ВЛИЯНИЕ ЭНДОГЕННОГО СЕНСИБИЛИЗАТОРА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ (ЭСБАР) И ЕГО АНАЛОГОВ НАСОКРАТИМОСТЬ И АДРЕНОРЕАКТИВНОСТЬ МИОКАРДАПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА НЕБЕРЕМЕННЫХ И БЕРЕМЕННЫХ КРЫССпециальность 03.03.01 – физиологияДИССЕРТАЦИЯна соискание тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Коротаева Юлия Владимировна

• Коротаева Юлия Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Коротаева Юлия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Адренорецепторы

1.2.Роль альфа1-адренорецепторов в регуляции деятельности сердца

1.3.Роль альфа2-АР как ауторецепторов в регуляции деятельности сердца

1.4.Роль бета1-АР в регуляции деятельности сердца

1.5.Роль бета2-АР в регуляции деятельности сердца

1.6.Роль бета3-АР в регуляции деятельности сердца

1.7.Изменение физиологических свойств миокарда в зависимости от фаз

эстрального цикла и наличия беременности

Глава 2. Объекты и методы исследования

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Сократимость, возбудимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных и беременных крыс (по данным раздела

A )

3.2. Влияние гистидина на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных и беременных крыс. Способность гистидина снимать эффекты адреноблокаторов (раздел Б)

3.3. Влияние триптофана на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных крыс и их способность снимать эффекты адреноблокаторов - пропранолол и атенолол (по данным разделов

B )

3.4. Влияние тирозина на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных крыс и их способность снимать эффекты адреноблокаторов - пропранолол и атенолол (по данным разделов)

3.5. Влияние милдроната на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных крыс и их способность снимать эффекты адреноблокаторов - пропранолол и атенолол (по данным разделов Д)

3.6. Влияние 100-кратного разведения сыворотки крови беременных (П-Ш триместры) женщин на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных крыс и его способность снимать эффекты адреноблокаторов - пропранолола и атенолола (по данным раздела Е)

3.7. Влияние 100-кратного разведения сыворотки крови беременных (17-19 день) крыс на сократимость и адренореактивность миокарда правого желудочка этих же крыс и его способность снимать эффекты

адреноблокаторов - пропранолола и атенолола (раздел Ж)

Глава 4. Обобщение результатов исследования и их обсуждение

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ВЛИЯНИЕ ЭНДОГЕННОГО СЕНСИБИЛИЗАТОРА БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ (ЭСБАР) И ЕГО АНАЛОГОВ НАСОКРАТИМОСТЬ И АДРЕНОРЕАКТИВНОСТЬ МИОКАРДАПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКА НЕБЕРЕМЕННЫХ И БЕРЕМЕННЫХ КРЫССпециальность 03.03.01 – физиологияДИССЕРТАЦИЯна соискание»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Общепризнано, что катехоламины как медиаторы и как гормоны мозгового слоя надпочечников играют ведущую роль в регуляции деятельности сердца человека и животных [105, 195, 266]. Считается, что сердечная недостаточность как одно из самых распространенных нарушений деятельности сердца обусловлена низкой эффективностью активации бета1- и бета2- адрененорецепторов, или АР [105, 156, 164]. Поэтому ведется поиск биотехнологий, направленных на повышение эффективности активации бета-АР [105, 156, 229]. Полагают, что одной из основных причин низкой эффективности активации бета-АР миокарда является десенситизация бета-АР [67, 156, 164, 197, 286, 299], в основе которой лежит избыточное фосфорилирование бета-АР, в том числе под влиянием киназы бета-АР [104, 164, 197, 299], а также протеинкиназы А [67, 138, 191, 266, 299] и протеинкиназы С [1, 58, 112, 223]. Поэтому идет поиск способов торможения избыточного фосфорилирования бета-АР миокарда, в том числе за счет ингибирования указанных протеинкиназ [156, 299]. Среди них считается перспективным повышение содержания в крови пептида pARKct (Beta adrenergic receptor kinase carboxyl-terminus, или пептид карбоксильного конца киназы бета-АР), который связывает бета-гамма-субъединицу Gs-белка и тем самым препятствует активации киназы бета-АР [105, 156, 227, 229]. Для этой цели предлагается методом рекомбинантных плазмид введение гена, ответственного за синтез пептида PARKct [105, 156, 227, 229]. И хотя подобная технология пока успешно апробирована лишь на крысах [229] и свиньях [227], авторы полагают, что она, несмотря на ее сложность и относительно непродолжительную эффективность, может быть применена при сердечной недостаточности. В рамках поиска надежных и доступных способов повышения эффективности активации бета-АР миокарда, с нашей точки зрения, заслуживает определенного внимания представление о существовании эндогенного сенсибилизатора бета-АР (ЭСБАР) и его экзогенных аналогов -гистидина, триптофана, тирозина, предуктала и милдроанта, которые способны

быстро и обратимо повышать эффективность активации бета-АР, особенно, если она по каким-то причинами снижена [27, 28, 29, 40, 50, 58, 60-62, 67-77]. Это было установлено в экспериментах с гладкомышечными препаратами матки крысы [40, 58, 60, 67-69, 76], трахеи коровы [58,73] коронарных артерий свиньи [58] и с миокардом лягушки [50, 72], крысы [27, 28, 50] и человека [27, 28]. Вопрос о природе ЭСБАР и механизме действия ЭСБАР и его аналогов до настоящего времени остается открытым. В то же время в опытах с миометрием крыс установлено, что ЭСБАР и его аналоги способны восстанавливать эффективность активации бета-АР, сниженную озоном [58], лизофосфатидилхолином [60] или неселективным блокатором бета1-АР и бета2-АР пропранололом [60, 76]. В единичных исследованиях, проведенных с миокардом желудочка лягушки [50, 61], правого желудочка небеременных крыс [27, 28, 29, 50], а также с биоптатами ушка правого предсердия пациентов с сердечной недостаточностью [27-29], показано, что ЭСБАР и его аналоги могут повышать эффективность активации бета-АР миокарда, но при условии, что исходно она снижена, например, под влиянием ЛФХ [27-29, 50]. Эти результаты указывают на перспективность более детального изучения влияния ЭСБАР и его аналогов на адренореактивность миокарда человека и животных, в том числе женщин и самок животных репродуктивного возраста, у которых, как известно, вне беременности и, особенно во время беременности существенно изменяется гормональный фон [136]. При постановке цели и задач исследования было учтено широкое использование крысы при изучении физиологии миокарда [22, 99, 142, 208, 222], адекватность применения модели снижения адренореактивности клеток с помощью известных бета-адреноблокаторов [60, 76, 176] и малочисленность сведений, касающихся изменений сократимости, возбудимости и адренореактивности миокарда крысы в зависимости от фаз эстрального цикла и наличия беременности [95, 109, 117, 220, 256].

Цель исследования - оценить сократимость, возбудимость и адренореактивность изолированного миокарда правого желудочка

небеременных и беременных крыс и влияние сыворотки крови (как источника эндогенного сенсибилизатора бета-адренорецепторов) и его аналогов (гистидина, триптофана, тирозина и милдроната) на сократимость и адренореактивность, в том числе сниженную адреноблокаторами.

Задачи исследования: 1.Оценить сократимость, возбудимость и адренореактивность полосок миокарда правого желудочка небеременных (с учетом доминирующего гормонального фона) и беременных (с учетом сроков) крыс.

2. В опытах с миокардом правого желудочка небеременных и беременных крыс изучить влияние гистидина (10-10-10-4 г/мл) на его сократимость и адренореактивность, оцениваемую по реакции на адреналин в концентрации 109 г/мл, или (для гистидина в концентрации 10-4 г/мл) по реакции на адреналин в

5 8 8

концентрации 10 г/мл на фоне пропранолола (10 г/мл), атенолола (10 г/мл и

6 8 8 10 г/мл), ницерголина (10 г/мл) или смеси ницерголина (10 г/мл) и

-8

пропранолола (10 г/мл).

3. В опытах с миокардом правого желудочка небеременных крыс изучить влияние триптофана и тирозина (10-10-10-4 г/мл) на его сократимость и адренореактивность, оцениваемую по реакции на адреналин в концентрации 109 г/мл, или (для триптофана и тирозина в концентрациях 10-4 г/мл) по реакции на адреналин (10-6 и 10-5 г /мл) на фоне пропранолола (10-8 г/мл) или атенолола (10-8 г/мл).

4. В опытах с миокардом правого желудочка небеременных крыс изучить влияние триметилгидразиния пропионата (милдроната, 10-5 г/мл) на его

адренореактивность, оцениваемую по реакции на адреналин (10-6 и 10-5 г/мл) на

-8 -8 фоне пропранолола (10 г/мл) или атенолола (10 г/мл).

5. В опытах с миокардом правого желудочка небеременных крыс изучить

влияние 100-кратного разведения сыворотки крови беременных (П-Ш

триместры) женщин на его сократимость и адренореактивность, оцениваемую

по реакции на адреналин (10-6 и 10-5 г/мл) на фоне пропранолола (10-8 г/мл) или -8

атенолола (10 г/мл).

6. В опытах с миокардом правого желудочка беременных (17-19 дней) крыс изучить влияние 100-кратного разведения сыворотки крови этих же крыс на его сократимость и адренореактивность, оцениваемую по реакции на адреналин (10-6 и 10-5 г /мл) на фоне пропранолола (10-8 г/мл) или атенолола (10-8 г/мл). Положения, выносимые на защиту.

1. При беременности сократимость миокарда правого желудочка крыс не возрастает, а даже снижается, его возбудимость не меняется, а адренореактивность, определяемая по реакции на адреналин на ранних сроках (5-10 дней) повышается, а на средних сроках (11-18 дней) - снижается.

2. В опытах с миокардом небеременных и беременных крыс в условиях блокады бета1-АР (атенололом, или пропранололом) и бета2-АР (пропранололом) адреналин (10- и 10-5 г/мл) вместо положительного инотропного эффекта оказывает отрицательный инотропный эффект.

3. Сыворотка крови беременных женщин и крыс (как источник эндогенного сенсибилизатора бета-АР) в разведении 1:100, а также аналоги ЭСБАР, в том числе гистидин, триптофан, тирозин (все-10-4 г/мл) и милдронат (10-5 г/мл) частично или полностью восстанавливают эффективность активации бета1-АР и бета2-АР миокарда небеременных и (исследованы эффекты сыворотки крови крыс и гистидина) беременных крыс, сниженную бета-адреноблокаторами (пропранололом или атенололом). Это свидетельствует о способности ЭСБАР и его аналогов полностью или частично уменьшать проявление отрицательного инотропного эффекта адреналина, наблюдаемого в условиях блокады бета-АР, и даже переводить его в положительный.

Новизна исследований. Впервые изучена сократимость, возбудимость и адренореактивность миокарда правого желудочка небеременных и беременных крыс. Показано, что сократимость миокарда не зависит от доминирующего гормонального фона, а при наличии беременности она не возрастает, а даже снижается; возбудимость миокарда не меняется на протяжении эстрального цикла и при беременности. Адренореактивность, оцениваемая по изменению силы сокращения в ответ на воздействие адреналина в концентрациях 10-9-10-5

г/мл, т.е. по проявлению положительного инотропного эффекта, не зависит от доминирующего гормонального фона, но меняется при беременности - на ранних (5-10 дней) сроках она возрастает, на средних (11-18 дней) и поздних (19-21 день) - снижается. Показано, что адренореактивность миокарда, оцениваемая по изменению порога раздражения, т.е. по проявлению батмотропного эффекта адреналина в концентрациях 10-9-10-5 г/мл, зависит от доминирующего гормонального фона (при прогестероновом фоне она ниже, чем при эстрогеновом) и наличия беременности (на ранних сроках она возрастает, а на средних и поздних сроках снижается). В опытах с полосками миокарда небеременных крыс подтверждены единичные данные литературы [176], согласно которым адреналин в высоких концентрациях (10-6 или 10-5 г/мл) на фоне блокады бета1-АР (атенололом или пропранололом) и бета2-АР (пропранололом) вместо положительного инотропного эффекта оказывает отрицательный. Впервые показано, что подобный эффект адреналин проявляет на полосках миокарда правого желудочка беременных крыс. В опытах с интактным миокардом небеременных крыс впервые выявлено, что гистидин (10-10-10-4 г/мл), триптофан (10-10-10-4 г/мл) и тирозин (10-10-10-4 г/мл) не влияют на сократимость и адренореактивность миокарда, определяемую по изменению силы сокращения при действии адреналина в околопороговой концентрации (10-9 г/мл). В опытах с миокардом беременных крыс впервые показано, что гистидин (10-10-10-4 г/мл) повышает его сократимость, но (как и у небеременных крыс) не влияет на его адренореактивность, определяемую по изменению силы сокращения при действии адреналина в околопороговой концентрации (10-9 г/мл). Впервые в опытах с миокардом правого желудочка небеременных и беременных крыс установлена способность 100-кратного разведения сыворотки крови беременных женщин или беременных крыс (как источника ЭСБАР) и аналогов ЭСБАР (гистидина, триптофана, тирозина, милдроната) восстанавливать эффективность активации бета1-АР и бета2-АР, сниженную пропранололом или атенололом, в том числе блокировать отрицательный

инотропный эффект адреналина и (в ряде случаев) переводить его в положительный.

Значение результатов для науки и практики. Результаты исследования расширяют представление о механизмах регуляции деятельности сердца, в том числе при беременности, углубляют представление о существовании ЭСБАР и его аналогов, о механизме их действия и о физиологической роли ЭСБАР, в том числе при беременности. Результаты исследования могут стать теоретической основной для разработки в кардиологии, пульмонологии, акушерстве и в других разделах медицины новых биомедицинских технологий, направленных на повышение эффективности активации бета-АР, в том числе при таких состояниях как сердечная недостаточность, бронхиальная астма, преждевременные роды.

Внедрение. Результаты работы используются в учебной и научной деятельности кафедры биологии Вятского государственного гуманитарного университета.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. О

достоверности результатов, представленных в диссертации, свидетельствуют электронная база первичных данных (154 механограммы и соответствующие им электронные таблицы), а также корректное использование статистических методов исследования. Результаты исследования доложены на 6 конференциях, в том числе на X и Х1 Всероссийской молодежной научной конференции Института физиологии Коми НЦ УрО РАН «Физиология человека и животных от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2011 и 2012); на V Всероссийской школе-конференции по физиологии кровообращения (Москва, 2012); на IV и V Всероссийской молодежной научной конференции «Вопросы фундаментальной и прикладной физиологии в исследованиях студентов вузов» (Киров, 2012, 2013), на IX Международной конференции по микроциркуляции и гемореологии (Ярославль, 2013).

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 7 статей из перечня ВАК МоиН РФ и 5 - в других журналах.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ Глава 1. Обзор литературы 1.1. Адренорецепторы

Известно, что в сердце человека и других животных содержатся адренорецепторы (АР), в том числе алфа1-АР, альфа2-АР, бета1-АР, бета2-АР и бета3-АР, при этом среди альфа1-АР выделяют три подтипа (альфа1А -, альфав1В - и альфат - АР), а среди альфа2-АР - четыре подтипа (альфа2А -, альфа2В -, альфа2С - и альфа2D - АР). Таким образом, можно говорить о 10 разновидностях адренорецепторов в миокарде.

О наличии альфа1-АР сообщают ряд авторов [23, 42, 49, 78, 79, 94, 106, 115, 130, 131, 139, 149, 153, 157, 158, 175, 176, 180, 183, 204, 205, 206, 209, 221, 245, 260, 268, 270, 275, 292]. При этом в миокарде крысы определено три подтипа альфа1-АР: альфа1А-, альфа1В- и альфат-АР [206, 292], а доминирующим является альфа1В-АР.[131]. В миокарде человека [212] и мыши [212, 285] выявлено два подтипа - альфа1А- и альфа1В - АР, а доминирующим подтипом у мышей является альфа1В-АР [212].

О наличии альфа2-АР в миокарде сообщают ряд авторов [22, 99, 103, 144, 198, 217, 224, 254]. Они выявлены у мышей [144], крыс [22, 99, 224, 254], в том числе в предсердии [254], в предсердии морской свинки [103], у собак [239] и человека [198, 217], в том числе в левом желудочке [217]. Среди альфа2-АР выделяют четыре подтипа: альфа2А-АР [144, 224, 254], альфа2В-АР [224, 254], альфа2С-АР [144, 224, 254] и альфаж-АР [254]. Не исключено, что наличие подтипов альфа2-АР может меняться в процессе онтогенеза [224]. Считается [83], что синтез каждого из подтипов альфа2-АР контролируется отдельным геном; у человека эти гены локализованы на 10-й хромосоме (подтип А), на 2-й (подтип В) и на 4-й хромосоме (подтип С).

О наличии бета1-АР в миокарде сообщают многие авторы [86, 98, 110, 124, 132, 134, 138, 140, 208, 222, 229, 235, 243, 266, 273, 280, 293], что было показано в отношении сердца человека [6, 13, 19, 33, 34, 37, 47, 51, 56, 59, 84, 110, 132, 266, 280], в частности, правого и левого предсердий [110],

желудочков [6, 47, 110], правого желудочка [6]. Бета1-АР выявлены у собак, в частности, в левом желудочке [243], у кролика [124], у мышей [134, 138, 293] и у крысы [86, 208, 222, 229], в том числе, в желудочках и изолированных кардиомиоцитах [208, 229].

О наличии бета2-АР в миокарде сообщается во многих работах [1, 58, 85, 86, 98, 104, 105, 107, 112, 124, 134, 138, 148, 156, 164, 174, 191, 218, 219, 229, 232, 243, 266, 280, 287, 299], в том числе в миокарде мыши [104, 134, 148, 299], крысы [58, 86, 229, 287], собаки [243], кролика [124] и человека [85, 107].

В последние годы ряд авторов говорит о наличии в миокарде бета3-АР [111, 125, 141, 142, 184, 200, 203, 207, 210, 240, 269]. Это установлено для лягушки [200], для левого желудочка мыши [111, 210], для желудочков крысы [142], морской свинки [142], ,хорька [142], собаки [142], для человека [142, 184, 207, 240, 269], в том числе, для желудочков [142, 184, 269] и предсердий [240].

Относительное содержание адренорецепторов в миокарде. Полагают, что экспрессия альфа1-АР в миокарде намного ниже, чем экспрессия бета1-АР и бета2-АР [212]. Считается [212], что у человека содержание бета1- и бета2-АР составляет 90%, а альфа1-АР - 10%. Содержание альфа1-АР в сердце зависит от места их локализации. В правом желудочке сердца крысы 5-недельного возраста концентрация альфа1-АР составляет 1500 фмоль/мг белка, а в левом -1300 фмоль/мг белка. Содержание бета1-АР [106, 107, 121, 160, 208, 230] и бета2-АР [106, 107, 121, 208, 160, 230] также определяется местом локализации кардиомиоцитов. Было установлено [110], что в сердце человека содержится 30-40% бета2-АР, при этом в правом предсердии на долю бета1-АР приходится 45% от общего содержания бета1-АР и бета2-АР [160] или 70% [107], а в левом желудочке - 50% [160], 70% [107] или даже 80% [106]. Вероятно, подобное соотношение характерно и для кардиомиоцитов желудочков крысы, у которых на долю бета1-АР приходится 72% [230]. Важно, что у эмбрионов крыс, судя по исследованию культивируемых клеток линии Н9с2 из левого желудочка, на долю бета1-АР приходится всего 29%, при этом количество матричной РНК для

бета1-АР в 1600 раз меньше, чем количество мРНК для бета2-АР [121]. Эти авторы считают, что соотношение бета1-АР и бета2-АР изменяется в ходе постнатального развития и приближается к значениям, характерным для кардиомиоцитов желудочков взрослых крыс, т.е. доля бета1-АР достигнет 72% [230].

Локализация адренорецепторов в миокарде. Показано, что бета1-АР [101, 208, 212, 259] и альфа1-АР [212] могут быть не только на плазматической мембране, как принято считать, но и на ядерной мембране. При активации ядерных альфа1-АР происходит задержка сократительных ответов на 2-5 минут [212]. В опытах с коклюшным токсином на кардиомиоцитах желудочков крыс и мышей было показало, что ядерные бета1-АР могут быть соединены с другими сигнальными путями в дополнение к Gs-пути [101].

Строение адренорецепторов (АР). Все виды АР относятся к суперсемейству рецепторов, ассоциированных с G-белком. К этому семейству также относятся окситоциновые [177], серотониновые [143], мембранные прогестероновые [276], мембранные эстрогеновые [265] рецепторы и рецепторы многих других гормонов и БАВ. Считается [2], что альфа1-АР состоит из 466-560 аминокислотных остатков, альфа2-АР - из 450-461 остатков, бета1-АР - из 477, бета2-АР - из 413, а бета3-АР - из 402. Все АР состоят из семи трансмембранных доменов (М1-М7), которые соединены между собой тремя внутренними (С1-С3) и тремя внеклеточными петлями (Е1-Е3). Рецепторы имеют внеклеточный ^концевой (с двумя углеводными остатками) и внутриклеточный С-концевой фрагменты [232, 266]. Цепь семь раз пронизывает поверхностную мембрану клетки, образуя в местах соприкосновения с мембраной так называемые "стопки"; центральные стопки (3-я, 4-я, 5-я и 6-я), которые совместно с двумя углеводными остатками № концевого фрагмента формируют связывающее место для молекулы агониста [1, 248]. Для бета2-АР ключевую роль в процессе связывания агониста играет серин 204 и 207 [248], а также, вероятно, остаток аспарагина 113 в 3 домене [1, 247], а в связывании конкурентных антагонистов - вероятно, играет важную роль остаток

триптофана. Взаимодействие с G-белком осуществляется с участием 3-й внутриклеточной петли, соединяющей 5 и 6 трансмембранный домены [1] и в этом ключевую роль играют остатки аспарагина в 5-м и 7-м доменах, с которыми взаимодействуют катехоламины [1]. На молекуле рецептора, в частности, на С-концевом фрагменте, находятся сайты, которые подвергаются фосфорилированию и к которым присоединяется бета-аррестин, снижающий эффективность активации АР [116].

Фосфорилирование адренорецепторов происходит с участием киназы АР [105, 138, 164, 197, 266, 299, 274], а также протеинкиназы А, или ПКА [1, 67, 138, 191, 266, 274, 299] и протеинкиназы С, или ПКС [58, 112, 223, 274]. Фосфорилирование АР с участием киназ АР происходит по остаткам серина, расположенным на С-концевом фрагменте рецептора [116]. Фосфорилирование бета2-АР с участием ПКА происходит по серину 262, который расположен в области передачи сигнала от рецептора на G-белок, т.е. на 3-й внутриклеточной петле [116,280]. Не исключается и фосфорилирование с участием ПКА № концевого фрагмента, принимающего участие в передаче сигнала от рецептора к G-белку [248]. Фосфорилирование с участием ПКС протекает подобно фосфорилированию с участием ПКА, т.е. в тех же участках бета-АР и с такой же скоростью [223]. Эти сайты подвергаются и процессу дефосфорилирования с участием фосфатаз, благодаря чему восстанавливается эффективность активации АР [116].

Рецепторы также имеют сайт для связывания с бета-аррестином, который находится в области передачи сигнала от рецептора на G-белок, т.е. в области 3-й внутриклеточной петли [116].

Предполагается, что на С-концевом фрагменте может быть сайт для связывания эндогенного сенсибилизатора адренорецепторов (ЭСБАР) и аналогов ЭСБАР, в том числе гистидина, тирозина и триптофана [60].

Различия между альфа1-, альфа2-, бета1-, бета2- и бета3-АР в строении касаются, вероятно, места связи рецептора с G-белком, с которым

взаимодействует данный вид адренорецепторов, а также локализации сайтов фосфорилирования.

Десенситизация АР. Считается, что десенситизация АР, в том числе бета^АР, бета2-АР и альфа^АР, или даун-регуляция, является своеобразным механизмом защиты клетки от чрезмерной стимуляции катехоламинами? [58, 191, 218], приводит к снижению функциональной способности сердечной мышцы и тем самым, к формированию сердечной недостаточности [105, 156, 164].

Согласно данным литературы [67, 156, 164, 197, 299, 286], десенситизация рецепторов, ассоциированных с G-белком, заключается в том, что активированный рецептор перестает передавать свое воздействие на G-белок, т.е. происходит разобщение между рецептором и G-белком ("uncoupling"). Тем самым происходит снижение эффективности активации АР. Считается, что десенситизация АР происходит за счет двух основных процессов: 1) за счет фосфорилирования - а) киназой бета-АР; б) ПКА; в) ПКС, что препятствует связи рецептора с G-белком и создает условия для интернализации рецептора, т.е. погружения в цитозоль; 2) за счет погружения внутрь цитоплазмы - после подсоединения цитозольного кофактора бета-аррестина (beta-arrestin) к фосфорилированному рецептору. Внутри цитоплазмы рецептор либо разрушается, либо после дефосфорилирования вновь входит в мембрану. Рассмотрим более детально эти два процесса.

Фосфорилирование АР. Киназы АР. Роль ПКА и ПКС. Процесс фосфорилирования рецепторов осуществляется с участием киназы рецепторов, сопряженных с G-белком (GRK), которые в кардиомиоцитах представлены двумя изоформами - GRK2 и GRK5 [105, 164, 197, 299]. Все виды GRK относятся к семейству серин-треониновых (Ser/Thr) киназ [137]. Фосфорилирование АР осуществляется с участием киназ, в том числе киназы альфа-АР [195] и киназы бета-АР [197, 227]. В отсутствии агониста киназы рецепторов, в том числе киназы бета-АР и альфа-АР, неактивны. При взаимодействии агониста с рецептором, как известно, G-белок распадается на

альфа-субъединицу и бета-гамма-субъединица, из которых альфа-субъединица меняет активность аденилатциклазы или другого посредника, а бета-гамма-субъединица активирует киназу рецепторов, в том числе киназу бета-АР или альфа-АР [195, 197, 227]. Связывание бета-гамма-субъединицы (до того, как она присоединится к киназе АР) препятствует активации киназы рецепторов, т.е. GRK [105, 227]. Было установлено, что в организме имеется эндогенный фактор, способный связывать бета-гамму-субъединицу и тем самым препятствовать активации киназы бета-АР. Им оказался пептид pARKct (Beta adrenergic receptor kinase carboxyl-terminus), который аналогичен аминокислотной последовательности карбоксильного фрагмента бета2-АР [105, 156, 227, 229]. Оказалось, что введение гена этого пептида животным, у которых искусственно созданы условия для формирования сердечной недостаточности, снижает риск развития сердечной недостаточности, что говорит о перспективности применения этой технологии при лечении пациентов с сердечной недостаточностью [105, 156, 227, 229].

Показано, что активность киназы GRK2 может снижаться в процессе S-нитрозилирования, т.е. при взаимодействии NO c этим ферментом [45, 197], а также под влиянием других веществ, в том числе красителя галлеина [222] и гепарина [80]. Это указывает на актуальность поиска факторов, ингибируюших киназу АР, и прежде всего, киназу бета1-АР, бета2-АР и альфа1-АР.

Важно отметить, что фосфорилирование бета2-АР с участием киназы этих рецепторов, которое происходит при относительно высоких концентрациях агониста, т.е. более 100 нМ, помимо десенситизации вызывает переключение, или поворот (switch) сопряжения рецептора от Gs-белка на Gi-белок [191, 299]. Так, в опытах с кардиомиоцитами мышей показано, что разрушение сайтов фосфорилирования, которое происходит под влиянием киназы бета-АР, снижает вероятность их сцепления с Gi-белком [191]. Подобный эффект вызывает и фосфорилирование бета2-АР с участием ПКА [191, 280]. Разрушение сайтов фосфорилирования, которое происходит под влиянием

киназы бета-АР, снижает вероятность их сцепления с Gi-белком и вероятность их интернализации [191].

Следует отметить, что киназы рецепторов помимо фосфорилирования рецепторов, т.е. помимо детерминации взаимодействия агониста с рецептором, выполняют и другие функции в клетках. Так, полагают, что киназа GRK2, локализованная в цитозоле, способствует развитию апоптоза, так как при ее ингибировании с помощью экспрессии гена pARKct происходит уменьшение повреждения миокарда, повышение выживаемости и улучшение продукции N0 [105]. Киназа GRK5, локализованная в ядре кардиомиоцитов, обеспечивает регулирование транскрипции генов, причастных к развитию гипертрофии миокарда [145].

Участие ПКА и ПКС в фосфорилировании АР. Считается, что ПКА способна фосфорилировать АР [67, 138, 266, 299], в том числе бета1-АР [266] и бета2-АР [138, 280]. При этом ряд авторов, как отмечено в обзорной работе [67], утверждает, что фосфорилирование бета-АР с участием ПКА происходит при использовании агониста в низких концентрациях, в то время как высокие концентрации агониста стимулируют фосфорилирование рецептора с участием киназы этого рецептора. Но, по данным других авторов [191], фосфорилирование бета2-АР кардимоицитов мышей с участием ПКА происходит при использовании агониста в широком диапазоне концентраций. Показано [280], что ПКА фосфорилирует бета2-АР по серину 262, и это фосфорилирование, как отмечено выше, может вызывать переключение рецептора от Gs-белка к Gi-белку [191, 280].

Считается, что ПКА и киназа бета-АР выполняют различные роли в отношении агонист-индуцированного фосфорилирования бета2-АР, которое способствует связи бета2-АР с Gi-белком, и это зависит от концентрации агониста [191,280]. Таким образом, кардиомиоциты имеют механизм защиты от перевозбуждения при высоких концентрациях катехоламинов. Известно, что десенситизация, вызываемая ПКА, протекает почти в 10 раз медленнее, чем десенситизация, вызываемая киназой бета-АР [193].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коротаева Юлия Владимировна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян А.Э., Ткачук В.А. Структурная и функциональная организация систем передачи сигнала через рецепторы, сопряженные с G-белками // Рос. физиол. журн. 2003.- Т.89, №2.- С.219-239.

2. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций.- М., 1994.- 186 с.

3. Агеев Ф.Т., Жубрина Е.С., Овчинников А.Г., Середенина Е.М. Клинический гемодинамический и нейрогуморальный эффект перевода больных с хронической сердечной недостаточностью с «не рекомендованных» к применению бета-адреноблокаторов на бисопролол в амбулаторной практике» // Кардиология. - 2010. - Т. 50, №6. - С. 41-47.

4. Агеев Ф.Т., Макарова Г.В., Патрушева И.Ф., Орлова Я.А. Эффективность и безопасность комбинации бета-адреноблокатора бисопролола и ингибитора If-каналов ивабрадина у больных со стабильной стенокардией и хронической обструктивной болезнью легких // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 10. - С. 2226.

5. Андреев Д. А. Антиаритмические лекарственные средства / Клиническая фармакология / под ред. В.Г. Кукес - 4-ое изд., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - С. 440-457.

6. Благова О.В., Недоступ А.В., Морозова Н.С., Коган Е. А., Галорина Н.В., Седов В.П., Заклязьминская Е.В., Фролова Ю.В., Дземешкевич С.Л., Александрова С.А. Аритмогенная дисплазия правого желудочка: полиморфизм клинических проявлений // Кардиология. - 2012. - Т.52, № 4. - С. 85-94.

7. Болдырев А.А. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине - М.: МГУ, 1998.- 320 с.

8. Брындина И.Г., Васильева Н.Н., Кривоногова Ю.А., Баранов В.М. Влияние длительной моделированной невесомости на сурфактант и водный баланс легких мышей // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 3. - С. 279-281.

9. Володченко А.И., Циркин В.И. Влияние пропранолола, гистидина и триметилгидразиния пропионата на способность адреналина изменять скорость агглютинации эритроцитов человека // Бюллетень экспериментальной медицины и биологии. - 2014. - Т. 157, № 5. - С. 609-613.

10. Галявич А.С., Галеева З.М., Балеева Л.В. Эффективность и переносимость милдроната при лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Рос. кардиол. ж.- 2005, № 5.- С. 55-59.

11. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. - 459 с.

12. Гордеев И.Г., Люсов В.А., Ильина Е.Е. Нарушения сократимости миокарда левого желудочка у больных после коронарного шунтирования и методы ее коррекции // Кардиология. - 2007. - Т. 47, № 2. - С. 22-24.

13. Гурова А.Ю., Дурнецова О.С., Морозова Т.Е., Цветкова О.А. Возможности бета-блокаторов у больных с сочетанной патологией // Кардиосоматика. - 2013. - Т. 2, №4. - С. 48-53.

14. Демина Н.Л., Циркин В.И., Тарловская Е.И., Кашин Р.Ю. а и ß-адрено-, М-холиномодулирующая активность сыворотки крови при артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008, № 2.С. 1622.

15. Денисюк Т.А., Покровский М.В. Актопротекторное действие регуляторов энергетического обмена и фосфолипидов при алиментарных нарушениях гомеостаза. // Курск. науч.-практ. вестн. "Человек и его здоровье".- 2005, № 1.-С. 11-15.

16. Джанашия П.Х., Маркелова И.В., Крылова Н.С., Авдеева Е.В., Азаренко В.А., Николенко С.А. Сравнительная оценка эффективности ивабрадина и атенолола у больных гипертрофической кардиомиопатией // Росс. Кардиологический журнал. - 2010, №1 (81). - С. 59.

17. Дмитриева С.Л., Хлыбова С.В., Ходырев Г.Н., Циркин В.И. Вариабельность сердечного ритма на различных этапах гестационного процесса. Киров: КОГУЗ «Медицинский информационно-аналитический центр», 2013. - 132 с.

18. Дыбан А.П., Пучков В.Ф., Баранов В.С. Лабораторные млекопитающие: мышь (Mus musculus), крыса (Rattus norvegicu), кролик (Oryctolagus cuniculus), хомячок (Cricetus grisous) // Объекты биологии развития. М.: Наука, 1975. - С. 505-566.

19. Загидуллин Н.Ш., Гареева Д.Ф., Загидуллин Б.И., Травникова Е.О., Зулкарнеев Р.Х., Загидуллин Ш.З. Современные возможности регуляции ритма сердца при ишемической болезни сердца // Российский кардиологический журнал. - 2013, № 5 (103). - С. 61-65.

20. Затейщиков Д.А., Данковцева Е.Н. ß-Адреноблокаторы в современной кардиологии: метопролола сукцинат // Кардиология. - 2007, №8. - С. 87-92.

21. Зефиров А. Л., Ситдикова Г. Ф. Ионные каналы возбудимой клетки (структура, функция, патология) - Казань: Арт-кафе, 2010. - 271 с.

22. Зефиров Т.Л., Зиятдинова Н.И., Хисамиева Л.И., Зефиров А.Л. Сравнительный анализ влияния блокады альфа1- и альфа2-адренорецепторов на сердечную деятельность крыс в постнатальном онтогенезе // Бюллетень эспериментальной биологии и медицины, 2011. - Т. 151, № 6 .- С. 607-610.

23. Зиятдинова Р.Е., Дементьева Н.И., Хисамиева Л.И, Зефиров Т.Л. Возрастные особенности влияния блокады If на адренергическую регуляцию хронотропии сердца крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156, №7. - С. 6 - 8.

24. Киршенблат Я.Д. Практикум по эндокринологии. М., 1969. - 256 с.

25. Колчанова О.В., Циркин В.И. Влияние половых гормонов на содержание в крови эндогенных модуляторов бета-адренорецепторов // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии: Материалы IX Российской научной конференции с международным участием. - М.: ФГУ ГНИЦ профлиактической медицины Минздравсоцразвития РФ. - 2011. - С. 60.

26. Колчанова О.В., Циркин В.И. Эндогенный активатор и эндогенный ингибитор сократимости миоцитов (обзор литературы) // Вятский медицинский вестник. - 2012, № 3.- С. 56-65.

27. Коротаева К.Н., Вязников В.А., Циркин В.И., Костяев А.А. Влияние сыворотки крови человека на сократимость и Р-адренореактивность изолированного миокарда человека // Физиология человека. - 2011. - Т. 37, № 2.- С. 1-9.

28. Коротаева К.Н., Ноздрачев А.Д., Вязников В.А., Циркин В.И. Влияние тирозина, гистидина, триптофана, милдроната и сыворотки крови человека на амплитуду вызванных сокращений кардиомиоцитов человека и инотропный эффект адреналина // Вестник Санкт-Петербургского университета. Сер. 3 (биология).- 2011.- Вып. 2.- С. 45-57

29. Коротаева К.Н., Циркин В.И. Вязников В.А. Положительный инотропный эффект тирозина, гистидина и триптофагна в опытах с изолированным миокардом сердца человека // Бюлл. эксп. биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, №1.- С. 59-62.

30. Красникова Т.Л., Габрусенко С.А. р-адренергические рецепторы сердца в норме и при сердечной недостаточности // Успехи физиол. наук. - 2000. - Т.31, №2. - С. 35-50.

31. Кратенко Р.И. L-триптофан - модулятор серотониновых рецепторов // Биол. вестн.- 1998.- Т.2, №1.- С.42-45.

32. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология Р-адреноблокаторов // Русс. мед. журн. 2005. - Вып. 13, № 14. - С. 932-938.

33. Лазарев П.В., Александрия Л.Г., Шаваров А.А. Прогноз больничной метальности у больных с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности // Кардиология. - 2013. - Т.53, № 2. - С. 19-24.

34. Ларина В.Н., Барт Б.Я., Распопова Т.Н. Хроничекая сердечная недостаточность и остеопороз // Кардиология. - 2013. - Т. 53, №6. - С. 76-84

35. Лопатин Ю.М., Дронова Е.П. Клинико-фармакоэкономические аспекты применения Р-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца, подвергнутых коронарному шунтированию // Кардиология. 2010. - Т. 50, № 9.-С.15-22.

36. Максимов М.Л., Малыхина А.И. Клиническая эффективность блокатора медленных кальциевых каналов третьего поколения лерканидипина в лечении больных артериальной гипертонией // Кардиология. - 2013, №6. - С.85-90.

37. Мамедов М.Н. Расширенные показания к применению селективных бета-адреноблокаторов // Кардиология. - 2012.- Т.52, №5. - С. 74-76.

38. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2000.- Т.1.- 540 с.; Т.2.- 608с.

39. Мкртчян В.П., Орлов В.А., Терпаевтическая эффективность милдроната при легочных заболеваниях // Lik Sprava.- 2005, № 8.- Р.72-73.

40. Морозова М.А. Роль нервных и гуморальных факторов в срочной регуляции бета-адренореактивности миометрия человека и животных // Автореф. дисс....к.б.н. М.: МПГУ, 2000. - 18 с.

41. Насырова А.Г., Сагдеев Н.Р., Нигматуллина Р.Р. Модуляция оксидом азота адренергических влияний на насосную функцию сердца крыс // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004.- Т.90, №8.- С.444

42. Нигматуллина Р.Р., Абзалов Р.А., Миннибаев Е. Ш. Показатели сердечного выброса у крыс разного возраста при блокаде альфа1- и бета-адренорецепторов // Бюлл. эксп. биол. и мед., 1999.- Т.127, № 6.- С. 638-641.

43. Никитина Л.В., Копылова Г.В., Щепкин Д.В., Кацнельсон Л.Б. Оценка механической активности сердечных изомиозинов VI и V3 методом искусственных подвижных систем с регулируемой тонкой нитью // Биофизика.

- 2008. - Т. 53, № 6. - С. 956-962.

44. Николаева И.С., Медведев Б.И., Помаскин И.Н.. Изменение адренореактивности эритроцитов под воздейстовием милдроната // Вестник ЮРГУ. Сер. «Образование, здравоохранение, физическая культура». - 2011, № 39 (256). - С. 113-116.

45. Одношивкина Ю.Г., Петров А.М., Зефиров А.Л. Механизм опосредуемой р2-адренорецепторами медленно развивающейся положительной инотропной реакции предсердий мыши // Росс. Физиол. журн. им. Сеченова. - 2011. - Т. 97, № 11.- С.1223-1236.

46. Окли С., Уорнес К.А. Заболевания сердца у беременных. М.: Бином, 2010.

- 368с.

47. Олесин А.И., Литвиненко В.А., Аль-Барбари А.В., Тихонова Т.Л. Желудочковая экстрасистолия с высоким риском развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента SТ: оценка эффективности использования «реваскуляризации миокарда»// Российский кардиологический журнал. - 2014,№ 11 (115).- С. 38-43

48. Осадчий К.К. Бета-адреноблокаторы при артериальной гипертензии: фокус на бисопролол // Кардиология. - 2010. - Т. 50, № 11. - С. 84.

49. Осадчий Л.И., Балуева Т.В., Сергеев И.В. NO-зависимый механизм адренергической реакции системной гемодинамики // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2005. - Т. 140, № 8. - С. 124-126.

50. Пенкина Ю.А., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Влияние сыворотки крови человека, гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и лизофосфатидилхолина на инотропный эффект адреналина в опытах с миокардом лягушки и крысы // Вестник С.-Петерб. ун-та. Серия 3 (Биология).-2008. - Вып. 1. - С. 55 - 68.

51. Подзолков В.И., Тарзиманова А.И. Пропафенон в лечении нарушений сердечного ритма // Кардиология. - 2012. - Т. 52, №5. - С. 70-73.

52. Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Котайш Г.А. Регуляция родовой деятельности.- М.: Изд-во РУДН, 2003. - 53 с.

53. Помаскин И.Н., Медведев Б.И., Циркин В.И., Захаров В.В. Эндогенный бета-адреномиметик как компонент бета-адренорецепторного ингибирующего механизма //Акуш. и гинек. - 1989, № 6. - С. 23-27.

54. Резник А. В., Федоров В. В., Розенштраух Л. В. Ионные каналы и токи в кардиомиоцитах // Кардиология. - 2006. - Т. 2. - С. 4-18.

55. Самоделкина Е.О., Ноздрачев А.Д., Циркин В.И. Адренореактивность гладких мышц аорты крысы и влияние на нее сыворотки крови небеременных и беременных женщин // Вестн. С.- Петерб. ун-та. Сер. 3 (биология). - 2011. Вып. 4.- С. 84-98.

56. Свинцова Л.А., Ковалев И.А., Криволапов С.Н., Бразовская Н.Г., Усенков С.Ю. Клинические и гемодинамические закономерности течения аритмий у детей в возрасте от 0 до 7 лет // Росс. Кардиол. журнал. - 2014. - № 12. - С.31-37

57. Сизова Е.Н., Циркин В.И., Туманова Т.В. Влияние пищевых аминокислот на сократительную способность, ß-адрено- и М-холинореактивность гладких мышц крыс // Вопросы питания. - 2008. - Т.77, № 5. - С. 26-32.

58. Сизова Е. Н., Циркин В. И. Физиологическая характеристика эндогенных модуляторов ß-адрено- и М-холинореактивности. Киров: Изд-во ВСЭИ. - 2006. - 183 с.

59. Тарловская Е.И., Мальчикова С.В. Клинико-экономическая эффективность лечения больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиосоматика. - 2013. - Т.4, №1. - С. 72-76.

60. Торопов А.Л., Циркин В.И., Костяев А.А. Совместное действие сыворотки крови как источника эндогенного сенсибилизатора ß-адренорецепторов и его аналогов -гистидина, триптофана, тирозина, милдроната и предуктала // Бюл. эксперим. биол. и мед..- 2011.- Т. 151, № 1. -С. 96-99.

61. Трухин А.Н., Циркин В.И., Сизова Е.Н. Повышение ß-адренореактивности миокарда лягушки под влиянием гистидина // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2004. - Т.138, №8. С. 144-147.

62. Туманова Т.В. Изучение природы эндогенногосенсибилизатора бета-адренорецепторов и других факторов, регулирующих сократимость и адренореактивностьгладкой мускулатуры // Автореф. дисс. ...к.б.н. М: МПГУ. -1998. - 17 с.

63. Туровский Е.А., Конаков М.В., Бережнов А.В., Зинченко В.П., Бронников Г.Е., Долгачева Л.П. Изменение Са -ответов культивируемых бурых адипоцитов при адренергической активации // Цитология. - 2011. - Т. 53, № 6. -С. 466-473.

64. Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский СА Роль системы L-аргинина -оксида азота в регуляции висцеральных функций и обеспечении гестационного процесса .- Киров: Кировская ГМА, 2007. - 178 с.

65. Хлыбова С.В., Циркин В.И., Дворянский С.А., Макарова И.А., Трухин

A.Н. Вариабельность сердечного ритма у женщин при физиологическом и осложненном течении беременности // Физиология человека. - 2008. - Т. 34, № 5. - С. 97-105.

66. Ходырев Г.Н., Ноздрачев А.Д., Дмитриева С.Л., Хлыбова С.В., Циркин

B.И., Новоселова А.В. Вариабельность сердечного ритма у женщин на

различных этапах репродуктивного процесса // Вестник С.-Петербург. у-та. Серия 3. (биология). - 2013.- Вып. 2. - С. 70.-86.

67. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). - Киров., 1997.- 270 с.

68. Циркин В.И., Дворянский С.А., Ноздрачев А.Д., Братухина С.В., Морозова М.А., Сизова Е.Н., Осокина А.А., Туманова Т.В., Шушканова Е.Г., Видякина Г.Я. Адреномодулирующие эффекты крови, ликвора, мочи, слюны и околоплодных вод человека // ДАН.- 1997. - Т. 352, № 1. - С. 124- 126.

69. Циркин В.И., Дворянский С.А., Братухина С.В., Неганова М.А., Сизова Е.Н., Шушкканова Е.Г., Осокина А.А., Туманова Т.В., Березина Г.П., Видякина Г.Я. Эндогенный блокатор бета-адренорецепторов // Бюл. эксперим. биол. и мед. -1997, Т.123, № 3. - С.248-252

70. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Подтетенев А.Д., Братчикова Т.В., Анисимова О. В., Трухин А.Н., Дворянский С.А. Триметазидин и милдронат как р2-адреносенсибилизаторы прямого действия (экспериментальные доказательства) // Российский кардиологический журнал.- 2002.- № 1 (33). - С. 45-52.

71. Циркин В.И., Трухин А.Н., Сизова Е.Н., Дворянский С.А., Макарова И.А. Влияние сыворотки крови беременных женщин на сократимость и хемореактивность миометрия крысы и миокард лягушки // Вятский медицинский вестник. - 2004, №4. - С. 85-91.

72. Циркин В.И., Сизова Е.Н., Кайсина И.Г., Кононова Т.Н., Трухин А.Н., Дворянский С.А., Макарова И.А., Печенкина Н.С. Вариабельность сердечного ритма в период полового созревания и при беременности // Российский вестник акушера- гинеколога.- 2004.- №2.- С. 4-9.

73. Циркин В.И., Кононова Т.Н., Сизова Е.Н., Попова И.В., Вахрушева А.С. Изменение Р-адрено- и М-холиномодулирующей активности сыворотки крови и мочи при бронхиальной астме // Физиология человека.- 2008. - Т. 34, № 3.- С. 137-140.

74. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Хлыбова С.В., Демина Н.Л. Содержание в сыворотке крови эндогенных модуляторов адренореактивности и эндогенного активатора сократимости миоцитов как отражение их участия в регуляции артериального давления // Вестник С. -Петерб. у-та. Серия 3(биология). - 2008. Вып. 2. - С. 69-82.

75. Циркин В.И., Ноздрачев А.Д., Кашин Р.Ю. Модуляция эффективности активации а-адренорецуепторов гладких мышц почечной артерии коровы // ДАН.- 2009.- Т. 425, № 4. - С.-561-566.

76. Циркин В. И., Ноздрачев А. Д., Торопов А. Л. Эндогенный сенсибилизатор бета-адренорецепторов и его аналоги в опытах с миометрием крысы уменьшают бета-адреноблокирующий эффект обзидана // ДАН. - 2010. - Т. 435, № 1. - С. 131-137.

77. Циркин В.И., Анисимов К. Ю., Хлыбова С.В. Бета-адренорецепторный ингибирующий механизм и его роль в регуляции сократительной деятельности матки беременных женщин и рожениц (обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. - 2014, № 4. - С. 5-14.

78. Чинкин А.С. Влияние блокады и стимуляции адренорецепторов на насосную функцию сердца у адаптированных и неадаптированных к физической нагрузке животных //Физиол. ж. СССР - 1987. -Т.73. -С. 389-495.

79. Чинкин А.С. Состояние альфа1-адренергической регуляции ударного объема крови при гипокинезии крыс // Космич. биол. и авиакосмич. мед. -1987. -№ 2. - С.52-55.

80. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.- М.: Изд-кий дом «Русский врач», 2001.- 144с.

81. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М.: Триада, 2011. - 896 с.

82. Шифман Е.М., Храмченко Н.В., Тихова Г.П. Изменениме функции сердца во время беременности // Анестизиология и реаниматология. - 2012, №6. - С. 49

83. Шишкина Г.Т., Дыгало Н.Н. Подтип-специфические клинически важные эффекты альфа2-адренорецепторов // Успехи физиол. наук. - 2002. - Т.33, № 2.-С. 30-40

84. Щукин Ю.В., Суркова Е.А., Хохлунов С.М., Дупляков Д.В. Эффективность и безопасность терапии бета-адреноблокаторами в периоперационном периоде внесердечных хирургических вмешательств -смена парадигмы? // Российский кардиологический журнал. - 2014, № 9 (113). -

C. 11-15.

85. Agüero J., Almenar L., Montó F., Oliver E., Sánchez-Lázaro I., Vicente

D., Martínez-Dolz L., D'Ocon P., Rueda J., Salvador A. Myocardial G protein receptor-coupled kinase expression correlates with functional parameters and clinical severity in advanced heart failure // J. Card Fail. 2012. - V. 18, № 1. - Р. 53-61.

86. Ahmet I., Lakatta E., Talan M. Pharmacological stimulation of beta2-adrenergic receptors (beta2AR) enhances therapeutic effectiveness of beta1AR blockade in rodent dilated ischemic cardiomyopathy // Heart Fail Rev. - 2005. - V. 10, № 4. - Р. 289-296.

87. Alexandrova E.A., Filippov A.K. Influence of alpha-adrenoceptor agonists and acetilchline on calcium current and contraction in frog atrium // J. Mol. Cell. Cardiol. - 1998.- V. 30.- P.131.

88. Alibardi L., Maurizii M., Toni M., Spisni E., Taddei C. Putative histidin-rich proteins in the epidermis of lizards // J. Exp. Zoolog. A Comp. Exp. Biol. - 2003. - Vol. 296, № 1. - P. 1-17.

89. Amanfu R., Saucerman J. Modeling the effects of p1-adrenergic receptor blockers and polymorphisms on cardiac myocyte Ca2+ handling // Mol. Pharmacol. -2014. - V. 86, № 2. - Р. 222-230.

90. Amirahmadi F., Turnbull L., Du X., Graham R., Woodcock E. Heightened alpha1A-adrenergic receptor activity suppresses ischaemia/reperfusion-induced Ins(1,4,5)P3 generation in the mouse heart: a comparison with ischaemic preconditioning // Clin. Sci (Lond). - 2008. - V. 114, № 2.- Р. 157-164.

91. Arch J., Ainsworth A., Cawthorne M., Piercy V., Sennitt M., Thody V., Wilson C., Wilson S . Atypical beta-adrenoceptor on brown adipocytes as target for anti-obesity drugs // Nature. 1984. - V. 309, № 5964.- P. 163-165.

92. Autelitano D., Woodcock E. Selective activation of alpha1A-adrenergic receptors in neonatal cardiac myocytes is sufficient to cause hypertrophy and differential regulation of alpha1-adrenergic receptor subtype mRNAs // J. Mol. Cell Cardiol. 1998. - V. 30, № 8. - P. 1515-1523.

93. Bai X., Li J., Zhou L., Li X. Influence of the menstrual cycle on nonlinear properties of heart rate variability in young women // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - V. 297, №2. - P.765-774.

94. Bardswell S., Cuello F., Rowland A., Sadayappan S., Robbins J., Gautel M., Walker J., Kentish J., Avkiran M. Distinct sarcomeric substrates are responsible for protein kinase D-mediated regulation of cardiac myofilament Ca2+ sensitivity and cross-bridge cycling // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285, № 8. - P. 5674-5682.

95. Bassien-Capsa V., St-Louis J., Chorvatova A. Regulation of the sodium pump during cardiomyocyte adaptation to pregnancy // Exp. Physiol. - 2013. - V. 98, № 1. -P.183-192.

96. Bayram E., Atalay C., Kocattrk H., Ycel O. Effects of trimetazidine on lipid peroxidation, antioxidant enzyme activities and plasma brain natriuretic peptide levels in patients with chronic cor pulmonale // J. Int. Med. Res.- 2005.- V. 33, № 6.- C. 612-619.

97. Belknap B., Harris S., White H. Modulation of thin filament activation of Myosin ATP hydrolysis by N-terminal domains of cardiac Myosin binding protein-C // Biochemistry. - 2014. - V. 53, № 42. - P. 6717-6724.

98. Berthouze-Duquesnes M., Lucas A., Saulière A., Sin Y., Laurent A., Galés C., Baillie G., Lezoualc'h F. Specific interactions between Epac1, P-arrestin2 and PDE4D5 regulate P-adrenergic receptor subtype differential effects on cardiac hypertrophic signaling // Cell Signal. - 2013. - V. 25, № 4.- P. 970-980.

99. Boblewski K., Lehmann A., S^czewski F., Kornicka A., Rybczynska A. Vagotomy reveals the importance of the imidazoline receptors in the cardiovascular effects of marsanidine and 7-ME-marsanidine in rats // Pharmacol Rep. - 2014.- V. 66, № 5. - P. 874-879.

100. Boismare F., Moore N., Decourt S., Paux G., Saligaut C., Chretien P. Potentiation by an alpha-adrenolytic agent, nicergoline, of the cardiac effects of propranolol // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. - 1983. - V. 5, № 2. - P. 83-88.

101. Boivin B., Lavoie C., Vaniotis G., Baragli A., Villeneuve L., Ethier N., Trieu P., Allen B., Hébert T. Functional beta-adrenergic receptor signalling on nuclear membranes in adult rat and mouse ventricular cardiomyocytes // Cardiovasc Res. 2006. - V. 71, № 1. - 69-78.

102. Bralet J., Didier J., Moreau D., Opie L., Rochette L. Effect of alpha-adrenoceptor antagonists (phentolamine, nicergoline and prazosin) on reperfusion arrhythmias and noradrenaline release in perfused rat heart // Br. J. Pharmacol, 1985. - V. 84, № 1. - P. 9-18.

103. Brasch H. Field stimulation-induced noradrenaline release from guinea-pig atria is modulated by prejunctional alpha 2-adrenoceptors and protein kinase C//Basic Res Cardiol. - 1993. - V. 88, №6. - P. 545-556.

104. Brinks H., Boucher M., Gao E., Chuprun J., Pesant S., Raake P., Huang Z., Wang X., Qiu G., Gumpert A., Harris D., Eckhart A., Most P., Koch W.. Level of G protein-coupled receptor kinase-2 determines myocardial ischemia/reperfusion injury via pro- and anti-apoptotic mechanisms // Circ Res. 2010. - V. 107, № 9. - P. 1140— 1149.

105. Brinks H., Koch W. BetaARKct: a therapeutic approach for improved adrenergic signaling and function in heart disease // J. Cardiovasc Transl Res. - 2010. - V. 3, № 5. - P. 499-506.

106. Bristow M., Ginsburg R., Umans V., Fowler M., Minobe W., Rasmussen R., Zera P., Menlove R., Shah P., Jamieson S. Beta1- and beta2-adrenergic-receptor subpopulations in nonfailing and failing human ventricular myocardium: coupling of both receptor subtypes to muscle contraction and selective beta1-receptor down-regulation in heart failure // Circ. Res. - 1986. - V. 59, № 3. - P. 297-309.

107. Brodde O. p1- and p2-adrenoceptors in the human heart: Properties, function, and alterations in chronic heart failure // Pharmacol. Rev. - 1991.- V. 43.- P. 203-242.

108. Bundkirchen A., Brixius K., Bolck B., Schwinger R. Bucindolol exerts agonistic activity on the propranolol-insensitive state of beta1-adrenoceptors in human myocardium // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2002. - V. 300, № 3. - P. 794-801.

109. Buttrick P., Schaible T., Malhotra A., Mattioli S., Scheuer J. Effects of pregnancy on cardiac function and myosin enzymology in the rat // Am. J. Physiol. -1987. - V. 252, № 4, Pt 2. - P. 846-850.

110. Buxton B., Jones C., Molenaar P., Summers R. Characterization and autoradiographic localization of beta-adrenoceptor subtypes in human cardiac tissues // Br. J. Pharmacol. - 1987. - V. 92, № 2. - P. 299-310.

111. Cawley S., Kolodziej S., Ichinose F., Brouckaert P., Buys E., Bloch K. sGCaipha1 mediates the negative inotropic effects of NO in cardiac myocytes independent of changes in calcium handling // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. -2011. - V. 301, №1. - P.157-163.

112. Chakraborti S., Roy S., Chowdhury A., Mandal A., Chakraborti T. Role of PKCa-p38 MAPK-Gia axis in peroxynitrite-mediated inhibition of P-adrenergic response in pulmonary artery smooth muscle cells // Cell Signal. - 2013. - V. 25, № 2. - P. 512-526.

113. Chen W., Xu P., Gottlob K., Chen M., Sokol K., Shiyanova T., Roninson I., Weng W., Suzuki R., Tobe K., Kadowaki T., Hay N. Growth retardation and increased apoptosis in mice with homozygous disruption of the Akt1 gene // Genes Dev. - 2001. - V. 15, № 17. - P.2203-2208.

114. Chiale P., Garro H., Schmidberg J., Sánchez R., Acunzo R., Lago M., Levy G., Levin M. Inappropriate sinus tachycardia may be related to an immunologic disorder involving cardiac beta andrenergic receptors // Heart Rhythm. - 2006. - 3, № 10. - P. 1182-1186.

115. Chu C., Thai K., Park K., Wang P., Makwana O., Lovett D., Simpson P., Baker A. Intraventricular and interventricular cellular heterogeneity of inotropic responses to a1-adrenergic stimulation // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. - 2013.-V. 304, №7. - P.946-953.

116. Chuang Tsu Tshen, Sallese M., Ambrosini G. High expression of P-adrenergic receptor kinase in human peripheral blood leucocytes: isoproterenol and platelet activing factor can induced kinase translocation // J. Biol. Chem.- 1992.- V. 287, № 10.- P. 6886-6892.

117. Chung E., Yeung F., Leinwand L. Calcineurin activity is required for cardiac remodelling in pregnancy //Cardiovasc Res. - 2013. - V. 100, № 3. - P. 402 - 410.

118. Commins S., Watson P., Levin N., Beiler R., Gettys T.. Central leptin regulates the UCP1 and ob genes in brown and white adipose tissue via different beta-adrenoceptor subtypes // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275, № 42. - P. 33059-33067

119. Cuello F., Snabaitis A., Cohen M., Taunton J., Avkiran M. Evidence for direct regulation of myocardial Na+/H+ exchanger isoform 1 phosphorylation and activity by 90-kDa ribosomal S6 kinase (RSK): effects of the novel and specific RSK inhibitor fmk on responses to alpha1-adrenergic stimulation// Mol. Pharmacol. -2007. - V. 71, № 3. - P. 799-806.

120. Dalal S., Foster C., Das B., Singh., Singh K. B-adrenergic receptor stimulation induces endoplasmic reticulum stress in adult cardiac myocytes: role in apoptosis// Mol Cell Biochem. - 2012. - V. 364, № 1-2. - P.59-70.

121. Dangel V., Giray J., Ratge D., Regulation of _b-adrenoceptor density and mRNA levels in the rat heart cell-line H9c2 // Biochem. J. 1996. - V. 317, Pt 3. - P. 925-931.

122. Dash R., Chung J., Chan T., Yamada M., Barral J., Nishimura D., Yang P., Simpson P. A molecular MRI probe to detect treatment of cardiac apoptosis in vivo // Magn Reson Med. - 2011. - V. 66, № 4. - P. 1152-1162.

123. Degrace P., Demizieux L., Gresti J., Tsoko M., Andre A., Demaison L., Clouet P. Fatty acid oxidation and related gene expression in heart depleted of carnitine by mildronate treatment in the rat // Mol. and Cell Biochem. - 2004.- 258, № 1.- C. 171-182.

124. Desantiago J., Ai X, Islam M, Acuna G, Ziolo M., Bers D., Pogwizd S.. Arrhythmogenic effects of beta2-adrenergic stimulation in the failing heart are attributable to enhanced sarcoplasmic reticulum Ca load // Circ Res. 2008. - V. 102, № 11. - P. 1389-1397.

125. Dessy C., Balligand J. Beta3-adrenergic receptors in cardiac and vascular tissues emerging concepts and therapeutic perspectives // Adv. Pharmacol. - 2010. -V. 59. - P. 135-163.

126. DiFrancesco D. Serious working of the funny current // Prog. Biophys. Mol. Biol. - 2005. - V. 90, № 1-3. - P. 13-25.

127. Du X., Gao X., Kiriazis H., Moore X., Ming Z., Su Y., Finch A., Hannan R., Dart A., Graham R. Transgenic alpha1A-adrenergic activation limits post-infarct ventricular remodeling and dysfunction and improves survival. Cardiovasc Res. -2006. - V. 71, № 4. - P. 735-743.

128. Du Y., Tang M., Liu C., Luo H., Hu X. Inhibitory effect of adrenomedullin on L-type calcium currents in guinea-pig ventricular myocytes // Shengli xuebao. -2002. - V.54, №6. - P.479-484.

129. Dybkova N., Wagner S., Backs J., Hund T., Mohler P., Sowa T., Nikolaev V., Maier L. Tubulin polymerization disrupts cardiac P-adrenergic regulation of late iNa // Cardiovasc Res. - 2014. - V. 103, № 1. - P. 168-177

130. El Amrani A., Riou B., Pourny J., Lecarpentier Y. Effects of alpha adrenergic stimulation on the mechanical properties of the myocardium // Arch Mal Coeur Vaiss. - 1990. - V. 83, № 11. - P. 1751-1755.

131. Endoh M. Cardiac alpha1-adrenoceptors that regulate contractile function: subtypes and subcellular signal transduction mechanisms // Neurochem Res. - 1996. -21, № 2. - P. 217-229.

132. Engelhardt S., Boknik P., Keller U., Neumann J., Lohse M., Hein L. Early impairment of calcium handling and altered expression of junctin in hearts of mice overexpressing the beta1-adrenergic receptor// FASEB J. - 2001. - V. 15, № 14. - P. 2718-2720.

133. Erickson C., Gul R., Blessing C., Nguyen J., Liu T., Pulakat L., Bastepe M., Jackson E., Andresen B.. The P-blocker Nebivolol Is a GRK/p-arrestin biased agonist // PLoS One. - 2013. - V. 8, № 8. - e71980.

134. Fajardo G., Zhao M., Urashima T., Farahani S., Hu D., Reddy S., Bernstein D. Deletion of the P2-adrenergic receptor prevents the development of cardiomyopathy in mice // J. Mol. Cell Cardiol. - 2013. - V. 63. - P. 155-164.

135. Fernstrom J. Large neutral amino acids: dietary effects on brain neurochemistry and function// Amino Acids. - 2013. - V. 45, № 3. - P. 419-430.

136. Flores A., Velasco J., Gallegos A., Mendoza F., Everardo P., Cruz M., Domínguez R. Acute effects of unilateral sectioning the superior ovarian nerve of rats with unilateral ovariectomy on ovarian hormones (progesterone, testosterone and estradiol) levels vary during the estrous cycle // Reprod. Biol. Endocrinol. - 2011. -V. 9, № 34

137. Freedman N., Lefkowitz R. Desensitization of G protein-coupled receptors // Recent. Prog. Horm. Res. - 1996.- V. 51.- P.319-351.

138. Fu Q., Kim S., Soto D., De Arcangelis V., DiPilato L., Liu S., Xu B., Shi Q., Zhang J., Xiang Y. A long lasting p1-adrenergic receptor stimulation of cAMP/protein kinase A (PKA) signal in cardiac myocytes // J. Biol Chem. - 2014. -V. 289, № 21. - P. 14771-1481.

139. Fu Y. Rubin C. Protein kinase D: coupling extracellular stimuli to the regulation of cell physiology // EMBO Rep. - 2011. - V. 12, № 8. - P. 785-796.

140. Galougahi K., Liu C., Garcia A., Fry N., Hamilton E., Rasmussen H., Figtree G. Protein kinase-dependent oxidative regulation of the cardiac Na+-K+ pump: evidence from in vivo and in vitro modulation of cell signaling//J. Physiol. - 2013. -V. 591, Pt. 12. - P. 2999-3015.

141. Gauthier C., Tavernier G., Trochu J., Leblais V., Laurent K., Langin D., Escande D., Le Marec H. Interspecies differences in the

cardiac negative inotropic effects of beta3-adrenoceptoragonists // J. Pharmacol Exp. Ther. - 1999. - V. 290, №2. - P. 687-693.

142. Gauthier C., Rozec B., Manoury B., Balligand J. Beta-3 adrenoceptors as new therapeutic targets for cardiovascular pathologies // Curr. Heart Fail Rep. - 2011. - V. 8, №3. - P.184-192.

143. Gellynck E., Heyninck K., Andressen K., Haegeman G., Levy F., Vanhoenacker P., Van Craenenbroeck K. The serotonin 5-HT7 receptors: two decades of research // Exp. Brain Res. - 2013. - V. 230, № 4. - P.555-568.

144. Gilsbach R., Schneider J., Lother A., Schickinger S., Leemhuis J., Hein L. Sympathetic alpha2-adrenoceptors prevent cardiac hypertrophy and fibrosis in mice at baseline but not after chronic pressure overload // Cardiovasc Res. - 2010.-V.86, № 3. - P.432-442.

145. Gold J. , Gao E., Shang X., Premont R., Koch W. Determining the absolute requirement of G protein-coupled receptor kinase 5 for pathological cardiac hypertrophy: short communication // Circ. Res. - 2012. - V. 111, № 8. - P.1048-1053.

146. Goodman O., Krupnick J., Santini F., Gurevich V., Penn R., Gagnon A., Keen J., Benovic J. Beta-arrestin acts as a clathrin adaptor in endocytosis of the beta2-adrenergic receptor // Nature. - 1996. - V. 383, № 6599. - P. 447-450.

147. Gorini C., Jameson H., Woerman A., Perry D., Mendelowitz D. Prenatal nicotine exposure enhances the trigeminocardiac reflex via serotonin receptor facilitation in brainstem pathways // J. Appl. Physiol. - 2013. - V. 115, № 4. - P. 415421.

148. Gregg C., Steppan J., Gonzalez D., Champion H., Phan A., Nyhan D., Shoukas A., Hare J., Barouch L., Berkowitz D. p2-adrenergic receptor-coupled phosphoinositide 3-kinase constrains cAMP-dependent increases in cardiac inotropy through phosphodiesterase 4 activation // Anesth Analg. - 2010. - V. 111, № 4. - P 870-877.

149. Gresham K., Mamidi R., Stelzer J. The contribution of cardiac myosin binding protein-c Ser282 phosphorylation to the rate of force generation and in vivo cardiac contractility // J. Physiol. - 2014. - V. 592, Pt 17.- P.3747-3765.

150. Gu K., Kin S., Saitoh Y., Nosaka S., Sasaki T., Yamauchi M., Nakayama K. Cardioprotective effect of nicorandil in histidine-tryptophan-ketoglurate solution during the cold storage of isolated hearts // Transplantation - 1996.- V. 61, № 11.- P. 1572-1575.

151. Gu Q., Lin Y., Lee L. Epinephrine enhances the sensitivity of rat vagal chemosensitive neurons: role of beta3-adrenoceptor // J. Appl. Physiol. - 2007. - V. 102, №4. - P.1545-1555.

152. Guggilam A., Hutchinson K., West T., Kelly A., Galantowicz M., Davidoff A., Sadayappan S., Lucchesi P. In vivo and in vitro cardiac responses to beta-adrenergic stimulation in volume-overload heart failure // J. Mol. Cell. Cardiol. -2013. - V. 57. - P. 47-58.

153. Guo J., Gertsberg Z., Ozgen N., Sabri A., Steinberg S.. Protein kinase D isoforms are activated in an agonist-specific manner in cardiomyocytes // J. Biol Chem. - 2011. - V. 286, № 8. - P. 6500-6509.

154. Gurevich V., Gurevich E. The structural basis of arrestin-mediated regulation of G-protein-coupled receptors // Pharmacol Ther. - 2006. - V. 110, № 3. - P. 465502.

155. Hachiro Y., Morishita K., Ito T., Sakata J., Baba T., Tsukamoto M., Abe T. The method for keeping low perfusion flow weaning from centrifugal pumps: an evaluation of hemolysis in the circulator units // Artif Organs. - 1997. -V.21, № 7.- P. 710-713.

156. Hajjar R. Potential of gene therapy as a treatment for heart failure//J. Clin. Invest. - 2013. - V. 123, № 1. - P. 53-61.

157. Hattori Y., Kanno M. Role of alpha1-adrenoceptor subtypes in production of the positive inotropic effects in mammalian myocardium: implications for the alpha1-adrenoceptor subtype distribution // Life Sci. - 1998. - V. 62, № 17-18. - P.1449-1453.

158. Haworth R., Cuello F., Avkiran M. Regulation by phosphodiesterase isoforms of protein kinase A-mediated attenuation of myocardial protein kinase D activation // Basic Res Cardiol. - 2011. - V. 106, № 1. - P. 51-63.

159. Hayato R., Higure Y., Kuba M., Nagai H., Yamashita H., Kuba K. B3-Adrenergic activation of sequential Ca2+ release from mitochondria and the endoplasmic reticulum and the subsequent Ca2+ entry in rodent brown adipocytes // Cell Calcium. - 2011. - V. 49, № 6. - P. 400-414.

160. Hedberg A, Kempf F Jr, Josephson ME, Molinoff PB. Coexistence of beta1-and beta2- adrenergic receptors in the human heart: effects of treatment with receptor antagonists or calcium entry blockers // J. Pharmacol Exp Ther. - 1985. - V. 234, № 3. - P. 561-568.

161. Hennenberg M., Schlenker B., Roosen A., Strittmatter F., Walther S., Stief C., Gratzke C. P-arrestin-2 is expressed in human prostate smooth muscle and a binding partner of a1A-adrenoceptors // World J. Urol. - 2011. - V. 29, № 2. - P. - 157-163.

162. Herrick-Davis K. Functional significance of serotonin receptor dimerization// Exp. Brain Res. - 2013. - V. 230, № 4. - P. 375-386.

163. Huang Y., Wright C., Merkwan C., Baye N., Liang Q., Simpson P., O'Connell TD. An alpha1A-adrenergic-extracellular signal-regulated kinase survival signaling pathway in cardiac myocytes // Circulation. - 2007. - V.115, № 6.- P. 763-772.

164. Huang Z., Gold J., Koch W. G protein-coupled receptor kinases in normal and failing myocardium // Front Biosci. - 2011. - V.16. -P. 3047-3060.

165. Hudecova S., Stefanik P., Macejova D., Brtko J., Krizanova O. Retinoic acid increased expression of the Na+/Ca2+ exchanger in the heart and brain // Gen Physiol Biophys. - 2004. - V. 23, № 4. - P. 417-422.

166. Ikeshita K., Nishikawa K., Toriyama S., Yamashita T., Tani Y., Yamada T., Asada A. Landiolol has a less potent negative inotropic effect than esmolol in isolated rabbit hearts//J. Anesth. - 2008. - 22, № 4. - P. 361-366

167. Imani A., Faghihi M., Sadr S., Keshavarz M., Niaraki S. Noradrenaline reduces ischemia-induced arrhythmia in anesthetized rats: involvement of alpha1-adrenoceptors and mitochondrial K ATP channels // J. Cardiovasc Electrophysiol. -2008. - V. 19, № 3.- P. 309-315.

168. Indolfi C., Piscione F., Villari B., Russolillo E., Rendina V., Golino P., Condorelli M., Chiariello M. Role of alpha2-adrenoceptors in normal and atherosclerotic human coronary circulation // Circulation. - 1992. - V. 86, № 4. -P.1116-1124.

169. Jiang H., Qiao F., Xu X., Yang Y., Bai Y., Jiang L. Meta-analysis confirms a functional polymorphism (5-HTTLPR) in the serotonin transporter gene conferring risk of bipolar disorder in European populations // Neurosci Lett. - 2013. - V. 549. -P. 191-196.

170. Joglar J., Page R. Management of arrhythmia syndromes during pregnancy // Curr Opin Cardiol. - 2014. - V. 29, № 1. - P. 36-44.

171. Ju Y., Woodcock E., Allen D., Cannell M. Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors and pacemaker rhythms // Mol. Cell Cardiol. - 2012. - V. 53, № 3. P. 375381.

172. Kamp T., Hell J. Regulation of cardiac L-type calcium channels by protein kinase A and protein kinase C // Circ. Res. - 2000. - V. 87, № 12. - P. 1095-1102.

173. Kemi O., MacQuaide N., Hoydal M., Ellingsen O., Smith G., Wisloff U Exercise training corrects control of spontaneous calcium waves in hearts from myocardial infarction heart failure rats // J. Cell Physiol. - 2012. - V. 227, № 1. - P. 20

174. Khan M, Mohsin S, Toko H, Alkatib M, Nguyen J, Truffa S, Gude N, Chuprun K, Tilley D, Koch W, Sussman M. Cardiac progenitor cells engineered with pARKct have enhanced P-adrenergic tolerance // Mol. Ther. - 2014. - V. 22, № 1. - P. 178185.

175. Kim J., Kang H., Kim J. Alpha1-adrenoceptor-mediated negative inotropic effect caused by intracellular ionic activities in guinea-pig papillary muscle // J. Vet Med A Physiol Pathol Clin Med. - 2006. - V. 53, №1. -P. 55.

176. Kissling G., Blickle B., Ross C., Pascht U., Gulbins E. Alpha 1-adrenoceptor-mediated negative inotropy of adrenaline in rat myocardium // Physiol. - 1997, № 499, Pt 1.- P. 195-205.

177. Koehbach J., Stockner T., Bergmayr C., Muttenthaler M., Gruber C.. Insights into the molecular evolution of oxytocin receptor ligand binding // Biochem Soc Trans. - 2013. - V. 41, № 1. - P. 197-204.

178. Koumi S., Backer C., Arentzen C., Sato R. P- Adrenergic modulation of the inwardly rectifying potassium channel in isolated human ventricular myocytes. Alteration in channel response to beta-adrenergic stimulation in failing human hearts // J. Clin. Invest. - 1995. - V. 96, № 6. - P. 2870-2881.

179. Lanner J. Ryanodine receptor physiology and its role in disease // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. - V. 740. - P. 2172-2174.

180. Layland J., Kentish J. Effects of a- and P-adrenoceptor stimulation on the power-frequency relationship of isolated rat ventricular trabeculae // J. Physiol. Proc.-1997. - V. 501, Pt 1- P.136-137.

181. Lefkowitz R. Historical review: a brief history and personal retrospective of seven-transmembrane receptors // Trends Pharmacol. Sci. - 2004. - V. 25, № 8. - P. 413 - 422.

182. Lenard N., Gettys T., Dunn A. Activation of beta2- and beta3-adrenergic receptors increases brain tryptophan // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003.-V. 305, № 2.- P. 653-659.

183. Li H., Long C., Gray M., Rokosh D., Honbo N., Karliner J. Cross talk between angiotensin AT1 and alpha1-adrenergic receptors: angiotensin II downregulates alpha 1a-adrenergic receptor subtype mRNA and density in neonatal rat cardiac myocytes // Circ. Res. - 1997. V. 81, №3. - P. 396-403.

184. Li M., Wang X., Tang J., Liu X., Tian J., Yan L., Liu H. Distribution and property of anti-beta3-adrenoceptor autoantibody in patients with heart failure // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2005. - V. 33, № 12. - P. 1114-1118.

185. Li Q., Jin C., Xu L., Zhu-Ge Z., Yang L., Liu L., Chen Z. Histidine enhances carbamazepine action against seizures and improves spatial memory deficits induced by chronic transauricular kindling in rats // Acta Pharmacol. Sin. - 2005. - V. 26, № 11. - P.1297-1302.

186. Lieberman H. Nutrition, brain function and cognitive performance // Appetite -2003. - V. 40, № 3. - P. 245-254.

187. Lindquist J., Fredriksson J., Rehnmark S., Cannon B., Nedergaard J. Beta3- and alpha1-adrenergic Erk1/2 activation is Src- but not Gi-mediated in Brown adipocytes // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275, № 30. - P. 22670-22677.

188. Linke A., Li W., Huang H,, Wang Z., Hintze T. Role of cardiac eNOS expression during pregnancy in the coupling of myocardial oxygen consumption to cardiac work // Amer. J. Physiol. - 2002.- V. 283, № 3.- H. 1208-1214.

189. Lipsky R., Potts E., Tarzami S., Puckerin A., Stocks J., Schecter A., Sobie E., Akar F., Diversé-Pierluissi M. Beta-adrenergic receptor activation induces internalization of cardiac Cav1.2 channel complexes through a beta-arrestin 1-mediated pathway // J. Biol Chem. - 2008. - V. 283, № 25. - P. 17221-17226.

190. Liu H., Xing X., Huang L., Huang Z., Yuan H. The expression level of myocardial p1-adrenergic receptor affects metoprolol antihypertensive effects: a novel mechanism for interindividual difference // Med.Hypotheses. - 2013. - V. 81, № 1. - P. 71-72.

191. Liu R., Ramani B., Soto D., De Arcangelis V., Xiang Y. Agonist dose-dependent phosphorylation by protein kinase A and G protein-coupled receptor kinase regulates beta2 - adrenoceptor coupling to Gi proteins in cardiomyocytes // J. Biol Chem. - 2009. - V. 284, № 47. - P.32279-322787.

192. Loganathan S, Radovits T, Hirschberg K, Korkmaz S, Koch A, Karck M, Szabó G. Effects of Custodiol-N, a novel organ preservation solution, on ischemia/reperfusion injury // J. Thorac Cardiovasc Surg. - 2010. - V. 139, № 4.-P.1048-1056.

193. Lohse M., Benovic J., Caron M., Lefkowitz R. Multiple pathways of rapid beta2-adrenergic receptor desensitization. Delineation with specific inhibitors // J. Biol. Chem. - 1990. - V. 265, № 6. - P. 3202-3211.

194. Lombardi G., Miglio G., Varsaldi F., Fantozzi R., Canonico P.. Role of glutamate on T lymphocyte proliferation // Funct. Neurol. - 2001.- Vol 16, № 2.- P 199.

195. Lymperopoulos A., Rengo G., Zincarelli C., Soltys S., Koch W. Modulation of adrenal catecholamine secretion by in vivo gene transfer and manipulation of G protein-coupled receptor kinase-2 activity //Mol. Ther. - 2008. - V. 16, № 2. - 302307.

196. Madsen C., Klausen T., Fabian A., Hansen B., Pedersen S., Hoffmann E. On the role of TRPC1 in control of Ca2+ influx, cell volume, and cell cycle // Am. J. Physiol Cell Physiol. - 2012.- V. 303, № 6. - P. C625-C634.

197. Makita N., Kabasawa Y., Otani Y., Firman, Sato J., Hashimoto M., Nakaya M., Nishihara H., Nangaku M., Kurose H., Ohwada T., Iiri T. Attenuated desensitization of P-adrenergic receptor by water-soluble N-nitrosamines that induce S-nitrosylation without NO release // Circ. Res. - 2013. - V. 112, № 2. - P. 327-334.

198. Mariappan R., Ashokkumar H., Kuppuswamy B. Comparing the effects of oral clonidine premedication with intraoperative dexmedetomidine infusion on anesthetic requirement and recovery from anesthesia in patients undergoing major spine surgery// Neurosurg Anesthesiol. - 2014. - V. 26, № 3. - P. 192-197.

199. Matsumoto T., Ushiroyama T., Kimura T., Hayashi T., Moritani T Altered autonomic nervous system activity as a potential etiological factor of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder // Biopsychosoc Med. - 2007. - V.1.-P.24.

200. Mazza R., Angelone T., Pasqua T., Gattuso A. Physiological evidence for P3-adrenoceptor in frog (Rana esculenta) heart // Gen Comp Endocrinol.- 2010. - V.169, №2. - P.151-157.

201. Meinertz T., Schmelzle B., Scholz H. Positive inotropic but no relaxant effects of phenylephrine in cat papillary muscle // J. Cyclic Nucleotide Res. - 1978. - V. 4, № 4. - P. 291-298.

202. Meng X., Brown J., Ao L., Banerjee A., Harken A. Norepinephrine induces cardiac heat shock protein 70 and delayed cardioprotection in the rat through alpha 1 adrenoceptors // Cardiovasc Res. - 1996. - V. 32, № 2. - P. 374-383.

203. Moens A., Yang R., Watts V., Barouch L. Beta3-adrenoreceptor regulation of nitric oxide in the cardiovascular system // J. Mol. Cell Cardiol. - 2010. - V. 48, №6. -P.1088-1095.

204. Mohl MC, Iismaa SE, Xiao XH, Friedrich O, Wagner S, Nikolova-Krstevski V, Wu J, Yu ZY, Feneley M, Fatkin D, Allen DG, Graham RM. Regulation of murine cardiac contractility by activation of a1A-adrenergic receptor-operated Ca2+ entry//Cardiovasc Res. - 2011.-V.91, №2.-P.310-319.

205. Molenaar P., Chen L., Semmler A, Parsonage W, Kaumann A. Human heart beta-adrenoceptors: beta1-adrenoceptor diversification through 'affinity states' and polymorphism.// Clin Exp Pharmacol Physiol. - 2007. - V. 34, № 10. - P. 1020-1028.

206. Nagashima M., Hattori Y., Tohse N., Kanno M. Alpha1-adrenoceptor subtype involved in the positive and negative inotropic responses to phenylephrine in rat papillary muscle // Gen Pharmacol. - 1997. - V. 28, № 5. - P. 721-725.

207. Napp A., Brixius K., Pott C., Ziskoven C., Boelck B., Mehlhorn U., Schwinger R., Bloch W. Effects of the beta3-adrenergic agonist BRL 37344 on endothelial nitric oxide synthase phosphorylation and force of contraction in human failing myocardium // J. Card. Fail. - 2009. - V.15, №1. - P. 57-67.

208. Nikolaev V., Moshkov A., Lyon A., Miragoli M., Novak P., Paur H., Lohse M., Korchev Y., Harding S., Gorelik J. Beta2-adrenergic receptor redistribution in heart failure changes cAMP compartmentation // Science. - 2010. - V. 327, № 5973.

- P. 1653-1657.

209. Nishimaru K, Kobayashi M, Matsuda T, Tanaka Y, Tanaka H, Shigenobu K. alpha-Adrenoceptor stimulation-mediated negative inotropism and enhanced Na+/Ca2+ exchange in mouse ventricle // Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. - 2001.-V. 280, №1. - P.132-141.

210. Niu X., Watts V., Cingolani O., Sivakumaran V., Leyton-Mange J., Ellis

C., Miller K., Vandegaer K., Bedja D., Gabrielson K., Paolocci N., Kass D., Barouch L. Cardioprotective effect of beta-3 adrenergic receptor agonism: role of neuronal nitric oxide synthase // J. Am. Coll Cardiol. - 2012. - V. 59, № 22. - P. 1979-1987.

211. O'Connell T., Swigart P., Rodrigo M., Ishizaka S., Joho S., Turnbull L., Tecott L., Baker A., Foster E., Grossman W., Simpson P. Alpha1-adrenergic receptors prevent a maladaptive cardiac response to pressure overload // J. Clin. Invest. - 2006.

- V. 116, № 4. - P. 1005-1015.

212. O'Connell T., Jensen B., Baker A., Simpson P. Cardiac alpha1-adrenergic receptors: novel aspects of expression, signaling mechanisms, physiologic function, and clinical importance. Pharmacol Rev. - 2014. - V. 66, № 1. - P. 308-333.

213. Odnoshivkina Y., Petrov A., Zefirov A. The Effects of p2 -adrenoreceptor activation on the contractility, Ca-signals and nitric oxide production in the mouse atria//Acta Naturae. - 2011. - V. 3, № 2. - P. 103-112

214. Ouzounian J., Elkayam U. Physiologic changes during normal pregnancy and delivery//Cardiol. Clin. - 2012.- V. 30, № 3. - P. 317-329.

215. Panagia V., Taira Y., Bryson G., Tappia P., Dhalla N. Effect of beta-adrenoceptor antagonists on phospholipid n-methylation activities of cardiac sarcolemma // J. Cardiovasc. Pharmacol Ther. - 1998. - V. 3, № 3. - P. 239-246.

216. Papay., Shi T., Piascik M., Naga Prasad S., Perez D. aA-adrenergic receptors regulate cardiac hypertrophy in vivo through interleukin-6 secretion // Mol. Pharmacol. - 2013. - V. 83, № 5.- P. 939-948.

217. Parker J., Newton G., Landzberg J., Floras J., Colucci W. Functional significance of presynaptic alpha-adrenergic receptors in failing and nonfailing human left ventricle // Circulation. - 1995. - V. 92, № 7. - P. 1793-1800.

218. Paur H., Wright P., Sikkel M.., Tranter M., Mansfield C., O'Gara P., Stuckey

D., Nikolaev V., Diakonov I., Pannell L., Gong H., Sun H.,Peters N., Petrou M., Zheng Z., Gorelik J., Lyon A., Harding S. High levels of circulating epinephrine

trigger apical cardiodepression in a ß2-adrenergic receptor / Gi-dependent manner: a new model of Takotsubo cardiomyopathy // Circulation. - 2012. - V. 126, № 6. P. 697-706.

219. Pérez-Schindler J., Philp A., Hernandez-Cascales J. Pathophysiological relevance of the cardiac ß2-adrenergic receptor and its potential as a therapeutic target to improve cardiac function // Eur. J. Pharmacol. - 2013. - V.698, № 1-3. - P. 39-47.

220. Petriz B., Franco O. Effects of hypertension and exercise on cardiac proteome remodeling // Biomed Res Int. - 2014. 2014. 634132

221. Phan D., Stratton M., Huynh Q., McKinsey T. A novel protein kinase C target site in protein kinase D is phosphorylated in response to signals for cardiac hypertrophy // Biochem Biophys Res Commun. - 2011. - V. 411, № 2. - P. 335-341.

222. Piao L., Fang Y., Parikh K., Ryan J., D'Souza K., Theccanat T., Toth P., Pogoriler J., Paul J., Blaxall B., Akhter S., Archer S. GRK2-mediated inhibition of adrenergic and dopaminergic signaling in right ventricular hypertrophy: therapeutic implications in pulmonary hypertension // Circulation. - 2012. - V. 126, № 24. - P. 2859-2869.

223. Pitcher J., Lohse M., Codina J. Desensitization of the isolated ß2-adrenergic receptor kinase, cAMP-dependent protein kinase, and protein kinase C occurs via distinct molecular mechanisms // Biochemistry.- 1993.- V.31.- P. 3193-3197.

224. Porter A., Svensson S., Stamer W., Bahl J., Richman J., Regan J.. Alpha-2 adrenergic receptors stimulate actin organization in developing fetal rat cardiac myocytes // Life Sci. - 2003. - V.72, №13.-P.1455-1466.

225. Pöyhönen-Alho M., Viitasalo M., Nicholls M., Lindström B., Väänänen H., Kaaja R. Imbalance of the autonomic nervous system at night in women with gestational diabetes // Diabet Med. - 2010. - V. 27, №.9. - P. 988-994.

226. Provan W., Botham J., Doe J., Lewis R., Robinson M. The mechanism of toxicity of a triketone herbicide // Hum. and Exp. Toxicol. - 1999, № 12.- P. 746

227. Raake P., Schlegel P., Ksienzyk J., Reinkober J., Barthelmes J., Schinkel S., Pleger S., Mier W., Haberkorn U., Koch W., Katus H., Most P., Müller O. AAV6. ßARKct cardiac gene therapy ameliorates cardiac function and normalizes the catecholaminergic axis in a clinically relevant large animal heart failure model // Eur. Heart J. - 2013. - V. 34, № 19. - P. 1437-1447.

228. Rao V., Cheng Y., Lindert S., Wang D., Oxenford L., McCulloch A., McCammon J., Regnier M. PKA phosphorylation of cardiac troponin I modulates activation and relaxation kinetics of ventricular myofibrils // Biophys J. - 2014. - V. 107, № 5. - 1196-1204.

229. Rengo G., Lymperopoulos A., Zincarelli C., Donniacuo M., Soltys S., Rabinowitz J., Koch W.. Myocardial adeno-associated virus serotype 6-betaARKct gene therapy improves cardiac function and normalizes the neurohormonal axis in chronic heart failure // Circulation. - 2009. - V. 119, № 1. - P. 89 - 98.

230. Revelli J., Pescini R., Muzzin P., Seydoux J., Fitzgerald M., Fraser C., Giacobino J. Changes in beta1- and beta2-adrenergic receptor mRNA levels in

brown adipose tissue and heart of hypothyroid rats // Biochem. J. - 1991. - V. 277, Pt 3. - P. 625-629.

231. Rockman H., Koch W., Lefkowitz R. Seven-transmembrane-spanning receptors and heart function // Nature. - 2002. - V. 415, № 6868. - P. 206-212.

232. Rosenbaum D., Zhang C., Lyons J., Holl R., Aragao D., Arlow D., Rasmussen S., Choi H., Devree B., Sunahara R., Chae P.,Gellman S., Dror R., Shaw D., Weis W., Caffrey M., Gmeiner P., Kobilka B. Structure and function of an irreversible agonist-ß2- adrenoceptor complex // Nature. - 2011. - V. 469, № 7329. - P. 236-240.

233. Satoh N., Suter T., Liao R., Colucci W. Chronic alpha-adrenergic receptor stimulation modulates the contractile phenotype of cardiac myocytes in vitro // Circulation. - 2000. - V. 102, № 18. - P. 2249-2254.

234. Schümann H. What role do alpha- and beta-adrenoceptors play in the regulation of the heart? // Eur. Heart J. - 1983. - V. 4, Suppl. A. P. 55-60.

235. Segovia M., Ganzinelli S., Reina S., Borda E., Sterin-Borda L. Role of anti-ß1 adrenergic antibodies from patients with periodontitis in cardiac dysfunction//J. Oral Pathol Med. - 2012. - V. 41, № 3. - P. 242-248.

236. Shabbir F., Patel A., Mattison C., Bose S., Krishnamohan R., Sweeney E., Sandhu S., Nel W., Rais A., Sandhu R., Ngu N., Sharma S. Effect of diet on serotonergic neurotransmission in depression // Neurochem Int. - 2013. - V. 62, № 3. - P. 324-329.

237. Shchepkin D., Kopylova G., Nikitina L., Katsnelson L., Bershitsky B. Effects of cardiac myosin binding protein-C on the regulation of interaction of cardiac myosin with thin filament in an in vitro motility assay // Biochem Biophys Res Commun. - 2010 - V. 401, № 1.- P. 159-163.

238. Sillence M., Hooper J., Zhou G., Liu Q., Munn K. Characterization of porcine beta1- and beta2-adrenergic receptors in heart, skeletal muscle, and adipose tissue, and the identification of an atypical beta-adrenergic binding site// J. Anim. Sci. - 2005. -V. 83, № 10. - P. 2339-2348.

239. Sinclair M. A review of the physiological effects of alpha2-agonists related to the clinical use of medetomidine in small animal practice // Can Vet J. - 2003. - V. 44, № 11. - P. 885-897.

240. Skeberdis V., Gendviliene V., Zablockaite D., Treinys R., Macianskiene R., Bogdelis A., Jurevicius J., Fischmeister R. beta3-adrenergic receptor activation increases human atrial tissue contractility and stimulates the L-type Ca2+ current // J. Clin. Invest. - 2008. - V. 118, №9. - P. 3219-3227.

241. Smith C, Teitler M. Beta-blocker selectivity at cloned human beta 1- and beta 2-adrenergic receptors // Cardiovasc Drugs Ther. - 1999.-V.13, № 2.- P. 123-126.

242. Song G., Ouyang G., Bao S. The activation of Akt/PKB signaling pathway and cell survival // J. Cell. Mol. Med. - 2005. - V. 9, № 1. - P. 59-71.

243. Sosunov E., Gainullin R., Moise N., Steinberg S., Danilo P., Rosen M. Beta1-and beta2-adrenergic receptor subtype effects in German shepherd dogs with inherited lethal ventricular arrhythmias // Cardiovasc Res. - 2000. - V. 48, № 2. -P. 211-219.

244. Stathopoulou K., Cuello F., Candasamy A., Kemp E., Ehler E., Haworth R., Avkiran M. Four-and-a-half LIM domains proteins are novel regulators of the protein

kinase D pathway in cardiac myocytes // Biochem J. - 2014. - V. 457, № 3. - P. 451461.

245. Stelzer J., Patel J., Moss R. Protein kinase A-mediated acceleration of the stretch activation response in murine skinned myocardium is eliminated by ablation of cMyBP-C // Circ. Res. - 2006. - V. 99, № 8. - P. 884-890.

246. Stokke M., Rivelsrud F., Sjaastad I., Sejersted O., Swift F. From global to local: a new understanding of cardiac electromechanical coupling// Tidsskr Nor. Laegeforen. - 2012. - V. 132, № 12-13. - P. 1457-1460.

247. Strader C., Candelore M., Hill W., Dixon R., Sigal IS. A single amino acid substitution in the beta-adrenergic receptor promotes partial agonist activity from antagonists // J. Biol.Chem. - 1989. - V. 264, № 28. - P. 16470-16477.

248. Strader C., Sigal I., Dixon R. Structural basis of beta-adrenergic receptor function // FASEB J. - 1989. - V. 3, № 7. - P. 1825-1832.

249. Swaminath G., Xiang Y., Lee T., Steenhuis J., Parnot C., Kobilka B. Sequential binding of agonists to the beta2-adrenoceptor. Kinetic evidence for intermediate conformational states // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279, № 1. - P. 686691.

250. Swietach P, Camelliti P, Hulikova A, Kohl P, Vaughan-Jones RD. Spatial regulation of intracellular pH in multicellular strands of neonatal rat cardiomyocytes // Cardiovasc Res. - 2010. - V. 85, № 4.- P.729-738.

251. Tanaka H, Matsuda T, Adachi M, Shigenobu K. Effect of sympathectomy on inotropic responsiveness to alpha-adrenoceptor stimulation in developing mouse myocardial // Can. J. Physiol Pharmacol. - 1995.-V.73, № 9.- P. 1285-1288.

252. Tavernier G., Toumaniantz G., Erfanian M., Heymann M., Laurent K., Langin D., Gauthier C. Beta3-Adrenergic stimulation produces a decrease of cardiac contractility ex vivo in mice overexpressing the human beta3-adrenergic receptor//Cardiovasc Res. - 2003. - V. 59, № 2. - P. 288-296.

253. Tenan M., Brothers R., Tweedell A., Hackney A., Griffin L. Changes in resting heart rate variability across the menstrual cycle // Psychophysiology. - 2014. - V. 51, № 10.- P. 996-1004.

254. Trendelenburg A., Sutej I., Wahl C., Molderings G., Rump L., Starke K. A reinvestigation of questionable subclassifications of presynaptic alpha2-autoreceptors: rat vena cava, rat atria, human kidney and guinea-pig urethra//Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 1997.-V.356, №6.- P.721-737.

255. Tyrrell H., Maher T., Tyrosine: Food supplement or therapeutic agent? // J. Nutr. and Environ. Med.- 1998, №4.- P.349-359.

256. Umar S., Nadadur R., Iorga A., Amjedi M., Matori H., Eghbali M. Cardiac structural and hemodynamic changes associated with physiological heart hypertrophy of pregnancy are reversed postpartum // J. Appl Physio. - 2012. - V. 113, № 8. -P.1253-1259.

257. Ungerer M., Kessebohm K., Kronsbein K., Lohse M., Richardt G. Activation of beta-adrenergic receptor kinase during myocardial ischemia // Circ. Res. - 1996. -V. 79, № 3. - P. 455-460.

258. Valks D., Cook S., Pham F., Morrison P., Clerk A., Sugden P. Phenylephrine promotes phosphorylation of Bad in cardiac myocytes through the extracellular signal-regulated kinases 1/2 and protein kinase A // J. Mol. Cell Cardiol. - 2002. - V. 34, № 7. - P. 749-763.

259. Vaniotis G., Del Duca D., Trieu P., Rohlicek C., Hébert T., Allen B. Nuclear P-adrenergic receptors modulate gene expression in adult rat heart//Cell Signal. 2011. - V. 23, № 1. - P. 89-98

260. Varma D., Rindt H., Chemtob S., Mulay S. Mechanism of the negative inotropic effects of alpha1-adrenoceptor agonists on mouse myocardium // Can. J. Physiol Pharmacol. - 2003. - V. 81, № 8.-P. 783-789.

261. Veasey S. Serotonin agonists and antagonists in obstructive sleep apnea: therapeutic potential //Am. J. Respir Med. - 2003.- V. 2, № 1.- P. 21-29.

262. Vecchione C., Fratta L., Rizzoni D., Notte A., Poulet R., Porteri E., Frati G., Guelfi D., Trimarco V., Mulvany M., Agabiti-Rosei E., Trimarco B., Cotecchia S., Lembo G. Cardiovascular influences of alpha1b-adrenergic receptor defect in mice // Circulation. - 2002. - V. 105, № 14.- P. 1700-1707.

263. Vettel C., Wittig K., Vogt A., Wuertz C., El-Armouche A., Lutz S., Wieland T. A novel player in cellular hypertrophy: GiPy/PBK-dependent activation of the RacGEF TIAM-1 is required for a1-adrenoceptor induced hypertrophy in neonatal rat cardiomyocytes // J. Mol. Cell Cardiol. - 2012. - V. 53, № 2.- P. 165-175.

264. Virgen-Ortiz A., Marin J., Elizalde A., Castro E., Stefani E., Toro L., Muniz J. Passive mechanical properties of cardiac tissues in heart hypertrophy during pregnancy //J. Physiol., 2009. - V. 59, № 5. - P. 391-396

265. Vrtacnik P., Ostanek B., Mencej-Bedrac S., Marc J. The many faces of estrogen signaling// Biochem Med (Zagreb). - 2014. - V. 24, № 3. - P. 329-342.

266. Wallukat G. The beta-adrenergic receptors// Herz. - 2002. - V.27, №7.- P.683-690.

267. Wang B., Du X., Autelitano D., Milano C., Woodcock E. Adverse effects of constitutively active alpha1B-adrenergic receptors after pressure overload in mouse hearts // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. - 2000. - V. 279, № 3.- H1079- H1086

268. Wang G., Closkey D., Turcato S., Swigart P., Simpson P., Baker A. Contrasting inotropic responses to alpha1-adrenergic receptor stimulation in left versus right ventricular myocardium // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. - 2006.-V. 291, №4. - P.2013-2017.

269. Wang J., Li M., Ma X., Bai K., Wang L., Yan Z., Lv T., Zhao Z., Zhao R., Liu H. Autoantibodies against the p3-adrenoceptor protect from cardiac dysfunction in a rat model of pressure overload. PLoS 0ne2013. V. 8, e78207.

270. Wang L., Han Y., Guo Z., Han S., Liu T. Esmolol activates endogenous neurokinin activity inhibiting infarction-induced arrhythmiasin rats: novel mechanisms of anti-arrhythmia // Regul Pept. - 2013. - V. 186. - P. 116-122.

271. Wang Q., Zhao J., Brady A. et al. Spinophilin blocks arrestin actions in vitro and in vivo at G protein-coupled receptors // Science. - 2004. - V. 304, № 5679. - P. 1940-1944.

272. Wang T., Liu N., Seet L., Hong W. The emerging role of VHS domain-containing Tom1, Tom1L1 and Tom1L2 in membrane trafficking // Traffic. - 2010. -V. 11, № 9.- P. 1119-1128.

273. Wang W., Zhu W., Wang S., Yang D., Crow M., Xiao R., Cheng H. Sustained beta1-adrenergic stimulation modulates cardiac contractility by Ca2+/calmodulin kinase signaling pathway // Circ Res. - 2004. - V. 95, № 8. - P. 798-806.

274. Wang X., Dhalla N. Modification of beta-adrenoceptor signal transduction pathway by genetic manipulation and heart failure // Mol Cell Biochem. - 2000. - V. 214, № 1-2.- P. 131-155.

275. Watanabe A., Lindemann J., Fleming J. Mechanisms of muscarinic modulation of protein phosphorylation in intact ventricles // Fed Proc. - 1984. - V. 43, № 11. - P. 2618-2623.

276. Wetendorf M., DeMayo F. Progesterone receptor signaling in the initiation of pregnancy and preservation of a healthy uterus // Int J. Dev Biol. - 2014. - V. 58, № 2-4. - P. 95-106.

277. Whalen E., Foster M., Matsumoto A., Ozawa K., Violin J., Que L., Nelson C., Benhar M., Keys J., Rockman H., Koch W., Daaka Y., Lefkowitz R., Stamler J.. Regulation of beta-adrenergic receptor signaling by S-nitrosylation of G-protein-coupled receptor kinase 2// Cell. - 2007. - V. 129, № 3. - P. 511-522.

278. Winblad B., Fioravanti M., Dolezal T., Logina I., Milanov I., Popescu D., Solomon A. Therapeutic use of nicergoline // Clin. Drug Investig. - 2008. - V. 28, № 9. - P. 533-552.

279. Wischmeyer E., Karschin A. Receptor stimulation causes slow inhibition of IRK 1 inwardly rectifying K+ channels by direct protein kinase A-mediated phosphorylation // Proc. Natl. Acad Sci USA. - 1996. - V. 93, № 12. - P. 5819-5823.

280. Woo A., Song Y., Xiao R., Zhu W. Biased p2-adrenoceptor signalling in heart failure: pathophysiology and drug discovery // Br. J. Pharmacol. 2014 [Epub ahead of print]

281. Woodard G., López J., Jardín I., Salido G., Rosado J. TRPC3 regulates agonist-stimulated Ca2+ mobilization by mediating the interaction between type I inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor, RACK1, and Orai1 // J. Biol Chem. - 2010. -V. 285, № 11. - P.8045-8053.

282. Woodcock E. Roles of alpha1A- and alpha1B-adrenoceptors in heart: insights from studies of genetically modified mice // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2007. -V. 34, № 9. - P. 884-888.

283. Woodiwiss A., Honeyman T., Fenton R., Dobson J. Adenosine A2a-receptor activation enhances cardiomyocyte shortening via Ca2+-independent and -dependent mechanisms // Am. J. Physiol. - 1999. - V. 276, № 5/2. - P. 1434-1441.

284. Wray S., Kupittayanant S., Shmygol A., Smith R., Burdyga T. The physiological basis of uterine contractility: A short review // Exp. Physiol. - 2001. -V. 86, № 2. - P.239-246.

285. Wright C., Wu S., Dahl E., Sazama A., O'Connell T. Nuclear localization drives a1-adrenergic receptor oligomerization and signaling in cardiac myocytes // Cell Signal. 2012. - V. 24, № 3.- P.794-802

286. Wright P., Nikolaev V.O., O'Hara T., Diakonov I, Bhargava A., Tokar S., Schobesberger S., Shevchuk A, Sikkel M., Wilkinson R., Trayanova N., Lyon A., Harding S., Gorelik J.. Caveolin-3 regulates compartmentation of cardiomyocyte beta2-adrenergic receptor-mediated cAMP signaling //J. Mol Cell Cardiol. - 2014. - V. 67. - P. 38-48.

287. Xiao R., Lakatta E. Beta1-adrenoceptor stimulation and beta2-adrenoceptor stimulation differ in their effects on contraction, cytosolic Ca2+, and Ca2+ current in single rat ventricular cells // Circ Res. - 1993. - V. 73, № 2. - P. 286-300.

288. Xie Y., Grandi E., Puglisi J., Sato D., Bers D. P-adrenergic stimulation activates early afterdepolarizations transiently via kinetic mismatch of PKA targets // J. Mol Cell Cardiol. - 2013. - V. 58. - P. 153-161.

289. Yamada S., Yamamura H., Roeske W. Ontogeny of mammalian cardiac alpha ^adrenergic receptors // Eur. J. Pharmacol. - 1980. - V. 68, № 2. - P. 217-221.

290. Yamamoto Sh., Miyamoto A, Kawana Sh., Namiki A, Ohshika H. Role of nitric oxide production through M2-cholinergic receptors in cultured rat ventricular myocytes // Biochem. and Biophys. Res. Commun. - 1998, №3. - P. 791-795.

291. Yan Y., Huang J., Ding F., Mei J., Zhu J., Liu H., Sun K. Aquaporin 1 plays an important role in myocardial edema caused by cardiopulmonary bypass surgery in goat // Int. J. Mol. Med. - 2013. - V. 31, № 3. - P. 637-643.

292. Yasutake M., Avkiran M. Effects of selective alpha1A-adrenoceptor antagonists on reperfusion arrhythmias in isolated rat hearts // Mol. Cell Biochem. - 1995. -V.147, № 1-2. - P. 173-80.

293. Yoo B., Lemaire A., Mangmool S., Wolf M., Curcio A., Mao L., Rockman H. Beta1-adrenergic receptors stimulate cardiac contractility and CaMKII activation in vivo and enhance cardiac dysfunction following myocardial infarction // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. - 2009. - V. 297, № 4. - H. 1377-1386.

294. Young S., Rey O., Sternini C., Rozengurt E.Amino acid sensing by enteroendocrine STC-1 cells: role of the Na+-coupled neutral amino acid transporter 2 // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2010. - V. 298, № 6.- C1401- C1413.

295. Zausig Y., Geilfus D., Missler G., Sinner B., Graf BM, Zink W. Direct cardiac effects of dobutamine, dopamine, epinephrine, and levosimendan in isolated septic rat hearts // Shock. - 2010. - V. 34, № 3. - P. 269-274.

296. Zhang X., De S., McIntosh L., Paetzel M.. Structural characterization of the C3 domain of cardiac myosin binding protein C and its hypertrophic cardiomyopathy-related R502W mutant // Biochemistry. - 2014. - V. 53, № 32. - P. 5332-5342.

297. Zhang Z., Cheng H., Onishi K., Ohte N., Wannenburg T., Cheng C. Enhanced inhibition of L-type Ca2+ current by beta3-adrenergic stimulation in failing rat heart// J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - V. 315, №3. - P.1203-1211.

298. Zhao X., Park J., Ho D., Gao S., Yan L., Ge H., Iismaa S., Lin L., Tian B., Vatner D., Graham R., Vatner S. Cardiomyocyte overexpression of the a1A-adrenergic receptor in the rat phenocopies second but not first window

preconditioning // Am. J. Physiol Heart Circ Physiol. - 2012. - V.302, № 8.- H1614-H1624.

299. Zhu W., Petrashevskaya N., Ren S., Zhao A., Chakir K., Gao E., Chuprun J., Wang Y., Talan M., Dorn G. , Lakatta E., Koch W., Feldman A., Xiao R.. Gi-biased ß2AR signaling links GRK2 upregulation to heart failure// Circ Res. - 2012. - V. 110, № 2. - P. 265-274.

300. Ziskoven C., Grafweg S., Bölck B., Wiesner R., Jimenez M., Giacobino J., Bloch W., Schwinger R., Brixius K. Increased Ca2+ sensitivity and protein expression of SERCA 2a in situations of chronic beta3-adrenoceptor deficiency // Pflugers Arch. - 2007. - V. 453, № 4. - P. 443-453.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1. Дизайн исследования

Серии Цель (Ц), число наблюдений (п), схема опыта (Сх.) Количество полосок (п) миокарда правого желудочка сердца крысы и схема эксперимента Всего

Небеременные крысы Бе] ременные крысы

доминирование эстрогенов (фазы проэструс и эструс) доминирование прогестерона (фазы метаэструс и диэструс) Ранние сроки (5-10 дн.) Средние сроки (11-18 дн.) Поздние сроки (19-21 день)

Раздел А (эстральный цикл и беременность)

I. Ц. Оценить сократимость, электровозбудимость и адренореактивность миокарда правого желудочка в зависимости от доминирования эстрогенового или прогестеронового фонов и сроков беременности

п 9 8 7 7 3 34

Сх. РК^Ад9^РК^Ад8^РК^Ад7^РК^Ад6^РК^Ад5 (10 этапов)

Раздел Б (гистидин)

I- VIII Ц. Оценить влияние гистидина (10-10-10-4 г/мл) на сократимость полосок миокарда небеременных и беременных крыс и ответы на адреналин в концентрациях 10-9 г/мл и 10-5 г/мл, а также исследовать влияние гистидина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10 г/мл), селективного блокатора бета1-АР атенолола (10" г/мл) и неселективного блокатора альфа-8 8 АР ницерголина (10" г/мл) и смести. Ницерголина и пропранолола ( оба - 10" г/мл)

I. Ц. Оценить влияние гистидина (10-10-10-4 г/мл) на амплитуду вызванных сокращений и ответы на адреналин (10-9 г/мл) у небеременных крыс

п 5 5 - 10

Сх. РК^Ад9^Г 10^РК^Г 10+Ад9^РК^ ^Г8+Ад9^РК^Ад9^Г7^Г7+ Ад9^РК^.. ,^Г4+Ад9 (32 этапа)

II. Ц. Оценить влияние гистидина (10-10-10-4 г/мл) на амплитуду вызванных сокращений и ответы на адреналин (10-9 г/мл) у беременных крыс

п - 10 10

Сх. РК^Ад9^Г 10^РК^Г 10+Ад9^РК^ ^Г8+Ад9^РК^Ад9^Г7^Г7+ Ад9^РК^.^Г4+Ад9 (32 этапа)

III. Ц. Исследовать влияние гистидина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10- г/мл) у небеременных крыс

п 10 - 10

Сх. РК^Ад5^Р^Пр8^Пр8+Ад5^Пр8+Ад5+Г4^РК^Ад5 (8 этапов)

IV Ц. Исследовать влияние гистидина (10-4 г/м адреналина (10-5 г/мл) в присутствии нес пропранолола (10- г/мл) у беременных к л) на сократительный эффект елективного блокатора бета-АР рыс

п - 10 10

Сх. РК^Ад5^РК^Пр8^Пр8+Ад5^Пр8+Ад5+Г4^РК^Ад5 (8 этапов)

V Ц. Исследовать влияние гистидина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-5 г/мл) в присутствии селективного блокатора бета1-АР атенолола (10-6 г/мл) у небеременных крыс

п 10 (те же, что в серии III) - -

Сх. РК^Ад5^РК^Ат6^Ат6+Ад5^Ат6+А5+Г4^Ад5 (8 этапов)

VI Ц. Исследовать влияние гистидина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии селективного блокатора бета1-АР атенолола (10 г/мл) у беременных крыс

п - 10 (те же, что в серии IV) -

Сх. РК^Ад5^РК^Ат8^Ат8+Ад5^Ат8+А5+Г4^Ад5 (8 этапов)

VII Ц. Исследовать влияние гистидина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-7, 10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора альфа-АР ницерголина (10" г/мл)

п 10 0 10

Сх. РК^Ад7^РК^Н8^Н8+Ад7^ +Ад6^РК^Ад6^РК^ Ад5^РК^Н8^Н8+Ад5^Н8+Ад5+Г4 ^РК^Ад5 (22 этапа) Не исследовали

VIII Ц. Исследовать влияние гистидина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора альфа-АР ницерголина (10 г/мл) и неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10-8 г/мл)

п 8 (из тех же, что в серии VII) - -

Сх. РК^Н8+Пр8^ Н8+Пр8+Ад5^Н8+Пр8+Ад5+Г4

Раздел В (триптофан)

III Ц. Оценить влияние триптофана (10-10-10-4 г/мл) на сократимость полосок миокарда и ответы на адреналин (10-9, 10-6 и 10-5 г/мл), а также исследовать влияние триптофана (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола 8 8 (10" г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10" г/мл).

I. Ц. Оценить влияние триптофана (10-10-10-4 г/мл) на амплитуду вызванных сокращений и ответы на адреналин (10-9 г/мл)

п 5 5 0 10

Сх. РК^Ад9^Трп 10^РК^Трп 10+Ад9^ РК^_^РК^_Трп4^РК^Трп4+Ад 9(14 этапов) Не исследовали

II. Ц. Исследовать влияние триптофана (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10- г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10-8 г/мл)

п 10 0 10

Сх. РК^Ад6^РК^Пр8^Пр8+Ад6^Пр8 +Ад6+Трп4^РК^Ад6(2)^РК^Ад5^ РК^Пр8^Пр8+Ад5^Пр8+Ад5+Трп4 ^РК^Ад5^РК^Ад6^РК^Ат8^Ат Не исследовали

8+Ад6^Ат8+А6+Трп4^РК^Ад6^ РК^Ад5^РК^Ат8^Ат8+А5^Ат8+ Ад5+Трп4^Ад5 (30 этапов)

Раздел Г (тирозин)

III Ц. Исследовать влияние тирозина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10 г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10-8 г/мл)

I. Ц. Оценить влияние тирозина (10-10-10-4 г/мл) на амплитуду вызванных сокращений и ответы на адреналин (10-9 г/мл)

п 5 5 0 10

Сх. РК^Ад9^Тир10^РК^Тир10+Ад9^ РК^.^РК^.Тир4^РК^Тир4+Ад 9(14 этапов) Не исследовали

II. Ц. Исследовать влияние тирозина (10-4 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10 г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10-8 г/мл)

п 10 0 10

Сх. РК^Ад6^РК^Пр8^Пр8+Ад6^Пр 8+Ад6+Тир4^РК^Ад6(2)^РК^Ад 5^РК^Пр8^Пр8+Ад5^Пр8+Ад5+ Тир4^РК^Ад5^РК^Ад6^РК^А т8^Ат8+Ад6^Ат8+А6+Тир4^РК^ Ад6^РК^Ад5^РК^Ат8^Ат8+Ад 5^Ат8+А5+Тир4^Ад5 (32 этапа) Не исследовали

I. Раздел Д (милдронат)

Ц. Исследовать влияние милдроната (10-5 г/мл) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола (10 г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10-8 г/мл)

п 10 0 10

Сх. РК^Ад6^РК^Пр8^Пр8+Ад6+М илд5^РК^Ад6^РК^Ад5^РК^П р8^Пр8+Ад5+Милд5^РК^Ад5^ РК^Ад6^РК^Ат8^Ат8+Ад6^А т8+Ад6+Милд5^РК^Ад6^РК^А д5^Ат8^Ат8+Ад5^Ат8+Ад5+ Милд5^Ад5 (32 этапа) Не исследовали

Раздел Е (сыворотка крови беременных женщин)

I. Ц. Оценить способность 100-кратного разведения сыворотки крови беременных женщин (как источника ЭСБАР) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола -8 -8 (10 г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10 г/мл).

п 10 0 10

Сх. РК^Ад6^РК^Пр8^Пр8+Ад6+сы в.^РК^Ад6^РК^Ад5^РК^Пр8 Не исследовали

Таблица 1 (окончание)

165

^Пр8+Ад5+сыв.^РК^Ад5^РК^ Ад6^РК^Ат8^Ат8+Ад6^Ат8+ Ад6+сыв.^РК^Ад6^РК^Ад5^А т8^Ат8+Ад5^Ат8+Ад5+сыв.^ Ад5^РК^сыв. (34 этапа)

Раздел Ж (сыворотка крови беременных крыс)

I. Ц. Оценить способность 100-кратного разведения сыворотки крови беременных крыс (как источника ЭСБАР) на сократительный эффект адреналина (10-6 и 10-5 г/мл) в присутствии неселективного блокатора бета-АР пропранолола -8 -8 (10 г/мл) и селективного блокатора бета1-АР атенолола (10 г/мл).

п 0 10 10

Сх. Не исследовали РК^Ад6^РК^Пр8^Пр8+Ад6+сыв. р8+Ад5+сыв.^РК^Ад5^РК^Ад6^ РК^Ат8^Ат8+Ад6^Ат8+Ад6+сыв. ^РК^Ад6^РК^Ад5^Ат8^Ат8+А д5^Ат8+Ад5+сыв.^Ад5^РК^сыв. (34 этапа)

Итого:

7 разделов, 16 серий 154 полоски миокарда правого желудочка крыс, из которых 107 -небеременные крысы и 47 - беременные

Примечания: РК- раствор Кребса, Ад9-..,Ад5 - адреналин соответственно в концентрациях

10-9-10-5 г/мл, Г10-Г4 - гистидин соответственно в концентрациях 10-10-10-4 г/мл, Трп10-

Трп4- триптофан соответственно в концентрациях 10-10 - 10-4 г/мл, Тир10-Тир4 - тирозин

соответственно в концентрациях 10-10-10-4 г/мл, Милд5-милдронат в концентрации 10-5 г/мл,

-8 -8 Пр8- пропранолол в концентрации 10 г/мл, Ат8- атенолол в концентрации 10 г/мл, Н8 -

-8

ницерголин в концентрации 10 г/мл, сыв. - сыворотка крови в разведении 1:100; ЭСБАР-эндогенный сенсибилизатор бета-адренорецепторов

Таблица 2. Соотношение единиц концентрации веществ, используемых в работе (г/мл и молярная концентрация)

№ Название вещества г/мл моль/л

1. Адреналина гидрохлорид 10-9-10-5 5,5х10-у-5,5х10-э

2. Гистидин 10-10-10-4 6,5х10-10-6,5х10-4

3. Триптофан 10-10-10-4 4,9х10-10-4,9х10-4

4. Тирозин 10-10-10-4 5,5х10-10-5,5х10-4

5. Триметилгидразиния пропионат ( Милдронат) 10-5 6,9х10-5