Влияние экстрактов ольхи клейкой на развитие перевиваемых опухолей в условиях цитостатической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Шилова, Наталья Владимировна

• Шилова, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шилова, Наталья Владимировна

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Лекарственные препараты растительного происхождения, применяемые в онкологической практике в качестве цитостатических средств

1.2.Влияние экстрактов из растений на развитие опухолей и эффективность специфических методов лечения злокачественных новообразований

1.3.Использование растений рода Ольха (Alnus Mill.) в народной и официнальной медицине

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ НАБЛЮДЕНИЙ

3.1. Влияние экстрактов из ольхи клейкой на развитие аденокарциномы Эрлиха у мышей в условиях химиотерапии циклофосфаном

3.1.1. Водорастворимые полисахариды ольхи клейкой

3.1.2. Гемицеллюлозы из ольхи клейкой

3.1.3. Пектиновые вещества из ольхи клейкой

3.1.4. Водные экстракты из коры и листьев ольхи клейкой.

3.2 . Влияние экстрактов из ольхи клейкой на развитие карциномы легких Льюис у мышей в условиях химиотерапии циклофосфаном

3.2.1. Водорастворимые полисахариды ольхи клейкой

3.2.2. Гемицеллюлозы из ольхи клейкой

3.2.3. Пектиновые вещества из ольхи клейкой

3.2.4. Водные экстракты из коры и листьев ольхи клейкой.

3.3. Изучение механизмов влияния водорастворимых полисахаридов листьев и водных экстрактов листьев ольхи клейкой на развитие карциномы легких Льюис у мышей в условиях химиотерапии циклофосфаном

3.3.1. Оценка функциональной активности клеток лимфоузлов в тесте нейтрализации опухолевых клеток Винна.

3.3.2. Оценка функциональной активности спленоцитов и количества больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови мышей с карциномой легких Льюис

3.3.3. Оценка функциональной активности нейтрофилов периферической крови мышей с карциномой легких Льюис в НСТ-тесте.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние экстрактов ольхи клейкой на развитие перевиваемых опухолей в условиях цитостатической терапии»

Актуальность проблемы. Из истории медицины многих народов известно, что растения и извлечения из них были и остаются денными источниками лекарственных средств, а эффективность терапии растительными экстрактами зачастую подтверждается данными научной медицины. Полученные эмпирическим путем фармакологические эффекты в традиционной медицине сформировались в комплексные схемы лечения многих заболеваний, в том числе, онкологических. Известно, что ряд растительных экстрактов обладает способностью тормозить опухолевый рост, и в некоторых случаях это свойство обусловило создание противораковых лекарственных препаратов растительного происхождения. Так, на основе извлечений из барвинка розового (Vinca rosea L.), безвременника великолепного (Colchicum speciosum Stev.), подофилла щитовидного (Podophyllum pellatum L.), тиса тихоокеанского (Taxus brevifolia), и китайского дерева Camptotheca acuminata созданы эффективные химиопрепараты [Wall М.Е. et al., 19 66; Wani M.С. et al., 1971; Williams S.D. et al., 1987; Greemers G.J. et al., 1997]. Эти препараты обладают прямым цито-статическим действием и многие из них широко применяются в современных схемах цитостатической терапии злокачественных новообразований, которая на сегодняшний день остается одним из ведущих методов воздействия на опухоль., Однако, несмотря на значительные достижения, связанные с появлением высокоэффективных цитостатических препаратов, полной гарантии выздоровления этот метод не обеспечивает: остается опасность гибели больного от последующего метастазирования и рецидивирования, встречаются резистентные к химиотерапевтическому лечению формы рака. Применение химиотерапии сопровождается высокой токсичностью препаратов в отношении активно пролифери-рующих клеточных популяций организма. Часто причиной прекращения лечения становятся развивающиеся осложнения в виде гранулоцитопении, анемии, иммунодепрессии. Иногда регистрируются дегенеративные изменения в печени, эпителии [Гершанович M.JI., 1982; Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В., 1986; Гольдберг Е.Д.и др., 1991]. Поэтому наряду с поиском новых противоопухолевых препаратов актуальным является изыскание средств, повышающих антибла-стомную эффективность уже известных цитостатиков с одновременным снижением их токсичности. В последние годы накоплены данные о подобном действии модификаторов биологических реакций организма - гетерогенной группы веществ, в том числе, растительного происхождения, основным эффектом которых является повышение противоопухолевой резистентности организма через воздействие на его-регуляторные гомеостатические структуры [Herberman R.B., 1985; Навашин С.М., 1991; Стахеева М.Н., 1993; Удинцев С.Н., 1988; Зуева Е.П., 1999; Peng S.Y., Norman J., Curtin G. et al., 1991; Harvey A.L., 1998, 1999;.].

Растения рода Ольха применялись в традиционной медицине народов Европы, Азии и коренного населения Северной Америки для лечения воспалительных заболеваний полости рта, органов пищеварения, для остановки полостных и маточных кровотечений, для лечения гнойных ран [Чопик В.И., Дудченко Л.Г., Некрасова А.И., 1983; Гу-бергриц А.Я., Соломченко Н.И., 1990; Соколов С.Я., За-мотаев И.П., 1990; Ступарь О.С., 1990;, Машковский М.Д.,

1993] . Наличие у растений этого рода такого обширного спектра фармакологической активности позволяет предположить некоторые особенности действия, характерные для модификаторной и регуляторной функций в отношении го-меостаза. Это подкрепляется данными о многообразии групп биологически активных веществ, выделенных из различных видов Ольхи, среди которых гликозиды, флавонои-ды, дубильные вещества, полисахариды, растительные стероиды. В народной медицине Центральной Европы и Канады отвары и настои из коры и листьев ольхи клейкой (Alnus glutinosa) и ольхи красной (Alnus rubra) применялись для лечения раковых заболеваний [Hartwell J.L., 19 67, 1976, 1982; Sheth К. et al, 1973; Farnsworth N.R., 1984, 1994; Tunon H., Bruhn J.G., 1995; Ritch-Krc E.M., Thomas S. et al., 1996]. Экспериментально доказаны свойства лупенола и бетулина, выделенных из ольхи орегонской, тормозить рост кациносаркомы Уокер-25 6 у крыс [Sheth К. et al., 1973] . Учитывая биологическое и химическое сходство растений одного рода и богатые данные народной медицины разных стран о наличии противораковых свойств у ольхи клейкой, представлялось актуальным исследовать действие извлечений из ольхи клейкой на развитие опухоли и метастазов при их изолированном введении и в сочетании с цитостатиком.

Цель исследования. Целью исследования явилось изучение действия экстрактов и биологически активных веществ из различных частей ольхи клейкой на рост и мета-стазирование перевиваемых опухолей и эффективность ци-тостатической терапии.

Основные задачи исследования.

1. Изучение влияния экстрактов и биологически активных веществ из ольхи клейкой на развитие аденокарци-номы Эрлиха и карциномы легких Льюис у мышей.

2. Изучение влияния экстрактов и биологически активных веществ из ольхи клейкой на эффективность цито-статической терапии на моделях перевиваемых опухолей.

3. Исследование влияния экстрактов и биологически активных веществ из ольхи клейкой, обладающих свойствами ингибировать или стимулировать развитие перевиваемых опухолей в условиях цитостатической терапии или изолированного введения, на некоторые показатели противоопухолевой резистентности организма в эксперименте.

Научная новизна. Впервые изучено влияние 12 натив-ных и химически однородных оригинальных экстрактов из различных частей ольхи клейкой (фракций водорастворимых полисахаридов, гемицеллюлоз, пектиновых веществ из различных частей ольхи клейкой (коры, листьев, зеленых и зрелых соплодий), а также у комплексных водных экстрактов из коры и листьев этого растения), полученных на кафедре фармакотерапии и фармакокинетики Украинской фармацевтической академии (г. Харьков), на развитие опухолевого процесса. Проведена оценка возможности изменения при помощи этих экстрактов эффективности химиотерапии. Показана способность водорастворимых полисахаридов коры и водных экстрактов коры и листьев ольхи клейкой тормозить рост опухоли и повышать эффективность цитостатической терапии наряду с уменьшением ее токсичности на клетки крови. Выявлен эффект стимуляции развития опухоли некоторых химически однородных фракций (водорастворимых полисахаридов листьев и зеленых соплодий, гемицеллюлоз коры, листьев, зеленых и зрелых соплодий, пектиновых веществ листьев и зрелых соплодий) при их изолированном и/или в сочетании с циклофосфаном введении. Обнаружен иммуномодулирующий эффект у водорастворимых полисахаридов и водного экстракта листьев ольхи клейкой.

Практическая ценность работы. На основании проведенных экспериментов выявлен водный экстракт листьев ольхи клейкой, способный тормозить рост аденокарциномы Эрлиха и карциномы легких Льюис, повышать антиметастатический эффект циклофосфана и снижать степень его токсического воздействия на кровь. Показано повышение функциональной активности клеток лимфоузлов и спленоци-тов на фоне курсового введения водного экстракта листьев ольхи клейкой и уменьшение под его влиянием иммуно-депрессии, вызванной применением цитостатика. Представленные данные могут служить основой для углубленного исследования водного экстракта листьев ольхи клейкой с цль создания нового препарата растительного происхождения для применения в комплексной терапии злокачественных новообразований.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на конференции молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2000); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2001); на конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2001); на научно-практической конференции «Лекарства - человеку» • (Харьков, 2001); на

Всероссийской научно-практической конференции «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 - в журнале, рекомендованном перечнем ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 10 рисунками и 2 6 таблицами. Библиографический указатель включает 324 источника, из них 147 отечественных, 177 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шилова, Наталья Владимировна

186 ВЫВОДЫ

1. В результате скрининговых исследований противоопухолевых свойств 10 биологически активных веществ и экстрактов ольхи клейкой на модели аденокарциномы Эрлиха обнаружен выраженный ингибирующий эффект у пектиновых веществ зеленых и зрелых соплодий, а также у комплексных водных экстрактов коры и листьев (судя по уменьшению объема опухолевых клеток).

2. На модели карциномы легких Льюис водорастворимые полисахариды коры способствовали торможению роста опухоли и снижали ее диссеминацию, пектиновые вещества листьев и зрелых соплодий ингибировали процесс метастазирования, а комплексный водный экстракт листьев продемонстрировал выраженное противоопухолевое действие.

3. Сочетанное применение биологически активных веществ или экстрактов ольхи клейкой и циклофосфана для терапии аденокарциномы Эрлиха позволило выявить повышение эффективности химиотерапии в случае включения в схему лечения водорастворимых полисахаридов листьев, зрелых соплодий и комплексного водного экстракта листьев.

4. Введение мышам с карциномой легких Льюис комбинации циклофосфана и комплексных водных экстрактов коры и листьев ольхи клейкой увеличивало антиметастатическое действие цитостатика, а комплексный водный экстракт листьев способствовал увеличению ингибирующего действия циклофосфана в отношении первичного опухолевого узла.

5. Использование в скрининге двух моделей опухолевого роста позволило выявить стимуляцию развития аденокарциномы Эрлиха на фоне ведения водорастворимых полисахаридов листьев и гемицеллюлоз коры, а также активацию развития карциномы легких Льюис при терапии водорастворимыми полисахаридами зеленых и зрелых соплодий, гемицеллюлозами коры, зеленых и зрелых соплодий. Опухолевый рост не изменялся под влиянием водорастворимых полисахаридов и гемицеллюлоз зеленых и зрелых соплодий, водорастворимых полисахаридов листьев и комплексного водного экстракта коры. Сочетанное применение циклофосфана и водорастворимых полисахаридов или пектиновых веществ листьев, гемицеллюлоз зеленых и зрелых соплодий, пектиновых веществ зрелых соплодий вызывало снижение антиметастатического действия цитостатика.

6. Изучение механизмов стимулирующего и ингибирующего действия водорастворимых полисахаридов и водного экстракта листьев ольхи на развитие карциномы легких Льюис показало, что водорастворимые полисахариды листьев снижают противоопухолевую активность клеток лимфоузлов в тесте нейтрализации опухолевых клеток Винна как при изолированном введении, так и в комбинации с циклофосфаном. Курсовое введение водного экстракта листьев стимулировало нейтрализацию клеток карциномы легких Льюис лимфоидными клетками и приводило к снижению массы опухоли у мышей-реципиентов.

7. Водный экстракт листьев ольхи клейкой повышал цито-токсичность суспензии спленоцитов и количество больших гранулярных лимфоцитов в периферической крови у мышей с карциномой легких Льюис как на пике лейкопении, так и в терминальную стадию развития опухоли. Водорастворимые полисахариды листьев проявляли иммуностимулирующее действие только в терминальную стадию развития злокачественного новообразования. Комплексному водному экстракту присуще свойство снижать иммуносупрессию, вызванную введением цитостатика .

8. Влияние водорастворимых полисахаридов и водного экстракта листьев на функциональное состояние нейтрофилов, выражающееся в повышении их фагоцитарной активности в различные сроки роста опухоли, не является определяющим фактором в изменении развития карциномы легких Льюис и эффективности цитостатической терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в результате скринингового исследования 14 экстрактов из ольхи клейкой 3 могут рассматриваться в качестве возможных средств дополнительной терапии злокачественных новообразов-аний: водорастворимые полисахариды коры и водные экстракты коры и листьев. Наличие самостоятельной противоопухолевой активности у ВРПС коры делает этот экстракт интересным для дальнейшего исследования в свете необходимости поиска новых противоопухолевых препаратов.

Проведенное изучение развития двух опухолевых моделей (аденокарциномы Эрлиха и карциномы легких Льюис) на фоне курсового введения водных экстрактов коры и листьев о. клейкой показало перспективность дальнейшего изучения действия этих извлечений на опухоль. В пользу этого свидетельствует наличие антибластомных свойств при изолированном введении этих экстрактов мышам с аде-нокарциномой Эрлиха: у ВЭ коры - в дозе 200 мг/кг, у ВЭ листьев в дозе 100 мг/кг. Показана возможность ВЭ коры и листьев о.клейкой снижать интенсивность процесса дис-семинации опухоли на фоне химиотерапии. Кроме того, обнаружено свойство водных экстрактов снижать токсическое действие циклофосфана на кровь, что в сочетании с вышеперечисленными позитивными эффектами этих извлечений увеличивает их ценность в качестве материала для создания новых препаратов, пригодных для применения в онкологической практике.

3.3. Изучение механизмов влияния водорастворимых полисахаридов листьев и водных экстрактов листьев ольхи клейкой на развитие карциномы легких Льюис у мышей в условиях химиотерапии циклофосфаном

В экспериментах на мышах линии С57В1/6 с карциномой легких Льюис у водорастворимых полисахаридов (ВРПС) листьев о. клейкой и комплексного водного экстракта (ВЭ) из этой же части растения обнаружено разнонаправленное действие на развитие опухолевого процесса. ВРПС листьев в качестве самостоятельного средства терапии опухоли не оказывали влияния на рост опухоли и метастазов, а в сочетании с циклофосфаном приводили к снижению эффективности цитостатической терапии, вызывая при курсовом введении в дозе 100 мг/кг увеличение массы первичного узла, а в дозе 200 мг/кг - среднего количества метастазов и их средней площади (табл. 9) . Использование ВЭ листьев в дозах 100 мг/кг и 200 мг/кг в комбинации с циклофосфаном для терапии LLC, напротив, вызывало увеличение антиметастатической активности химиопрепарата, а в дозе 2 00 мг/кг - усиление ингибирующего влияния ци-тостатика на первичный опухолевый узел (табл. 16) . С целью изучения механизмов реализации наблюдаемых эффектов была проведена дополнительная серия опытов на мышах-самках с LLC, у которых после введения ВРПС и ВЭ листьев о. клейкой на фоне химиотерапии циклофосфаном исследовали функциональную активность клеток лимфоузлов, суспензии спленоцитов и нейтрофильных гранулоци-тов. Оценка указанных показателей и параметров развития опухоли производилась на 17 сут (3 сут после введения ЦФ, после 9 введений экстрактов ольхи клейкой) и на 23 сут (10 сут после введения ЦФ, после 16 введений экстрактов ольхи клейкой) развития опухоли.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шилова, Наталья Владимировна, 2005 год

1. Абрамова Е.В. Влияние экстракта шлемника байкальского на процесс регенерации кроветворения в условия цито-статической терапии: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 1992. - 18 с. '

2. Агафонов В. И. О влиянии препарата шлемника байкальского на регенерацию гемопоэза, подавленного действием цитостатика // Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов. Томск, 1993. - Т.б. - С.3-6.

3. Агеенко А.И., Гордиенко С.П., Саканделидзе О.Г. Иммунитет и терапия экспериментальных опухолей. Кишинев: Штиница, 1982. - 308с.

4. Акопов М.Э. Кровоостанавливающие растения. Тбилиси: Медицина, 1981.-325с.

5. Аладашвили А., Квирцаридзе Ш. Алглутин в качестве слабительного сырья Грузинской ССР. Тбилиси: Медицина, 1957. - 152с.

6. Аладашвили А., Парма И. Тхмелини как закрепляющее средство // УТр ТНИХФИ, 1949. Т.б. - С.66-70.

7. Амирова М.Н., Бикбулатова Т.Н., Дерябина J1.B. Получение и исследование суппозиториев с растительным экстрактом из соплодий ольхи // Современные проблемы фармации. Алма-ата, 1989. - С.159-162.

8. Амосова E.H., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Крылова С. Г. Лекарственные растения как средства дополнительной терапии для лечения опухолей // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Прил.2. - С.24-34.

9. Атлас лекарственных растений СССР. М., 19 62. 702с.

10. Базарон Э.Г. Асеева Т.А. Вайдурья Онбо. Трактат ин-до-тибетской медицины. Новосибирск: Наука, 1984. -116с.

11. Байерсдорфф Д. Лечение и профилактика рака: комплексный подход. М. : АО «Интерэксперт», 2000. 224с.

12. Балаж А., Блажек И. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации. М.:Мир, 1982. - 304с.

13. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак.- Киев: «Наукова думка», 1982.- 373с.

14. Банько Л.В., Сухих Г.Т. Естественная цитотоксиче-ская активность клеток костного мозга и слезенки мышей в процессе регенерации после воздействия цикло-фосфамида // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1983. №12. - С.84-86.

15. Белобородова Э.И., Задорожная H.A., Цыгольник М.Д. Немедикаментозная терапия заболеваний органов пищеварения (дието-, физио-, бальнеотерапия, фитотерапия) . Томск: Изд-во НТЛ, 2001. - 104с.

16. Вельский Ю.П. Механизм регуляции активности естественных супрессорных клеток в норме и при опухолевом росте: Автореф. дис. . докт. мед. наук. Томск, 2004. - 38с.

17. Блинов В.А. Лекарственные растения при раке. М. : Изд-во «Радуга», 2000. - 78с.

18. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. М.:Медицина, 1984. - 304с.

19. Богоявленский H.A. О некоторых чертах лекарствоведения в Московской Руси // Советская медицина. -1952. №2. - С.45-47.

20. Борсук О.С. Коррекция препаратами природного происхождения иммунодефицитных состояний различного гене-за: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2003.- 23с.

21. Букис И.М., Пога A.A. Изменение содержания и концентрации ДНК в ядрах опухолевых клеток карциномы Ге-рена и ее лекарственноустойчивого варианта под влиянием циклофосфана // Оценка эффективности лекарственного лечения опухолей. Рига, 1977. - С.28-48.

22. Букреева Е.Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис. . докт. мед. наук. -Томск, 2004. 50с.

23. Булкина З.П. Противоопухолевые препараты: Справочник. Киев: Наукова думка, 1978. - 168с.

24. Бунятян Н.Д., Чикиткина В.В., Яковлева Л.В. Гепато-протективное действие эллаготанинов // Экспер. и кли-нич. Фармакол. 198 8. — Т.61. - № 5. — С. 53-55.

25. Бухарова И.К., Осокина Л. И. Влияние растительного полисахарида палюстрана на рост трансплантатов опухолей человека у бестимусных мышей // Вопр. онкологии.- 1990. №4. - С.448-450.

26. Варлаков М.Н. Избранные труды / Под ред. А.Д.Туро-вой. М., 1963. - С.69-76,84-91,106-172.

27. Верещагин В.И., Соболевская К.А., Якубова А.И. Полезные растения Западной Сибири. М.; JI., 1959. -347с.

28. Вермель Е.М. Противоопухолевые свойства колхамина (омаина) // Вопр. онкологии. 19 67. - №3. - С.101-112 .

29. Виноградова Т.А., Гажев Б.Н. и др. Практическая фитотерапия. М.: Изд-во «ЭКСМО-Пресс», 2001. - 640с.

30. Гаммерман А.Ф., Гром И.И. Дикорастущие лекарственные растения СССР. М.: Медицина, 1976. - 288с.

31. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмепевский A.A. Лекарственные растения (растения-целители) . М. : Высш. Школа, 1983. - 400с.

32. Гаммерман А.Ф., Семенова М. Н. Литературные сведения о противораковых растительных лекарственных препаратах // Материалы исследований лекарственных средств и сырья. Л., 195 9.- Вып. 8. - С.3-27.

33. Герселия В. Новые лекарственные средства из растительного сырья Грузинской ССР. Тбилиси: Медицина, 1957. - 152с.

34. Гершанович М.Л. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.- М.:Медицина, 1982. -224с.

35. Глухов М.М. Медоносные растения. М., 1974. 304с.

36. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Шахов В.П. Методы культуры тканей в гематологии. Томск: Изд-во Том. Унта, 1992. - 264с.

37. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П. Препараты из растений в комплексной терапии злокачественных новообразований. Томск, 2000. - 130с.

38. Гольдберг Е.Д., Карпова Г.В., Колмогорова Л. А. О миелотоксичности эпирубицина // Антибиотики и химиотерапия, 1991. Т.36. - №11. - С.30-34.

39. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови. -Томск: Изд-во ТГУ, 1986. 236с.

40. Гольдберг Е.Д., Шубина Т.С., Штейнберг И. Б. О защитной роли элеутерококка при введении рубомицина в эксперименте // Антибиотики. 1971. - Т.16. - №2. -С.113-115.

41. Гордиенко С.М. Нерадиометрические методы оценки естественной цитотоксичности на эритроцитарные клетки-мишени // Иммунология. 1984. — № 1. — С. 31—36.

42. Горяев М.И., Шарипова Ф.С. Растения, обладающие противоопухолевой активностью.- Алма-Ата: АН КазССР, 1983.- 173с.

43. Государственная фармакопея СССР: В 2-х т. Вып.1. Общие методы анализа. 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336с.

44. Гриневич М.А. Информационный поиск перспективных лекарственных растений: (опыт изучения традиционной медицины стран Восточной Азии с помощью ЭВМ) . Л. : Наука, 1990. - 141с.

45. Гром И.И. Сведения о лекарственных растениях народной медицины КомиАССР // Вопросы фармакогнозии. Л., 1965. - Вып.7. - С.491-494.

46. Громов С.А., Окулов В.Б., Войтенков В.О. Стимуляция способности макрофагов, активированных иммуномодули-рующими препаратами, усиливать рост опухолевых клеток // Цитология. 1988. - Т.30. - С.1127-1128.

47. Гроссгейм A.A. Растительные богатства Кавказа. 2-е изд. -~М., 1952. - 631с.

48. Грунтенко Е.В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей. Новосибирск: Изд-во «Наука», 1977. - 272с.

49. Губергриц А.Я., Соломченко Н.И. Лекарственные растения Донбасса. Донецк: Донбасс, 1990. - 280с.

50. Гусева А.П. Применение в Тибетской медицине Забайкальских растений // Вопросы фармакогнозии. Л., 1961. - Вып. 1. - С.363-367.

51. Дары наших лесов / Саутин В.И., Фомина В.И., Валова З.Г. и др. Минск, 1984. - 255с.

52. Дементьева Л.А., Яременко К. В. Влияние экстракта родиолы на опухолевый процесс в эксперименте // Вопр. онкологии. 1987. - Т.33. - №7. - С.57-60.

53. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л.: Медицина, 1983. - 497с.

54. Домарева Т.В., Лопунова В.Ф., Рябинин A.A., Салтыкова И.А. Тритерпены коры Alnaster fruticosus Ledeb // Журнал общей химии. 1961. - Т.31. - Вып.7.1. С.2434-2435.

55. Ефремова H.A. Лекарственные растения Камчатки и Командорских островов, 2-е изд. Петропавловск-Камчатский, 1967. - 123с.

56. Захаров Ю. Энциклопедия онколога-травника.- М.: «Панорама», 1999.- 251с.

57. Зильберман M.В, Лимаренко А.Ю. Возможность коррекции токсического действия противоопухолевого антибиотика рубомицина адаптогенными фитопрепаратами // Новые лекарственные препараты из растений Сибири и Дальнего Востока. Томск, 198 9. - Т.2. - С.65.

58. Зуева Е.П. Препараты из растений Сибири и Дальнего Востока в комплексной терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): Автореф. дис. . докт. биол. наук. Томск, 1999. - 49с.

59. Ибрагимова С. Г. Противоопухолевые свойства п-тирозола: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1988. - 21с.

60. Иммунологические методы / Под ред. Г.Фримеля; пер. с нем. А.П.Тарасова. М.: Медицина, 1987. - 472 с.

61. Киндзельский Л.П., Злочевская Л.Л., Шабаева М.М. и др. Возможности доклинической и дифференциальной диагностики злокачественных новообразований по содержанию больших гранулосодержащих лимфоцитов // Вопр. онкологии. 1989. - Т.35. - №12. - С.1441-1443.

62. Коляденко В.Г., Левковский Н.М. Подофиллин в лечении лимфангиом // Вести дерматологии. 1980. - № 1. - С.56-57.

63. Коновалова О.Н. Влияние препаратов облепихи круши-новидной на рост и метастазирование перевиваемых опухолей: Автореф. дис. . канд. биол. наук. Томск, 1992. - 22с.

64. Корепанов C.B. Лекарственные растения в комплексной терапии местнораспространенного рака молочной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2 0 03. -23с.

65. Купин В.И., Полевая Е.Б., Сорокин A.M. Повышение иммунологической реактивности онкологических больных с помощью экстракта элеутерококка // Вопр. онкологии. 1986. - Т.22. - №7. - С.21-25.

66. Кучеров В.Е.Л Лазарева Д.Н. Целебные растения и их применение. Уфа, 1993. - 288с.

67. Кьосев П.А. Полный справочник лекарственных растений. Эксмо-Пресс, 2000. - 992с.

68. Лазарев Н.В. Сопоставление неспецифических защитных реакций, влияющих на генерализацию инфекций и мета-стазирование опухолей // Вопр. онкологи. 19 62. -463с.

69. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.:Высшая школа, 1980. -293с.

70. Лукьянова Т.А. Механизмы кроветворения у бестимус-ных мышей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2002. - 23с.

71. Любавина П.А. Механизмы гемостимулирующего эффекта глицирама в условиях цитостатической миелодепрессии: Дис. . канд. мед. наук. Томск, 1996. - 192 С.

72. Малюгина Л.Л., Мюллер Н.Р, Миронова А. И. Влияние элеутерококка колючего на рост и метастазирование перевиваемых опухолей / / Симпозиум по элеутерококку и женьшеню. Владивосток, 1962. - с.28-30.

73. Матюхина Л. Г. Тритерпены коры Alnus barbata С. А. М. // Журнал общей химии. 1964. - Т. 34. - Вып. 8. -С.2769-2798.

74. Матюхина Л.Г., Рябинин A.A., Солтыкова H.A., Шахво-ростова Т.Б. Тритерпены в растениях Дальнего Востока

75. Химия природных соединений. 1968 - Т.31. Вып.З.- С.1033-1036.

76. Махлаюк В.П. Лекарственные растения в народной медицине. Саратов, 1964. - 634с.

77. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух частях. 4.11. М. -.Медицина, 1993. - 688с.

78. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989. - 341с.

79. Минаева В. Г. Лекарственные растения Сибири. 4-е изд.- Новосибирск: Наука, 1970.- 272с.

80. Митягина З.М., Пшеничнова М.Р., Старикова Ю.П. Препараты типа таннала из ольхи серой и их антибактериальные свойства // Научные Труды Пермского Государственного Фармацевтического Института. 1967. - Вып 2. - С.51-58.

81. Мовашвили Н.М. О получении алгутанина // Труды института Фармакохимии АН ГССР. 1967.-Вып.10.-С.100-101.

82. Монахов Б.В. Снижение токсического действия некоторых антибластических препаратов с помощью экстракта элеутерококка // Вопр. онкологии. 19 67. - Т.13. -№3. - с.71-75.

83. Мороз Л.В., Астрахан В.И., Переводчикова Н.И. Некоторые аспекты комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей на примере лечения диссеминированной меланомы // Вести АМН СССР. 1974. - № 7. - С.44-48.

84. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М., 1978. - 657с.

85. Навашин С.М., Вядро М.М. Модификаторы биологических реакций в терапии злокачественных новообразований //

86. Итоги науки и техники. Сер. Онкология. М., 19 91. -Т.21. - 187с.

87. Нейтрофилы и злокачественный рост / Лаврова B.C., Чердынцева Н.В., Васильев Н.В. и др. Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1992. - 124с.

88. Нестерова Ю.В. Некоторые механизмы стресс-протективного действия вытяжек из девясила высокого: Автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2002. -20с.

89. Николайчук Л.В., Зубицкая Н.П. Козюк Е.С. Растения в лечении и профилактике опухолей. Мн. : «Современное слово», 2000. - 224с.

90. Никонов Г.К. Растения и рак // Вестник новых медицинских технологий. 2003. - Т.Х. - №1-2. - С.109-111.

91. Носаль М.А., Носаль И.М. Лекарственные растения и способы их применения в народе. Киев, 1985 - 256с.

92. Окулов В.Б., Войтенков В.О. Роль макрофагов в опухолевом росте // Вопр. онкологии. 19 90. - Т.36. -№10. - С.1170-1179.

93. Окулов В.Б., Зубова С.Г. Адаптивные реакции клетки как основа прогрессии опухолей // Вопр. онкологии. -2000. Т.46. - №5. - С.505-512.

94. Падалко В.И., Суходуб А.Л., Никитченко Ю.В. и др. Антиоксидантные и мембранопротекторные свойства водного и этанольного экстрактов соплодий ольхи // Фар-маком. 1998.- № 2. -С.21-25, 28.

95. Пашинский В. Г. Растения в терапии и профилактике болезней. Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1989. - 208с.

96. Пашинский В.Г., Яременко К.В. Проблемы онкологической фармакотерапии. Томск: Изд-во Томск. Ун-та, 1983. - 203с.

97. Переводчикова Н.И. Клиническая химиотерапия опухолевых заболеваний. — М.:Медицина, 1976. 200с.

98. Переводчикова Н.И. Место терапии в системе лечения онкологических больных и выбор терапевтической тактики // Современная онкология. 2 0 01. - Т.З. - №2. -С.66-69.

99. Персиц Ю.А. Лечение винбластином генерализованного лимфогранулематоза // Вопр. онкологии. 1970. - № 3. - С. 109-112.

100. Подымов А.И., Суслов Ю.Д. Лекарственные растения Марийской АССР. Йошкар-Ола: Марийское книжное изд-во, 1990. - 192с.

101. Приходько С.Н. Лечебница на подоконнике. Киев: Наукова думка, 1968. - 184с.

102. Проценко Л.Д., Булкина З.П. Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов. Справочник. Киев: Наукова думка, 1985. - 2 68с.

103. Радько Е.В., Самура Б.А., Таран А.В. и др. Химический состав и использование в медицине растений рода Alnus Mili. S. L. (обзор литературы) // Лекарства -человеку. Харьков, 2000. - Т.14.- № 1-2.- С.177-192 .

104. ЮЗ.Радько Е.В., Таран А.В., Самура Б.А. и др. Диуретическая активность полисахаридов и водных экстрактов Alnus glutinosa (L.) Gaertn // Лекарства-человеку. -M., 1998.- Т.7. С.196-199.

105. Разина Т.Г. Шлемник байкальский как корректор цито-статической химиотерапии опухолей (экспериментальное исследование) : Автореф. дис. . канд. биол. наук. -Томск, 1988. 18с.

106. Разина Т.Г., Удинцев С.Н., Зуева Е.П. и др. Повышение эффективности цитостатической терапии экспериментальных новообразований флавоноидом шлемника байкальского байкалином // Бюлл. СО АМН СССР. - 19 91. -№2. - С.90-92.

107. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав, использование; семейства Magnoliaceae Limoniaceae. - Л.: Наука, 1984. -460с.

108. Ройт А. Основы иммунологии М.:Мир, 1991. - 322с.

109. Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения (структура и механизм действия). Новосибирск: Наука, 1979. - 232с.

110. Ш.Семенов A.A. Природные противоопухолевые соединения.- Ташкент: Химия природных соединений. 1982.-№4.- С.409-422.

111. Семиглазов В.Ф., Арзуманов A.C., Божок A.A. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина) // Современная онкология. 2002. - Т.5. - №3. - С.102-107.

112. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Колесникова Н.В. и др. Апоптоз в иммунологических процессах // Аллергология и иммунология. 2000. - Т.1. - №1. - С.15-23.

113. Сербии А.Г., Радько С.А., Друлева И.В., Радько Е.В. Растения рода Alnus Mill. S. L. природные накопители жизненно важных химических элементов // Лекарства- человеку. Харьков, 2000. - Т.14.- № 1-2.- С. 6263 .

114. Сергеева A.B., Ревазова Е.С., Денисова С.И. и др. Иммуномодулирующая и противоопухолевая активность полисахаридов растительного происхождения // Бюлл. экс-перим. биологии и медицины. 1985. - №12. - С.7 41743 .

115. Сергеева М. Н., Замятина Н. Г., Гуленкова М. А. Лекарственные растения. Справочник. Практика применения. Юнвес, 2002. - 320с.

116. Симанина Е.В. D-глюкуроновая кислота стимулятор грануломоноцитопоэза при цитостатических гемодепрес-сиях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. - Томск, 1990.- 18с.

117. ИЭ.Скрыпник З.С. О содержании дубильных веществ в соплодиях трех видов ольхи серой, черной, опушенной // Труды Всесоюзного института лекарственных растений. - 1975. - Вып. 8.- с.167-168.

118. Соколов С.Я., Замотаев И.П. Справочник по лекарственным растениям. М.: Металлургия, 1990. - 428с.

119. Сорогенко Е.В. Действие фитонцидов серой ольхи, можжевельника и исландского мха на простейших // Антибиотики. 1956. - Т.1. - №3. - С.50-53.

120. Софьина З.П., Сыркин А.В., Голдин А., Кляйн А. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США. М.: Медицина, 1980. -296с.

121. Станков С.С. Дикорастущие полезные растения СССР. -М. : Советская наука, 1951. 311с.

122. Стахеева М.Н. Роль препаратов из облепихи в регуляции системы естественной резистентности в норме и при онкологической патологии: Дис. . канд. мед. наук. -Томск, 1993. 194с.

123. Стихий В.А., Баньковский А. И. Глызин В. И. Кверце-тин-3-софорозид из пыльцы Alnus glutinosa, Fraxinus lanceolata // Химия природных соединений. 1974. - № 4.-С.519-522.

124. Стуков А.Н. Элеутерококк и спонтанные лейкозы у мышей // Вопр. онкологии. 1965. - №12. - С.64-65.

125. Ступарь О.С., Новик С.Н. Изучение антимикробного действия фенольных соединений лоха узколистного и ольхи черной // Фитонциды. Бактериальные болезни растений. Львов; Киев, 1990. - 4.1.- С.24.

126. Удинцев С.Н. Механизмы повышения эффективности ци-тостатической химиотерапии опухолей адаптогенами природного происхождения (экспериментальное исследование) Автореф дис. . докт. мед. наук. Томск, 1988. -48 с.

127. Файнштейн Ф.Э., Ковалева Л.Г. Современная тактика терапии острого лейкоза // Терапевтический архив. 1972. №11.-С.3-10.

128. Франкфурт О.С. Клеточные механизмы химиотерапии опухолей. М: Медицина, 1976. - 392с.

129. Хворост О.П., Ветров П.П., Сербии А.Г., Папер И.Е. Жирнокислотный состав различных органов ольхи клейкой // Фармация. 1989. - Т.38. - №1. - С.18-19.

130. Хворост О.П., Нарожна О.Ф., Сербии А. Г. Яюсната кал1сна оценка складу аминокислот в разних органах вл.льхи клейкой // Фармацевтический журнал. 1986. -№ 5. - С.73-74.

131. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Краткое руководство / Под ред. Н.И.Переводчиковой. М., 2000. -391с.

132. Шевелева Н.Е., Алексеев A.M., Березнякова А.И. и др. Антимикробная активность субстанции, выделенной из ольхи клейкой. Харьк. Гос. Фармац. Ин-т, Харьков. - 1987. - 6с. - Деп. В Укр НИИНТИ 14.09.87. - № 2490.-ук.87.

133. Шимкунайте Е.П. Противоопухолевые средства Литовской народной медицины // Вопросы противораковой борьбы: Сб. ст. Вильнюс, мед. ин-та. Вильнюс, 1964.- С.52-53.

134. Шпарык Я. В. Таксены: надежда клинической онкологии 90-х годов // Вопр. онкологии. 1995. - Т. 41. - №1.- С.7-12.

135. Шретер А.И. Лекарственная флора Советского Дальнего Востока.- М.: Медицина, 1975. 327с.

136. Щепеткин И. А. Активация макрофагов растительными полисахаридами // Антибиотики и химиотерапия. 2 004.- Т.49. №1 - С.35-42.14 6. Юдина В.Ф., Холопцева Н.Р., Либман Л.А. Полезные растения Карелии. Л.: Наука, 1988. - 288с.

137. Яременко М.М. О протистоцидных свойствах «сережек» и пыльцы ольхи // Антибиотики. 1959. - Т.4. - №5. -С. 52 .

138. Ardizzoni A., Manegold С., Debruyne С. et al. Giuseppe giaccone European organization for research and treatment of cancer (EORTC) lung cancer group // Clin. Cancer Res. 2003. - Vol.9. - N1. - P.143-150.

139. Azemar M., Under C. Paclitaxel. / Zytostaticum einer neuer klasse // Arzneimitteltherapie. 1994. -Vol.12. - P.267-269.

140. Bagchi D., Bagchi M., Preuss H.G. Protective effects of a novel niacin-bound chromium complex and a grape seed proanthocyanidin extract on advancing age and various aspects of syndrome X // Ann. N. У. Acad. Sci. 2002. - Vol.957. - P.250-259.

141. Balick M.J., Chadwick D.J., Marsh J. , eds. Ethno-botany and the identification of therapeutic agents from the rainforest // CIBA Foundation Symposium 154 -Bioactive compounds from plants. Chichester: John Wiley & Sons, 1990. P.22-39.

142. Bauch H.J. Zitostatika. Teil 2: bleomycine, antumetaboliten, mitosespindelgifte, L-asparaginase und antihormone // Med. Monatssehr. Pharm. 1989. -Vol.12. - N2. - P.34-45.

143. Beaton J., Spring F., Stevenson K. Triterpenoids. Pt. The characterization of Alnusenone // F. Chem. Soc. 1955. - N8. - P.2616-2619.

144. Bertino J.R. Irinotecan for colorectal cancer // Semin. oncol. 1997. - Vol.24. - P.18-23.

145. Bickwell R. Vallee B.I. Angiogenin stimulates endothelial cell proctacyclin secretion by activation of phospholiase // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1989. -Vol.86. - P.1573-1577.

146. Blagosklonny M.V., Robey R., Sheikh M.S. Pacli-taxel-induced FasL-independent apoptosis and slow (non-apoptotic) cell death // Cancer Biol. Ther. 2002. N1(2). - P.113-117.

147. Blandizzi C., Danesi R., De Paolis B. et al. Cholinergic toxic syndrome by the anticancer drug irinotecan: acetylcholinesterase does not play a major role // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol.71. -N4. - P.263-271.

148. Blatt C.T., Chavez D., Chai H. et al. Cytotoxic flavonoids from the stem bark of Lonchocarpus aff. fluvialis // Phytother. Res. 2002. - N16. - P.320-325 .

149. Bonham M., Arnold H., Montgomery B., Nelson P.S. Molecular effects of the herbal compound PC-SPES: identification of activity pathways in prostate carcinoma // Cancer Res. 2002. - Vol.15. - P. 39203924 .

150. Burris H.A., Fields S.M. Topoisomerase I inhibitors: an overview of the camptothecin analogues // Oncol. Clin. North America. 1994. - Vol.8. -N2. -P.333-355.

151. Burris H.A., Hanauske A.R., Randall K.J. et al. Activity of topotecan, a new topoisomerase I inhibitor,against tumor colony-forming units in vitro // J. Nat. Cancer Inst. 1992. - N84. - P.1816-1820.

152. Caldwell M.E., Brewer W.R. Plants with potential to enhanse significant tumor growth // Cancer Reseach. -1983. Vol.43. - N12. - P.5775-5777.

153. Caroff J. Taxol: Unmecanismed actionpascommele-sautres // Monit. hosp. 1995. - N74. - P.12-13.

154. Carter S.K., Bacowcki M.T., Hellman K. Plant alkaloids // Chemotherapy of cancer. 1977.-P.59-62.

155. Chevallier B., Lhomme C., Dieras V. et al. Phase II trial of CPT-11 in advanced cervical carcinoma. ASCO, 1995. Abstr.737.

156. Chuka O., Sugar J., Palyi I. The mode of action of vinca alkaloids // Oncology. 1980. - Vol.37. -N1. -P.83-87 .

157. Clark P.I., Slevin M.L. The pharmacology of eto-poside and teniposide // Clin. Pharmacocinetics. 1987. Vol.12. - P.223-252.

158. Collas B. La Saga Des taxoides // Vivre. 1994. -N283. - P.8-9.

159. Cox P.A. The ethnobotanical approach to drug discovery: strengths and limitations. In: Chadwick D.J., Marsh J., eds. CIBA Foundation Symposium 185-Ethnobotany and the Search for New Drugs. Chichester: John Wiley & Sons, 1994. P.25-41.

160. Cragg G., Suffness M. Metabolism of plant-derived anti-cancer agents // Pharmacol. Ther. 1988. Vol.37. - P.425-432.

161. Cragg G.M., Newman D.J., Weiss R.B. Coral reefs, forests, and thermal vents: the worldwide explorationof nature for novel antitumor agents // Semin. Oncol.- 1997. Vol.24. - P.156-163.

162. Cragg G.M., Newmann D.J., Snader K.M. Natural products in drug discovery and development // Nat. Prod. 1997. Vol.60. - P.52-60.

163. Creemers G.J., Bolis G., Gore M. et al. Topotecan, an active drug in the second-line treatment of epithelial ovarian cancer. // J. Clin. Oncol. 1996.- Vol.14. P.3056-3061.

164. Danieere C., Gönnet J.F., Moiroud A. et al. Variation in the flavonoid aglycone mixture excreted on the leaves of black alder (Alnus glutinosa), from 12 different geographical origins // Biochem. Syst. And Ecol. 1991. - Vol.19. - N7 - P.587-593.

165. Dassler H.G., Urzynicok H. Tannin aus Schwarzerle // Holz Kohu. Werkstoff, 1958.-Wd.16. - N2. -P.327-330.

166. Depierre A., Lemarie E., Quoix E. et al. Phase II study with CPT-11 in non-small cell lung cancer // Bull. Can. 1994. - N6. - ab.563.

167. Dimitroulis J., Stathopoulos G.P. Evolution of non-small cell lung cancer chemotherapy (Review) , // Oncol. Rep. 2005. - Vol.13. - N5. - P.923-930.

168. Dinehart S.M., Alstadt K. Use of alternative therapies by patients undergoing surgery for nonmelanoma skin cancer // Dermatol. Surg. 2002. - Vol.28. N6. - P.443-446.

169. Dingemane K.P., Spronsen P., Thunnisen E. B16 melanoma metastasis in mouse liver and lung // Inv. metast. 1985. - N5. - P.50-60.

170. Fan C.Q., Sun H.F., Chen S.N. et al. Triterpene saponins from Craniotome furcata // Nat. Prod. Lett.- 2002. Vol.16. -N3. - P.161-166.

171. Farnsworth N.R. The role of ethnopharmacology in drug development. In: Chadwick D.J., Marsh J., eds. CIBA Foundation Symposium 154-Bioactive Compounds from Plants. Chichester: John Wiley & Sons, 1994. -P.25-41.

172. Farnsworth N.R. The role of medicinal plants in drug development. In: Krogsgaard-Larsen P., Christensen S.B., Kofod H., eds. Natural Products and Drug Development. London: Balliere, Tindall, and Cox, 1984. P.8-98.

173. Fatope M.O., Zeng L., Ohayaga J.E. et al. Selectively cytotoxic diterpenes from Euphorbia poisonii // J. Med. Chem. 1996. - Vol.39. - P.1005-1008.

174. Ferguson P.J., Phillips J.R., Seiner M. et al. Cass Differential activity of vincris-tine and vinblastine against cultured cells // Cancer Res. 1984. Vol.44. - N8. -P.3307-3313.

175. Freireich E., Karon M., Frei E. Quadruple combination therapy (VAMP) for acute limphocytic leukemia of childhood // Proc. Am. Ass.Cancer Res. 1964. Vol.5. - P.20.

176. Geard C., Jones J. Taxol and radiation effects on human cervical carcinjma cells // Eighl. Int. Conf. on Chemical Modifiers of Cancer Treat. Kyoto, 1993.- P.282.

177. Gottlieb J.A., Luce J.K. Treatment of malignant lymphoma with camptothecin (NSC-100880) // Cancer Chemother. Rep. 1972. - Vol.56. -P.103-105.

178. Greemers G.J., Gerrits C.J., Eckardt J.R. et al. Phase I and pharmacologic study of oral topotecan administered twice daily for 21 days to adults patients with solid tumors // J. Clin. Oncol. 1997. -Vol.15. - P.1087-1093.

179. Green D.M., Norkool P., Braslow N.E. et al. Severe hepatic toxicity after treatment with vincristine and dactinomycin using single dose or divided dose schedules // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.8. - N9. -P.1525-1530.

180. Han R. Recent progress in the study of anti-cancer drugs originating from plants and traditional medicines in China // Chin. Med. Sci. J. 1994. - Vol.9.- P.61-69.

181. Hartwel J.L. Types of anticancer agents isolated from plants // Cancer Treat. Rep. 1976.- Vol.60. -N8. - P.1031-1067.

182. Hartwell J.L. Plants used against cancer. A survey. Lawrence, CA: Quarterman Publications, 1982. 140p.

183. Hartwell J.L. Types of anti-cancer agents isolated from plants // Cancer Treat. Rep. 1967. - Vol.60. -P.1031-1067.

184. Harvey A.L. Medicines from nature: are natural products still relevant to drug discovery? // Trends Pharmacol. Sci. 1999. - Vol.20. - P.196-198.

185. Harvey A.L., Bradley K.N., Cochran A.S. et al. What can toxins tell us for drug discovery? // Toxicon. -1998. Vol.36. - P.1635-1640.

186. Hei Т., Hall E. Taxol. Radiation and oncogenic transformation // Eight Int. Conf. on Chemical Modifiers of Cancer Treat. Kyoto, 1993. - P.47.

187. Hellmann K. Antimetastatic drugs: from laboratory to clinic // Clin, and Exp. Metastas. 1984. Vol.2. - №1. - P.1-4.

188. Henwood J.M., Brogden R.N. Etoposide: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetics properties and therapeutic potential in combination chemotherapy of cancer // Drags. 1990. - Vol.39. - P.438 -490.

189. Herberman R.B. Biological response modifiers for the therapy of cancer //Ann. Allergy. 1985. Vol.54. - N5. - P.376-380.

190. Hertai F. Klinikai eredmenyek haematologiai megbe-tegedesekben Vincaleukoblas-tinnal // Jugoszlav Haematologiai kongresszus. Zagrab, 1971. - P.82.

191. Hiromitsy T., Latsuhi H. , Soshin N. et al. The effect of taxol on the polymerization of B-tubulin in two endometrial adenocarcinoma cell lines with the different sivity to taxol // J. Jap. Soc. Cancer Therapy. 1994. - Vol.29. - N2. - P.431.

192. Hogan J.C. Directed combinatorial chemistry // Nature. 1996. - Vol.384(suppl). - P.17-19.

193. Horwitz S.B. Studies on camptothecin: effects on nucleic acid and protein synthesis // Mol. Pharm. 1971. N7. - P.632-644.

194. Horwitz S.B., Horwitz M.S. Effects of camptothecin on the breakage and repair of DNA during the cell cycle // Cancer Res. 1973. - Vol.33. - P.2834-2836.

195. Hosny M., Rosazza J. P. New isoflavone and triter-pene glycosides from soybeans // J. Nat. Prod. 2002. Vol.65. - N6. - P.805-813.

196. Itokawa H., Totsuka N., Morita H. et al. New antitumor principles, casearins A-F, for Casearia sylves-tris Sw. (Flacourticaceae) // Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 1990. Vol.38. - P.3384-3388.

197. Jackson V., Long T.R., Trahey T.F. et al. Synergistic antitumor activity of vincris-tine and VP-16-213 // Cencer Chemother. Pharmacol. 1984. - Vol.13. -N3. - P.176-180.

198. Jaein M.C., Sechadri T.P. Triterpenoids from Alnus rubra II // Indian J. Chem. 1971. - Vol.9. - № 9. -P.1026-1027.

199. Jing Y., Hashimoto S., Nakajo S., Nakaya K. Topoi-somerase inhibitors potentiate the effect of retinoic acid on cell growth inhibition and induction of differentiation of leukemia HL-60 cells // Leuk. Res. -1994. Vol.18. - N4. - P.299-304.

200. Johnson I.S., Armstrong J.G., Gorman M. et -al. The Vinca alkaloids: a new class of oncolytic agents // Cancer Res. 1963. - Vol.23. - P.1390-1397.

201. Joo S.S., Kim M.S., Oh W.S. et al. Enhancement of NK cytotoxicity, antimetastasis and elongation effect of survival time in B16-F10 melanoma cells by oregonin // Arch. Pharm. Res. 2002. - Vol.25. - N4. - P.493-499.

202. Kantarjian H.M., O'Brien S., Anderlini P. et al. Treatment of myelogenous leukemia: current status and investigational options // Blood. 1996. - Vol.87. -P. 3069-3081.

203. Kapoor L.D. CRC handbook of Ayurvedic medicinal plants. Boca Raton: CRC Press, 1990. P.317-343.

204. Karchesy J.I., Loveland P.M., Laven M.L. et al. Condencedtannins iramthe barks of Alnus rubra and Pseudotsuga menziesii // Phytochemistry. 1976. Vol.15. - №12. - P.2009-2010

205. Karozewska W., Krolikowska M. Analysis of frutifi-cation of black adier Alnus glutinosa (L.) Gaertn. Pt 3. Stadies on components of alcoholic extract // Kocz. Chem. 1974. -Vol.48. - №6. - P.981-987.

206. Kaufmann S.H., Reereboom D., Buckwalter C.A. et al. Cytotoxic effect of topotecan combined with various anticancer agents in human cancer cell lines // J. Nat. Cancer Inst. 1996. -Vol.88. - P.734-741.

207. Kaur G., Stetler-Stevenson M., Sebers S. et al. Growth inhibition with reversible cell cycle arrest of carcinoma cells by flavone L86-8275 // J. Natl. Cancer Inst. 1992. - Vol.84. - P.1736-1740.

208. Klein H.O. Cytostatic treatment of partially synchronized tumor cells in animals and man. Advances on antimicrobial and antineoplastic chemotherapy ,// Proceedings of the 7-th International Congress of Chemotherapy. Prague, 1972. - Vol.2. - P.431.

209. Knaus-Ronald M., El-Cawaris A.H. A biomonitor of trace heavy metals: indium and dysprosium in red alder roots (Alnus rubia Bong) // Environ, and Exp. Bof.- 1981. Vol.21. - №2. - P.217-223.

210. Kurth E.F., Edwin L. The chemical nature of extractives from red adier // Tappi J.- 1953. Vol.36. -№3. - P.4 61-4 66.

211. Lapidot T., Walker M.D., Kanner J. Can apple antioxidants inhibit tumor cell proliferation? Generation of H(2)0(2) during interaction of phenolic compounds with cell culture media // J. Agric. Food Chem.-2002. Vol.50. - N11. - P.3156-3160.

212. Larsson R. , Nygren P. Cytotoxic activity of topoi-somerase II inhibitors in primary cultures of tumor cells from patients with human hematologic and solid tumors // Cancer. 1994.-Vol.74.- N10. - P.2857-2862 .

213. Led S., Ring S., Papodopoulos N. et al. A phase II trial of taxol in metastatic melanoma // Cancer. 1990. Vol.65. - N11. - P.2479-2481.

214. Liu M., Li X.Q., Weber C. Antioxidant and antiproliferative activities of raspberries // J. Agric. Food Chem. 2002. - Vol.50. - N10. - P.2926-2930.

215. Losiewicz M.D., Carlson B.A., Kaur G. et al. Potent inhibition of cdc2 kinase activity by the flavonoid L86-8275 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. -Vol.201. - P.589-595.

216. Luce J.K., Gamble J.F., Wilson H. et al. Combinct cyclophosphamide vincristine and prednisolone therapy of malignant lymphoma // Cancer. 1971. - Vol.28. -P.306.

217. Makoto I., Takashi T., Genichiro N. et al. Aluusnins A and B from the leaves of Alnus sieboldi-ana // Phytochemistry. 1989. - Vol.28. - N10. -P.3179-3184.

218. Margna U. Eesti NSV puudeja kcore parkainete sisaldusest // Experim. Biol. Inst. Uurimused. ENSV Teaduste Acad, 1962. Vol.2. - №1. - P.41-51.

219. Masuda N., Fukuoka M., Negoro S. et al. Randomized trial comparing cisplatin and irinotecan vs cisplatin and vindesine vs CPT-11 alone in advanced non-small call lung cancer, a multicenter phase III study // Proc. ASCO. 1999. - Vol.18. - Abstr.1774.

220. McCabe F.L, Johnson R.K. Comparative activity of oral and parenteral topotecan in murine tumors models // Cancer Invest. 1994. - N12. - P.308-313.

221. McCutcheon A.R., Ellis S.M., Hancock R.E., Towers G.H. Antibiotic screening of medicinal plants of the British Columbian native peoples // J. Ethnopharma-col. 1992 - №37(3) - P.213-223.

222. Miettinen L., Virtanen A. The free amino acids in the leaves, ruots and nadules of the adies (Alnus) // Physion. Plantarum. 1952. - Vol.18. - №5. - P.540-557 .

223. Miki T., Mizutani Y., Nonomura N. et al. Irinotecan plus cisplatin has substantial antitumor effect as salvage chemotherapy against germ cell tumors // Cancer. 2002. - Vol.95. - N9. - P.1879-1885.

224. Minmon L., Takashi T., Genichiro N. et al. Hirsunin an Magitannin with a diary heptauad moiety, from Al-nus hirsuta var microphylla // Phytochemistry. 1992. Vol.31. - №3. - P.967-970.

225. Mishima T., Murata J., Toyoshima M. Inhibition of tumor invasion and metastasis by calcium spirulan, a novel sulfated polysaccharide from a blue-green algae, spirulina platensis // Clin. Exp. Metastasis. -1998. V.16. - P.541-550.

226. Misset J.L., Pouillart P., Amiel J.L. Adriamycin. VM-2 6, cyclophosphamide and prednisolone (AVmCP) combination in the therapy of disseminated lymphoreticu-losar-comas // Nouv. Press. 1975. - Vol.4.1. P.3117-3120.

227. Mooze M. Natural immunity to tumors theoretical predictions and biological observations // Brit. J. Cancer. - 1985. - Vol.52. - N2. - P.147-151.

228. Morita H., Nakayama M., Kojima H. et al. Structures and cytotoxic activity relationship of casearins, new clerodane diterpenes from Casearia sylvestris // Sw. Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 1991. - Vol.39. - P.693-697.

229. Nabil H. The role of natural killer cells in the control of tumor growth and metastasis // Biochem. Et biophis. acta: Rev. Cancer. 1985. - 780 (CR 11). -N3. - P.213-226.

230. Nakagawa K., Fukuoka M., Niitani H. Phase II study of irinotecan (CPT-11) and cisplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer // ASCO. 1993.- Abstr.1104.

231. Nakahara W., Tokuzen R., Fukuoka F., Whistler R.L. Inhibition of mouse sarcoma 180 by a wheat hemicellu-lose B preparation // Nature. 1967. - Vol. 28. -N216 (113) . - P.374-345.

232. Nefzi A., Ostresh J.M., Houghten R.A. Combinatorial chemistry: from peptides and peptidomimetics to small organic heterocyclic compounds // Chem. Rev. 1997.- Vol.97. P.449-472.

233. Noble R.L. The discovery of vinca alkaloids che-motherapeutic agents against cancer // Biochem. and Cell. Biol. - 1990. - Vol.68. -N.12. - P.1344-1351.

234. Noordegraf E.M., Ploemacher R.E. Studies of the haemopoetic microenvioments. III. Glucosaminoglucans levels in relation to phenilhydrazine-induced erithropoiesis in the mouse liver // Scand. J. Haematol. 1980. - Vol.24. - N2. - P.152-156.

235. Jap. J. Cancer Res. 1991. -Vol.82. -Nil. - P.258-2 62 .

236. Paulini H., Popp R., Schimmer 0. et al. Iso-gravacridonchlorine: a potent and direct acting frameshift mutagen from the roots of Ruta graveolens // Planta Med. 1991. - Vol.57. - P.59-61.

237. Peng S.Y., Norman J., Curtin G. et al. Decreased mortality of Norman murine sarcoma in mice treated with the immunomodulator, acemannan // Mol. Biother. 1991. - N3. - P.79-87.

238. Phillips N.S., Lauper R.D. Review of etoposide // Clin. Pharm. 1983. - Vol.2. -P.112-119.

239. Pizelle G. Indentification des sucres simples chez I'aulne );lutineux Alnus glutinosa par chromatografic sur papier // C. r. Acad. Sei. 1962. - №16.1. P.3028-3030.

240. Pratesi G., Tortoreto M., Corti C. et al. Successful local regional therapy with topotecan of intrap-eritoneally growing human ovarian carcinoma xenografts // Br. J. Cancer. 1995. - Vol.71. - P.525-528.

241. Ritch-Krc E.M., Thomas S., Turner N.J., Towers G.H. Carrier herbal medicine: traditional and contemporary plant use // J. Ethnopharmacol. 1996. -Vol.52. N2. - P.85-94.

242. Ritch-Krc E.M., Turner N.J., Towers G.H. Carrier herbal medicine: an evaluation of the antimicrobial and anticancer activity in some frequently used remedies // J. Ethnopharmacol. 1996. - Vol.5. - N52(3).- P.151-156.

243. Robert F., Wheeler R.H., Molthorp D.C. et al. Phase II study of topotecan in advanced head and neck cancer // Proc. ASCO. 1994. -Vol.13. -Abstr. 281.

244. Rowinsky E.K., Grocjkov L.B., Hendricks C.B. et al. Phase I and pharmacologic study of topotecan. A novel topoisomerase I inhibitor // J. Clin. Oncol. 1992.- N10. P647-656.

245. Saloh T., Okane M. , Oki A. et al. Investigation of effiency of etoposide in sarcoma // J. Jap. Soc. Cancer Therapy. 1994. - Vol.29. -N2. - P40.

246. Sano M., Tomita I., Ozawa T. et al. Antitumor effect of polysaccharides and its relationship to biogenetic amines in tumor tissues under vitamin B6 deficient feeding // Chem. Pharm. Bull. Tokyo, 1973.- Vol.21. N9. - P.2090-2092.

247. Santarato R., Sinigaglia M.G. Effect of deacetyl-methylcolchicine on the tissue metabolism of amino acids // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1956. -Vol.108. - N1. - P.44-50.

248. Sartippour M.R., Shao Z.M., Heber D. et al. Green tea inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF) .induction in human breast cancer cells // J. Nutr. 2002. - Vol.132. - N8. - P.2307-2311.

249. Sato M., Muzata K. Study of tanning materials from Hokkaido // J. Chem. Soc. Jap. 1943. - Vol.17. -N6. - P.778-780.

250. Schmidt O.Th., Schanz R. , Wurmb R., Groebke W. Uber naturliche Gerbstoffe // XXXI: Brevilagin 2 Liebigs Ann. Chem. 1967. - Bd.706. - N1. - S.154-168.

251. Scholl H.J. Etoposid-Monoaktivitat Review // Eto-posid: (Prufbezeichn, VP16-213) . München, 1981.-S.25-28.

252. Schultes R.E. Amazonian ethnobotany and the search for new drugs. In: Chadwick D.J., Marsh J., eds. CIBA Foundation Symposium 154-Ethnobotany and the search for new drugs. Chichester: John Wiley & Sons, 1994. -P.106-115.

253. Sebestyen A., Mihalik R., Petar I. et al. Modulation of apoptosis signaling in etoposide-treated lymphoma cells // Anticancer Res. 1997. - Vol.17. -N4. - P.2906-2914.

254. Sheth K., Bianshi E. , Wiedhpf R. Antitumor agents from Alnus oregona (Betulaceae) / J. Pharm. Sei. 1973. Vol.62. - N1. - P.139-140.

255. Sikora K. , Advani S., Koroltchouk V. et al. Essential drugs for cancer therapy: a World Health Organization consultation // Ann. Oncol. 1999. - N10. -P.385-390.

256. Stoll B.A. Eating to breast cancer: potential role for soy supplements // Ann. Oncol. 1997. - Vol.8. -N3. - P.223-225.

257. Tahashi Y., Kazufumi Y. , Usman M.M. et al. Structures of Alnusiin and bicomin, new hydrolyzable tan-nius having a monolactonized tergalloyl group // Chem. and Pharm. Bull. 1989. - Vol.37. - N10. -P.2655-2660.

258. Thompson D.S., Hainsworth J.D., Hande K.R. et al. Prolonged administration of low dose infusional eto-poside in patients with advanced malignancies // Cancer. 1994. - Vol.73.- N11.-P.2824-2831.

259. Tishler R. , Schiff P., Geard C. et al. Taxol: a novel radiation sensitizer // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1992. - Vol.22. - P.613-617.

260. Tunon H, Bruhn JG. Drugs in ancient texts // Nature. 1995. - Vol.376. - P.546.

261. Under C. Neue Wirkstoffe und Wirkprinzipien in der Onkologie // Klinikarst. 1994.- Vol.23.- N10.-P.389.

262. Uvarova N.J., Oschitok G.J., Suprunov N.L. et al. Triterpenoids and other constituents from the Far-Earstern spesies of Alnus // Phytochemistry. 1972. - Vol.11. - N2. - P.741-743.

263. Verweij J., Lund B., Beinen J. et al. Phase I and pharmacokinetics study of topotecan, a new topoisomerase I inhibitor // Ann. Oncol. 1993. -N4. -P.673-678 .

264. Wall J.G., Burris H.A., Hoff D.D. et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of the topoisom-erase I inhibitor topotecan given as an intravenous bolus every 21 days // Anticancer Drugs. 1992. -N3. - P.337-345.

265. Wall M.E. Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin: a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata // J. Am. Chem. Soc. 1966. - Vol.88. -P.3888.

266. Wall M.E., Wani M.C., Cook C.E. et al. Plant antitumor agents: I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from Camptotheca acuminata // J. Am. Chem. Soc. 1966. - Vol.88. - P.3888-3890.

267. Wani M.C., Taylor H.L., Wall M.E. et al. Plant antitumor agents. VI. The isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia // J. Am. Chem. Soc. 1971. Vol.93. - P.2325-2327.

268. Wassler S.P. Medicinal mushrooms as a antitumor and immunomodulating polysaccharides // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2002. - Vol.60. - P.258-274.

269. Weiss R., Donehower R., Wiernik P. et al. Hy-persnsitivity reactions from taxol // J. Clin. Oncol. 1990. - Vol.8. - N7. - P.1263-1268.

270. Wiley E., Meclain P. The effect of graded levels of dietary protein of collagen metabolism in the skin of growing rats // Nutr. Research. 1988. - N8.1. P.265-273 .

271. Williams S.D., Birch R., Einhorn L.H. et al. Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol.316. - P.1435-1440.

272. Winn H.J. Mechanisms in Homotransplantation. 2. Quantitative Assay of the Immunologic Activity of lymphoid cells stimulated by Tumor Homografts // J.Immunol. 1961. - Vol.86. - N2.- P.228-241.

273. Wolenweber E., Boillant M., Lebreton P, Egger K. Seltene Flavanoid Aglicone im lipophilen Exkret von Alnus glutinosa // Z. Naturforsch. 1971. - Bd. 26. - N1. - S.1188-1190.

274. Wolf G. The effect of beta-carotene on lung and skin carcinogenesis // Carcinogenesis. 2002. Vol.23. - N8. - P.1263-1265.

275. Wollenweber E. Flavonoids from Alnus crispa, Alnus-japonica, Alnus koehnei andAlnus sinuata // Phyto-chemistry. 1974. - Vol.13. - №10. - P.2318-2319.

276. Wollenweber E., Jay M., Favre-Bonvin G. Flavonoid compaunds from Alnus viridis // Phytochemistry. 1974. Vol.13. - №11. - P.2618-2619.

277. Wong C.K., Leung K.N., Fung K.P. et al. Immunomodulatory and anti-tumour polysaccharides from medicinal plants // J. Int. Med. Res. 1994. - Vol.22. -P.299-312.

278. Worland P.J., Kaur G., Stetler-Stevenson M. et al. Alteration of the phosphorylation state of p32cdc2 kinase by the flavone L86-8275 in breast carcinoma cells // Biochem. Pharmacol. 1993. - Vol.46.1. P.1831-1836.

279. Wu T.S., Lin Y.M." Haruna M. et al. Antitumor ' agents, 119. Kansuiphorins A and B, two novel antileukemic diterpene esters from Euphorbia kansui // J. Nat. Prod. 1991. - Vol.54. - P.823-829.

280. Yamada S., Ando K., Koike S. et al. Etoposide accelerated bone marrow proliferation following whole body irradiation // Eight Int. Conf. on Chemical Modifiers of Cancer Treat. Kyoto, 1993. - P.349.

281. Yamafuji K., Murakami H. Antitumour potency of lig-nin and pyrocatechol and their action on deoxyribonucleic acid // Enzymologia. 1968. - Vol.35. - N3. -P. 139-153.

282. Yarbro J.W. The scientific basis of cancer.chemotherapy (Chapter 1). In: Perry M.C., ed. The Chemotherapy Source Book. Baltimore: Williams & Wilkins, 1992. N2. - P.14.

283. Yokoyama A., Kurita Y., Saijo N. et al. Phase I/II study of irinotecan and cisplatin plus concurrent thoracic radiation therapy in stage III non-small cell lung cancer // Japan Clinical Oncology Group Trial. ASCO. 1996. - Abstr.1242.

284. Yoshioka Y., Emori M., Ikekawa T., Fukuoka F. Isolation, purification, and structure of components from acidic polysaccharides of Pleurotus ostreatus (Fr.) Quel // Carbohydr. Res. 1975. - Vol.43. -N2 . -P.305-320.

285. Zhang P.Y., Gia Z.P., Liang Z.P. Antitumor and toxic effects of two derivatives of podophyllotoxin (GP4 and GP7) as compared with etoposide (VP16) // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol.183.-N2.-P.198.