of apelin: tissue distribution and receptor binding. Biochim Biophys Acta 2001; 1538:162-71.

12. Tatemoto K, Takayama K, Zou MX, Kumaki I, et al. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regu Pept 2001; 99:87-92.

13. Ashley EA, Powers J, Chen M, et al. The endogenous peptide apelin potently improves cardiac contractility and reduces cardiac loading in vivo. Cardiovasc Res 2005; 65:73e82.

14. Maguire J, Kleinz M, Pitkin S, et al. [Pyrl]Apelin-13 Identified as the Predominant Apelin Isoform in the Human Heart. Vasoactive Mechanisms and Inotropic Action in Disease. Hypertension 2009; 54:598e604.

15. Katugampola SD, Maguire JJ, Matthewson SR, et al. [(125)1]-(Pyr(l))Apelin-13 is a novel radioligand for localizing the APJ orphan receptor in human and rat tissues with evidence for a vasoconstrictor role in man. Br J Pharmacol 2001; 132:1255e60.

16. Ishida J, Hashimoto T, Hashimoto Y, et al. Regulatory roles for APJ, a seventransmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo. J Biol Chem 2004; 279:26274e9.

17. Jia YX, Lu ZF, Zhang J, et al. Apelin activates L-arginine/nitric oxide synthase/nitric oxide pathway in rat aortas. Peptides 2007; 28:2023e9.

18. Japp AG, Cruden NL, Barnes G, et al. Acute cardiovascular effects of apelin in man: potential role in patients with chronic heart failure. Circulation 2010; 121:1818e27.

19.Szokodi I, Tavi P, Foldes G, et al. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility. Circ Res 2002;91:434e40.

20. Maguire J, Kleinz M, Pitkin S, et al. [Pyrl]Apelin-13 Identified as the Predominant Apelin Isoform in the Human Heart. Vasoactive Mechanisms and Inotropic Action in Disease. Hypertension 2009; 54:598e604.

21. Farkasfalvi K, Stagg MA, Coppen SR, et al. Direct effects of apelin on cardiomyocyte contractility and electrophysiology. Biochem Biophys Res Commun 2007; 357:889e95.

22. Jia YX, Pan CS, Zhang J, Geng B, et al. Apelin protects myocardial injury induced by isoproterenol in rats. Regul Pept 2006; 133:147-54.

23. Berry MF, Pirolli TJ, Jayasankar V, Burdick J, Morine KJ, Gardner TJ, et al. Apelin has in vivo inotropic effects on normal and failing hearts. Circulation 2004; 110:11187-93.

24. Atluri P, Morine KJ, Liao GP, Panlilio CM, et al. Ischemic heart failure enhances endogenous myocardial apelin and APJ receptor expression. Cell Mol Biol Lett 2007; 12:127-38.

25. Charo DN, Ho M, Fajardo G, et al. Endogenous regulation of ardiovascular function by apelin-APJ. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2009; 297:H1904el3.

26. Kuba K, Zhang L, Imai Y, et al. Impaired heart contractility in Apelin gene-deficient mice associated with aging and pressure overload. Circ Res 2007; 101:e32e42.

27. Karmazyn M, Gan XT, Humphreys RA, et al. The myocardial Na(+)-H(+) exchange: structure, regulation, and its role in heart disease. Circ Res 1999;85:777e86.

28. Dai T, Ramirez-Correa G, Gao WD. Apelin increases contractility in failing cardiac muscle. Eur J Pharmacol 2006; 553:222e8.

29. Wang C, Du JF, Wu F, et al. Apelin decreases the SR Ca2+ content but enhances the amplitude of [Ca2+]i transient and contractions during twitches in isolated rat cardiac myocytes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2008; 294:H2540e46.

30. Masri B, Lahlou H, Mazarguil H, Knibiehler B, Audigier Y. Apelin (6577) activates extracellular signal-regulated kinases via a PTX-sensitive G protein. Biochem Biophys Res Commun 2002;290:539-45.

31.Japp AG, Newby DE. The apelin-APJ system in heart failure: pathophysiologic relevance and therapeutic potential. Biochem Pharmacol 2008; 75:1882e92.

32. Charles CJ, Rademaker MT, Richards AM. Apelin-13 induces a biphasic haemodynamic response and hormonal activation in normal conscious sheep. J Endocrinol 2006;189:701-10.

33. Kleinz MJ, Davenport AP. Immunocytochemical localization of the endogenous vasoactive peptide apelin to human vascular and endocardial endothelial cells. Regul Pept 2004; 118:119-25.

34. Kleinz MJ, Skepper JN, Davenport AP. Immunocytochemical localisation of the apelin receptor, APJ, to human cardiomyocytes, vascular smooth muscle and endothelial cells. Regul Pept 2005; 126:23340.

35. De Mota N, Lenkei Z, Llorens-Corte's C. Cloning, pharmacological characterization and brain distribution of the rat apelin receptor. Neuroendocrinology 2000;72:400e7.

36. Ashley E, Chun HJ, Quertermous T. Opposing cardiovascular roles for the angiotensin and apelin signaling pathways. J Mol Cell Cardiol 2006;41:778e81.

37. Barnes G, Japp AG, Newby DE. Translational promise of the apelin-APJ system. Heart. 2010 Jul;96( 13): 1011 -6.

38. Zhong JC, Huang Y, Yung LM, et al. The novel peptide apelin regulates intrarenal artery tone in diabetic mice. Regul Pept 2007; 144:109el4.

39. Gurzu B, Petrescu BC, Costuleanu M, et al. Interactions between apelin and angiotensin II on rat portal vein JRAAS 2006;7:212el6.

40. Iwanaga Y, Kihara Y, Takenaka H, Kita T. Down-regulation of cardiac apelin system in hypertrophied and failing hearts: possible role of angiotensin II-angiotensin type 1 receptor system. J Mol Cell Cardiol 2006; 41:798e806.

41. Zhong JC, Huang DY, Liu GF, et al. Effects of all-trans retinoic acid on orphan receptor APJ signaling in spontaneously hypertensive rats. Cardiovasc Res 2005;65:743e50

42. Siddiquee K, Hampton J, Khan S, Zadory D, et al. Apelin protects against angiotensin II-induced cardiovascular fibrosis and decreases plasminogen activator inhibitor type-1 production. J Hypertens. 2011 Apr; 29(4):724-31.

43. Scimia MC, Hurtado C, Ray S, Metzler S, et al. APJ acts as a dual receptor in cardiac hypertrophy. Nature. 2012 Aug 16;488(7411):394-8.

44. Salcedo A, Garijo J, Monge L, et al. Apelin effects in human splanchnic arteries. Role of nitric oxide and prostanoids. Regul Pept 2007; 144:50e55.

45.Vickers, C., Hales, P., Kaushik, V., Dick, L., et al. (2002). Hydrolysis of biological peptides by human angiotensinconverting enzyme-related carboxypeptidase. J Biol Chem 277(17), 14838- 14843.

46. Burrell, L. M., Johnston, C. I., Tikellis, C., & Cooper, M. E. (2004). ACE2, a new regulator of the rennin-angiotensin system. Trends Endocrinol Metab 15(4), 166-169.

47. Japp AG, Cruden NL, Amer DAB, et al. Vascular effects of apelin in vivo in man. J Am Coll Cardiol 2008; 52:908el3.

48. Chun HJ, Ali ZA, Kojima Y, et al. Apelin signaling antagonizes Ang II effects in mouse models of atherosclerosis. J Clin Invest 2008; 118:33433354.

49. Ronkainen VP, Ronkainen JJ, Hanninen SL, et al. Hypoxia inducible factor regulates the cardiac expression and secretion of apelin. FASEB J 2007; 21:1821e30.

50. Zeng XJ, Zhang LK, Wang HX, et al. Apelin protects heart against ischemia/reperfiision injury in rat. Peptides 2009; 30:1144e52.

51. Smith CC, Mocanu MM, Bowen J, et al. Temporal changes in myocardial salvage kinases during reperfusion following ischemia: studies involving the cardioprotective adipocytokine apelin. Cardiovasc Drugs Ther 2007; 21:409el4.

52. Rastaldo R, Cappello S, Folino A, Losano G. Effect of apelin-apelin receptor system in postischaemic myocardial protection: a pharmacological postconditioning tool? Antioxid Redox Signal. 2011 Mar l;14(5):909-22.

53. Писаренко О.И., Серебрякова Jl.И., Пелогейкина Ю.А., Студнева И.М., и др. Участие NO-зависимых механизмов действия апелина в защите миокарда от ишемического и реперфузионного повреждения. Кардиология. 2012;52(2):52-8.

54. Reaux-Le Goazigo A, Morinville A, Burlet A, et al. Dehydration-induced crossregulation of apelin and vasopressin immunoreactivity levels in magnocellular hypothalamic neurons. Endocrinology 2004; 145:4392e400.

55. De Mota N, Reaux-Le Goazigo A, El Messari S. Apelin, a potent diuretic neuropeptide counteracting vasopressin actions through inhibition of vasopressin. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101:10464e9.

56. Hus-Citharel A, Bouby N, Frugie're A, et al. Effect of apelin on glomerular hemodynamic function in the rat kidney. Kidney Int 2008; 74:486e94.

57. Azizi M, Iturrioz X, Blanchard A, et al. Reciprocal regulation of plasma apelin and vasopressin by osmotic stimuli. J Am Soc Nephrol 2008; 19:1015e24.

58. Boucher J, Masri B, Daviaud D, et al. Apelin, a newly identified adipokine upregulated by insulin and obesity. Endocrinology 2005;146:1764e71.

59. Dray C, Knauf C, Daviaud D, et al. Apelin stimulates glucose utilization in normal and obese insulin-resistant mice. Cell Metab 2008;8:437e45.

60. Li L, Yang G, Li Q, et al. Changes and relations of circulating visfatin, apelin, and resistin levels in normal, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetic subjects. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114:544e8.

61. Yue P, Jin H, Aillaud-Manzanera M, et al. Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009; 298:E59e67.

62. Koguchi W, Kobayashi N, Takeshima H, Ishikawa M, et al. Cardioprotective effect of apelin-13 on cardiac performance and remodeling in end-stage heart failure. Cire J. 2012;76(l):137-44.

63. Chen MM, Ashley EA, Deng DX, Tsalenko A, et al. Novel role for the potent endogenous inotrope apelin in human cardiac dysfunction. Circulation 2003; 108:1432-9.

64. Foldes G, Horkay F, Szokodi I, Vuolteenaho O, lives M, et al. Circulating and cardiac levels of apelin, the novel ligand of the orphan receptor APJ, in patients with heart failure. Biochem Biophys Res Commun 2003; 308:480-5.

65. Chong KS, Gardner RS, Morton JJ, Ashley EA, McDonagh TA. Plasma concentrations of the novel peptide apelin are decreased in patients with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2006; 8:355-60.

66. Goetze JP, Rehfeld JF, Carlsen J, Videbaek R, et al. Apelin: a new plasma marker of cardiopulmonary disease. Regul Pept 2006;133:134-8.

67. A. Strohbach, M. Busch, S.B. Felix, R. Busch. The Apelin/APJR system regulates vascular mechanotransduction in human endothelial cells. Eur Heart J. 2011 ; Vol. 32 (Abstr suppl): 521. P3180.

68. Y.M. Kim, A. Sachedina, M.H. Singh, S.Ray, L. Zhang. Modulation of atrial electrophysiology and oxidative stress by the endogenous peptide hormone apelin: implications in human atrial fibrillation. European Heart Journal 2011, vol. 32 (Abstract Suppl), 941-942, abstr 5154.

69. Francia P, Salvati A, Balla C, De Paolis P, Pagannone E, Borro M, et al. Cardiac resynchronization therapy increases plasma levels of the endogenous inotrope apelin. Eur J Heart Fail 2007;9:306-9.

70. Miettinen KH, Magga J, Vuolteenaho O, Vanninen EJ, et al. Utility of plasma apelin and other indices of cardiac dysfunction in the clinical assessment of patients with dilated cardiomyopathy. Regul Pept 2007; 140:178-84.

71. Chandrasekaran B, Kalra PR, Donovan J, Hooper J, et al. Myocardial apelin production is reduced in humans with left ventricular systolic dysfunction. J Card Fail. 2010 Jul;16(7):556-61.

72. Hunyady L, Catt KJ, Clark AJ, Gaborik Z. Mechanisms and functions of AT(1) angiotensin receptor internalization. Regul Pept. 2000 Jul 28;91(1-3):29-44.

73. Masri B, Morin N, Pedebernade L, Knibiehler B, Audigier Y. The apelin receptor is coupled to Gil or Gi2 protein and is differentially desensitized by apelin fragments. J Biol Chem. 2006 Jul 7;281 (27): 18317-26.

74. Andersen CU, Hilberg O, Mellemkjser S, et al. Apelin and pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2011 Jul-Sep;l(3):334-46.

75. Eyries M, Siegfried G, Ciumas M, Montagne K, et al. Hypoxia-induced apelin expression regulates endothelial cell proliferation and regenerative angiogenesis. Circ Res. 2008 Aug 15;103(4):432-40.

76. Rayalam S, Della-Fera MA, Kasser T, Warren W, Baile CA. Emerging role of apelin as a therapeutic target in cancer: a patent review. Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2011 Sep; 6(3):367-72.

77. Tang SY, Xie H, Yuan LQ, Luo XH, et al. Apelin stimulates

proliferation and suppresses apoptosis of mouse osteoblastic cell line

113

MC3T3-E1 via JNK and PI3-K/Akt signaling pathways. Peptides. 2007 Mar;28(3):708-18.

78. Berta J, Kenessey I, Dobos J, Tovari J, et al. Apelin expression in human non-small cell lung cancer: role in angiogenesis and prognosis. J Thorac Oncol. 2010 Aug;5(8):l 120-9.

79. Andersen CU, Markvardsen LH, Hilberg O, Simonsen U. Pulmonary apelin levels and effects in rats with hypoxic pulmonary hypertension. Respir Med. 2009 Nov; 103(11): 1663-71.

80. Chandra SM, Razavi H, Kim J, Agrawal R, et al. Disruption of the apelin-APJ system worsens hypoxia-induced pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011 Apr;31(4):814-20.

81. Mair J. Biochemistry of B-type natriuretic peptide—where are we now? Clin Chem Lab Med. 2008;46(11): 1507-14.

82. Tycinska AM, Sobkowicz B, Mroczko B, et al. The value of apelin-36 and brain natriuretic peptide measurements in patients with first ST-elevation myocardial infarction. Clin Chim Acta. 2010 Dec 14;411 (23-24):2014-8.

83. van Kimmenade RR, Januzzi JL Jr, Ellinor PT, et al. Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the evaluation of patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006 Sep 19;48(6): 1217-24.

84. Kidoya H, Naito H, Takakura N. Apelin induces enlarged and nonleaky blood vessels for functional recovery from ischemia. Blood. 2010 Apr 15; 115(15):3166-74.

85. Tero-Pekka Alastalo, Molong Li, Vinicio de Jesus Perez, et al. Disruption of PPARy/p-catenin-mediated regulation of apelin impairs BMP-induced mouse and human pulmonary arterial EC survival. J Clin Invest. 2011; 121(9):3735-3746

86. Yao F, Modgil A, Zhang Q, Pingili A, et al. Pressor effect of apelin-13 in the rostral ventrolateral medulla: role of NAD(P)H oxidase-derived superoxide. J Pharmacol Exp Ther. 2011 Feb;336(2):372-80.

87. Zhang Q, Yao F, Raizada MK, O'Rourke ST, Sun C. Apelin gene transfer into the rostral ventrolateral medulla induces chronic blood pressure elevation in normotensive rats. Circ Res. 2009 Jun 19; 104(12): 1421 -8.

88. Falcäo-Pires I, Gon^alves N, Henriques-Coelho T, et al. Apelin decreases myocardial injury and improves right ventricular function in monocrotaline-induced pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009 Jun; 296(6):H2007-14.

89. Huang P, Fan XF, Pan LX, Gao YQ, et al. [Effect of apelin on vasodilatation of isolated pulmonary arteries in rats is concerned with the nitric oxide pathway]. Zhongguo Ying Yong Sheng Li Xue Za Zhi. 2011 Feb;27(l):l-5.

90. Feng JH, Li WM, Wu XP, Tan XY, et al. Hemodynamic effect of apelin in a canine model of acute pulmonary thromboembolism. Peptides. 2010 Sep;31(9):1772-8.

91. Ferreira AJ, Shenoy V, Yamazato Y, Sriramula S, et al. Evidence for angiotensin-converting enzyme 2 as a therapeutic target for the prevention of pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2009 Jun 1; 179(11):1048-54.

92. Hamada J, Kimura J, Ishida J, Kohda T, et al. Evaluation of novel cyclic analogues of apelin. Int J Mol Med. 2008 Oct;22(4):547-52.

93. Maloney PR, Khan P, Hedrick M, Gosalia P, et al. Discovery of 4-oxo-6-((pyrimidin-2-ylthio)methyl)-4H-pyran-3-yl 4-nitrobenzoate (ML221) as a functional antagonist of the apelin (APJ) receptor. Bioorg Med Chem Lett. 2012 Nov 1; 22(21):6656-60.

94. Macaluso NJ, Pitkin SL, Maguire JJ, Davenport AP, Glen RC. Discovery of a competitive apelin receptor (APJ) antagonist. ChemMedChem. 2011 Jun 6; 6(6): 1017-23.

95. Rosamond W, Flegal K, Friday G, Furie K, et al. American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2007 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Circulation. 2007 Feb 6;115(5):e69-171.

96. Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation. 2007 Feb 27; 115(8):949-52.

97. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med. 2008 May 15; 358(20):2148-59.

98. Daniels LB, Maisel AS. Natriuretic peptides. J Am Coll Cardiol. 2007 Dec 18; 50(25):2357-68.

99. Tang WH, Francis GS, Morrow DA, Newby LK, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practice Guidelines: clinical utilization of cardiac biomarker testing in heart failure. Clin Biochem. 2008 Mar;41(4-5):210-21.

100. Maisel AS, Krishnaswamy P, Nowak RM, et al.; Breathing Not Properly Multinational Study Investigators. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med. 2002 Jul 18; 347(3):161-7.

101. Masson S, Latini R, Anand IS, Vago T, et al.; Val-HeFT Investigators. Direct comparison of B-type natriuretic peptide (BNP) and amino-terminal proBNP in a large population of patients with chronic and symptomatic heart failure: the Valsartan Heart Failure (Val-HeFT) data. Clin Chem. 2006 Aug; 52(8): 1528-38.

102. Fonarow GC, Peacock WF, Phillips CO, Givertz MM, Lopatin M;

ADHERE Scientific Advisory Committee and Investigators. Admission

B-type natriuretic peptide levels and in-hospital mortality in acute

116

decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007 May 15; 49(19):1943-50.

103. Moe GW, Howlett J, Januzzi JL, Zowall H; Canadian Multicenter Improved Management of Patients With Congestive Heart Failure (IMPROVE-CHF) Study Investigators. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide testing improves the management of patients with suspected acute heart failure: primary results of the Canadian prospective randomized multicenter IMPROVE-CHF study. Circulation. 2007 Jun 19;115(24):3103-10.

104. Horwich TB, Patel J, MacLellan WR, Fonarow GC. Cardiac troponin I is associated with impaired hemodynamics, progressive left ventricular dysfunction, and increased mortality rates in advanced heart failure. Circulation. 2003 Aug 19;108(7):833-8.

105. Hudson MP, O'Connor CM, Gattis WA, et al. Implications of elevated cardiac troponin T in ambulatory patients with heart failure: a prospective analysis. Am Heart J. 2004 Mar;147(3):546-52.

106. Qiu-Sheng YIN, Bing SHI, Lan Dong, Lei BI. Comparative study of galectin-3 and B-type natriuretic peptide as biomarkers for the diagnosis of heart failure. Journal of Geriatric Cardiology (2014); 11: 79-82.

107. Navaid Iqbal, Bailey Wentworth, Rajiv Choudhary, et al. Cardiac biomarkers: new tools for heart failure management. Cardiovasc Diagn Ther 2012;2(2): 147-164.

108. Kalogeropoulos AP, Georgiopoulou VV, Butler J. Clinical adoption of prognostic biomarkers: the case for heart failure. Prog Cardiovasc Dis. 2012 Jul-Aug;55(l):3-13.

109. Pieroni M, Corti A, Tota B, Curnis F, et al. Myocardial production of chromogranin A in human heart: a new regulatory peptide of cardiac function. Eur Heart J. 2007 May;28(9):l 117-27.

110. Kistorp С, Faber J, Galatius S, Gustafsson F, et al. Plasma adiponectin, body mass index, and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2005 Sep 20; 112(12): 1756-62.

111. Lee DS, Vasan RS. Novel markers for heart failure diagnosis and prognosis. Curr Opin Cardiol. 2005 May;20(3):201-10. Review.

112. Zethelius B, Berglund L, Sundstrom J, Ingelsson E, et al. Use of multiple biomarkers to improve the prediction of death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2008 May 15;358(20):2107-16.

113. Капелько В. И. Роль процесса расслабления в нарушении сократительной функции при различной патологии сердца. Бюлл. ВКНЦ1982; 1:99-107.

114. Капелько В. И. Диастолическая дисфункция. Кардиология. 2011; 1:79-90.

115. Терещенко С. Н., Жиров И. В. Диастолическая сердечная недостаточность: разрешимы ли трудности диагностики и лечения? Терапевтический архив 2009; 11:73-76.

116. Агеев Ф. Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства. Сердечная недостаточность 2010; 11:5-6.

117. Barnes G; Alam S; Carter G; et al. Prolonged Apelin Infusion Causes Sustained Increases in Cardiac Output in Humans. European Heart Journal. 2011. 32 (Abstract Supplement), 965.

118. Kahraman Cosansu; Huseyin Altug Cakmak; Erkan Yildirim; Bilgehan Karadag; Lale Koldas. The prognostic value of apelin in patients with acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol. 2011; 57(14sl):E1270-E1270.

119. Kuklinska AM, Sobkowicz B, Sawicki R, Musial WJ, et al. Apelin: a novel marker for the patients with first ST-elevation myocardial infarction. Heart Vessels. 2010 Sep;25(5):363-7.

120. Lee DK, Saldivia VR, Nguyen T, Cheng R, et al. Modification of the terminal residue of apelin-13 antagonizes its hypotensive action. Endocrinology. 2005 Jan;146(l):231-6.

121. Chamberland C, Barajas-Martinez H, Haufe V, Fecteau MH, et al. Modulation of canine cardiac sodium current by Apelin. J Mol Cell Cardiol. 2010 Apr; 48(4):694-701.

122. Barondes S.H, Cooper D.N.W., Gitt M.A., Leffler H. Galectins: structure and function of a large family of animal lectins. J Biol Chem 1994; 269:20807-20810.

123. Cooper D.N. Galectinomics: finding themes in complexity. Biochim Biophys Acta 2002; 1572: 209-231.

124. Ochieng J., Furtak V., Lukyanov P. Extracellular functions of galectin-3. Glycoconjugate Journal 2004; 19: 527-535.

125. Lipkowitz M., Leal-Pinto E., Cohen B.E., Abramson R.G. Galectin 9 is the sugar-regulated urate transporter/channel UAT. Glycoconjugate Journal 2004; 19: 491-498.

126. Mehul B., Hughes R.C. Plasma membrane targeting, vesicular budding and release of galectin 3 from the cytoplasm of mammalian cells during secretion. J Cell Sci 1997; 110: 1169-1178.

127. Kim H., Lee J., Hyun J.W., et al. Expression and immunohistochemical localization of galectin-3 in various mouse tissues. Cell Biol Int 2007; 31: 655-662.

128. Hughes R.C. The galectin family of mammalian carbohydratebinding molecules. Biochem Soc Transact 1997; 25: 1194-1198.

129. Hughes R.C. Secretion of the galectin family of mammalian carbohydrate-binding family proteins. Biochem Biophys Acta 1999; 1473:172-185.

130. Friedman S.L. Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000; 275: 2247-2250.

131. Brown R.D., Ambler S.K., Mitchell M.D., Long C.S. The cardiac fibroblast: therapeutic target in myocardial remodeling and failure. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45: 657-687.

132. De Cavanagh E.M., Ferder M., Inserra F., Ferder L. Angiotensin II, mitochondria, cytoskeletal, and extracellular matrix connections: an integrating viewpoint. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 296: H550-H558.

133. Hsu D.K., Dowling C.A., Jeng K.C., et al. Galectin-3 expression is induced in cirrhotic liver and hepatocellular carcinoma. Int J Cancer 1999;81:519-526.

134. Henderson N.C., Mackinnon A.C., Farnworth S.L., et al. Galectin-3 regulates myofibroblast activation and hepatic fibrosis. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 5060-5065.

135. Nishi Y., Sano H., Kawashima T., et al. Role of galectin-3 in human pulmonary fibrosis. Allergol Int 2007; 56: 57-65.

136. Wang L., Friess H., Zhu Z., et al.: Galectin-1 and galectin-3 in chronic pancreatitis. Lab Invest 2000; 80: 1223-1241.

137. Liu Y.H., D'Ambrosio M., Liao T.D., et al. N-acetyl-seryl-aspartyl-lysyl-proline prevents cardiac remodeling and dysfunction induced by galectin-3, a mammalian adhesion/growth-regulatory lectin. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 296: H404-H412.

138. Friedman S.L.: Molecular regulation of hepatic fibrosis, an integrated cellular response to tissue injury. J Biol Chem 2000; 275: 2247-2250.

139. Henderson N.C., Mackinnon A.C., Farnworth S.L., et al. Galectin-3 expression and secretion links macrophages to the promotion of renal fibrosis. Am J Pathol 2008; 172: 288-298.

140. Vlassara H., Li Y.M., Imani F., et al. Identification of galectin-3 as a high-affinity binding protein for advanced glycation end products (AGE): a new member of the AGE-receptor complex. Mol Med 1995; 1: 634646.

141. Hartog J.W., Voors A.A., Bakker S.J., et al. Advanced glycation endproducts (AGEs) and heart failure: pathophysiology and clinical implications. Eur J Heart Fail 2007; 9: 1146-1155.

142. Iacobini C., Oddi G., Menini S., et al. Development of agedependent glomerular lesions in galectin-3/AGE-receptor-3 knockout mice. Am J Physiol 2005; 289: F611-F621.

143. Iacobini C., Menini S., Oddi G., et al. Galectin-3/AGE-receptor 3 knockout mice show accelerated AGE-induced glomerular injury: evidence for a protective role of galectin-3 as an AGE receptor. FASEB J 2004; 18: 1773-1775.

144. Sharma U.C., Pokharel S., van Brakel T.J. et al. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation 2004; 110: 3121-3128.

145. Dirk J. A. Lok, Peter Van Der Meer, Pieta W. Bruggink-André de la Porte et al. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study Clin Res Cardiol 2010; 99(5): 323-328.

146. Ravi V. Shah, Annabel A. Chen-Tournoux, Michael H. Picard et al. Galectin-3, cardiac structure and fonction, and long-term mortality in patients with acutely decompensated heart failure. European journal of heart failure journal of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology 2010; 12, Issue: 8, Pages: 826-832.

147. Milting H., Ellinghaus P., Seewald M. et al. Plasma biomarkers of myocardial fibrosis and remodeling in terminal heart failure patients supported by mechanical circulatory support devices. J Heart Lung Transplant 2008; 27: 589-596.

148. De Boer R.A., Voors A.A., Muntendam P., Van Gilst W.H., Van. Veldhuisen D.J. Galectin-3: a novel mediator of heart failure development and progression. Eur J Heart Fail 2009; 11: 811- 817 (review).

149. De Boer R.A., Lili Yu., Dirk J. van Veldhuisen. Galectin-3 in cardiac remodeling and heart failure. Curr Heart Fail Rep 2010; 7: 1- 8 (review).

150. Felker GM, Fiuzat M, Shaw LK, Clare R, et al. Galectin-3 in ambulatory patients with heart failure: results from the HF-ACTION study. Circ Heart Fail. 2012; 5:72-78.

151. Lok DJ, Van Der Meer P, de la Porte PW, Lipsic E, et al. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clin Res Cardiol. 2010; 99:323-328.

152. Tang WH, Shrestha K, Shao Z, Borowski AG, et al. Usefulness of plasma galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency and survival. Am J Cardiol. 2011; 108:385-390.

153. Okamura DM, Pasichnyk K, Lopez-Guisa JM, et al. Galectin-3 preserves renal tubules and modulates extracellular matrix remodeling in progressive fibrosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2011; 300: F245-F253.

154. Guide to Receptors and Channels (GRAC), 5-th edition/ British Journal of Pharmacology. 2012; v.164, suppl.l, S30.

155. Blanchard A, Steichen O, De Mota N, et al. An abnormal apelin/vasopressin balance may contribute to water retention in patients with the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (SIADH) and heart failure. J Clin Endocrinol Metab.2013 May;98(5):2084-9.

156. Pisarenko Ol, Lankin VZ, Konovalova GG, et al. Apelin-12 and its structural analog enhance antioxidant defense in experimental myocardial ischemia and reperfusion. Mol Cell Biochem. 2014 Jun;391(l-2):241-50.

157. Siddiquee K, Hampton J, McAnally D, May L, Smith L. The apelin receptor inhibits the angiotensin II type 1 receptor via allosteric transinhibition. Br J Pharmacol. 2013 Mar;168(5):l 104-17.

158. Sato T, Suzuki T, Watanabe H, et al. Apelin is a positive regulator of ACE2 in failing hearts. J Clin Invest. 2013 Dec 2;123(12):5203-11.

159. Scimia MC, Blass BE, Koch WJ. Apelin receptor: its responsiveness to stretch mechanisms and its potential for cardiovascular therapy. Expert Rev CardiovascTher. 2014 Jun; 12(6):733-41.

160. Azizi Y, Faghihi M, Imani A, et al. Post-infarct treatment with [Pyrl]-apelin-13 reduces myocardial damage through reduction of oxidative injury and nitric oxide enhancement in the rat model of myocardial infarction. Peptides. 2013 Aug; 46:76-82.

161. Kojima Y, Kundu RK, Cox CM, et al. Upregulation of the apelin-APJ pathway promotes neointima formation in the carotid ligation model in mouse. Cardiovasc Res. 2010 Jul 1; 87(l):156-65.

162. Kim J. Apelin-APJ signaling: a potential therapeutic target for pulmonary arterial hypertension. Mol Cells. 2014 Mar; 37(3): 196-201.

163. Fujie S, Sato K, Miyamoto-Mikami E, Hasegawa N, et al. Reduction of arterial stiffness by exercise training is associated with increasing plasma apelin level in middle-aged and older adults. PLoS One. 2014 Apr 1; 9(4): e93545.

164. Nagano K, Ishida J, Unno M, et al. Apelin elevates blood pressure in ICR mice with L-NAME-induced endothelial dysfunction. Mol Med Rep. 2013 May;7(5):1371-5.

165. Perjes A, Skoumal R, Tenhunen O, Konyi A, et al. Apelin increases cardiac contractility via protein kinase Cc- and extracellular signalregulated kinase-dependent mechanisms. PLoS One. 2014 Apr 2; 9(4):e93473.

166. Cheng CC, Weerateerangkul P, Lu YY, Chen YC, et al. Apelin regulates the electrophysiological characteristics of atrial myocytes. Eur J Clin Invest. 2013 Jan; 43(l):34-40.

167. Wang W, McKinnie SM, Patel VB, Haddad G, et al. Loss of Apelin exacerbates myocardial infarction adverse remodeling and ischemia-reperfusion injury: therapeutic potential of synthetic Apelin analogues. J Am Heart Assoc. 2013 Jul; 2(4):e000249.

168. Wang M, Gupta RC, Rastogi S, Kohli S, et al. Effects of acute intravenous infusion of apelin on left ventricular function in dogs with advanced heart failure. J Card Fail. 2013 Jul; 19(7):509-16.

169. Pang H, Han B, Yu T, Zong Z. Effect of apelin on the cardiac hemodynamics in hypertensive rats with heart failure. Int J Mol Med. 2014 Sep; 34(3):756-64.

170. Hofmann AD, Friedmacher F, Takahashi H, et al. Decreased apelin and apelin-receptor expression in the pulmonary vasculature of nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Surg Int. 2014 Feb; 30(2):197-203.

171. Yu XH, Tang ZB, Liu LJ, Qian H, et al. Apelin and its receptor APJ in cardiovascular diseases. Clin Chim Acta. 2014 Jan 20; 428:1-8.

172. Nishida M, Okumura Y, Oka T, Toiyama K, et al. The role of apelin on the alleviative effect of Angiotensin receptor blocker in unilateral ureteral obstruction-induced renal fibrosis. Nephron Extra. 2012 Jan; 2(l):39-47.

173. Fukushima H, Kobayashi N, Takeshima H, et al. Effects of olmesartan on Apelin/APJ and Akt/endothelial nitric oxide synthase pathway in Dahl rats with end-stage heart failure. J Cardiovasc Pharmacol. 2010 Jan; 55(l):83-8.

174. McLean DL, Kim J, Kang Y, et al. Apelin/APJ signaling is a critical regulator of statin effects in vascular endothelial cells ~ brief report. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2012 Nov; 32(11):2640-3.

175. Khan P, Maloney PR, Hedrick M, Gosalia P, et al. Functional Agonists of the Apelin (APJ) Receptor. 2011 Mar 25 [updated 2011 Dec 12]. Probe Reports from the NIH Molecular Libraries Program [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US).

176. Karadag S, Ozturk S, Gursu M, et al. The relationship between apelin and cardiac parameters in patients on peritoneal dialysis: is there a new cardiac marker? BMC Nephrol. 2014 Jan 16; 15:18.

177. Hala O. El-Mesallamy, Nadia M. Hamdy, Hanan H. Rizk, Abdel-Rahman El-Zayadi. Apelin Serum Level in Egyptian Patients with Chronic Hepatitis C. Mediators of Inflammation. Volume 2011, pp. 1-7.

178. Di Franco M, Spinelli FR, Metere A, et al. Serum levels of asymmetric dimethylarginine and apelin as potential markers of vascular endothelial dysfunction in early rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2012:347268.

179. Zhen EY, Higgs RE, Gutierrez JA. Pyroglutamyl apelin-13 identified as the major apelin isoform in human plasma. Anal Biochem. 2013 Nov 1 ;442(1): 1-9.

180. Alfarano C, Foussal C, Lairez O, Calise D, et al. Transition from metabolic adaptation to maladaptation of the heart in obesity: role of apelin. Int J Obes (Lond). 2014 Jul 16.

181. Kazemi-Bajestani SM, Patel VB, Wang W, Oudit GY. Targeting the ACE2 and Apelin Pathways Are Novel Therapies for Heart Failure: Opportunities and Challenges. Cardiol Res Pract. 2012; 2012:823193.

182. Aydin S, Eren MN, Sahin I, Aydin S The role of apelins in the physiology of the heart. Protein Pept Lett. 2014; 21(l):2-9.

183. Charles CJ. Update on apelin peptides as putative targets for cardiovascular drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2011 Jun; 6(6):633-44.

184. Wang W, Bodiga S, Das SK, Lo J, Patel V, Oudit GY. Role of ACE2 in diastolic and systolic heart failure. Heart Fail Rev. 2012 Sep; 17(4-5):683-91.

185. Quazi R, Palaniswamy C, Frishman WH. The emerging role of apelin in cardiovascular disease and health. Cardiol Rev. 2009 Nov-Dec; 17(6):283-6.

186. Ho JE, Liu C, Lyass A, Courchesne P, et al. Galectin-3, a marker of cardiac fibrosis, predicts incident heart failure in the community. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 2;60(14): 1249-56.

187. Fermann GJ, Lindsell CJ, Storrow AB, et al. Galectin 3 complements BNP in risk stratification in acute heart failure. Biomarkers. 2012 Dec; 17(8):706-13.

188. Gopal DM, Kommineni M, Ayalon N, Koelbl C, et al. Relationship of plasma galectin-3 to renal function in patients with heart failure: effects of clinical status, pathophysiology of heart failure, and presence or absence of heart failure. J Am Heart Assoc. 2012 Oct; l(5):e000760.

189. Ahmad T, Felker GM. Galectin-3 in heart failure: more answers or more questions? J Am Heart Assoc. 2012 Oct;l (5):e004374.

190. Хаютин B.M., Лукошкова E.B., Ермишкин B.B., Сонина Р.С. Сократимость левого желудочка сердца человека: неинвазивное определение при каждом кардиоцикле. Кардиология. 2010. №4. Том 50. 38-44.

191. Хаютин В.М., Николаев Д.В., Ермишкин В.В, Лукошкова Е.В. Способ непрерывной динамической оценки сократимости левого желудочка сердца человека. Патент на изобретение №2362483. Приоритет от 24.04.2006.

192. Press W Н, Teukolsky S A, Vetterling W Т, Flannery BP 1992 Numerical recipes in С: the art of scientific computing (Cambridge University Press) p 994.

193. B.B.Ермишкин, Е.В.Лукошкова, В.Л.Лакомкин, А.А.Абрамов, В.А.Колесников, С.В.Лакомкин, В.И.Капелько. Неинвазивная оценка сократимости миокарда крыс. 2013; 8(20): 26-31.

194. Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. Функциональные пробы в кардиологии, МЕДпресс-информ, Москва, 2007.

195. David Gross. Animal Models in Cardiovascular Research. Springer science+business Media, LLC, Heidelberg, London, New York, 2009.

196. Craig Lygate. Surgical models of hypertrophy and heart failure: Myocardial infarction and transverse aortic constriction. Volume 3, Issue 3, Autumn 2006, Pages 283-290.

197. Muders F, Eisner D. Animal models of chronic heart failure. Pharmacol Res. 2000 Jun; 41(6):605-12. Review.

198. Rona G, Chappel CI, Balazs T, Gaudi R. An infarct-like myocardial lesion and other toxic manifestations produced by isoproterenol in the rat. AMA Arch Pathol. 1959 Apr; 67(4):443-55.

199. Garjani A, Andalib S, Biabani S, et al. Combined atorvastatin and coenzyme Q10 improve the left ventricular function in isoproterenol-induced heart failure in rat. Eur J Pharmacol. 2011 Sep;666(l-3): 135-41.

200. Carll AP, Willis MS, Lust RM, Costa DL, Farraj AK. Merits of noninvasive rat models of left ventricular heart failure. Cardiovasc Toxicol. 2011 Jun; 11 (2):91-112. Review.

201. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М. "Медицина", 2005г. стр. 418-420.

202. Teerlink JR, Pfeffer JM, Pfeffer MA. Progressive ventricular remodeling in response to diffuse isoproterenol-induced myocardial necrosis in rats. Circ Res. 1994 Jul;75(l):105-13.

203. Geng B, Chang L, Pan C, Qi Y, Zhao J, Pang Y, Du J, Tang C. Endogenous hydrogen sulfide regulation of myocardial injury induced by isoproterenol. Biochem Biophys Res Commun. 2004 Jun 4;318(3):756-63.

204. Veragut UP, Krayenbuhl HP. Estimation and quantification of myocardial contractility in the closed chest dog. Cardiologia 1965; 47 : 96-112.

205. Frederiksen JW, Weiss JL, Weisfeldt ML. Time constant of isovolumic pressure fall: determinants in the working left ventricle. Am J Physiol. 1978; 235:H701-H706.

206. Капелько ВИ, Орлова ЦР. Константы скорости расслабления левого желудочка: влияние механических и инотропных факторов. Кардиология 1986; 6, 79-82.

207. Masson S, Anand I, Favero C, et al; Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) and Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Insufficienza Cardiaca-Heart Failure (GISSI-HF) Investigators. Serial measurement of cardiac troponin T using a highly sensitive assay in patients with chronic heart failure: data from 2 large randomized clinical trials. Circulation. 2012 Jan 17; 125(2):280-8.

208. Norton K, Iacono G, Vezina M. Assessment of the pharmacological effects of inotropic drugs on left ventricular pressure and contractility: an evaluation of the QA interval as an indirect indicator of cardiac inotropism. J Pharmacol Toxicol Methods. 2009 Sep-0ct;60(2): 193-7.

209. Kubicek WG, Kottke J, Ramos MU, Patterson RP, Witsoe DA, Labree JW, Remole W, Layman ТЕ, Schoening H, Garamela JT. The Minnesota impedance cardiograph - theory and applications. Biomed Eng. 1974 Sep; 9(9):410-6.

210. Капелько ВИ, Горина MC, Новикова НА. Сравнительная оценка .сокращения и расслабления сердечной мышцы при уменьшении концентрации кальция в перфузате, ацидозе и метаболической блокаде, в сб. "Метаболизм миокарда" Москва, "Медицина" 1983, 45-59.

211. Капелько ВИ, Новикова НА. Функциональные признаки энергодефицитной и гипокальциевой недостаточности сердца, в сб."Новое в кардиологии" (ред.Чазов ЕИ) Москва, "Медицина" 1985, 90-95.

212. Matsuyoshi YN, Nishiyama A, Takaki М et al. Left ventricular function of isoproterenol-induced hypertrophied rat hearts perfused with blood: mechanical work and energetics. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2009; 297:H1736-H1743

213. Prunier F, Gaertner R, Louedec L et al. Doppler echocardiographic estimation of left ventricular end-diastolic pressure after MI in rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 283: H346-H352.

214. Brooks WW, Conrad CH. Isoproterenol-Induced Myocardial Injury and Diastolic Dysfunction in Mice: Structural and Functional Correlates. 2009; 59(4): 339-343.

215. Feng W, Li W. The study of ISO induced heart failure rat model. Exp Mol Pathol. 2010; 88(2):299-304.

216. Krenek P, Kmecova J, Kucerova D et al. Isoproterenol-induced heart failure in the rat is associated with nitric oxide-dependent functional alterations of cardiac function. European Journal of Heart Failure 2009; 11: 140-146.

217. Lee DK, Saldivia VR, Nguyen T, Cheng R, George SR, O'Dowd BF. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor. J Neurochem. 74(1):34-41;2000.

218. Ladeiras-Lopes R; Ferreira-Martins J; Leite-Moreira AF. The apelinergic system: the role played in human physiology and pathology and potential therapeutic applications. Arq. Bras. Cardiol, vol.90 no.5 2008.

219. Synthetic peptides. A user's guide. Second edition. Ed. By G.A.Grant. New York Oxford University Press 2002.

220. Berry MF, Pirolli TJ, Jayasankar V, et al. Apelin has in vivo inotropic effects on normal and failing hearts. Circulation. 2004 Sep 14; 110(11 Suppl 1):II 187-93.

221. Barouch L.A., Harrison R.W., Skaf M.W, et al. Nitric oxide regulates the heart by spatial confinement of nitric oxide synthase isoforms. Nature 416(6878): 337-339; 2002,19

222. Poteser, M., Romanin, C., Schreibmayer, W., Mayer, B., Groschner, K. S-nitrosation controls gating and conductance of the alpha 1 subunit of class C L-type Ca(2+) channels. (2001) J Biol Chem. 276, 14797-14803.

223. Liu, J., Sirenko, S., Juhaszova, M., Ziman, B., et al. A full range of mouse sinoatrial node AP firing rates requires protein kinase A-dependent calcium signaling. (2011) J. Mol. Cell. Cardiol., 51, 730-739.

129

224. Linke WA. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction. Cardiovasc Res 2008; 77: 637-648.

225. Paulus WJ, Bronzwaer JG. Myocardial contractile effects of nitric oxide. Heart Fail Rev. 2002; 7(4): 371-83.

226. Massion PB, Feron O, Dessy C., Balligand J.-L. Nitric Oxide and Cardiac Function: Ten Years After, and Continuing. Circ Res 2003; 93:388-398.

227. Salama G, Menshikova EV, Abramson JJ. Molecular interaction between nitric oxide and ryanodine receptors of skeletal and cardiac sarcoplasmic reticulum. Antioxid. Redox Signal. 2000; 2(1): 5-16.

228. Xu L, Eu JP, Meissner G, Stamler JS. Activation of the cardiac calcium release channel (ryanodine receptor) by poly-S-nitrosylation. Science 1998; 279: 234-237

229. Zhang YH1, Zhang MH, Sears CE, et al. Reduced phospholamban phosphorylation is associated with impaired relaxation in left ventricular myocytes from neuronal NO synthase-deficient mice. Circ Res. 2008; 102(2):242-9.

230. Gonzalez DR, Beigi F, Treuer AV, Hare JM. Deficient ryanodine receptor S-nitrosylation increases sarcoplasmic reticulum calcium leak and arrhythmogenesis in cardiomyocytes. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 20612-7.

231. Zhang YH, Jin CZ, Jang JH, Wang Y. Molecular mechanisms of neuronal nitric oxide synthase in cardiac function and pathophysiology. J Physiol. 2014 Apr 22. [Epub ahead of print]

232. Lima B, Forrester MT, Hess DT, Stamler JS. S-nitrosylation in cardiovascular signaling. Circ Res 2010; 106, 633-646.

233. Капелько ВИ. Редокс-регуляция ритма сердца. Биохимия 2012; т 77, № 11, с. 1491-1503.

234. Filice El, Angelone T, De Francesco EM, et al. Crucial role of phospholamban phosphorylation and S-nitrosylation in the negative lusitropism induced by 17ß-estradiol in the male rat heart. Cell Physiol Biochem. 2011; 28(l):41-52

235. Pires AL, Pinho M, Alves BS et al. Reverse myocardial effects of intermedin in pressure-overloaded hearts: role of endothelial nitric oxide synthase activity. J Physiol. 2013; 591(Pt 3):677-87.

236. Silberman GA, Fan TH, Liu H, et al. Uncoupled cardiac nitric oxide synthase mediates diastolic dysfunction. Circulation 2010; 121(4):519-28.

237. Марков ХМ. Система оксида азота и болезни кровообращения. Москва «Полиграф-Сервис» 2011, 632 с.

238. Krüger М, Kötter S, Grützner А et al. Protein kinase G modulates human myocardial passive stiffness by phosphorylation of the titin springs. Circ Res. 2009; 104(l):87-94.

239. Rassaf T, Poll LW, Brouzos P, et al. Positive effects of nitric oxide on left ventricular function in humans. European Heart Journal 2006; 27: 1699-1705.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.