Влияние аутофагии на механизмы роста, прогрессии и химиорезистентности меланомы кожи человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Рябая Оксана Олеговна

• Рябая Оксана Олеговна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Рябая Оксана Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Механизмы клеточной гибели

1.2. Молекулярные механизмы процесса аутофагии

1.2.1. Консервативность генов, кодирующих процесс аутофагии

1.2.2. Регуляция активности процесса аутофагии в опухолевых клетках

1.3. Роль аутофагии в канцерогенезе и прогрессии опухоли

1.4. Роль аутофагии среди других механизмов клеточной гибели

1.5. Роль аутофагии в подавлении опухолевой инициации

1.6. Роль аутофагии в прогрессии заболевания на поздних стадиях

1.7. Потенциальные мишени для таргетной терапии злокачественных опухолей в клинической онкологии

1.8. Роль аутофагии при злокачественной меланоме кожи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клеточные линии

2.2. Определение антипролиферативной активности с помощью МТТ метода

2.3. Модуляция цитотоксичности и определение взаимодействия препаратов в культуре in vitro

2.4. Определение колониеобразования

2.5. Трансфекция клеточных линий

2.6. Оценка миграционной способности клеток методом миграции «в рану»

2.7. Определение апоптоза методом проточной цитометрии

2.8. Анализ клеточного цикла

2.9. Определение активирующих мутаций в гене BRAF

2.10. Анализ экспрессии генов

2.11. Проведение Вестерн-блоттинга. Получение клеточных экстрактов для SDS-электрофореза в полиакриламидном геле

2.12. Иммуноблоттинг

2.13. Анализ течения аутофагии и лизосомального содержимого

2.14. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Влияние мутации У600 гена ВЯАБ на уровень аутофагии в клеточных линиях меланомы человека

3.1.1. Влияние мутации гена БЯЛЕ на базальный уровень аутофагии

3.1.2. Влияние мутации гена ВЯАБ на индукцию аутофагии

3.2. Изучение цитотоксичности на клетах меланомы человека

3.2.1. Исследовние цитотоксического действия ТМ7

3.2.2. Влияние ингибиторов аутофагии на цитотоксичность ТМ7

3.2.3. Влияние ЭПР-стресса на цитотоксичность ТМ7 и его комбинации с ингибитором аутофагии CQ

3.3. Влияние комбинированного действия ТМ7 с ингибиторами аутофагии на клеточный цикл

3.4. Механизмы гибели клеток меланомы человека под действием ТМ7 и его комбинаций с ингибиторами аутофагии

3.4.1.Изучение апоптотической гибели клеток меланомы человека под действием ТМ7 и CQ или LY

3.4.2. Исследование аутофагии в клетках меланомы при комбинации ТМ7 и CQ или LY

3.4.3. Изучение апоптотической гибели клеток меланомы человека при ЭПР-стрессе

3.4.4. Исследование аутофагии в клетках меланомы при ЭПР-стрессе

3.5. Изучение взаимосвязи аутофагии и ЭМП в клеточных линиях меланомы

3.5.1. Влияние аутофагии на маркеры ЭМП

3.5.2. Влияние ингибиторов аутофагии на миграционную способность клеток меланомы

3.5.3. Изучение экспрессии маркеров ЭМП под действием ингибиторов аутофагии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние аутофагии на механизмы роста, прогрессии и химиорезистентности меланомы кожи человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Метастатическая меланома является одним из наиболее агрессивных типов опухолей с плохим прогнозом течения болезни, что связано с высоким метастатическим потенциалом опухоли, поздней диагностикой и резистентностью к химиотерапии на поздних стадиях [19, 151]. Лечение метастатической меланомы с использованием стандартных режимов химиотерапии, таргетной и иммунотерапии остается недостаточно эффективным [152]. Полагают, что резистентность меланомных клеток к запуску апоптоза ассоциирована с активацией сигнальных путей, ответственных за выживаемость клеток. Активно идет поиск новых подходов к предсказанию химиорезистентности и повышению чувствительности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. Таким образом, новые лекарственные препараты и вариантов их комбинаций на сегодняшний день является одним из актуальных вопросов химиотерапии злокачественных опухолей и меланомы, в частности.

Меланома кожи является гетерогенной опухолью, что связано с наличием различных генетических нарушений в зависимости от подтипов меланомы. Наиболее часто при меланоме встречаются мутации в гене БЯЛЕ (50-70% случаев меланомы) [44].

Данная мутация приводит к конститутивной активации КАЗ-КАР-МБК-БЯК сигнального пути, регулирующего пролиферацию и выживаемость опухолевых клеток, увеличивая резистентность меланомных клеток к противоопухолевым препаратам путем ингибирования запуска апоптоза [230].

Однако гибель опухолевых клеток, устойчивых к апоптозу, может пойти по пути активации неконтролируемой аутофагии. Аутофагия является эволюционно сложившимся катаболическим путем, который помогает опухолевым клеткам преодолевать неблагоприятные условия (химиотерапия, радиотерапия, гипоксия) или нехватку питательных веществ и энергии в клетках [108].

Накапливается все больше данных, что активирующие мутации в гене БЯЛЕ влияют на способность меланомных клеток к аутофагии. БКАБ-мутированные

клетки меланомы являются более резистентными к терапии и отличаются повышенным уровнем базальной аутофагии в опухоли [6].

При метастатической меланоме аутофагия рассматривается как адаптивный механизм для преодоления неблагоприятных условий и недостатка питательных веществ за счет своей способности к поддержанию уровня АТФ, что приводит к росту опухоли и лекарственной устойчивости [108]. В большинстве случаев опухоль имеет более высокий уровень аутофагии по сравнению с нормальными тканями, что коррелирует с повышенной выживаемостью опухолевых клеток и, как следствие, плохим исходом заболевания. Так как вызванная противоопухолевой терапией аутофагия способствует резистентности к ряду препаратов, особенно тех, которые нацелены на сигнальный путь Р13К/шГОЯ, ингибирование аутофагии может помочь преодолеть химиорезистентность меланомы к стандартной терапии. В последние годы несколько клинических испытаний, сочетающих противоопухолевые препараты с ингибиторами аутофагии при разных типах злокачественных образований, показали, что инактивация аутофагии вызывает уменьшение роста опухоли и увеличивает сроки выживаемости пациентов [150, 199].

Показано, что алкилирующие химиотерапевтические препараты, такие как темозоломид, индуцируют процесс аутофагии в опухолевых клетках, например, при глиоме и меланоме кожи [86, 119]. В некоторых случаях аутофагия подавляет апоптоз в опухолевых клетках при лечении противоопухолевыми препаратами и использование ингибиторов аутофагии — хлорокина (CQ) или LY-294.002 (LY) — усиливает действие химиотерапевтических препаратов, вызывающих аддитивную или синергическую цитотоксичность и апоптоз. В недавних исследованиях показано, что противоопухолевая комбинация хлорокина с темозоломидом (TMZ) приводила к индукции апоптоза в клеточных линиях глиомы с диким типом р53 [3, 69].

Исследование терапевтического агента LY на ранних стадиях показало, что он неэффективен в режиме монотерапии, однако его комбинация с гефитинибом эффективно снижает жизнеспособность клеток по сравнению с монотерапией в

клетках меланомы, а также в комбинации с темозоломидом в экспериментах с глиобластомой U87 [47].

Недавно было обнаружено, что ингибирование белка GRP78 (glucose-related protein 78), основного компонента стресса эндоплазматического ретикулума, приводит к подавлению аутофагии и повышению чувствительности к лечению TMZ. Клетки меланомы имеют различную чувствительность к TMZ, которая зависит от базального уровня аутофагии [28].

Аутофагия и эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) являются основными биологическими процессами в опухоли, вовлеченными в индуцию резистентности и метастазирования [84, 104]. Активация программы эпителиально-мезенхимального перехода позволяет опухолевым клеткам проникать в соседние ткани и мигрировать в отдаленные органы [20]. Предполагается, что два данных процесса взаимосвязаны [223]. С одной стороны, клетки, участвующие в ЭМП, требуют активации аутофагии, чтобы выжить во время метастатического распространения. С другой стороны, аутофагия, выступая в качестве онкосупрессора, может ингибировать ранние фазы метастазирования, блокируя активацию ЭМП, дестабилизируя важнейшие медиаторы этого процесса [223].

В настоящей работе мы оценивали эффективность ингибирования аутофагии при комбинированной терапии с TMZ на клеточных линиях меланомы с различным статусом гена BRAF. Мы также определяли эффективность комбинаций TMZ и CQ (ингибитор терминальной стадии процесса аутофагии) по сравнению с комбинацией TMZ и LY (ингибитор PI3K). Наши данные показывают, что CQ и LY усиливают цитотоксичность TMZ и индуцируют арест клеточного цикла в G0/G1 фазе. Мы изучили влияние подавления GRP78 на химиорезистентность клеточных линий меланомы к темозоломиду. В настоящее время имеется ограниченная информация о молекулярных механизмах взаимодействия аутофагии и ЭМП. Таким образом, исследование взаимосвязи между двумя фундаментальными процессами является актуальной задачей современной онкологии.

Цель исследования

Изучить значение процесса аутофагии в механизмах роста, прогрессии и химиорезистентности клеточных линий меланомы кожи человека.

Задачи исследования:

1. Исследовать различия в активации аутофагии в клеточных линиях меланомы человека с нормальным и мутированным геном BRAF.

2. Исследовать влияние ингибиторов аутофагии хлорокина и LY-294.002 на цитотоксичность темозоломида на клеточных линиях меланомы человека.

3. Изучить роль GRP78-зависимой аутофагии в ответе клеточных линий на терапию темозоломидом.

4. Исследовать уровень базальной аутофагии и экспрессии основных маркеров ЭМП на ряде клеточных линий меланомы.

5. Выявить потенциальную эффективность инактивации аутофагии посредством малых интерферирующих РНК (миРНК к ATG5 и GRP78) и ингибиторов аутофагии LY-294.002 и хлорокина на изменение экспрессии маркеров ЭМП и миграционную способность клеточных линий меланомы.

Научная новизна

В работе проведены исследования in vitro новых потенциально эффективных режимов терапии с использованием ингибиторов аутофагии и TMZ. Эти комбинации разработаны на основе данных о взаимодействии ингибиторов аутофагии и используемых химиопрепаратов на молекулярном уровне. Впервые изучена роль аутофагии в ответе клеток меланомы на противоопухолевую терапию в зависимости базального уровня аутофагии и мутационного статуса гена BRAF. Впервые представлена взаимосвязь между базальным уровнем аутофагии и наличием мутаций в гене BRAF на клетках меланомы человека.

Научная новизна диссертации также состоит в комплексном изучении взаимодействия фундаментальных процессов эпителиально-мезенхимального перехода и аутофагии на клеточных линиях, что позволит оценить значимость маркеров ЭМП и аутофагии в качестве предикторов опухолевой прогрессии.

Впервые изучена ко-экспрессия ZEB1, TWIST и маркеров аутофагии Beclin 1, LC3B и p62, а также изменение их экспрессии под действие ингибиторов аутофагии и применяемого лекарственного лечения.

В целом, результаты диссертации расширяют представления о биологии меланомы, позволяют выявить новые потенциальные мишени и разработать новые подходы для борьбы с этим заболеванием.

Теоретическая и практическая значимость Практическая значимость исследования состоит в том, что разработаны новые подходы к персонализации лечения больных метастатической меланомой на основе молекулярно-генетического и биологического статуса опухоли, а также результатов доклинических исследований новых комбинаций с использованием классических противоопухолевых препаратов.

Расширение представлений о перекрестном функционировании аутофагии и эпителиально-мезенхимального перехода и параллельном регулировании этих двух процессов посредством общих сигнальных путей на примере исследования клеточных линий меланомы позволит найти клинически значимые биомаркеры для предсказания опухолевой прогрессии и, возможно, новые мишени для противоопухолевой терапии.

Методы и методология и исследования В качестве модельной системы in vitro были использованы клеточные линии меланомы человека А375 и MeWo, полученные из АТСС, а также клеточных линии меланомы, полученные из образцов опухолей пациентов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Мутации в гене BRAF определяли ПЦР и верифицировали секвенированием по Сэнгеру. Оценка антипролиферативного эффекта определялась с помощью МТТ-теста, способности клеток к колониеобразованию. Уровень апоптоза и распределение клеток по фазам клеточного цикла определяли методом проточной цитофлуориметрии после окраски аннексином V и йодистым пропидием. Исследование экспрессии маркеров аутофагии и эпителиально-мезенхимального перехода проведено методом иммуноблоттинга, ПЦР в реальном времени с

обратной транскрипцией и иммуноцитохимически. Данные методы являются общеупотребимыми и достоверными в исследовании экспрессии белков. Ко-экспрессия маркеров аутофагии и ЭМП проведена методом конфокальной микроскопии на клеточном анализаторе InCell Analyzer 6000, чьи разрешительные способности позволяют достоверно определять ко-экспрессию 2 маркеров с разной флуоресцентной меткой. Оценка инвазивной и миграционной способности клеток изучалась методом оценки зарастания «раны».

Положения, выносимые на защиту

1. Мутации в гене BRAF влияют на уровень аутофагии в клетках меланомы.

2. Ингибирование аутофагии посредством хлорокина и LY-294.002 влияет на чувствительность меланомных клеток к токсическому воздействию темозоломида.

3. Ингибирование аутофагии, вызванной стрессом эндокплазматического ритикулума, повышает чувствительность клеток меланомы к темозоломиду.

4. Ингибирование аутофагии влияет на миграционную способность клеток меланомы.

5. Эпителиально-мезенхимальный переход и аутофагия взаимосвязаны в противоопухолевом ответе клеточных линий меланомы.

Степень достоверности и апробация результатов Диссертация выполнена в соответствии с общепринятыми стандартами молекулярно-биологических исследований. Достоверность полученных результатов обусловлена использованием различных методик и адекватных моделей исследования. Полученные результаты согласуются с имеющимися в литературе данными по изучению роли процесса аутофагии в механизмах противоопухолевого ответа и прогрессии. Результаты исследований используются в повседневной практике лаборатории биомаркеров и механизмов опухолевого ангиогенеза ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России.

По материалам диссертации опубликовано 8 статей в отечественных и зарубежных журналах из списка ВАК. Результаты диссертационного исследования были доложены на следующих конференциях: Белорусско-

российская научно-практическая конференция с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Минск, 2013 г.), ХХ Российский онкологический конгресс (Москва, 2016 г.), II Всероссийская конференция по молекулярной онкологии (Москва, 2016 г.), III Петербургский онкологический форум «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2017 г.), IV Всероссийская конференция по молекулярной онкологии (Москва, 2018 г.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Механизмы клеточной гибели

Гибель клеток является неотъемлемой частью не только нормального физиологического развития организма и гомеостаза тканей, но также и его защиты от различных патологических состояний [140]. Дефекты в этих сигнальных путях могут привести к развитию гиперпролиферативных заболеваний, таких как злокачественные новообразования [48]. Уничтожение опухолевых клеток происходит, в основном, путем индукции в них программированной клеточной гибели первого типа - апоптоза. Процесс канцерогенеза ассоциирован с возникновением различных мутаций в клетках, связанных, в том числе, и с их выживаемостью при воздействии неблагоприятных условий, облучения или химиотерапии [71]. Так как проблема прогрессирования и химиорезистентности является актуальной для больных злокачественными новообразованиями, первостепенное значение имеет поиск новых альтернативных стратегий индукции гибели опухолевых клеток.

В настоящее время благодаря достижениям в области молекулярной биологии опухолевой клетки, наши представления о механизмах клеточной гибели и их биологическом значении для онкологии претерпели значительные изменения. Помимо апоптоза и некроза как самостоятельные формы гибели клеток стали выделять аутофагию, митотическую катастрофу и клеточное старение (senescence).

Лизис клетками своих собственных клеточных компонентов впервые наблюдал Кристиан де Дюв в 1963 году. Он назвал его «аутофагией» от греческого auto - «сам» и phagos - «есть», что достаточно точно описывает этот процесс. В настоящее время известно, что аутофагия необходима для разрушения и утилизации долгоживущих белков, клеточных агрегатов или поврежденных органелл, способствуя, таким образом, перераспределению питательных веществ и энергии в клетке при недостатке аминокислот и глюкозы [212].

Морфологически аутофагия была впервые обнаружена методом трансмиссионной электронной микроскопии в 1950-х годах [12]. Первоначально

наблюдется фокальная деградация цитоплазматической области за счет активности лизосом, которые являются маркерами данного процесса. Однако процесс аутофагии начинается с секвестрации частей цитоплазмы специальной двумембранной структурой (фагофорой), которая созревает в аутофагосому. В последствии отработанный материал доставляется в лизосому для ферментативного расщепления. Аутофагия может быть как селективной, так и неселективной. В случае селективной аутофагии, поврежденные компоненты клетки представляет собой конкретный субстрат, предназначенный для секвестрации, цитоплазма практически отсуствует. Напротив, при неселективной аутофагии, различный участки цитоплазмы могут секвестрироваться случайным образом, а размеры аутофагосом могут достигать размеров митохондрий.

1.2. Молекулярные механизмы процесса аутофагии

Аутофагия - эволюционно сложившийся процесс лизосомальной утилизации белков и органелл для поддержания внутриклеточного гомеостаза и жизнедеятельности при неблагоприятных условиях окружающей среды [103, 108, 142, 185].

Известны три формы аутофагии - макроаутофагия (обычно и подразумевается под термином «аутофагия» и о ней будет идти речь далее), микроаутофагия и шаперон-зависимая аутофагия [141]. Они были выделены в зависимости от типа утилизируемого материала (органеллы или белки) и механизма попадания продуктов деградации в аутолизосому. При макроаутофагии, участок цитоплазмы и/или органеллы сначала отделяется мембранной структурой (фагофорой), которая впоследствии расширяется и сливается, превращаясь в аутофагосому с характерной двойной мембраной. В случае микроаутофагии, цитоплазматический материал (макромолекулы и обломки клеточных мембран) захватывается непосредственно эндосомой или лизосомой без этапа формирования прелизосомальной вакуоли. Таким путем клетка может переваривать белки при нехватке энергии или аминокислот (например, при голодании). При шаперон-зависимой аутофагии происходит направленный транспорт частично денатурировавших определенных цитозольных

белков, содержащих пентапептидный мотив (KFERQ), в полость лизосомы с участием соответствующих белков-шаперонов семейства Hsc70. Этот тип аутофагии, описанный только для млекопитающих, индуцируется стрессом [5].

Процесс аутофагии разделяют на шесть основных этапов: образование омегасомы (инициация), образование фагофоры, ее элонгация, образование (созревание) аутофагосомы, синтез аутолизосомы и ее деградация. Он тонко регулируется группой генов ATG (autophagy-related genes). Около 30 генов ATG было обнаружено в дрожжах, 16 из них имеют гомологи у человека [94]. Эти гены и их белковые продукты регулируются многочисленными восходящими сигналами: наличием питательных веществ и энергии в клетке, стрессами, дефектными органеллами и патогенными условиями. Генные продукты ATG контролируют формирование аутофагосомы. Другие гены кодируют рецепторы, которые направляют «груз» к формирующейся аутофагосоме, контролируют процесс доставки аутофагосом к лизосоме и их слияние [3]. В таблице 1 приведены основные гены, контролирующие различные этапы аутофагии у человека.

Таблица 1 — Гены, участвующие в регуляции аутофагии и образовании аутолизосом (по Tanida I. [197])

Ген Функция Этап формирования

ULK1-Atg13-FIP200-AtgW1-Kma3Huü комплекс Инициация и образование фагофоры

ULK1 Протеинкиназа, мишень сигнального пути mTOR Фосфорилированный белок, мишень сигнального пути mTOR Необходим для стабилизации и фосфорилирования Необходим для стабилизации и фосфорилирования ^Юи Atg13

Atg13

FIP200

Atg101

Atg9- WIPI-1 комплекс Элонгация фагофоры

Atg9 Мембранный белок PI(3)P-связывающийся белок

WIPI-1

Продолжение таблицы 1

Vps34-Beclin1-PI3-киназный комплекс Элонгация и образование аутофагосомы

Vps34 Р13-киназа, взаимодействующая с ЯаЬ5 и ЯаЬ7

ВесНп1 Является одной из ключевых субъединиц при формировании аутофагосом; взаимодействует с Вс1-2 Стимулятор образования аутофагосомы

^ЯЛО Стимулятор слияния аутофагосомы с лизосомой и эндоцитозного транспорта Весь процесс

ЯиЫсоп Ингибитор слияния аутофагосомы с лизосомой и эндоцитозного транспорта Слияние аутофагосомы с лизосомой

ЛМВЯЛ1 Стимулятор аутофагии Формирование аутофагосомы

Atg12-Atg15/Atg16 комплекс Элонгация и созревание фагофоры

Л1в12 Модификатор, связывающийся с Л1§5

Л1в5 Мишень Л1§12, расположен на изолированной мембране

Л1§16 Определяет сайт связывания ЬС3

Л1в7 Е1-подобный фермент, обеспечивающий связывание Л1§12 и Л1§8/ЬС3

Л1§10 Е2-подобный фермент, обеспечивающий связывание Л1§12 и Л1§8/ЬС3

Л1§4В Цитоплазматическая цистеин-протеаза, обеспечивающая расщепление Л1§8/ЬС3 Деградация аутолизосомы

Лlfy Белок, содержащий FYVE-домен, ассоциированный с белковыми гранулами и мембраной аутофагосомы Созревание аутофагосомы

ББСР/ FYVE Белок, содержащий 2 FYVE-домена, локализован в омегасоме Инициация образования фагофоры

БУСО1 Эффектор ЯаЬ 7, связывается ЬС3 и Р1(3)Р и обеспечивает транспорт везикул Слияние аутофагосомы с лизосомой

Ключевым событием формирования преаутофагосомной везикулы (фагофоры) является активация синтеза фосфатидилинозитол-3-фосфата (РВР)

при формировании комплекса Beclin 1-Vps34 -PI3K-CIII [184]. При этом PI3P локализуется на особых структурах эндоплазматического ретикулума (ЭПР) -омегасомах, названных так за счет их O-образной формы. Они формируются на основе мембран ЭПР путем присоединения к ним белка DFCP1 и Р13-киназного комплекса Beclin1-Vps34-Atg14 [11, 77]. Далее именно на мембранах омегасомы происходит сборка комплексов белков, необходимых для формирования фагофоры.

После образования омегасомы внутри ее полости формируется изолированная мембрана (преаутофагосома или фагофора), к которой присоединяются комплекс Atg12-Atg5—Atg16, белки Atg9, WIPI-1, протеинкиназный комплекс ULK1-Atg13-FIP200-Atg101 и Beclin1-Vps34-Atg14-PI3P, ответственные за этап элонгации [91, 140].

Основная функция этой вновь сформированной фагофоры - поглощение поврежденных цитоплазматических компонентов. На этом этапе формирования аутофагосомы участвуют две белок-сопряженные системы: Atg12-Atg5 и Atg8-фосфатидилэтаноламин (LC3, microtubule-associated 1A/1B-light chain 3) [142]. Комплекс Atg12-Atg5 способствует формированию и удлинению фагофоры, а также образованию аутофагосомы. На более поздних стадиях ее элонгации комплекс Atg12-Atg5—Atg16 постепенно отделяется от мембраны аутофагофоры и расщепляется [140]. Цитозольная форма LC3-I при участии белков Atg7, Atg3 и Atg12-Atg5—Atg16 образует комплекс с фосфатидилэтаноламином, который встраивается в мембрану фагофоры, в следствие чего получается форма LC3-II белка, непосредственно связанная с мембраной аутофагосомы.

В процессе формирования аутофагосомы участвует только LC3-II изоформа белка. В отличие от Atg12-Atg5, LC3-II постоянно присутствует в аутофагосоме и считается самым надежным маркером аутофагии [82, 90]. Его накопление в аутофагосомах визуализируется микроскопически в виде отдельных включений, т.н. пунктатов [90]. В некоторых случаях, поврежденные белки/органеллы доставляются в аутофагосому за счет специфических белков-адаптеров (например, NBR1 и p62/SQSTM1), связывающихся с LC3-II [143]. «Грузовой»

рецептор аутофагии p62/SQSTM1 связывает убиквитин на поверхности поврежденных компонентов и доставляет их в аутофагосомы путем связывания с белком LC3. Сам р62 является субстратом аутофагии, который аккумулируется, когда процесс ингибирован [87]. Интересно, что накопление р62, индуцированное инактивацией аутофагии, способствует развитию доброкачественных гепатом в мышиных моделях, но механизм остается неизвестным [93, 195].

Ген Beclin 1 (Atg6) играет ключевую роль в процессе аутофагии у млекопитающих. Этот белок является фактором в инициации аутофагии: присоединяясь к комплексу Vps34-PI3K-Cin, он дает начало формированию аутофагосом [82, 90]. Он также тесно взаимодействует с другими белками аутофагии Ambra1, ULK1, Vps15 [80, 183].

Вскоре после образования аутофагосомы происходит слияние ее внешней мембраны с лизосомой с образованием аутолизосомы. Это слияние стимулируется комплексом Beclin 1-Vps34-PI3K-CIII-UVRAG, а ингибируется путем присоединения белка Rubicon этому комплексу [96, 122]. Содержимое аутофагосомы разрушается под действием лизосомальных гидролаз, в том числе катепсинов и липаз [183]. Продукты катаболизма (глюкоза, аминокислоты, нуклеиновые кислоты и др.) затем либо возвращаются в цитоплазму, где они перерабатываются в метаболических и биосинтетических путях, либо подвергаются дальнейшему расщеплению для получения АТФ [68, 162].

При нормальных питательных условиях аутофагия функционирует на конститутивном низком базальном уровне для поддержания качества, количества и функциональности белков и органелл. Гены ATG и аутофагия сильно индуцированы в условиях недостатка питательных веществ и других стрессорных факторах, которые обеспечивают клеточное и органное выживание.

На заключительном этапе за счет удлинения аутолизосомы образуется протолизосома, которая снова превращается в лизосому. Данный процесс деградации аутолизосомы контролируется белком Rab7 [49, 61]. При его участии под контролем белка Atg4 происходит катепсин-зависимое отщепление фосфатидилэтаноламина от LC3-II с образованием LC3-I формы.

1.2.1. Консервативность генов, кодирующих процесс аутофагии

Ранние данные свидетельствовали, что БвсИп 1 (Atg6) является опухоль-супрессорным геном. Такое заключение было сделано на основании: частой потери одного аллеля БвсИп 1 при раке молочной железы, яичника и простаты; гиперэкспрессия БвсИп 1подавляла рост клеток рака молочной железы; мыши с потерей 1 аллеля БвсИп 1 были склонны к развитию рака [161, 229].

Позднее было показано, что БвсИп 1 находится рядом с другим известным геном-супрессором опухолевого роста рак молочной железы 1 (БЯСА1) на 17 хромосоме. Наследственный рак молочной железы обычно возникает в результате наличия патогенной мутации БЯСА1 (или БЯСА2, или РАЬБ2) с последующей соматической делецией остающегося аллеля БЯСА1 дикого типа. Эти делеции, как правило, большие, и вместе с БЯСА1 удаляются сотни других генов, включая БвсИп 1. Геномный анализ БвсИп 1 в Атласе генома опухолей (TCGA) продемонстрировал, что аллельная потеря БвсИп 1 не возникает независимо от коделеции BRCA1, предполагая, что делеция BRCA1 является драйверной мутацией при наследственном и спорадическом раке молочной железы [97, 215].

Основные гены аутофагии, как правило, не подвергаются высокочастотным соматическим однонуклеотидным мутациям в опухолях согласно TCGA [100]. Хотя небольшое количество мутаций встречается в КБ1СС1/Е1Р200, ЦЬК4 и АТ07 генах, они остаются редкими и ограничены несколькими типами опухолей. Крупномасштабные исследования свидетельствуют, что основные гены процесса аутофагии в значительной степени не подвержены геномным мутациям в опухолях человека. Анализ транскриптома опухолей человека также свидетельствует о практически неизменной экспрессии генов ATG [100].

Интересно отметить, что подсемейство факторов транскрипции MiTF/TFE, которые вовлечены в активацию аутофагии и лизосомальный биогенез, кодируется онкогенами [57], которые могут способствовать повышенной экспрессии аутофагии в опухолях человека. Таким образом, большинство опухолей экспрессирует функционально интактную аутофагию, но в

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рябая Оксана Олеговна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Akalay, I. Epithelial-to-Mesenchymal Transition and Autophagy Induction in Breast Carcinoma Promote Escape from T-cell-Mediated Lysis/ B. Janji, M. Hasmim, M.Z. Noman, F. Andre, P. De Cremoux, P. Bertheau, C. Badoual, P. Vielh, A.K. Larsen, M. Sabbah, T.Z. Tan, J.H. Keira, N.T. Ying Hung, J.P. Thiery, F. Mami-Chouaib, S. Chouaib // Cancer Research. - 2013. - vol.73. - № 8. - C. 2418-2427.

2. Akin, D. A novel ATG4B antagonist inhibits autophagy and has a negative impact on osteosarcoma tumors/ S.K. Wang, P. Habibzadegah-Tari, B. Law, D. Ostrov, M. Li, X.-M. Yin, J.-S. Kim, N. Horenstein, W.A. Dunn // Autophagy. - 2014. - vol.10. - № 11. - C. 2021-2035.

3. Amaravadi, R. Recent insights into the function of autophagy in cancer/ A.C. Kimmelman, E. White // Genes & Development. - 2016. - vol.30. - № 17. - C. 19131930.

4. Amaravadi, R.K. Autophagy inhibition enhances therapy-induced apoptosis in a Myc-induced model of lymphoma/ D. Yu, J.J. Lum, T. Bui, M.A. Christophorou, G.I. Evan, A. Thomas-Tikhonenko, C.B. Thompson // Journal of Clinical Investigation. -2007. - vol. 117. - № 2. - C. 326-336.

5. Arias, E. Chaperone-mediated autophagy in protein quality control/ A.M. Cuervo // Current Opinion in Cell Biology. - 2011. - vol.23. - № 2. - C. 184-189.

6. Armstrong, J.L. Oncogenic B-RAF Signaling in Melanoma Impairs the Therapeutic Advantage of Autophagy Inhibition/ M. Corazzari, S. Martin, V. Pagliarini, L. Falasca, D.S. Hill, N. Ellis, S. Al Sabah, C.P.F. Redfern, G.M. Fimia, M. Piacentini, P.E. Lovat // Clinical Cancer Research. - 2011. - vol.17. - № 8. - C. 2216-2226.

7. Arozarena, I. Overcoming resistance to BRAF inhibitors/ C. Wellbrock // Annals of Translational Medicine. - 2017. - vol.5. - № 19. - C. 387-387.

8. Ascierto, P.A. The role of BRAF V600 mutation in melanoma/ J.M. Kirkwood, J.-J. Grob, E. Simeone, A.M. Grimaldi, M. Maio, G. Palmieri, A. Testori, F.M. Marincola, N. Mozzillo // Journal of Translational Medicine. - 2012. - vol.10. - № 1. -C. 85.

9. Avni, D. The Phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) inhibitor LY294002

modulates cytokine expression in macrophages via p50 nuclear factor kappa B inhibition, in a PI3K-independent mechanism/ Y. Glucksam, T. Zor // Biochemical Pharmacology. - 2012. - vol.83. - № 1. - C. 106-114.

10. Avril, T. Endoplasmic reticulum stress signaling and chemotherapy resistance in solid cancers/ E. Vauleon, E. Chevet // Oncogenesis. - 2017. - vol.6. - № 8. - C. e373-e373.

11. Axe, E.L. Autophagosome formation from membrane compartments enriched in phosphatidylinositol 3-phosphate and dynamically connected to the endoplasmic reticulum/ S.A. Walker, M. Manifava, P. Chandra, H.L. Roderick, A. Habermann, G. Griffiths, N.T. Ktistakis // The Journal of Cell Biology. - 2008. - vol.182. - № 4. - C. 685-701.

12. Bellot, G. Hypoxia-Induced Autophagy Is Mediated through Hypoxia-Inducible Factor Induction of BNIP3 and BNIP3L via Their BH3 Domains/ R. Garcia-Medina, P. Gounon, J. Chiche, D. Roux, J. Pouyssegur, N.M. Mazure // Molecular and Cellular Biology. - 2009. - vol.29. - № 10. - C. 2570-2581.

13. Bernales, S. Autophagy Counterbalances Endoplasmic Reticulum Expansion during the Unfolded Protein Response/ K.L. McDonald, P. Walter // PLoS Biology. -2006. - vol.4. - № 12. - C. e423.

14. Bertrand, M. SQSTM1/p62 regulates the expression of junctional proteins through epithelial-mesenchymal transition factors/ V. Petit, A. Jain, R. Amsellem, T. Johansen, L. Larue, P. Codogno, I. Beau // Cell Cycle. - 2015. - vol.14. - № 3. - C. 364374.

15. Betz, C. Where is mTOR and what is it doing there?/ M.N. Hall // The Journal of Cell Biology. - 2013. - vol.203. - № 4. - C. 563-574.

16. Bianchi-Smiraglia, A. Microphthalmia-associated transcription factor suppresses invasion by reducing intracellular GTP pools/ A. Bagati, E.E. Fink, S. Moparthy, J.A. Wawrzyniak, E.K. Marvin, S. Battaglia, P. Jowdy, M. Kolesnikova, C.E. Foley, A.E. Berman, N.I. Kozlova, B.C. Lipchick, L.M. Paul-Rosner, W. Bshara, J.J. Ackroyd, D.S. Shewach, M.A. Nikiforov // Oncogene. - 2017. - vol.36. - № 1. - C. 84-96.

17. Boone, B.A. Safety and Biologic Response of Pre-operative Autophagy Inhibition in Combination with Gemcitabine in Patients with Pancreatic Adenocarcinoma/ N. Bahary, A.H. Zureikat, A.J. Moser, D.P. Normolle, W.-C. Wu, A.D. Singhi, P. Bao, D.L. Bartlett, L.A. Liotta, V. Espina, P. Loughran, M.T. Lotze, H.J. Zeh // Annals of Surgical Oncology. - 2015. - vol.22. - № 13. - C. 4402-4410.

18. Bradford, M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Analytical Biochemistry. - 1976. - vol.72. - № 1-2. - C. 248-254.

19. Bray, F. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries/ J. Ferlay, I. Soerjomataram, R.L. Siegel, L.A. Torre, A. Jemal // CA: A Cancer Journal for Clinicians. - 2018. -vol.68. - № 6. - C. 394-424.

20. Byers, L.A. An Epithelial-Mesenchymal Transition Gene Signature Predicts Resistance to EGFR and PI3K Inhibitors and Identifies Axl as a Therapeutic Target for Overcoming EGFR Inhibitor Resistance/ L. Diao, J. Wang, P. Saintigny, L. Girard, M. Peyton, L. Shen, Y. Fan, U. Giri, P.K. Tumula, M.B. Nilsson, J. Gudikote, H. Tran, R.J.G. Cardnell, D.J. Bearss, S.L. Warner, J.M. Foulks, S.B. Kanner, V. Gandhi, N. Krett, S.T. Rosen, E.S. Kim, R.S. Herbst, G.R. Blumenschein, J.J. Lee, S.M. Lippman, K.K. Ang, G.B. Mills, W.K. Hong, J.N. Weinstein, I.I. Wistuba, K.R. Coombes, J.D. Minna, J. V. Heymach // Clinical Cancer Research. - 2013. - vol.19. - № 1. - C. 279290.

21. Byers, L.A. An epithelial-mesenchymal transition gene signature predicts resistance to EGFR and PI3K inhibitors and identifies Axl as a therapeutic target for overcoming EGFR inhibitor resistance/ L. Diao, J. Wang, P. Saintigny, L. Girard, M. Peyton, L. Shen, Y. Fan, U. Giri, P.K. Tumula, M.B. Nilsson, J. Gudikote, H. Tran, R.J.G. Cardnell, D.J. Bearss, S.L. Warner, J.M. Foulks, S.B. Kanner, V. Gandhi, N. Krett, S.T. Rosen, E.S. Kim, R.S. Herbst, G.R. Blumenschein, J.J. Lee, S.M. Lippman, K.K. Ang, G.B. Mills, W.K. Hong, J.N. Weinstein, I.I. Wistuba, K.R. Coombes, J.D. Minna, J. V. Heymach // Clinical Cancer Research. - 2013. - vol.19. - № 1. - C. 279290.

22. Caporali, S. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway overcomes the stimulating effect of dabrafenib on the invasive behavior of melanoma cells with acquired resistance to the BRAF inhibitor/ E. Alvino, P.M. Lacal, L. Levati, G. Giurato, D. Memoli, E. Caprini, G.C.A. Cappellini, S. D'atri // International Journal of Oncology. - 2016. - vol.49. - № 3. - C. 1164-1174.

23. Caramel, J. A switch in the expression of embryonic EMT-inducers drives the development of malignant melanoma./ E. Papadogeorgakis, L. Hill, G.J. Browne, G. Richard, A. Wierinckx, G. Saldanha, J. Osborne, P. Hutchinson, G. Tse, J. Lachuer, A. Puisieux, J.H. Pringle, S. Ansieau, E. Tulchinsky // Cancer cell. - 2013. - vol.24. - № 4. - C. 466-80.

24. Carew, J.S. Disruption of Autophagic Degradation with ROC-325 Antagonizes Renal Cell Carcinoma Pathogenesis/ C.M. Espitia, W. Zhao, Y. Han, V. Visconte, J. Phillips, S.T. Nawrocki // Clinical Cancer Research. - 2017. - vol.23. - № 11. - C. 2869-2879.

25. Carew, J.S. Drain the lysosome: Development of the novel orally available autophagy inhibitor ROC-325/ S.T. Nawrocki // Autophagy. - 2017. - vol.13. - № 4. - C. 765-766.

26. Carlino, M.S. Differential activity of MEK and ERK inhibitors in BRAF inhibitor resistant melanoma/ J.R. Todd, K. Gowrishankar, B. Mijatov, G.M. Pupo, C. Fung, S. Snoyman, P. Hersey, G. V. Long, R.F. Kefford, H. Rizos // Molecular Oncology. - 2014. - vol.8. - № 3. - C. 544-554.

27. Catalano, M. Autophagy induction impairs migration and invasion by reversing EMT in glioblastoma cells/ G. D'Alessandro, F. Lepore, M. Corazzari, S. Caldarola, C. Valacca, F. Faienza, V. Esposito, C. Limatola, F. Cecconi, S. Di Bartolomeo // Molecular Oncology. - 2015. - vol.9. - № 8. - C. 1612-1625.

28. Cerezo, M. Compounds Triggering ER Stress Exert Anti-Melanoma Effects and Overcome BRAF Inhibitor Resistance/ A. Lehraiki, A. Millet, F. Rouaud, M. Plaisant, E. Jaune, T. Botton, C. Ronco, P. Abbe, H. Amdouni, T. Passeron, V. Hofman, B. Mograbi, A.-S. Dabert-Gay, D. Debayle, D. Alcor, N. Rabhi, J.-S. Annicotte, L. Heliot, M. Gonzalez-Pisfil, C. Robert, S. Morera, A. Vigouroux, P. Gual, M.M.U. Ali,

C. Bertolotto, P. Hofman, R. Ballotti, R. Benhida, S. Rocchi // Cancer Cell. - 2016. -vol.29. - № 6. - C. 805-819.

29. Chapman, P.B. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation/ A. Hauschild, C. Robert, J.B. Haanen, P. Ascierto, J. Larkin, R. Dummer, C. Garbe, A. Testori, M. Maio, D. Hogg, P. Lorigan, C. Lebbe, T. Jouary, D. Schadendorf, A. Ribas, S.J. O'Day, J.A. Sosman, J.M. Kirkwood, A.M.M. Eggermont, B. Dreno, K. Nolop, J. Li, B. Nelson, J. Hou, R.J. Lee, K.T. Flaherty, G.A. McArthur // The New England Journal of Medicine. - 2011. - vol.364. - № 26. - C. 2507-2516.

30. Chen, H.-T. Crosstalk between autophagy and epithelial-mesenchymal transition and its application in cancer therapy/ H. Liu, M.-J. Mao, Y. Tan, X.-Q. Mo, X.-J. Meng, M.-T. Cao, C.-Y. Zhong, Y. Liu, H. Shan, G.-M. Jiang // Molecular Cancer. - 2019. - vol.18. - № 1. - C. 101.

31. Chen, S. Distinct roles of autophagy-dependent and -independent functions of FIP200 revealed by generation and analysis of a mutant knock-in mouse model/ C. Wang, S. Yeo, C.-C. Liang, T. Okamoto, S. Sun, J. Wen, J.-L. Guan // Genes & Development. - 2016. - vol.30. - № 7. - C. 856-869.

32. Chen, Y. Beclin-1 expression is a predictor of clinical outcome in patients with esophageal squamous cell carcinoma and correlated to hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha expression./ Y. Lu, C. Lu, L. Zhang // Pathology oncology research: POR. - 2009. - vol.15. - № 3. - C. 487-93.

33. Chen, Z.H. Autophagy protein microtubule-associated protein 1 light chain-3B (LC3B) activates extrinsic apoptosis during cigarette smoke-induced emphysema/ H.C. Lam, Y. Jin, H.P. Kim, J. Cao, S.J. Lee, E. Ifedigbo, H. Parameswaran, S.W. Ryter, A.M.K. Choi // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - vol.107. - № 44. - C. 18880-18885.

34. Chevet, E. Endoplasmic Reticulum Stress-Activated Cell Reprogramming in Oncogenesis/ C. Hetz, A. Samali // Cancer Discovery. - 2015. - vol.5. - № 6. - C. 586597.

35. Cho, D.-H. Caspase-mediated cleavage of ATG6/Beclin-1 links apoptosis to autophagy in HeLa cells/ Y.K. Jo, J.J. Hwang, Y.M. Lee, S.A. Roh, J.C. Kim // Cancer

Letters. - 2009. - vol.274. - № 1. - C. 95-100.

36. Chou, T.C. Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors/ P. Talalay // Advances in Enzyme Regulation. - 1984. - vol.22. - . - C. 27-55.

37. Chourasia, A.H. Mitophagy defects arising from BNip3 loss promote mammary tumor progression to metastasis/ K. Tracy, C. Frankenberger, M.L. Boland, M.N. Sharifi, L.E. Drake, J.R. Sachleben, J.M. Asara, J.W. Locasale, G.S. Karczmar, K.F. Macleod // EMBO reports. - 2015. - vol.16. - № 9. - C. 1145-1163.

38. Chourasia, A.H. Mitophagy and cancer/ M.L. Boland, K.F. Macleod // Cancer & Metabolism. - 2015. - vol.3. - № 1. - C. 4.

39. Chude, C.I. Targeting Autophagy in Cancer: Update on Clinical Trials and Novel Inhibitors/ R.K. Amaravadi // International Journal of Molecular Sciences. -2017. - vol.18. - № 6. - C. 1279.

40. Cirone, M. Autophagy manipulation as a strategy for efficient anticancer therapies: possible consequences/ M.S. Gilardini Montani, M. Granato, A. Garufi, A. Faggioni, G. D'Orazi // Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. - 2019. -vol.38. - № 1. - C. 262.

41. Clarke, H.J. Endoplasmic Reticulum Stress in Malignancy/ J.E. Chambers, E. Liniker, S.J. Marciniak // Cancer Cell. - 2014. - vol.25. - № 5. - C. 563-573.

42. Cook, K.L. Glucose-Regulated Protein 78 Controls Cross-talk between Apoptosis and Autophagy to Determine Antiestrogen Responsiveness/ A.N. Shajahan, A. Warri, L. Jin, L.A. Hilakivi-Clarke, R. Clarke // Cancer Research. - 2012. - vol.72. -№ 13. - C. 3337-3349.

43. Corazzari, M. Why is autophagy important for melanoma? Molecular mechanisms and therapeutic implications/ G.M. Fimia, P. Lovat, M. Piacentini // Seminars in Cancer Biology. - 2013. - vol.23. - № 5. - C. 337-343.

44. Davies, H. Mutations of the BRAF gene in human cancer/ G.R. Bignell, C. Cox, P. Stephens, S. Edkins, ... P.A. Futreal // Nature. - 2002. - vol.417. - № 6892. - C. 949-954.

45. Davies, M.A. A novel AKT3 mutation in melanoma tumours and cell lines/

K. Stemke-Hale, C. Tellez, T.L. Calderone, W. Deng, V.G. Prieto, A.J.F. Lazar, J.E. Gershenwald, G.B. Mills // British Journal of Cancer. - 2008. - vol.99. - № 8. - C. 12651268.

46. Degenhardt, K. Autophagy promotes tumor cell survival and restricts necrosis, inflammation, and tumorigenesis/ R. Mathew, B. Beaudoin, K. Bray, D. Anderson, G. Chen, C. Mukherjee, Y. Shi, C. Gelinas, Y. Fan, D.A. Nelson, S. Jin, E. White // Cancer Cell. - 2006. - vol.10. - № 1. - C. 51-64.

47. Diez, H. Class I PI3-kinase or Akt inhibition do not impair axonal polarization, but slow down axonal elongation/ M.J. Benitez, S. Fernandez, I. Torres-Aleman, J.J. Garrido, F. Wandosell // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Molecular Cell Research. - 2016. - vol.1863. - № 11. - C. 2574-2583.

48. Djavaheri-Mergny, M. Cross talk between apoptosis and autophagy by caspase-mediated cleavage of Beclin 1/ M.C. Maiuri, G. Kroemer // Oncogene. - 2010. -vol.29. - № 12. - C. 1717-1719.

49. Dong, J. BRAF oncogenic mutations correlate with progression rather than initiation of human melanoma./ R.G. Phelps, R. Qiao, S. Yao, O. Benard, Z. Ronai, S.A. Aaronson // Cancer research. - 2003. - vol.63. - № 14. - C. 3883-5.

50. Donohue, E. Inhibition of Autophagosome Formation by the Benzoporphyrin Derivative Verteporfin/ A. Tovey, A.W. Vogl, S. Arns, E. Sternberg, R.N. Young, M. Roberge // Journal of Biological Chemistry. - 2011. - vol.286. - № 9. - C. 7290-7300.

51. Donohue, E. The Autophagy Inhibitor Verteporfin Moderately Enhances the Antitumor Activity of Gemcitabine in a Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Model/ A. Thomas, N. Maurer, I. Manisali, M. Zeisser-Labouebe, N. Zisman, H.J. Anderson, S.S.W. Ng, M. Webb, M. Bally, M. Roberge // Journal of Cancer. - 2013. - vol.4. - № 7. - C. 585-596.

52. Eccles, M.R. MITF and PAX3 Play Distinct Roles in Melanoma Cell Migration; Outline of a "Genetic Switch" Theory Involving MITF and PAX3 in Proliferative and Invasive Phenotypes of Melanoma/ S. He, A. Ahn, L.J. Slobbe, A.R. Jeffs, H.-S. Yoon, B.C. Baguley // Frontiers in Oncology. - 2013. - vol.3. - . - C. 229.

53. Egan, D.F. Small Molecule Inhibition of the Autophagy Kinase ULK1 and

Identification of ULK1 Substrates/ M.G.H. Chun, M. Vamos, H. Zou, J. Rong, C.J. Miller, H.J. Lou, D. Raveendra-Panickar, C.-C. Yang, D.J. Sheffler, P. Teriete, J.M. Asara, B.E. Turk, N.D.P. Cosford, R.J. Shaw // Molecular Cell. - 2015. - vol.59. - № 2.

- C. 285-297.

54. Emelyanova, M. Detection of BRAF, NRAS, KIT, GNAQ, GNA11 and MAP2K1/2 mutations in Russian melanoma patients using LNA PCR clamp and biochip analysis/ L. Ghukasyan, I. Abramov, O. Ryabaya, E. Stepanova, A. Kudryavtseva, A. Sadritdinova, C. Dzhumakova, T. Belysheva, S. Surzhikov, L. Lyubchenko, A. Zasedatelev, T. Nasedkina // Oncotarget. - 2017. - vol.8. - № 32. - C. 52304-52320.

55. Fenouille, N. The Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT) Regulatory Factor SLUG (SNAI2) Is a Downstream Target of SPARC and AKT in Promoting Melanoma Cell Invasion/ M. Tichet, M. Dufies, A. Pottier, A. Mogha, J.K. Soo, S. Rocchi, A. Mallavialle, M.-D. Galibert, A. Khammari, J.-P. Lacour, R. Ballotti, M. Deckert, S. Tartare-Deckert // PLoS ONE. - 2012. - vol.7. - № 7. - C. e40378.

56. Ferguson, J. Combination of MEK and SRC inhibition suppresses melanoma cell growth and invasion/ I. Arozarena, M. Ehrhardt, C. Wellbrock // Oncogene. - 2013.

- vol.32. - № 1. - C. 86-96.

57. Ferguson, S.M. Beyond indigestion: emerging roles for lysosome-based signaling in human disease // Current Opinion in Cell Biology. - 2015. - vol.35. - . - C. 59-68.

58. Freitas Saito, R. de Emerging targets for combination therapy in melanomas/ T.C. Tortelli, M.D.A. Jacomassi, A.H. Otake, R. Chammas // FEBS Letters. - 2015. -vol.589. - № 22. - C. 3438-3448.

59. Fu, D. Imaging the intracellular distribution of tyrosine kinase inhibitors in living cells with quantitative hyperspectral stimulated Raman scattering/ J. Zhou, W.S. Zhu, P.W. Manley, Y.K. Wang, T. Hood, A. Wylie, X.S. Xie // Nature Chemistry. -2014. - vol.6. - № 7. - C. 614-622.

60. Galluzzi, L. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring cell death in higher eukaryotes/ S.A. Aaronson, J. Abrams, E.S. Alnemri, D.W. Andrews, ... G. Kroemer // Cell Death & Differentiation. - 2009. - vol.16. - № 8. - C.

1093-1107.

61. Galluzzi, L. Mitochondria: master regulators of danger signalling/ O. Kepp, G. Kroemer // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2012. - vol.13. - № 12. - C. 780-788.

62. Gammoh, N. Suppression of autophagy impedes glioblastoma development and induces senescence/ J. Fraser, C. Puente, H.M. Syred, H. Kang, T. Ozawa, D. Lam, J.C. Acosta, A.J. Finch, E. Holland, X. Jiang // Autophagy. - 2016. - vol.12. - № 9. - C. 1431-1439.

63. Giatromanolaki, A. Phosphorylated pVEGFR2/KDR receptor expression in uveal melanomas: relation with HIF2a and survival/ E. Sivridis, N.E. Bechrakis, G. Willerding, G. St. Charitoudis, M.H. Foerster, K.C. Gatter, A.L. Harris, M.I. Koukourakis // Clinical & Experimental Metastasis. - 2012. - vol.29. - № 1. - C. 11-17.

64. Golden, E.B. Chloroquine enhances temozolomide cytotoxicity in malignant gliomas by blocking autophagy/ H.-Y. Cho, A. Jahanian, F.M. Hofman, S.G. Louie, A.H. Schönthal, T.C. Chen // Neurosurgical Focus. - 2014. - vol.37. - № 6. - C. E12.

65. Green, D.R. To Be or Not to Be? How Selective Autophagy and Cell Death Govern Cell Fate/ B. Levine // Cell. - 2014. - vol.157. - № 1. - C. 65-75.

66. Gugnoni, M. Autophagy and epithelial-mesenchymal transition: an intricate interplay in cancer/ V. Sancisi, G. Manzotti, G. Gandolfi, A. Ciarrocchi // Cell Death & Disease. - 2016. - vol.7. - № 12. - C. e2520-e2520.

67. Guo, J.Y. Autophagy suppresses progression of K-ras-induced lung tumors to oncocytomas and maintains lipid homeostasis/ G. Karsli-Uzunbas, R. Mathew, S.C. Aisner, J.J. Kamphorst, A.M. Strohecker, G. Chen, S. Price, W. Lu, X. Teng, E. Snyder, U. Santanam, R.S. DiPaola, T. Jacks, J.D. Rabinowitz, E. White // Genes & Development. - 2013. - vol.27. - № 13. - C. 1447-1461.

68. Guo, J.Y. Autophagy provides metabolic substrates to maintain energy charge and nucleotide pools in Ras-driven lung cancer cells/ X. Teng, S. V. Laddha, S. Ma, S.C. Van Nostrand, Y. Yang, S. Khor, C.S. Chan, J.D. Rabinowitz, E. White // Genes & Development. - 2016. - vol.30. - № 15. - C. 1704-1717.

69. Guo, X. Targeting autophagy potentiates chemotherapy-induced apoptosis

and proliferation inhibition in hepatocarcinoma cells/ D. Li, F. Hu, J. Song, S. Zhang, W. Deng, K. Sun, Q. Zhao, X. Xie, Y. Song, M. Wu, L. Wei // Cancer Letters. - 2012. -vol.320. - № 2. - C. 171-179.

70. Haagensen, E.J. The synergistic interaction of MEK and PI3K inhibitors is modulated by mTOR inhibition/ S. Kyle, G.S. Beale, R.J. Maxwell, D.R. Newell // British Journal of Cancer. - 2012. - vol.106. - № 8. - C. 1386-1394.

71. Hager, K.M. Understanding the non-canonical pathways involved in p53-mediated tumor suppression/ W. Gu // Carcinogenesis. - 2014. - vol.35. - № 4. - C. 740746.

72. Han, C. Overexpression of Microtubule-Associated Protein-1 Light Chain 3 Is Associated with Melanoma Metastasis and Vasculogenic Mimicry/ B. Sun, W. Wang, W. Cai, D. Lou, Y. Sun, X. Zhao // The Tohoku Journal of Experimental Medicine. -2011. - vol.223. - № 4. - C. 243-251.

73. Hartman, M.L. MITF in melanoma: mechanisms behind its expression and activity/ M. Czyz // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2015. - vol.72. - № 7. - C. 1249-1260.

74. Hashemi-Sadraei, N. Expression of LC3B and FIP200/Atg17 in brain metastases of breast cancer/ G.M. Müller-Greven, F.W. Abdul-Karim, I. Ulasov, E. Downs-Kelly, M.E. Burgett, A. Lauko, M.A. Qadan, R.J. Weil, M.S. Ahluwalia, L. Du, R.A. Prayson, S.T. Chao, T.G. Budd, J. Barnholtz-Sloan, A.S. Nowacki, R.A. Keri, C.L. Gladson // Journal of Neuro-Oncology. - 2018. - vol.140. - № 2. - C. 237-248.

75. Herreweghe, F. Van Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, that's the question/ N. Festjens, W. Declercq, P. Vandenabeele // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2010. - vol.67. - № 10. - C. 1567-1579.

76. Hersey, P. Adaptation to ER stress as a driver of malignancy and resistance to therapy in human melanoma/ X.D. Zhang // Pigment Cell & Melanoma Research. -2008. - vol.21. - № 3. - C. 358-367.

77. Hosokawa, N. Nutrient-dependent mTORC1 Association with the ULK1-Atg13-FIP200 Complex Required for Autophagy/ T. Hara, T. Kaizuka, C. Kishi, A. Takamura, Y. Miura, S. Iemura, T. Natsume, K. Takehana, N. Yamada, J.-L. Guan, N.

Oshiro, N. Mizushima // Molecular Biology of the Cell. - 2009. - vol.20. - № 7. - C. 1981-1991.

78. Hou, H. Inhibitors of Phosphatidylinositol 3'-Kinases Promote Mitotic Cell Death in HeLa Cells/ Y. Zhang, Y. Huang, Q. Yi, L. Lv, T. Zhang, D. Chen, Q. Hao, Q. Shi // PLoS ONE. - 2012. - vol.7. - № 4. - C. e35665.

79. Huo, Y. Autophagy Opposes p53-Mediated Tumor Barrier to Facilitate Tumorigenesis in a Model of PALB2-Associated Hereditary Breast Cancer/ H. Cai, I. Teplova, C. Bowman-Colin, G. Chen, S. Price, N. Barnard, S. Ganesan, V. Karantza, E. White, B. Xia // Cancer Discovery. - 2013. - vol.3. - № 8. - C. 894-907.

80. Jager, S. Role for Rab7 in maturation of late autophagic vacuoles // Journal of Cell Science. - 2004. - vol.117. - № 20. - C. 4837-4848.

81. Jiang, Y. Sinomenine Hydrochloride Inhibits the Metastasis of Human Glioblastoma Cells by Suppressing the Expression of Matrix Metalloproteinase-2/-9 and Reversing the Endogenous and Exogenous Epithelial-Mesenchymal Transition/ Y. Jiao, Y. Liu, M. Zhang, Z. Wang, Y. Li, T. Li, X. Zhao, D. Wang // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - vol.19. - № 3. - C. 844.

82. Jin, S. Metabolic catastrophe as a means to cancer cell death/ R.S. DiPaola, R. Mathew, E. White // Journal of Cell Science. - 2007. - vol.120. - № 3. - C. 379-383.

83. Jung, C.H. mTOR regulation of autophagy/ S.-H. Ro, J. Cao, N.M. Otto, D.H. Kim // FEBS Letters. - 2010. - vol.584. - № 7. - C. 1287-1295.

84. Kalluri, R. The basics of epithelial-mesenchymal transition/ R.A. Weinberg // Journal of Clinical Investigation. - 2009. - vol.119. - № 6. - C. 1420-1428.

85. Karsli-Uzunbas, G. Autophagy Is Required for Glucose Homeostasis and Lung Tumor Maintenance/ J.Y. Guo, S. Price, X. Teng, S. V. Laddha, S. Khor, N.Y. Kalaany, T. Jacks, C.S. Chan, J.D. Rabinowitz, E. White // Cancer Discovery. - 2014. -vol.4. - № 8. - C. 914-927.

86. Katayama, M. DNA damaging agent-induced autophagy produces a cytoprotective adenosine triphosphate surge in malignant glioma cells/ T. Kawaguchi, M.S. Berger, R.O. Pieper // Cell Death & Differentiation. - 2007. - vol.14. - № 3. - C. 548-558.

87. Katsuragi, Y. p62/SQSTM1 functions as a signaling hub and an autophagy adaptor/ Y. Ichimura, M. Komatsu // FEBS Journal. - 2015. - vol.282. - № 24. - C. 4672-4678.

88. Kenific, C.M. NBR1 enables autophagy-dependent focal adhesion turnover/ S.J. Stehbens, J. Goldsmith, A.M. Leidal, N. Faure, J. Ye, T. Wittmann, J. Debnath // The Journal of Cell Biology. - 2016. - vol.212. - № 5. - C. 577-590.

89. Kenzelmann Broz, D. Global genomic profiling reveals an extensive p53-regulated autophagy program contributing to key p53 responses/ S. Spano Mello, K.T. Bieging, D. Jiang, R.L. Dusek, C.A. Brady, A. Sidow, L.D. Attardi // Genes & Development. - 2013. - vol.27. - № 9. - C. 1016-1031.

90. Kimura, T. Chloroquine in Cancer Therapy: A Double-Edged Sword of Autophagy/ Y. Takabatake, A. Takahashi, Y. Isaka // Cancer Research. - 2013. - vol.73. - № 1. - C. 3-7.

91. Klionsky, D.J. Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)/ K. Abdelmohsen, A. Abe, M.J. Abedin, H. Abeliovich, ... S.M. Zughaier // Autophagy. - 2016. - vol.12. - № 1. - C. 1-222.

92. Ko, Y.H. Prognostic significance of autophagy-related protein expression in resected pancreatic ductal adenocarcinoma./ Y.-S. Cho, H.S. Won, E.K. Jeon, H.J. An, S.U. Hong, J.H. Park, M.A. Lee // Pancreas. - 2013. - vol.42. - № 5. - C. 829-35.

93. Komatsu, M. Homeostatic Levels of p62 Control Cytoplasmic Inclusion Body Formation in Autophagy-Deficient Mice/ S. Waguri, M. Koike, Y. Sou, T. Ueno, T. Hara, N. Mizushima, J. Iwata, J. Ezaki, S. Murata, J. Hamazaki, Y. Nishito, S. Iemura, T. Natsume, T. Yanagawa, J. Uwayama, E. Warabi, H. Yoshida, T. Ishii, A. Kobayashi, M. Yamamoto, Z. Yue, Y. Uchiyama, E. Kominami, K. Tanaka // Cell. - 2007. -vol.131. - № 6. - C. 1149-1163.

94. Ktistakis, N.T. Digesting the Expanding Mechanisms of Autophagy/ S.A. Tooze // Trends in Cell Biology. - 2016. - vol.26. - № 8. - C. 624-635.

95. Kuma, A. Formation of the ~350-kDa Apg12-Apg5 Apg16 Multimeric Complex, Mediated by Apg16 Oligomerization, Is Essential for Autophagy in Yeast/ N. Mizushima, N. Ishihara, Y. Ohsumi // Journal of Biological Chemistry. - 2002. -

vol.277. - № 21. - C. 18619-18625.

96. Kuo, T.-C. Midbody accumulation through evasion of autophagy contributes to cellular reprogramming and tumorigenicity/ C.-T. Chen, D. Baron, T.T. Onder, S. Loewer, S. Almeida, C.M. Weismann, P. Xu, J.-M. Houghton, F.-B. Gao, G.Q. Daley, S. Doxsey // Nature Cell Biology. - 2011. - vol.13. - № 10. - C. 1214-1223.

97. Laddha, S. V. Mutational Landscape of the Essential Autophagy Gene BECN1 in Human Cancers/ S. Ganesan, C.S. Chan, E. White // Molecular Cancer Research. - 2014. - vol.12. - № 4. - C. 485-490.

98. Lazarus, M.B. Discovery and structure of a new inhibitor scaffold of the autophagy initiating kinase ULK1/ K.M. Shokat // Bioorganic & Medicinal Chemistry. -2015. - vol.23. - № 17. - C. 5483-5488.

99. Lazova, R. Autophagy in cutaneous malignant melanoma/ V. Klump, J. Pawelek // Journal of Cutaneous Pathology. - 2010. - vol.37. - № 2. - C. 256-268.

100. Lebovitz, C.B. Cross-cancer profiling of molecular alterations within the human autophagy interaction network/ A.G. Robertson, R. Goya, S.J. Jones, R.D. Morin, M.A. Marra, S.M. Gorski // Autophagy. - 2015. - vol.11. - № 9. - C. 1668-1687.

101. Lee, A.S. The glucose-regulated proteins: stress induction and clinical applications // Trends in Biochemical Sciences. - 2001. - vol.26. - № 8. - C. 504-510.

102. Lee, S.W. The synergistic effect of combination temozolomide and chloroquine treatment is dependent on autophagy formation and p53 status in glioma cells/ H.-K. Kim, N.-H. Lee, H.-Y. Yi, H.-S. Kim, S.H. Hong, Y.-K. Hong, Y.A. Joe // Cancer Letters. - 2015. - vol.360. - № 2. - C. 195-204.

103. Levine, B. Development by Self-Digestion/ D.J. Klionsky // Developmental Cell. - 2004. - vol.6. - № 4. - C. 463-477.

104. Levine, B. Autophagy in the Pathogenesis of Disease/ G. Kroemer // Cell. -2008. - vol.132. - № 1. - C. 27-42.

105. Levy, C. MITF: master regulator of melanocyte development and melanoma oncogene/ M. Khaled, D.E. Fisher // Trends in Molecular Medicine. - 2006. - vol.12. -№ 9. - C. 406-414.

106. Levy, J. Intestinal inhibition of Atg7 prevents tumour initiation through a

microbiome-influenced immune response and suppresses tumour growth/ W. Cacheux, M.A. Bara, A. L'Hermitte, P. Lepage, M. Fraudeau, C. Trentesaux, J. Lemarchand, A. Durand, A.-M. Crain, C. Marchiol, G. Renault, F. Dumont, F. Letourneur, M. Delacre, A. Schmitt, B. Terris, C. Perret, M. Chamaillard, J.-P. Couty, B. Romagnolo // Nature Cell Biology. - 2015. - vol.17. - № 8. - C. 1062-1073.

107. Levy, J.M.M. Autophagy Inhibition Improves Chemosensitivity in BRAFV600E Brain Tumors/ J.C. Thompson, A.M. Griesinger, V. Amani, A.M. Donson, D.K. Birks, M.J. Morgan, D.M. Mirsky, M.H. Handler, N.K. Foreman, A. Thorburn // Cancer Discovery. - 2014. - vol.4. - № 7. - C. 773-780.

108. Levy, J.M.M. Targeting autophagy in cancer/ C.G. Towers, A. Thorburn // Nature Reviews Cancer. - 2017. - vol.17. - № 9. - C. 528-542.

109. Li, F.Z. Phenotype Switching in Melanoma: Implications for Progression and Therapy/ A.S. Dhillon, R.L. Anderson, G. McArthur, P.T. Ferrao // Frontiers in Oncology. - 2015. - vol.5. - . - C. 31.

110. Li, J. The unfolded protein response regulator GRP78/BiP is required for endoplasmic reticulum integrity and stress-induced autophagy in mammalian cells/ M. Ni, B. Lee, E. Barron, D.R. Hinton, A.S. Lee // Cell Death & Differentiation. - 2008. -vol.15. - № 9. - C. 1460-1471.

111. Lin, C.-J. Inhibition of Mitochondria- and Endoplasmic Reticulum StressMediated Autophagy Augments Temozolomide-Induced Apoptosis in Glioma Cells/ C.-C. Lee, Y.-L. Shih, C.-H. Lin, S.-H. Wang, T.-H. Chen, C.-M. Shih // PLoS ONE. -2012. - vol.7. - № 6. - C. e38706.

112. Lin, K. The Role of B-RAF Mutations in Melanoma and the Induction of EMT via Dysregulation of the NF-KB/Snail/RKIP/PTEN Circuit./ S. Baritaki, L. Militello, G. Malaponte, Y. Bevelacqua, B. Bonavida // Genes & cancer. - 2010. - vol.1. - № 5. - C. 409-420.

113. Liu, D. Inhibition of autophagy by 3-MA potentiates cisplatin-induced apoptosis in esophageal squamous cell carcinoma cells/ Y. Yang, Q. Liu, J. Wang // Medical Oncology. - 2011. - vol.28. - № 1. - C. 105-111.

114. Liu, J. Beclin1 Controls the Levels of p53 by Regulating the

Deubiquitination Activity of USP10 and USP13/ H. Xia, M. Kim, L. Xu, Y. Li, L. Zhang, Y. Cai, H.V. Norberg, T. Zhang, T. Furuya, M. Jin, Z. Zhu, H. Wang, J. Yu, Y. Li, Y. Hao, A. Choi, H. Ke, D. Ma, J. Yuan // Cell. - 2011. - vol.147. - № 1. - C. 223234.

115. Lo, J.A. The melanoma revolution: From UV carcinogenesis to a new era in therapeutics/ D.E. Fisher // Science. - 2014. - vol.346. - № 6212. - C. 945-949.

116. Lock, R. Autophagy-Dependent Production of Secreted Factors Facilitates Oncogenic RAS-Driven Invasion/ C.M. Kenific, A.M. Leidal, E. Salas, J. Debnath // Cancer Discovery. - 2014. - vol.4. - № 4. - C. 466-479.

117. Loercher, A.E. MITF links differentiation with cell cycle arrest in melanocytes by transcriptional activation of INK4A/ E.M.H. Tank, R.B. Delston, J.W. Harbour // The Journal of Cell Biology. - 2005. - vol.168. - № 1. - C. 35-40.

118. Luke, J.J. Chemotherapy in the management of advanced cutaneous malignant melanoma/ G.K. Schwartz // Clinics in Dermatology. - 2013. - vol.31. - № 3. - C. 290-297.

119. Ma, X.-H. Measurements of Tumor Cell Autophagy Predict Invasiveness, Resistance to Chemotherapy, and Survival in Melanoma/ S. Piao, D. Wang, Q.W. Mcafee, K.L. Nathanson, J.J. Lum, L.Z. Li, R.K. Amaravadi // Clinical Cancer Research. - 2011. - vol.17. - № 10. - C. 3478-3489.

120. Ma, X.-H. Targeting ER stress-induced autophagy overcomes BRAF inhibitor resistance in melanoma/ S.-F. Piao, S. Dey, Q. Mcafee, G. Karakousis, J. Villanueva, L.S. Hart, S. Levi, J. Hu, G. Zhang, R. Lazova, V. Klump, J.M. Pawelek, X. Xu, W. Xu, L.M. Schuchter, M.A. Davies, M. Herlyn, J. Winkler, C. Koumenis, R.K. Amaravadi // Journal of Clinical Investigation. - 2014. - vol.124. - № 3. - C. 1406-1417.

121. Maddodi, N. Induction of Autophagy and Inhibition of Melanoma Growth In Vitro and In Vivo by Hyperactivation of Oncogenic BRAF/ W. Huang, T. Havighurst, K. Kim, B. Jack Longley, V. Setaluri // Journal of Investigative Dermatology. - 2010. -vol.130. - № 6. - C. 1657-1667.

122. Maiuri, M.C. BH3-Only Proteins and BH3 Mimetics Induce Autophagy by Competitively Disrupting the Interaction between Beclin 1 and Bcl-2/Bcl-X L/ A.

Criollo, E. Tasdemir, J.M. Vicencio, N. Tajeddine, J.A. Hickman, O. Geneste, G. Kroemer // Autophagy. - 2007. - vol.3. - № 4. - C. 374-376.

123. Mancias, J.D. Mechanisms of Selective Autophagy in Normal Physiology and Cancer/ A.C. Kimmelman // Journal of Molecular Biology. - 2016. - vol.428. - № 9. -C. 1659-1680.

124. Manic, G. Chloroquine and hydroxychloroquine for cancer therapy/ F. Obrist, G. Kroemer, I. Vitale, L. Galluzzi // Molecular & Cellular Oncology. - 2014. -vol.1. - № 1. - C. e29911.

125. Maria Fimia, G. Ambra1 regulates autophagy and development of the nervous system/ A. Stoykova, A. Romagnoli, L. Giunta, S. Di Bartolomeo, R. Nardacci, M. Corazzari, C. Fuoco, A. Ucar, P. Schwartz, P. Gruss, M. Piacentini, K. Chowdhury, F. Cecconi // Nature. - 2007. - vol.447. - № 7148. - C. 1121-1125.

126. Martelli, A.M. Two hits are better than one: targeting both phosphatidylinositol 3-kinase and mammalian target of rapamycin as a therapeutic strategy for acute leukemia treatment./ F. Chiarini, C. Evangelisti, A. Cappellini, F. Buontempo, D. Bressanin, M. Fini, J.A. McCubrey // Oncotarget. - 2012. - vol.3. - № 4. - C. 371-94.

127. Martin, S. Concurrent MEK and autophagy inhibition is required to restore cell death associated danger-signalling in Vemurafenib-resistant melanoma cells/ A.M. Dudek-Peric, H. Maes, A.D. Garg, M. Gabrysiak, S. Demirsoy, J.V. Swinnen, P. Agostinis // Biochemical Pharmacology. - 2015. - vol.93. - № 3. - C. 290-304.

128. Martina, J.A. The Nutrient-Responsive Transcription Factor TFE3 Promotes Autophagy, Lysosomal Biogenesis, and Clearance of Cellular Debris/ H.I. Diab, L. Lishu, L. Jeong-A, S. Patange, N. Raben, R. Puertollano // Science Signaling. - 2014. -vol.7. - № 309. - C. ra9-ra9.

129. Massague, J. TGFß signalling in context // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2012. - vol.13. - № 10. - C. 616-630.

130. Masuda, G.O. Clinicopathological Correlations of Autophagy-related Proteins LC3, Beclin 1 and p62 in Gastric Cancer./ M. Yashiro, K. Kitayama, Y. Miki, H. Kasashima, H. Kinoshita, T. Morisaki, T. Fukuoka, T. Hasegawa, K. Sakurai, T.

Toyokawa, N. Kubo, H. Tanaka, K. Muguruma, O. Masaichi, K. Hirakawa // Anticancer research. - 2016. - vol.36. - № 1. - C. 129-36.

131. Mathew, R. Autophagy Suppresses Tumorigenesis through Elimination of p62/ C.M. Karp, B. Beaudoin, N. Vuong, G. Chen, H.-Y. Chen, K. Bray, A. Reddy, G. Bhanot, C. Gelinas, R.S. DiPaola, V. Karantza-Wadsworth, E. White // Cell. - 2009. -vol.137. - № 6. - C. 1062-1075.

132. Mathew, R. Role of autophagy in cancer/ V. Karantza-Wadsworth, E. White // Nature Reviews Cancer. - 2007. - vol.7. - № 12. - C. 961-967.

133. Mauthe, M. Chloroquine inhibits autophagic flux by decreasing autophagosome-lysosome fusion/ I. Orhon, C. Rocchi, X. Zhou, M. Luhr, K.J. Hijlkema, R.P. Coppes, N. Engedal, M. Mari, F. Reggiori // Autophagy. - 2018. -vol.14. - № 8. - C. 1435-1455.

134. Maverakis, E. Metastatic Melanoma - A Review of Current and Future Treatment Options/ L. Cornelius, G. Bowen, T. Phan, F. Patel, S. Fitzmaurice, Y. He, B. Burrall, C. Duong, A. Kloxin, H. Sultani, R. Wilken, S. Martinez, F. Patel // Acta Dermato Venereologica. - 2015. - vol.95. - № 5. - C. 516-524.

135. McAfee, Q. Autophagy inhibitor Lys05 has single-agent antitumor activity and reproduces the phenotype of a genetic autophagy deficiency/ Z. Zhang, A. Samanta, S.M. Levi, X.-H. Ma, S. Piao, J.P. Lynch, T. Uehara, A.R. Sepulveda, L.E. Davis, J.D. Winkler, R.K. Amaravadi // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. -vol.109. - № 21. - C. 8253-8258.

136. Mikhailova, I.N. [Melanoma cell lines as the basis for antitumor vaccine preparation]/ M.I. Lukashina, A.I. Baryshnikov, L.F. Morozova, O.S. Burova, T.N. Palkina, A.M. Kozlov, V.A. Golubeva, E.A. Cheremushkin, M.B. Doroshenko, L. V. Demidov, S.L. Kiselev, S.S. Larin, G.P. Georgiev // Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk. - 2005. - № 7. - C. 37-40.

137. Miller, S. Shaping Development of Autophagy Inhibitors with the Structure of the Lipid Kinase Vps34/ B. Tavshanjian, A. Oleksy, O. Perisic, B.T. Houseman, K.M. Shokat, R.L. Williams // Science. - 2010. - vol.327. - № 5973. - C. 1638-1642.

138. Miracco, C. Protein and mRNA expression of autophagy gene Beclin 1 in

human brain tumours./ E. Cosci, G. Oliveri, P. Luzi, L. Pacenti, I. Monciatti, S. Mannucci, M.C. De Nisi, M. Toscano, V. Malagnino, S.M. Falzarano, L. Pirtoli, P. Tosi // International journal of oncology. - 2007. - vol.30. - № 2. - C. 429-36.

139. Mitscher, L.A. Bacterial Topoisomerase Inhibitors: Quinolone and Pyridone Antibacterial Agents // Chemical Reviews. - 2005. - vol.105. - № 2. - C. 559-592.

140. Miura, M. Active participation of cell death in development and organismal homeostasis // Development, Growth & Differentiation. - 2011. - vol.53. - № 2. - C. 125-136.

141. Mizushima, N. Dissection of Autophagosome Formation Using Apg5-Deficient Mouse Embryonic Stem Cells/ A. Yamamoto, M. Hatano, Y. Kobayashi, Y. Kabeya, K. Suzuki, T. Tokuhisa, Y. Ohsumi, T. Yoshimori // The Journal of Cell Biology. - 2001. - vol.152. - № 4. - C. 657-668.

142. Mizushima, N. Autophagy fights disease through cellular self-digestion/ B. Levine, A.M. Cuervo, D.J. Klionsky // Nature. - 2008. - vol.451. - № 7182. - C. 10691075.

143. Mizushima, N. The role of the Atg1/ULK1 complex in autophagy regulation // Current Opinion in Cell Biology. - 2010. - vol.22. - № 2. - C. 132-139.

144. Mizushima, N. Autophagosome Formation in Mammalian Cells/ Y. Ohsumi, T. Yoshimori // Cell Structure and Function. - 2002. - vol.27. - № 6. - C. 421-429.

145. Mizushima, N. Methods in Mammalian Autophagy Research/ T. Yoshimori, B. Levine // Cell. - 2010. - vol.140. - № 3. - C. 313-326.

146. Möller, K. MITF has a central role in regulating starvation-induced autophagy in melanoma/ S. Sigurbjornsdottir, A.O. Arnthorsson, V. Pogenberg, R. Dilshat, V. Fock, S.H. Brynjolfsdottir, C. Bindesboll, M. Bessadottir, H.M. Ogmundsdottir, A. Simonsen, L. Larue, M. Wilmanns, V. Thorsson, E. Steingrimsson, M.H. Ogmundsdottir // Scientific Reports. - 2019. - vol.9. - № 1. - C. 1055.

147. Moscat, J. p62: a versatile multitasker takes on cancer/ M.T. Diaz-Meco // Trends in Biochemical Sciences. - 2012. - vol.37. - № 6. - C. 230-236.

148. Nakamura, M. Epithelial-mesenchymal transition in the skin/ Y. Tokura // Journal of Dermatological Science. - 2011. - vol.61. - № 1. - C. 7-13.

149. Nazarian, R. Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation/ H. Shi, Q. Wang, X. Kong, R.C. Koya, H. Lee, Z. Chen, M.-K. Lee, N. Attar, H. Sazegar, T. Chodon, S.F. Nelson, G. McArthur, J.A. Sosman, A. Ribas, R.S. Lo // Nature. - 2010. - vol.468. - № 7326. - C. 973-977.

150. NCT02414776, NCT00726596, NCT00813423, NCT01266057, NCT01480154, NCT01506973, NCT01550367, NCT02316340, NCT02722369, NCT01494155, NCT03825289, N. ClinicalTrials.gov ClinicalTrials.gov.

151. Ndoye, A. Autophagy- An emerging target for melanoma therapy/ A.T. Weeraratna // F1000Research. - 2016. - vol.5. - . - C. 1888.

152. Niezgoda, A. Novel Approaches to Treatment of Advanced Melanoma: A Review on Targeted Therapy and Immunotherapy/ P. Niezgoda, R. Czajkowski // BioMed Research International. - 2015. - vol.2015. - . - C. 1-16.

153. Nitta, T. Autophagy may promote carcinoma cell invasion and correlate with poor prognosis in cholangiocarcinoma./ Y. Sato, X.S. Ren, K. Harada, M. Sasaki, S. Hirano, Y. Nakanuma // International journal of clinical and experimental pathology. -2014. - vol.7. - № 8. - C. 4913-21.

154. Olsson, A. Wortmannin, an Inhibitor of Phosphoinositide 3-Kinase, Inhibits Transcytosis in Polarized Epithelial Cells // Journal of Biological Chemistry. - 1995. -vol.270. - № 47. - C. 28425-28432.

155. Oyadomari, S. Roles of CHOP/GADD153 in endoplasmic reticulum stress/ M. Mori // Cell Death & Differentiation. - 2004. - vol.11. - № 4. - C. 381-389.

156. Pankiv, S. p62/SQSTM1 Binds Directly to Atg8/LC3 to Facilitate Degradation of Ubiquitinated Protein Aggregates by Autophagy/ T.H. Clausen, T. Lamark, A. Brech, J.-A. Bruun, H. Outzen, A. 0vervatn, G. Bj0rk0y, T. Johansen // Journal of Biological Chemistry. - 2007. - vol.282. - № 33. - C. 24131-24145.

157. Pasquier, B. SAR405, a PIK3C3/Vps34 inhibitor that prevents autophagy and synergizes with MTOR inhibition in tumor cells // Autophagy. - 2015. - vol.11. - № 4. - C. 725-726.

158. Peng, Y.-F. Autophagy inhibition suppresses pulmonary metastasis of HCC in mice via impairing anoikis resistance and colonization of HCC cells/ Y.-H. Shi, Z.-B.

Ding, A.-W. Ke, C.-Y. Gu, B. Hui, J. Zhou, S.-J. Qiu, Z. Dai, J. Fan // Autophagy. -2013. - vol.9. - № 12. - C. 2056-2068.

159. Pyrko, P. The Unfolded Protein Response Regulator GRP78/BiP as a Novel Target for Increasing Chemosensitivity in Malignant Gliomas/ A.H. Schonthal, F.M. Hofman, T.C. Chen, A.S. Lee // Cancer Research. - 2007. - vol.67. - № 20. - C. 98099816.

160. Qiang, L. Autophagy deficiency stabilizes TWIST1 to promote epithelialmesenchymal transition./ Y.-Y. He // Autophagy. - 2014. - vol.10. - № 10. - C. 1864-5.

161. Qu, X. Promotion of tumorigenesis by heterozygous disruption of the beclin 1 autophagy gene/ J. Yu, G. Bhagat, N. Furuya, H. Hibshoosh, A. Troxel, J. Rosen, E.-L. Eskelinen, N. Mizushima, Y. Ohsumi, G. Cattoretti, B. Levine // Journal of Clinical Investigation. - 2003. - vol.112. - № 12. - C. 1809-1820.

162. Rabinowitz, J.D. Autophagy and Metabolism/ E. White // Science. - 2010. -vol.330. - № 6009. - C. 1344-1348.

163. Ramachandran, V. Epithelial to Mesenchymal Transition Contributes to Drug Resistance in Pancreatic Cancer/ H. Wang, T. Arumugam, K.F. Fournier, W. Choi, J.L. Abbruzzese, D.J. McConkey, G.E. Gallick, C.D. Logsdon, L. Marquis // Cancer Research. - 2009. - vol.69. - № 14. - C. 5820-5828.

164. Rangwala, R. Phase I trial of hydroxychloroquine with dose-intense temozolomide in patients with advanced solid tumors and melanoma/ R. Leone, Y.C. Chang, L.A. Fecher, L.M. Schuchter, A. Kramer, K.-S. Tan, D.F. Heitjan, G. Rodgers, M. Gallagher, S. Piao, A.B. Troxel, T.L. Evans, A.M. DeMichele, K.L. Nathanson, P.J. O'Dwyer, J. Kaiser, L. Pontiggia, L.E. Davis, R.K. Amaravadi // Autophagy. - 2014. -vol.10. - № 8. - C. 1369-1379.

165. Rao, S. A dual role for autophagy in a murine model of lung cancer/ L. Tortola, T. Perlot, G. Wirnsberger, M. Novatchkova, R. Nitsch, P. Sykacek, L. Frank, D. Schramek, V. Komnenovic, V. Sigl, K. Aumayr, G. Schmauss, N. Fellner, S. Handschuh, M. Glösmann, P. Pasierbek, M. Schlederer, G.P. Resch, Y. Ma, H. Yang, H. Popper, L. Kenner, G. Kroemer, J.M. Penninger // Nature Communications. - 2014. -vol.5. - № 1. - C. 3056.

166. Rello-Varona, S. Autophagic removal of micronuclei/ D. Lissa, S. Shen, M. Niso-Santano, L. Senovilla, G. Marino, I. Vitale, M. Jemaa, F. Harper, G. Pierron, M. Castedo, G. Kroemer // Cell Cycle. - 2012. - vol.11. - № 1. - C. 170-176.

167. Romano, E. Identification of Multiple Mechanisms of Resistance to Vemurafenib in a Patient with BRAFV600E-Mutated Cutaneous Melanoma Successfully Rechallenged after Progression/ S. Pradervand, A. Paillusson, J. Weber, K. Harshman, K. Muehlethaler, D. Speiser, S. Peters, D. Rimoldi, O. Michielin // Clinical Cancer Research. - 2013. - vol.19. - № 20. - C. 5749-5757.

168. Ronan, B. A highly potent and selective Vps34 inhibitor alters vesicle trafficking and autophagy/ O. Flamand, L. Vescovi, C. Dureuil, L. Durand, F. Fassy, M.-F. Bachelot, A. Lamberton, M. Mathieu, T. Bertrand, J.-P. Marquette, Y. El-Ahmad,

B. Filoche-Romme, L. Schio, C. Garcia-Echeverria, H. Goulaouic, B. Pasquier // Nature Chemical Biology. - 2014. - vol.10. - № 12. - C. 1013-1019.

169. Rosenfeldt, M.T. p53 status determines the role of autophagy in pancreatic tumour development/ J. O'Prey, J.P. Morton, C. Nixon, G. MacKay, A. Mrowinska, A. Au, T.S. Rai, L. Zheng, R. Ridgway, P.D. Adams, K.I. Anderson, E. Gottlieb, O.J. Sansom, K.M. Ryan // Nature. - 2013. - vol.504. - № 7479. - C. 296-300.

170. Ryabaya, O. Inhibition of endoplasmic reticulum stress-induced autophagy sensitizes melanoma cells to temozolomide treatment./ A. Prokofieva, D. Khochenkov, I. Abramov, A. Zasedatelev, E. Stepanova // Oncology reports. - 2018. - vol.40. - № 1. -

C. 385-394.

171. Ryabaya, O.O. Autophagy inhibitors chloroquine and LY294002 enhance temozolomide cytotoxicity on cutaneous melanoma cell lines in vitro/ A.N. Inshakov, A. V. Egorova, M.A. Emelyanova, T. V. Nasedkina, A.S. Zasedatelev, D.A. Khochenkov, E. V. Stepanova // Anti-Cancer Drugs. - 2016. - vol.28. - № 3. - C. 307315.

172. Ryabaya, O.O. The role of autophagy inhibition in the enhanced cytotoxicity of temozolomide on melanoma cell lines/ A.N. Inshakov, A.A. Malysheva, I.S. Abramov, N. V. Sholina, D.A. Khochenkov, E. V. Stepanova // Advances in molecular oncology. - 2017. - vol.4. - № 3. - C. 75-82.

173. Ryabaya, O.O. Inactivation of Receptor Tyrosine Kinases Overcomes Resistance to Targeted B-RAF Inhibitors in Melanoma Cell Lines/ A.A. Malysheva, Y.A. Khochenkova, E.S. Solomko, D.A. Khochenkov // Molecular Biology. - 2018. -vol.52. - № 3. - C. 398-405.

174. Salama, A.K. Trametinib (GSK1120212) in the treatment of melanoma/ K.B. Kim // Expert Opinion on Pharmacotherapy. - 2013. - vol.14. - № 5. - C. 619-627.

175. Santanam, U. Atg7 cooperates with Pten loss to drive prostate cancer tumor growth/ W. Banach-Petrosky, C. Abate-Shen, M.M. Shen, E. White, R.S. DiPaola // Genes & Development. - 2016. - vol.30. - № 4. - C. 399-407.

176. Saxena, M. Transcription factors that mediate epithelial-mesenchymal transition lead to multidrug resistance by upregulating ABC transporters/ M.A. Stephens, H. Pathak, A. Rangarajan // Cell Death & Disease. - 2011. - vol.2. - № 7. - C. e179-e179.

177. Schlegel, N.C. PI3K signalling is required for a TGFß-induced epithelial-mesenchymal-like transition (EMT-like) in human melanoma cells./ A. von Planta, D.S. Widmer, R. Dummer, G. Christofori // Experimental dermatology. - 2015. - vol.24. - № 1. - C. 22-8.

178. Seglen, P.O. 3-Methyladenine: Specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation in isolated rat hepatocytes/ P.B. Gordon // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1982. - vol.79. - № 6. - C. 1889-1892.

179. Settembre, C. Signals from the lysosome: a control centre for cellular clearance and energy metabolism/ A. Fraldi, D.L. Medina, A. Ballabio // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2013. - vol.14. - № 5. - C. 283-296.

180. SHAO, S. Spautin-1, a novel autophagy inhibitor, enhances imatinib-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia/ S. LI, Y. QIN, X. WANG, Y. YANG, H. BAI, L. ZHOU, C. ZHAO, C. WANG // International Journal of Oncology. - 2014. -vol.44. - № 5. - C. 1661-1668.

181. Sharifi, M.N. Autophagy Promotes Focal Adhesion Disassembly and Cell Motility of Metastatic Tumor Cells through the Direct Interaction of Paxillin with LC3/ E.E. Mowers, L.E. Drake, C. Collier, H. Chen, M. Zamora, S. Mui, K.F. Macleod // Cell

Reports. - 2016. - vol.15. - № 8. - C. 1660-1672.

182. Shen, H. Knockdown of Beclin-1 impairs epithelial-mesenchymal transition of colon cancer cells/ L. Yin, G. Deng, C. Guo, Y. Han, Y. Li, C. Cai, Y. Fu, S. Liu, S. Zeng // Journal of Cellular Biochemistry. - 2018. - vol.119. - № 8. - C. 7022-7031.

183. Shen, S. Association and dissociation of autophagy, apoptosis and necrosis by systematic chemical study/ O. Kepp, M. Michaud, I. Martins, H. Minoux, D. Metivier, M.C. Maiuri, R.T. Kroemer, G. Kroemer // Oncogene. - 2011. - vol.30. - № 45. - C. 4544-4556.

184. Shimizu, S. Role of Bcl-2 family proteins in a non-apoptotic programmed cell death dependent on autophagy genes/ T. Kanaseki, N. Mizushima, T. Mizuta, S. Arakawa-Kobayashi, C.B. Thompson, Y. Tsujimoto // Nature Cell Biology. - 2004. -vol.6. - № 12. - C. 1221-1228.

185. Shintani, T. Autophagy in Health and Disease: A Double-Edged Sword // Science. - 2004. - vol.306. - № 5698. - C. 990-995.

186. Singh, A. EMT, cancer stem cells and drug resistance: An emerging axis of evil in the war on cancer/ J. Settleman EMT, cancer stem cells and drug resistance: An emerging axis of evil in the war on cancer // Oncogene. 2010. T. 29. № 34. 4741-4751 c.

187. Singla, M. Autophagy as a potential therapeutic target during epithelial to mesenchymal transition in renal cell carcinoma: An in vitro study/ S. Bhattacharyya // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - vol.94. - . - C. 332-340.

188. Steinman, R.M. Endocytosis and the recycling of plasma membrane // The Journal of Cell Biology. - 1983. - vol.96. - № 1. - C. 1-27.

189. Strohecker, A.M. Autophagy Sustains Mitochondrial Glutamine Metabolism and Growth of BrafV600E-Driven Lung Tumors/ J.Y. Guo, G. Karsli-Uzunbas, S.M. Price, G.J. Chen, R. Mathew, M. McMahon, E. White // Cancer Discovery. - 2013. -vol.3. - № 11. - C. 1272-1285.

190. Strohecker, A.M. Targeting Mitochondrial Metabolism by Inhibiting Autophagy in BRAF-Driven Cancers/ E. White // Cancer Discovery. - 2014. - vol.4. -№ 7. - C. 766-772.

191. Su, Z. Apoptosis, autophagy, necroptosis, and cancer metastasis/ Z. Yang, Y. Xu, Y. Chen, Q. Yu // Molecular Cancer. - 2015. - vol.14. - № 1. - C. 48.

192. Su, Z. Autophagy inhibition impairs the epithelial-mesenchymal transition and enhances cisplatin sensitivity in nasopharyngeal carcinoma/ G. Li, C. Liu, S. Ren, T. Deng, S. Zhang, Y. Tian, Y. Liu, Y. Qiu // Oncology Letters. - 2017. - vol.13. - № 6. - C. 4147-4154.

193. Sullivan, R.J. Understanding the Biology of Melanoma and Therapeutic Implications/ D.E. Fisher // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2014. -vol.28. - № 3. - C. 437-453.

194. Switon, K. Molecular neurobiology of mTOR/ K. Kotulska, A. Janusz-Kaminska, J. Zmorzynska, J. Jaworski // Neuroscience. - 2017. - vol.341. - . - C. 112153.

195. Takamura, A. Autophagy-deficient mice develop multiple liver tumors/ M. Komatsu, T. Hara, A. Sakamoto, C. Kishi, S. Waguri, Y. Eishi, O. Hino, K. Tanaka, N. Mizushima // Genes & Development. - 2011. - vol.25. - № 8. - C. 795-800.

196. Takatsuka, C. 3-Methyladenine Inhibits Autophagy in Tobacco Culture Cells under Sucrose Starvation Conditions/ Y. Inoue, K. Matsuoka, Y. Moriyasu // Plant and Cell Physiology. - 2004. - vol.45. - № 3. - C. 265-274.

197. Tanida, I. Autophagy basics // Microbiology and Immunology. - 2011. -vol.55. - № 1. - C. 1-11.

198. Thiery, J.P. Complex networks orchestrate epithelial-mesenchymal transitions/ J.P. Sleeman // Nature Reviews Molecular Cell Biology. - 2006. - vol.7. - № 2. - C. 131-142.

199. Thorburn, A. Targeting Autophagy in BRAF-Mutant Tumors/ M.J. Morgan // Cancer Discovery. - 2015. - vol.5. - № 4. - C. 353-354.

200. Thurber, A.E. Inverse expression states of the BRN2 and MITF transcription factors in melanoma spheres and tumour xenografts regulate the NOTCH pathway/ G. Douglas, E.C. Sturm, S.E. Zabierowski, D.J. Smit, S.N. Ramakrishnan, E. Hacker, J.H. Leonard, M. Herlyn, R.A. Sturm // Oncogene. - 2011. - vol.30. - № 27. - C. 3036-3048.

201. Tong, H. Starvation-induced autophagy promotes the invasion and migration

of human bladder cancer cells via TGF-ß1/Smad3-mediated epithelial-mesenchymal transition activation/ H. Yin, M.A. Hossain, Y. Wang, F. Wu, X. Dong, S. Gao, K. Zhan, W. He // Journal of Cellular Biochemistry. - 2019. - vol.120. - № 4. - C. 51185127.

202. Tsai, Y.C. The Unfolded Protein Response, Degradation from the Endoplasmic Reticulum, and Cancer/ A.M. Weissman // Genes & Cancer. - 2010. -vol.1. - № 7. - C. 764-778.

203. Ulasov, I.V. Autophagy in glioma cells: An identity crisis with a clinical perspective/ G. Lenz, M.S. Lesniak // Cancer Letters. - 2018. - vol.428. - . - C. 139-146.

204. Umemura, A. p62, Upregulated during Preneoplasia, Induces Hepatocellular Carcinogenesis by Maintaining Survival of Stressed HCC-Initiating Cells/ F. He, K. Taniguchi, H. Nakagawa, S. Yamachika, J. Font-Burgada, Z. Zhong, S. Subramaniam, S. Raghunandan, A. Duran, J.F. Linares, M. Reina-Campos, S. Umemura, M.A. Valasek, E. Seki, K. Yamaguchi, K. Koike, Y. Itoh, M.T. Diaz-Meco, J. Moscat, M. Karin // Cancer Cell. - 2016. - vol.29. - № 6. - C. 935-948.

205. Vachtenheim, J. Microphthalmia-associated transcription factor expression levels in melanoma cells contribute to cell invasion and proliferation/ L. Ondrusova // Experimental Dermatology. - 2015. - vol.24. - № 7. - C. 481-484.

206. Vandewynckel, Y.-P. The paradox of the unfolded protein response in cancer./ D. Laukens, A. Geerts, E. Bogaerts, A. Paridaens, X. Verhelst, S. Janssens, F. Heindryckx, H. Van Vlierberghe // Anticancer research. - 2013. - vol.33. - № 11. - C. 4683-94.

207. Wang, H. miR-16 mimics inhibit TGF-ß1-induced epithelial-to-mesenchymal transition via activation of autophagy in non-small cell lung carcinoma cells/ Y. Zhang, Q. Wu, Y.-B. Wang, W. Wang // Oncology Reports. - 2017. - vol.39. -№ 1. - C. 247-254.

208. Wang, J.-Y. Expression and clinical significance of autophagic protein LC3B and EMT markers in gastric cancer/ T. Wu, W. Ma, S. Li, W.-J. Jing, J. Ma, D.M. Chen, X.-J. Guo, K.-J. Nan // Cancer Management and Research. - 2018. -vol.Volume 10. - . - C. 1479-1486.

209. Wei, H. Suppression of autophagy by FIP200 deletion inhibits mammary tumorigenesis/ S. Wei, B. Gan, X. Peng, W. Zou, J.-L. Guan // Genes & Development. -2011. - vol.25. - № 14. - C. 1510-1527.

210. Wei, H. p62/SQSTM1 synergizes with autophagy for tumor growth in vivo/ C. Wang, C.M. Croce, J.-L. Guan // Genes & Development. - 2014. - vol.28. - № 11. -C. 1204-1216.

211. Whipple, C.A. BRAF(V600E) melanoma cells secrete factors that activate stromal fibroblasts and enhance tumourigenicity./ C.E. Brinckerhoff // British journal of cancer. - 2014. - vol.111. - № 8. - C. 1625-33.

212. White, E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer // Nature Reviews Cancer. - 2012. - vol.12. - № 6. - C. 401-410.

213. White, E. Exploiting the bad eating habits of Ras-driven cancers // Genes & Development. - 2013. - vol.27. - № 19. - C. 2065-2071.

214. White, E. Autophagy and p53 // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. - 2016. - vol.6. - № 4. - C. a026120.

215. White, E. Autophagy, Metabolism, and Cancer/ J.M. Mehnert, C.S. Chan // Clinical Cancer Research. - 2015. - vol.21. - № 22. - C. 5037-5046.

216. Wirawan, E. Caspase-mediated cleavage of Beclin-1 inactivates Beclin-1-induced autophagy and enhances apoptosis by promoting the release of proapoptotic factors from mitochondria/ L. Vande Walle, K. Kersse, S. Cornelis, S. Claerhout, I. Vanoverberghe, R. Roelandt, R. De Rycke, J. Verspurten, W. Declercq, P. Agostinis, T. Vanden Berghe, S. Lippens, P. Vandenabeele // Cell Death & Disease. - 2010. - vol.1. -№ 1. - C. e18-e18.

217. Wong, P.-M. Regulation of autophagy by coordinated action of mTORC1 and protein phosphatase 2A/ Y. Feng, J. Wang, R. Shi, X. Jiang // Nature Communications. - 2015. - vol.6. - № 1. - C. 8048.

218. Wu, Y.-T. Dual Role of 3-Methyladenine in Modulation of Autophagy via Different Temporal Patterns of Inhibition on Class I and III Phosphoinositide 3-Kinase/ H.-L. Tan, G. Shui, C. Bauvy, Q. Huang, M.R. Wenk, C.-N. Ong, P. Codogno, H.-M. Shen // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - vol.285. - № 14. - C. 10850-10861.

219. Xi, H. 2-Deoxy-d-glucose activates autophagy via endoplasmic reticulum stress rather than ATP depletion/ M. Kurtoglu, H. Liu, M. Wangpaichitr, M. You, X. Liu, N. Savaraj, T.J. Lampidis // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. - 2011. -vol.67. - № 4. - C. 899-910.

220. Xie, X. Atg7 Overcomes Senescence and Promotes Growth of BrafV600E-Driven Melanoma/ J.Y. Koh, S. Price, E. White, J.M. Mehnert // Cancer Discovery. -2015. - vol.5. - № 4. - C. 410-423.

221. YAN, S. Epithelial-Mesenchymal Expression Phenotype of Primary Melanoma and Matched Metastases and Relationship with Overall Survival/ B.M. HOLDERNESS, Z. LI, G.D. SEIDEL, J. GUI, J.L. FISHER, M.S. ERNSTOFF // Anticancer Research. - 2016. - vol.36. - № 12. - C. 6449-6456.

222. Yang, A. Autophagy Is Critical for Pancreatic Tumor Growth and Progression in Tumors with p53 Alterations/ N. V. Rajeshkumar, X. Wang, S. Yabuuchi, B.M. Alexander, G.C. Chu, D.D. Von Hoff, A. Maitra, A.C. Kimmelman // Cancer Discovery. - 2014. - vol.4. - № 8. - C. 905-913.

223. Yang, L. Roles of genetic and microenvironmental factors in cancer epithelial-to-mesenchymal transition and therapeutic implication/ Z. Shang, S. Long, N. Wang, G. Shan, R. Zhang // Experimental Cell Research. - 2018. - vol.370. - № 2. - C. 190-197.

224. Yang, P.-M. Inhibition of Autophagy Enhances Anticancer Effects of Atorvastatin in Digestive Malignancies/ Y.-L. Liu, Y.-C. Lin, C.-T. Shun, M.-S. Wu, C.-C. Chen // Cancer Research. - 2010. - vol.70. - № 19. - C. 7699-7709.

225. Yang, S. Pancreatic cancers require autophagy for tumor growth/ X. Wang, G. Contino, M. Liesa, E. Sahin, H. Ying, A. Bause, Y. Li, J.M. Stommel, G. Dell'Antonio, J. Mautner, G. Tonon, M. Haigis, O.S. Shirihai, C. Doglioni, N. Bardeesy, A.C. Kimmelman // Genes & Development. - 2011. - vol.25. - № 7. - C. 717729.

226. Yang, Y. Application and interpretation of current autophagy inhibitors and activators/ L. Hu, H. Zheng, C. Mao, W. Hu, K. Xiong, F. Wang, C. Liu // Acta Pharmacologica Sinica. - 2013. - vol.34. - № 5. - C. 625-635.

227. Yecies, J.L. mTOR links oncogenic signaling to tumor cell metabolism/

B.D. Manning // Journal of Molecular Medicine. - 2011. - vol.89. - № 3. - C. 221-228.

228. Yousefi, S. Calpain-mediated cleavage of Atg5 switches autophagy to apoptosis/ R. Perozzo, I. Schmid, A. Ziemiecki, T. Schaffner, L. Scapozza, T. Brunner, H.-U. Simon // Nature Cell Biology. - 2006. - vol.8. - № 10. - C. 1124-1132.

229. Yue, Z. Beclin 1, an autophagy gene essential for early embryonic development, is a haploinsufficient tumor suppressor/ S. Jin, C. Yang, A.J. Levine, N. Heintz // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2003. - vol.100. - № 25. -

C.15077-15082.

230. Zhang, C. RAF inhibitors that evade paradoxical MAPK pathway activation/ W. Spevak, Y. Zhang, E.A. Burton, Y. Ma, G. Habets, J. Zhang, J. Lin, T. Ewing, B. Matusow, G. Tsang, A. Marimuthu, H. Cho, G. Wu, W. Wang, D. Fong, H. Nguyen, S. Shi, P. Womack, M. Nespi, R. Shellooe, H. Carias, B. Powell, E. Light, L. Sanftner, J. Walters, J. Tsai, B.L. West, G. Visor, H. Rezaei, P.S. Lin, K. Nolop, P.N. Ibrahim, P. Hirth, G. Bollag // Nature. - 2015. - vol.526. - № 7574. - C. 583-586.

231. Zhang, Y. Epithelial-to-mesenchymal transition in cancer: complexity and opportunities/ R.A. Weinberg // Frontiers of Medicine. - 2018. - vol.12. - № 4. - C. 361373.

232. Zhu, W. Temozolomide for treatment of brain metastases: A review of 21 clinical trials // World Journal of Clinical Oncology. - 2013. - vol.5. - № 1. - C. 19.

233. Zhu, Y. Modulation of Serines 17 and 24 in the LC3-interacting Region of Bnip3 Determines Pro-survival Mitophagy versus Apoptosis/ S. Massen, M. Terenzio, V. Lang, S. Chen-Lindner, R. Eils, I. Novak, I. Dikic, A. Hamacher-Brady, N.R. Brady // Journal of Biological Chemistry. - 2013. - vol.288. - № 2. - C. 1099-1113.

234. Zong, W.-X. Mitochondria and Cancer/ J.D. Rabinowitz, E. White // Molecular Cell. - 2016. - vol.61. - № 5. - C. 667-676.

235. Михайлова, Т. Сравнение уровня экспрессии hsp70 на клеточных линиях меланомы/ М. Барышникова, О. Бурова, Л. Морозова, И. Михайлова, А. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - vol.9. - № 1. - C. 43-47.

236. Рябая, О.О. Модуляция аутофагии влияет на цитотоксичность паклитаксела на клеточных линиях меланомы кожи человека т уйго / О.О. Рябая, А.Н. Иншаков, Т.А. Сидорова, Э.Ш. Соломко, Е.В. Степанова // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т.13. - № 4. - С. 17-21.

237. Рябая, О.О. Влияние активирующих мутаций У600 гена В-КЛБ на способность клеток меланомы к аутофагии/ И.В. Цыганова, Т.А. Сидорова, О.С. Бурова, Е.В. Степанова, V. Гена, В.Н.А. Способность, М.К. Аутофагии // саркомы костей, мягких тканей и опухолей кожи. - 2013. - № 3. - С. 68-72.