Влияние фебрильных судорог на структурно-функциональные характеристики гиппокампа грызунов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Грифлюк Александра Витальевна

• Грифлюк Александра Витальевна
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Грифлюк Александра Витальевна

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика фебрильных судорог

1.2. Патогенез фебрильных судорог

1.3. Гиппокамп. Строение и функции

1.4. Постнатальное развитие нервной системы

1.4.1. Морфологические изменения

1.4.2. Роль медиаторных систем в развитии нервной системы

1.4.3. Развитие синаптической пластичности

1.5. Экспериментальные модели фебрильных судорог

1.5.1. Ключевые показатели, которые должны воспроизводить модели фебрильных судорог

1.5.2. Объекты исследования в моделях фебрильных судорог ex vivo

1.5.3. Объекты исследования в моделях фебрильных судорог in vivo

1.5.4. Варианты проведения модели фебрильных судорог на грызунах

2. Материалы и методы

2.1. Объект исследования

2.2. Экспериментальная модель фебрильных судорог

2.3. Электрофизиологические исследования

2.3.1. Изготовление переживающих срезов головного мозга

2.3.2. Индукция и регистрация полевых возбуждающих постсинаптических потенциалов, кратковременной и долговременной потенциации в синапсах CA3-CA1 гиппокампа

2.3.3. Запись токов, опосредованных NMDA-рецепторами, в пирамидных нейронах поля CA1 гиппокампа

2.3.4. Регистрации трансмембранных токов через Ca2+-проницаемые AMPA-рецепторы изолированных пирамидных нейронов области CA1 гиппокампа

2.4. Морфологические исследования

2.4.1. Каинат-индуцированный захват кобальта в качестве функционального маркера нейронов, экспрессирующих Са2+-проницаемые АМРА-рецепторы

2.4.2. Количественный анализ дендритных шипиков

2.4.3. Подготовка ткани мозга для гистологических исследований

2.4.4. Окрашивание срезов по методу Ниссля

2.4.5. Иммуногистохимическое исследование

2.5. Анализ когнитивных функций

2.6. Оценка предрасположенности к судорогам

2.7. Статистическая обработка данных

3. Результаты

3.1. Оценка количества нейронов в различных областях гиппокампа после фебрильных судорог

3.2. Оценка базовой возбуждающей передачи в синапсах СА3-СА1 гиппокампа после фебрильных судорог

3.3. Оценка доли кальций-проницаемых AMPA-рецепторов

3.4. Особенности кратковременной пластичности в синапсах CA3-CA1 гиппокампа

3.5. Особенности формирования долговременной пластичности в синапсах CA3-CA1 гиппокампа

3.6. Оценка роли NMDA-рецепторов в индукции долговременной синаптической пластичности в поле СА1 гиппокампа

3.7. Оценка площади, занимаемой GFAP-положительными клетками, в полях CA1 и CA3 гиппокампа

3.8. Оценка плотности дендритных шипиков на нейронах поля CA1 гиппокампа

3.9. Изучение пространственного обучения и памяти у крыс после фебрильных судорог

3.10. Оценка порога судорожной готовности in vivo через два месяца после фебрильных судорог

4. Обсуждение

4.1. Снижение возбудимости гиппокампа после фебрильных судорог

4.2. Нарушения синаптической пластичности и когнитивных функций после

фебрильных судорог

Выводы

Заключение

Список сокращений

Список использованной литературы

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фебрильных судорог на структурно-функциональные характеристики гиппокампа грызунов»

Актуальность

Фебрильные судороги (ФС) представляют собой одно из наиболее распространенных неврологических расстройств, затрагивающее детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, с пиком заболеваемости на втором году жизни [1]. Приступы развиваются при температуре тела выше 38°С на фоне отсутствия явных патологий центральной нервной системы (черепно-мозговые травмы, инфекции, интоксикации) [1]. Несмотря на широкую распространенность ФС, до сих пор не установлено, какие именно факторы играют ключевую роль в инициации судорожной активности. Среди потенциальных механизмов рассматриваются генетическая предрасположенность, нейровоспаление, а также изменения биофизических свойств нейронов, вызванные высокой температурой [2-15]. Хотя жаропонижающие средства широко применяются в клинической практике, их использование не предотвращает развитие ФС [16]. Противосудорожные препараты могут снижать риск повторных эпизодов судорог, однако их побочные эффекты перевешивают потенциальную пользу [16]. Все это подчеркивает необходимость дальнейшего изучения патогенетических механизмов ФС и разработки более безопасных и эффективных подходов к их профилактике и лечению.

Хотя в большинстве случаев ФС носят доброкачественный характер, сложные формы ФС (продолжительные, рецидивирующие, эпилептический статус) ассоциированы с повышенным риском развития височной эпилепсии, а также когнитивных и психических нарушений, включая шизофрению, синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и расстройства аутистического спектра [17-22]. Несмотря на существенные достижения в изучении патогенетических механизмов ФС, многие ключевые аспекты остаются неясными. В частности, остается открытым вопрос, являются ли ФС непосредственной причиной когнитивных и психических нарушений или они выступают в качестве маркера уже существующих патологий.

Ключевой проблемой является то, что ФС протекают в критические периоды постнатального созревания нервной системы, когда происходят такие процессы, как синаптогенез, миелинизация нервных волокон, глиогенез, а также возрастная реорганизация рецепторных систем [23-30]. Одновременно с этим наблюдаются значительные изменения в экспрессии генов, кодирующих киназы и фосфатазы, которые играют ключевую роль в регуляции синаптической пластичности [30]. Воздействие судорожной активности на эти тонкие и взаимосвязанные процессы может привести к нарушению нормального развития нервной системы, что, в свою очередь, повышает риск возникновения когнитивных, поведенческих и психических расстройств в будущем.

Клинические наблюдения [31] и электроэнцефалографические (ЭЭГ) исследования демонстрируют вовлеченность гиппокампа в патогенез ФС как у детей [32], так и в экспериментальных моделях на животных [33]. Гиппокамп - структура лимбической системы, играющая важнейшую роль в процессах консолидации информации из кратковременной памяти в долговременную, а также в формировании пространственных представлений и обеспечении пространственной навигации [34,35]. Нарушения когнитивных функций, в частности памяти, наблюдаемые у детей после сложных ФС [36,37], а также у животных в экспериментальных моделях ФС [38-40], могут быть обусловлены дисфункцией синаптической пластичности - механизма, играющего критическую роль в процессах обучения и памяти [41]. Тем не менее, молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе этих нарушений, остаются недостаточно изученными. Кроме того, остается открытым вопрос, влияют ли ФС на морфофункциональное созревание гиппокампа. Это подчеркивает необходимость углубленного изучения механизмов, являющихся причиной как самих ФС, так и их последствий, что может стать основой для разработки таргетных нейропротективных стратегий.

Цель исследования: комплексное изучение структурно-функциональных изменений гиппокампа на разных этапах постнатального развития грызунов после фебрильных судорог.

Задачи исследования:

1. Количественно оценить гибель нейронов в разных областях гиппокампа крыс (СА1, СА3, хилус, зубчатая извилина) в возрасте P12, P21 и P55 после индукции ФС на P10.

2. Изучить характеристики базовой синаптической передачи в синапсах СА3-СА1 гиппокампа крыс после ФС на разных стадиях постнатального развития (P10, P12, P21, P55) и выявить механизмы возможных нарушений.

3. Охарактеризовать особенности формирования долговременной потенциации в синапсах СА3-СА1 гиппокампа после ФС на разных стадиях постнатального развития животных (P12, P21, P55) и выявить механизмы возможных нарушений.

4. Оценить влияние ФС на когнитивные функции взрослых крыс (P55) с использованием поведенческого теста лабиринт Барнс.

5. Исследовать изменения порога судорожной готовности методом электрически индуцированных судорог у взрослых крыс (P70) после перенесенных в раннем возрасте ФС.

Научная новизна

На экспериментальной модели ФС впервые продемонстрировано быстрое снижение доли кальций-проницаемых AMPA-рецепторов в мембране пирамидных нейронов поля CA1 гиппокампа. Этот процесс рассматривается как защитный механизм, который ограничивает эксайтотоксичность, снижает возбудимость нейронной сети и предотвращает развитие повторных судорожных эпизодов. Кроме того, впервые обнаружено, что после ФС наблюдается нарушение возрастной динамики долговременной потенциации, снижение плотности дендритных шипиков и снижение площади, занимаемой астроцитами, что указывает на задержку функционального и морфологического созревания гиппокампа.

Впервые показано, что повышенная десенситизация NMDA-рецепторов и нарушение долговременной потенциации обусловлены дефицитом их коагониста — D-серина. Восстановление синаптической пластичности с помощью экзогенного D-серина открывает перспективы для таргетной регуляции NMDA-зависимых процессов. Установленная взаимосвязь между компенсаторным снижением возбудимости и долговременным когнитивным дефицитом указывает на важный патогенетический принцип: адаптивные реакции в раннем возрасте после судорог могут лежать в основе патологических изменений, проявляющихся в зрелом возрасте.

Научно-практическая значимость

Результаты работы раскрывают связь между ФС, дисфункцией гиппокампа и когнитивным дефицитом. Экспериментальное обоснование применения D-серина открывает перспективы для разработки терапии, направленной на коррекцию синаптической пластичности и когнитивных нарушений после ФС.

Методология и методы исследования

Для реализации комплексного подхода к решению поставленных задач были использованы следующие методы: моделирование патологии (ФС) у грызунов на Р10, электрофизиологические методы (индукция и регистрация полевых возбуждающий постсинаптических потенциалов, кратковременной и долговременной потенциации в синапсах CA3-CA1 гиппокампа, фармакологический анализ NMDA-рецепторов),

гистологические методы (каинат-индуцированный захват кобальта в качестве функционального маркера нейронов, экспрессирующих Са2+-проницаемые АМРА-рецепторы; окрашивание по методу Ниссля, непрямой иммуногистохимический анализ астроглиальных клеток, анализ дендритных шипиков нейронов гиппокампа мышей, экспрессирующий зеленый флуоресцентный белок), поведенческие методы (анализ когнитивных функций в лабиринте Барнс, оценка предрасположенности к судорогам с использованием метода электрически индуцированных судорог), различные методы статистической обработки данных.

Положения, выносимые на защиту

1. После фебрильных судорог, перенесённых в раннем постнатальном онтогенезе, наблюдается снижение плотности нейронов в поле CA1, хилусе и зубчатой извилине. Эти изменения наиболее выражены в ранние сроки после судорог и сохраняются в поле CA1 на более поздних этапах онтогенеза, что свидетельствует об уязвимости этой области к последствиям фебрильных судорог.

2. В острую фазу после фебрильных судорог (P10-P12) наблюдается комплекс компенсаторных изменений, снижающих возбудимость гиппокампа: быстрое уменьшение доли Ca2+-проницаемых AMPA-рецепторов в пирамидных нейронах поля CA1 и нарушение кратковременной пластичности в синапсах CA3-CA1, что свидетельствует о снижении вероятности выброса глутамата из пресинаптических окончаний. Эти механизмы ограничивают эксайтотоксичность и предотвращают повторные судороги, но могут нарушать нормальное развитие нейронных сетей.

3. После фебрильных судорог наблюдается нарушение долговременной потенциации в синапсах CA1-CA3 вследствие снижения плотности дендритных шипиков на нейронах поля CA1 гиппокампа и повышенной десенситизации NMDA-рецепторов. Восстановление долговременной потенциации при применении D-серина (коагониста NMDA-рецепторов) указывает на дефицит эндогенного глицинаЮ-серина, что, вероятно, связано с замедленным морфологическим созреванием астроцитов.

4. Структурно-функциональные изменения гиппокампа после фебрильных судорог коррелируют с дефицитом пространственного обучения и памяти у взрослых крыс, подтверждённым тестированием в лабиринте Барнс.

5. После фебрильных судорог в раннем возрасте наблюдается повышение порога судорожной готовности, что проявляется в увеличении минимального тока, необходимого для индукции тонических судорог при электростимуляции у взрослых животных.

Апробация результатов

Результаты работы были представлены в виде устных и стендовых докладов на всероссийских и международных конференциях: VOLGA NEUROSCIENCE MEETING (Нижний Новгород 2023), XXIV съезд Физиологического Общества им. И.П. Павлова (Санкт-Петербург 2023), RusNeuroChem (Санкт-Петербург, 2022), XXVII Международная медико-биологическая научная конференция молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург 2024), XXVIII, XXIX, XXXI Всероссийская конференция молодых учёных с международным участием "Актуальные проблемы биомедицины" (Санкт-Петербург 2022, 2023, 2025), XXII Зимняя молодежная школа по биофизике и молекулярной биологии (Репино 2023), Международный молодежный научный форум «ЛОМОНОСОВ» (Москва 2021, 2022, 2023), Алмазовский молодежный медицинский форум (Санкт-Петербург 2021, 2022).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 работ в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертационных исследований (все в международных журналах, входящие в 1 уровень «Белого списка»):

1. Postnikova T.Y., Griflyuk A.V., Amakhin D.V., Kovalenko A.A., Soboleva E.B., Zubareva O.E., Zaitsev A.V. Early life febrile seizures impair hippocampal synaptic plasticity in young rats. Int J Mol Sci. 2021. V. 22(15). 8218. doi: 10.3390/ijms22158218. PMID: 34360983; PMCID: PMC8347828.

2. Griflyuk A.V., Postnikova T.Y., Zaitsev A.V. Prolonged febrile seizures impair synaptic plasticity and alter developmental pattern of glial fibrillary acidic protein (GFAP)-immunoreactive astrocytes in the hippocampus of young rats. Int J Mol Sci. 2022. V. 20(23). 12224. doi: 10.3390/ijms232012224. PMID: 36293077; PMCID: PMC9603570.

3. Griflyuk A.V., Postnikova T.Y., Malkin S.L., Zaitsev A.V. Alterations in rat hippocampal glutamatergic system properties after prolonged febrile seizures. Int J Mol

Sci. 2023. V. 24(23). 16875. doi: 10.3390/ijms242316875. PMID: 38069200; PMCID: PMC10706123.

4. Postnikova T.Y., Griflyuk A.V., Zhigulin A.S., Soboleva E.B., Barygin O.I., Amakhin D.V., Zaitsev A.V. Febrile seizures cause a rapid depletion of calcium-permeable AMPA receptors at the synapses of principal neurons in the entorhinal cortex and hippocampus of the rat. Int J Mol Sci. 2023. V. 16(24). 12621. doi: 10.3390/ijms241612621. PMID: 37628802; PMCID: PMC10454714.

5. Griflyuk A.V., Postnikova T.Y., Zaitsev A.V. Animal models of febrile seizures: limitations and recent advances in the field. Cells. 2024. V. 13(22). 1895. doi: 10.3390/cells13221895. PMID: 39594643; PMCID: PMC11592604.

Личный вклад автора

Все экспериментальные данные, представленные в работе, получены лично автором или при его непосредственном участии. Автор принимала участие в подготовке публикаций по материалам работы, представляла результаты исследований на всероссийских и международных конференциях в виде устных и стендовых докладов.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 123 страницах текста и включает 31 рисунок. Работа состоит из введения, содержащего цель и задачи исследования, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения и выводов. Список цитируемой литературы включает 290 источников.

1. Обзор литературы

1.1. Общая характеристика фебрильных судорог

Фебрильные судороги (ФС) являются одним из наиболее частых неврологических нарушений у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, при этом пик заболеваемости наблюдается на втором году жизни. Эпидемиологические данные показывают значительные географические различия в распространенности ФС. Наибольшие показатели зарегистрированы на Гуаме (11%) [42] и странах Восточной Азии (8-11%) [43,44], тогда как в США и Европе частота колеблется в пределах 2-5% [45-48]. Сезонность ФС коррелирует с пиком лихорадочных заболеваний у детей, чаще возникая в холодные месяцы [49]. Приступы развиваются при температуре тела выше 38°С без явных провоцирующих факторов, таких как черепно-мозговые травмы, инфекции центральной нервной системы или интоксикации [1], но точные механизмы их возникновения остаются не до конца изученными.

Основными причинами лихорадки, ассоциированной с ФС, выступают вирусные инфекции, включая грипп, аденовирус, парагрипп и вирус герпеса 6 типа [50-52]. Среди бактериальных патологий чаще всего ФС провоцируются острым средним отитом [52,53]. У детей с наследственной предрасположенностью к эпилепсии спровоцировать приступы может поствакцинальная лихорадка [54]. Судорожные эпизоды обычно возникают в первые часы после повышения температуры тела, однако ключевым фактором риска является максимальный уровень гипертермии, а не скорость ее нарастания [55,56].

В современной клинической практике установлено, что использование жаропонижающих средств, таких как ибупрофен, диклофенак и ацетаминофен, не предотвращает возникновение ФС у детей. Что касается противосудорожных препаратов, таких как фенобарбитал, примидон и вальпроевая кислота, то хоть они и снижают вероятность повторных судорожных эпизодов, но их побочные эффекты превышают потенциальную пользу [16].

В настоящее время ФС классифицируют на простые и сложные в зависимости от длительности приступов и частоты эпизодов. Простые ФС длятся менее 15 минут, при этом приступы возникают не чаще одного раза в сутки. Простые ФС - наиболее распространенная форма судорог у детей (примерно 70% всех зарегистрированных случаев). К сложным ФС относят приступы продолжительностью более 15 минут или если эпизоды повторяются в течение суток. Наиболее тяжелый тип сложных ФС - фебрильный эпилептический статус, при котором судороги длятся свыше 30 минут без восстановления сознания [1].

До сих остается дискуссионным вопрос о том, приводят ли ФС к повреждению мозга и развитию неврологических расстройств на более поздних этапах развития. Крупные когортные исследования указывают на повышенный риск ряда расстройств при наличии в анамнезе ФС:

- Шизофрения — риск возрастает в 1,4 раза у лиц с ФС в анамнезе [19];

- СДВГ — общий риск повышается в 1,3 раза, при этом у мальчиков с ФС он значительнее, чем у девочек [20,21];

- Расстройства аутистического спектра и интеллектуальная недостаточность — обнаружена устойчивая корреляция с ФС [22];

- Височная эпилепсия - чаще наблюдается после сложных ФС [17,18].

Связь с психическими расстройствами выражена сильнее при рецидивирующих ФС и дебюте судорог после 3 лет [57]. В то же время раннее начало ФС (до 12 месяцев) и длительность приступа >15 минут ассоциируются с повышенным риском эпилепсии [17,18].

Ключевой вопрос — являются ли ФС непосредственной причиной этих нарушений. Выдвигаются две гипотезы:

- Повреждение мозга в результате судорог или их лечения может нарушать развитие нервной системы, создавая предпосылки для заболеваний в будущем;

- Генетическая предрасположенность или нарушения развития в пренатальный/ранний постнатальный периоды может провоцировать как ФС, так и неврологические и психические расстройства.

Точные причинно-следственные механизмы остаются неясными, что подчеркивает необходимость дальнейших исследований.

1.2. Патогенез фебрильных судорог

Генетические факторы развития фебрильных судорог

Значительные различия в частоте возникновения ФС в разных популяциях и географических регионах могут указывать на генетическую вовлеченность в патогенез ФС. К тому же на сегодняшний день признано, что эпилепсия или судороги в детском возрасте у родителей повышают риск развития ФС у ребенка [1,55]. Поиск возможных генетических мутаций, в результате которых повышается риск развития ФС,

сконцентрирован на генах белков нейровоспалительного каскада и белков, связанных с функцией ионных каналов, а также высвобождением и связыванием нейротрансмитеров и везикулярным транспортом (рис. 1.1).

Было высказано предположение, что у детей, предрасположенных к ФС, может отличаться регуляция температуры тела [58,59]. Это предположение подтверждает проведенное полногеномное исследование. Было выявлено два новых локуса, связанных с измененной экспрессией генов PTGER3 и IL10 [8]. PTGER3 кодирует EP3, один из четырех рецепторов простагландина E2, который считается основным пирогенным медиатором лихорадки [60]. Повышение экспрессии гена PTGER3 может приводить к более выраженной лихорадочной реакции, что, в свою очередь, может повысить риск развития ФС у ребенка. IL10 кодирует противовоспалительный цитокин интерлейкин-10 IL10, который в сложной системе передачи сигналов цитокинов действует как центральный эндогенный жаропонижающий агент [61]. Генетическое снижение уровня IL10 предположительно также может привести к более выраженной лихорадке и тем самым повысить риск развития ФС.

Наличие определенных аллелей в генах, кодирующих интерлейкин-1бета IL-1ß и антагонист рецептора интерлейкина 1 IL-1RA, повышает риск развития ФС [9,62]. IL-1ß является провоспалительным цитокином, который обеспечивает защитную реакцию организма при действии патогенных факторов, в результате чего развивается лихорадка. IL-1RA, связываясь с рецептором IL-1, препятствует активации внутриклеточных сигнальных каскадов провоспалительных цитокинов IL-1а и IL-1ß и играет роль противовоспалительного цитокина. В экспериментах in vitro было показано, что полиморфизм генов, кодирующих IL-1ß и IL-1RA, влияет на количество продуцируемых цитокинов [63], а это, в свою очередь, может приводить к более или, наоборот, менее выраженной лихорадочной реакции. Это подтверждается тем, что у детей с ФС наблюдается повышенный уровень IL-1ß в сыворотке крови, взятой в течение нескольких часов после начала судорог [62,64].

Помимо этого развитие ФС связывают с мутациями в гене GABRG2, кодирующем у2-субъединицу ГАМКа-рецептора [10]. Мутации в GABRG2 связаны с широким спектром эпилептических синдромов: от легких случаев ФС и детской абсансной эпилепсии до более тяжелых форм эпилепсии, таких как синдром Драве и генерализованной эпилепсии с фебрильными судорогами плюс (ГЭФС+, GEFS+) [65-67]. Субъединица у2 необходима для кластеризации и синаптической локализации ГАМКа-рецепторов. Помимо этого, наличие этой субъединицы в пентамере рецептора приводит к увеличению скорости его

активации [68,69]. Различные мутации в гене 0ЛБЯ02 приводят к изменениям кинетики ГАМКд-рецептора, нарушают его сборку и транспортировку [10,70]. Так как ГАМКа-рецепторы опосредуют большую часть быстрой тормозной нейропередачи в центральной нервной системе, снижение числа этих рецепторов или изменение его функциональных свойств может приводить к повышенной возбудимости нейронных цепей. К тому же было показано, что при повышенной температуре (40°С) наблюдается ускоренный эндоцитоз ГАМКа-рецепторов, содержащих у2-субъединицу с мутациями, ассоциированными с ГЭФС+ [71]. Это может быть причиной повышенной предрасположенности к ФС у носителей данных мутаций.

Помимо этого были описаны мутации в генах, кодирующих различные субъединицы потенциал-зависимых №+-каналов [11,12,15], в семьях с ГЭФС+. Данный синдром характеризуется развитием у детей повторных ФС, которые (в отличие от типичных ФС) продолжаются и в возрасте после 6 лет. В частности, были описаны мутации в гене 8СЫ1Л [72], кодирующие а-субъединицу потенциал-зависимого ионного канала №у1.1, а также в гене 8СЫ1Б [73], кодирующие Р1-субъединицу. Различные мутации могут приводить как к различной степени дисфункции канала, так и к полной потере его функции, что может коррелировать с клинической тяжестью проявления заболевания [74,75]. №у1.1 экспрессируется в тормозных интернейронах [74,76]. При различных мутациях в 8СЫ1Л было отмечено снижение плотности тока натрия и снижение частоты потенциалов действия в ГАМКергических нейронах [77-80], из-за чего может наблюдаться дисбаланс возбуждения и торможения, что лежит в основе судорожного припадка [81]. Однако, при ряде других мутаций 8СЫ1Л было отмечено повышение тока натрия и частые потенциалы действия в пирамидных нейронах мышей в возрасте 3 недель в модели синдрома Драве с тяжелой эпилепсией и высокой летальностью [82]. Также было показано, что при наличии мутаций в генах, кодирующих субъединицы №у1.1, высокая температура (40°С) приводит к усугублению дефектов в этих каналах, что может быть причиной повышенной предрасположенности носителей данных мутаций к ФС при лихорадке [83].

Наиболее тяжелые фармакорезистентные формы эпилепсии, развивающиеся в раннем возрасте и часто сопровождающиеся сложными ФС, связаны с врожденными аномалиями в строении коры головного мозга [4,84,85]. Нарушения формирования неокортекса представляют собой большую и гетерогенную группу нейрональных нарушений. Пороки развития, ассоциированные с эпилепсией, вызваны аномальной пролиферацией клеток или апоптозом (микро-, макроцефалия), аномальной миграцией

клеток (гетеротопия серого вещества, лиссэнцефалия) и аномальным постмиграционным развитием коры [4]

Однако, при экспериментальном моделировании ФС оказалось, что у подавляющего большинства животных в раннем возрасте можно спровоцировать развитие таких припадков. Это указывает на то, что генетическая предрасположенность не является обязательной. Но наличие генетических мутаций, возможно, повышает риск развития ФС или вероятность протекания ФС в более тяжелой форме.

Изменения биофизических свойств нейронов при повышении температуры

Исследования ex vivo на срезах гиппокампа мышей в возрасте 13-16 дней продемонстрировали, что высокая температура (41°C) перфузирующего раствора приводит к повышенной возбудимости, снижению входного сопротивления и повышенной спонтанной активности как возбуждающих пирамидных нейронов, так и тормозных интернейронов гиппокампа [86]. Увеличение возбудимости нейронов при повышенной температуре связано с током ионов Ca2+, опосредованным Cav1.2 потенциал-зависимыми кальциевыми каналами. При этом селективный блокатор Са2+-каналов L-типа нимодипин снижает частоту и продолжительность приступов у животных в экспериментальной модели ФС in vivo [2]. Также при использовании данной модели было показано, что при повышении температуры увеличивается натриевый ток через неселективный катионный канал NALCN, что также ведет к деполяризации мембраны нервных клеток [2].

Нейровоспаление

У детей ФС развиваются, как правило, на фоне вирусных или бактериальных инфекций [87], что приводит к выбросу цитокинов и развитию воспалительных процессов. Цитокины — это сигнальные молекулы белковой природы, которые в основном вырабатываются клетками иммунной системы, такими как моноциты, макрофаги, лимфоциты (В- и Т-клетки), эндотелиальные клетки сосудов и микроглия. Они выполняют функцию передачи сигналов о выявлении патогенов и активируют клеточные сети для запуска соответствующих иммунных реакций [88]. Помимо этого, цитокины участвуют в различных аспектах нормального функционирования ЦНС. Например, они регулируют сон [89], влияют на нейроэндокринные процессы [90] и играют важную роль в развитии нейронов [91-93]. Однако при вирусных или бактериальных инфекциях уровень цитокинов значительно увеличивается, что приводит к воспалительной реакции.

Периферическое воспаление способствует развитию нейровоспаления через несколько механизмов. Во-первых, сигналы от цитокинов передаются в центральную нервную систему по афферентам блуждающего нерва. Во-вторых, активация периваскулярных эндотелиальных клеток запускает выработку сигнальных молекул, таких как простагландины и оксид азота. Кроме того, при системном воспалении лейкоциты напрямую проникают в мозг через поврежденный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Совокупность этих процессов инициирует воспалительный ответ в нервной ткани [94,95]. В свою очередь, нейровоспаление может приводить к повышенной возбудимости нейронов и быть причиной развития судорог [88,96,97]. В частности, ГЬ-1р, действуя через ГЬ-Ж1, способствует возбуждающей передаче, увеличивая проводимость КМОА-рецепторов для ионов Са2+ путем фосфорилирования GluN2A и GluN2B субъединиц [13] и снижая опосредованные ГАМКа-рецепторами токи ионов С1- [14].

Однако, повышение температуры тела само по себе приводит к повышению уровня провоспалительных цитокинов в крови животных [98]. В пользу гипотезы о важности роли цитокинов в развитии ФС свидетельствует наблюдение о том, что у мышей с дефицитом рецептора ГЬ-Ж1 значительно повышается порог для развития судорог, индуцированных гипертермией [99].

Респираторный алкалоз

Одной из потенциальных причин развития судорог при высокой температуре тела являются изменения кислотно-щелочного баланса. Известно, что алкалоз (увеличение рН) приводит к повышению возбудимости нейронов, создавая тем самым условия для возникновения судорожной активности [7]. Напротив, ацидоз (снижение рН) оказывает противосудорожное действие, что подтверждается экспериментальными данными - при судорожных состояниях ацидоз способствует прекращению приступов [3]. Эти наблюдения подчеркивают важную роль уровня рН в регуляции нейрональной возбудимости и генерации судорожной активности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грифлюк Александра Витальевна, 2025 год

Список использованной литературы

1. Leung A.K.C., Hon K.L., Leung T.N.H. Febrile seizures: An overview // Drugs Context. 2018. № 7. P. 1-12.

2. Radzicki D. et al. Temperature-sensitive Cav1.2 calcium channels support intrinsic firing of pyramidal neurons and provide a target for the treatment of febrile seizures // J. Neurosci. 2013. Vol. 33, № 24. P. 9920-9931.

3. Ziemann A.E. et al. Seizure termination by acidosis depends on ASIC1a // Nat. Neurosci. 2008. Vol. 11, № 7. P. 816-822.

4. Barkovich A.J., Dobyns W.B., Guerrini R. Malformations of cortical development and epilepsy. // Cold Spring Harb. Perspect. Med. United States, 2015. Vol. 5, № 5. P. a022392.

5. Schuchmann S. et al. Respiratory alkalosis in children with febrile seizures // Epilepsia. 2011. Vol. 52, № 11. P. 1949-1955.

6. Schuchmann S. et al. Experimental febrile seizures are precipitated by a hyperthermia-induced respiratory alkalosis // Nat. Med. 2006. Vol. 12, № 7. P. 817-823.

7. Balestrino M., Somjen G.G. Concentration of carbon dioxide, interstitial pH and synaptic transmission in hippocampal formation of the rat // J. Physiol. 1988. № 396. P. 247-266.

8. Skotte L. et al. Genome-wide association study of febrile seizures implicates fever response and neuronal excitability genes // Brain. 2022. Vol. 145, № 2. P. 555-568.

9. Virta M., Hurme M., Helminen M. Increased frequency of interleukin-1beta (-511) allele 2 in febrile seizures. // Pediatr. Neurol. United States, 2002. Vol. 26, № 3. P. 192-195.

10. Hernandez C.C. et al. GABRG2 Variants Associated with Febrile Seizures // Biomolecules. 2023. Vol. 13, № 3.

11. Wallace R.H. et al. Febrile seizures and generalized epilepsy associated with a mutation in the Na+-channel ß1 subunit gene SCN1B // Nat. Genet. 1998. Vol. 19, № 4. P. 366-370.

12. Audenaert D. et al. A deletion in SCN1B is associated with febrile seizures and early-onset absence epilepsy. // Neurology. United States, 2003. Vol. 61, № 6. P. 854-856.

13. Viviani B. et al. Interleukin-1ß enhances NMDA receptor-mediated intracellular calcium increase through activation of the Src family of kinases // J. Neurosci. 2003. Vol. 23, № 25. P. 8692-8700.

14. Wang S. et al. Interleukin-1ß Inhibits y-Aminobutyric Acid Type A (GABAA) Receptor

Current in Cultured Hippocampal Neurons // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. Vol. 292, № 2. P. 497-504.

15. Liao W.-P. et al. Partial epilepsy with antecedent febrile seizures and seizure aggravation by antiepileptic drugs: associated with loss of function of Na(v) 1.1. // Epilepsia. United States, 2010. Vol. 51, № 9. P. 1669-1678.

16. Ferretti A. et al. Best practices for the management of febrile seizures in children. // Ital. J. Pediatr. England, 2024. Vol. 50, № 1. P. 95.

17. Civan A.B. et al. Evaluation of the risk factors for recurrence and the development of epilepsy in patients with febrile seizure // Arq. Neuropsiquiatr. 2022. Vol. 80, № 8. P. 779-785.

18. Nelson K.B., Ellenberg J.H. Predictors of Epilepsy in Children Who Have Experienced Febrile Seizures // N. Engl. J. Med. 1976. Vol. 295, № 19. P. 1029-1033.

19. Vestergaard M. et al. Febrile seizures and risk of schizophrenia. // Schizophr. Res. Netherlands, 2005. Vol. 73, № 2-3. P. 343-349.

20. Bertelsen E.N. et al. Childhood Epilepsy, Febrile Seizures, and Subsequent Risk of ADHD. // Pediatrics. United States, 2016. Vol. 138, № 2.

21. Salehi B. et al. Comparison of Relation between Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Children with and without Simple Febrile Seizure Admitted in Arak Central Iran. // Iran. J. child Neurol. Iran, 2016. Vol. 10, № 4. P. 56-61.

22. Gillberg C. et al. Febrile Seizures and Epilepsy: Association With Autism and Other Neurodevelopmental Disorders in the Child and Adolescent Twin Study in Sweden. // Pediatr. Neurol. United States, 2017. Vol. 74. P. 80-86.e2.

23. Watson R.E. et al. Postnatal growth and morphological development of the brain: a species comparison. // Birth Defects Res. B. Dev. Reprod. Toxicol. United States, 2006. Vol. 77, № 5. P. 471-484.

24. Akdemir E.S., Huang A.Y.-S., Deneen B. Astrocytogenesis: where, when, and how. // F1000Research. England, 2020. Vol. 9.

25. Vivi E., Di Benedetto B. Brain stars take the lead during critical periods of early postnatal brain development: relevance of astrocytes in health and mental disorders. // Mol. Psychiatry. England, 2024.

26. Lee E., Chung W.-S. Glial Control of Synapse Number in Healthy and Diseased Brain. //

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

37

38

39

40

41

Front. Cell. Neurosci. Switzerland, 2019. Vol. 13. P. 42.

Stevens B. et al. The classical complement cascade mediates CNS synapse elimination. // Cell. United States, 2007. Vol. 131, № 6. P. 1164-1178.

Szczurowska E., Mares P. NMDA and AMPA Receptors: Development and Status Epilepticus // Physiol. Res. 2013. Vol. 62. P. S21-S38.

Ben-Ari Y. Excitatory actions of GABA during development: The nature of the nurture // Nat. Rev. Neurosci. 2002. Vol. 3, № 9. P. 728-739.

Lohmann C., Kessels H.W. The developmental stages of synaptic plasticity. // J. Physiol. England, 2014. Vol. 592, № 1. P. 13-31.

Neville B., Gindner D. Febrile seizures are a syndrome of secondarily generalized hippocampal epilepsy. // Dev. Med. Child Neurol. England, 2010. Vol. 52, № 12. P. 1151-1153.

Hamelin S., Vercueil L. A simple febrile seizure with focal onset // Epileptic Disord. 2014. Vol. 16, № 1. P. 112-115.

Baram T.Z., Gerth A., Schultz L. Febrile seizures: an appropriate-aged model suitable for long-term studies. // Brain Res. Dev. Brain Res. 1997. Vol. 98, № 2. P. 265-270.

Knierim J.J. The hippocampus // Curr. Biol. 2015. Vol. 25. P. R1116-R1121.

Moser M.-B., Rowland D.C., Moser E.I. Place cells, grid cells, and memory. // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. United States, 2015. Vol. 7, № 2. P. a021808.

Kipp K.H. et al. Infant febrile seizures: Changes in declarative memory as revealed by event-related potentials // Clin. Neurophysiol. 2010. Vol. 121, № 12. P. 2007-2016.

Martinos M.M. et al. Recognition memory is impaired in children after prolonged febrile seizures // Brain. 2012. Vol. 135. P. 3153-3164.

Dube C.M. et al. Cognitive dysfunction after experimental febrile seizures // Exp. Neurol. 2009. Vol. 215, № 1. P. 167-177.

Dai Y. et al. Prolonged febrile seizures induce inheritable memory deficits in rats through DNA methylation // CNS Neurosci. Ther. England, 2019. Vol. 25, № 5. P. 601-611.

Kloc M.L. et al. Cognitive Impairment Following Experimental Febrile Seizures Is Determined by Sex and Seizure Duration // Epilepsy Behav. 2023. P. 1-24.

Citri A., Malenka R.C. Synaptic plasticity: Multiple forms, functions, and mechanisms //

Neuropsychopharmacology. 2008. Vol. 33, № 1. P. 18-41.

42. Stanhope J.M. et al. Convulsions among the Chamorro people of Guam, Mariana islands. II. Febrile convulsions. // Am. J. Epidemiol. United States, 1972. Vol. 95, № 3. P. 299304.

43. Choi Y.J. et al. Febrile seizures: Are they truly benign? Longitudinal analysis of risk factors and future risk of afebrile epileptic seizure based on the national sample cohort in South Korea, 2002-2013 // Seizure. Elsevier, 2019. № 64. P. 77-83.

44. Sugai K. Current management of febrile seizures in Japan: An overview // Brain Dev. Elsevier B.V., 2010. Vol. 32, № 1. P. 64-70.

45. Canpolat M. et al. Investigating the prevalence of febrile convulsion in Kayseri, Turkey: An assessment of the risk factors for recurrence of febrile convulsion and for development of epilepsy. // Seizure. England, 2018. Vol. 55. P. 36-47.

46. Verity C.M., Golding J. Risk of epilepsy after febrile convulsions: A national cohort study // Br. Med. J. 1991. Vol. 303, № 6814. P. 1373-1376.

47. Vestergaard M. et al. The Danish National Hospital Register is a valuable study base for epidemiologic research in febrile seizures. // J. Clin. Epidemiol. United States, 2006. Vol. 59, № 1. P. 61-66.

48. Hauser W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. // Epilepsia. United States, 1994. Vol. 35 Suppl 2. P. S1-6.

49. Sawires R., Buttery J., Fahey M. A Review of Febrile Seizures: Recent Advances in Understanding of Febrile Seizure Pathophysiology and Commonly Implicated Viral Triggers. // Front. Pediatr. Switzerland, 2021. Vol. 9. P. 801321.

50. Chung B., Wong V. Relationship between five common viruses and febrile seizure in children. // Arch. Dis. Child. England, 2007. Vol. 92, № 7. P. 589-593.

51. Hall C.B. et al. Human herpesvirus-6 infection in children. A prospective study of complications and reactivation. // N. Engl. J. Med. United States, 1994. Vol. 331, № 7. P. 432-438.

52. Eilbert W., Chan C. Febrile seizures: A review. // J. Am. Coll. Emerg. Physicians open. United States, 2022. Vol. 3, № 4. P. e12769.

53. Teran C.G. et al. Febrile seizures: current role of the laboratory investigation and source of the fever in the diagnostic approach. // Pediatr. Emerg. Care. United States, 2012. Vol.

28, № 6. P. 493-497.

54. Li X. et al. The Influence of Vaccine on Febrile Seizure. // Curr. Neuropharmacol. United Arab Emirates, 2018. Vol. 16, № 1. P. 59-65.

55. Berg A.T. et al. Risk factors for a first febrile seizure: a matched case-control study. // Epilepsia. United States, 1995. Vol. 36, № 4. P. 334-341.

56. Berg A.T. Are febrile seizures provoked by a rapid rise in temperature? // Am. J. Dis. Child. United States, 1993. Vol. 147, № 10. P. 1101-1103.

57. Dreier J.W. et al. Childhood seizures and risk of psychiatric disorders in adolescence and early adulthood: a Danish nationwide cohort study. // Lancet. Child Adolesc. Heal. England, 2019. Vol. 3, № 2. P. 99-108.

58. Rantala H., Uhari M., Hietala J. Factors triggering the first febrile seizure // Acta Paediatr. 1995. Vol. 84, № 4. P. 407-410.

59. Gordon K.E. et al. Is temperature regulation different in children susceptible to febrile seizures? // Can. J. Neurol. Sci. England, 2009. Vol. 36, № 2. P. 192-195.

60. Evans S.S., Repasky E.A., Fisher D.T. Fever and the thermal regulation of immunity: The immune system feels the heat // Nat. Rev. Immunol. Nature Publishing Group, 2015. Vol. 15, № 6. P. 335-349.

61. Roth J. Endogenous antipyretics // Clin. Chim. Acta. 2006. Vol. 371, № 1-2. P. 13-24.

62. Al Morshedy S. et al. Interleukin-1ß and interleukin-1receptor antagonist polymorphisms in Egyptian children with febrile seizures: A case-control study. // Medicine (Baltimore). United States, 2017. Vol. 96, № 11. P. e6370.

63. Santtila S., Savinainen K., Hurme M. Presence of the IL-1RA allele 2 (IL1RN*2) is associated with enhanced IL-1beta production in vitro. // Scand. J. Immunol. England, 1998. Vol. 47, № 3. P. 195-198.

64. Tütüncüoglu S. et al. Proinflammatory cytokines, prostaglandins and zinc in febrile convulsions. // Pediatr. Int. Australia, 2001. Vol. 43, № 3. P. 235-239.

65. Yang Y. et al. Phenotypic Spectrum and Prognosis of Epilepsy Patients With GABRG2 Variants // Front. Mol. Neurosci. 2022. Vol. 15, № March.

66. Kang J.Q., MacDonald R.L. Molecular pathogenic basis for GABRG2Mutations associatedwith a spectrum of epilepsy syndromes, from generalized absence epilepsy to dravet syndrome // JAMA Neurol. 2016. Vol. 73, № 8. P. 1009-1016.

67. Li X. et al. GABRG2 mutations in genetic epilepsy with febrile seizures plus: structure, roles, and molecular genetics. // J. Transl. Med. England, 2024. Vol. 22, № 1. P. 767.

68. Essrich C. et al. Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin. // Nat. Neurosci. United States, 1998. Vol. 1, № 7. P. 563-571.

69. Haas K.F., Macdonald R.L. GABA(A) receptor subunit y2 and 5 subtypes confer unique kinetic properties on recombinant GABA(A) receptor currents in mouse fibroblasts // J. Physiol. 1999. Vol. 514, № 1. P. 27-45.

70. Huang X. et al. Three epilepsy-associated GABRG2 missense mutations at the y+/p-interface disrupt GABAA receptor assembly and trafficking by similar mechanisms but to different extents. // Neurobiol. Dis. United States, 2014. Vol. 68. P. 167-179.

71. Kang J.-Q., Shen W., Macdonald R.L. Why does fever trigger febrile seizures? GABAA receptor gamma2 subunit mutations associated with idiopathic generalized epilepsies have temperature-dependent trafficking deficiencies. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2006. Vol. 26, № 9. P. 2590-2597.

72. Myers K.A., Scheffer I.E., Berkovic S.F. Genetic literacy series: genetic epilepsy with febrile seizures plus. // Epileptic Disord. United States, 2018. Vol. 20, № 4. P. 232-238.

73. Zhu Z. et al. SCN1B Genetic Variants: A Review of the Spectrum of Clinical Phenotypes and a Report of Early Myoclonic Encephalopathy. // Child. (Basel, Switzerland). Switzerland, 2022. Vol. 9, № 10.

74. Bryson A., Petrou S. SCN1A channelopathies: Navigating from genotype to neural circuit dysfunction. // Front. Neurol. Switzerland, 2023. Vol. 14. P. 1173460.

75. van Hugte E.J.H. et al. SCN1A-deficient excitatory neuronal networks display mutation-specific phenotypes. // Brain. England, 2023. Vol. 146, № 12. P. 5153-5167.

76. Ogiwara I. et al. Nav1.1 localizes to axons of parvalbumin-positive inhibitory interneurons: a circuit basis for epileptic seizures in mice carrying an Scn1a gene mutation. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2007. Vol. 27, № 22. P. 5903-5914.

77. Kim H.W. et al. Differential effects on sodium current impairments by distinct SCN1A mutations in GABAergic neurons derived from Dravet syndrome patients. // Brain Dev. Netherlands, 2018. Vol. 40, № 4. P. 287-298.

78. Dyment D.A. et al. Electrophysiological Alterations of Pyramidal Cells and Interneurons

of the CA1 Region of the Hippocampus in a Novel Mouse Model of Dravet Syndrome. // Genetics. United States, 2020. Vol. 215, № 4. P. 1055-1066.

79. Sun Y. et al. A deleterious Nav1.1 mutation selectively impairs telencephalic inhibitory neurons derived from Dravet Syndrome patients. // Elife. England, 2016. Vol. 5.

80. Higurashi N. et al. A human Dravet syndrome model from patient induced pluripotent stem cells. // Mol. Brain. England, 2013. Vol. 6. P. 19.

81. Barbieri R. et al. Voltage-Gated Sodium Channel Dysfunctions in Neurological Disorders. // Life (Basel, Switzerland). Switzerland, 2023. Vol. 13, № 5.

82. Mistry A.M. et al. Strain- and age-dependent hippocampal neuron sodium currents correlate with epilepsy severity in Dravet syndrome mice. // Neurobiol. Dis. United States, 2014. Vol. 65. P. 1-11.

83. Volkers L. et al. Febrile temperatures unmask biophysical defects in Nav1.1 epilepsy mutations supportive of seizure initiation. // J. Gen. Physiol. United States, 2013. Vol. 142, № 6. P. 641-653.

84. Fauser S. et al. Clinical characteristics in focal cortical dysplasia: a retrospective evaluation in a series of 120 patients. // Brain. England, 2006. Vol. 129, № Pt 7. P. 19071916.

85. Hesdorffer D.C. et al. Are MRI-detected brain abnormalities associated with febrile seizure type? // Epilepsia. United States, 2008. Vol. 49, № 5. P. 765-771.

86. Kim J.A., Connors B.W. High temperatures alter physiological properties of pyramidal cells and inhibitory interneurons in hippocampus // Front. Cell. Neurosci. 2012. Vol. 6. P. 1 -12.

87. Keum H.R. et al. Seasonal Trend of Viral Prevalence and Incidence of Febrile Convulsion: A Korea Public Health Data Analysis. // Child. (Basel, Switzerland). Switzerland, 2023. Vol. 10, № 3.

88. Galic M.A., Riazi K., Pittman Q.J. Cytokines and brain excitability. // Front. Neuroendocrinol. United States, 2012. Vol. 33, № 1. P. 116-125.

89. Krueger J.M. et al. Sleep. A physiologic role for IL-1 beta and TNF-alpha. // Ann. N. Y. Acad. Sci. United States, 1998. Vol. 856. P. 148-159.

90. Rostene W. et al. Chemokines and chemokine receptors: new actors in neuroendocrine regulations. // Front. Neuroendocrinol. United States, 2011. Vol. 32, № 1. P. 10-24.

91. Boulanger L.M. Immune proteins in brain development and synaptic plasticity. // Neuron. United States, 2009. Vol. 64, № 1. P. 93-109.

92. Giulian D. et al. Interleukin-1 is an astroglial growth factor in the developing brain. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 1988. Vol. 8, № 2. P. 709-714.

93. Golan H. et al. Involvement of tumor necrosis factor alpha in hippocampal development and function. // Cereb. Cortex. United States, 2004. Vol. 14, № 1. P. 97-105.

94. Lucile Capuron, Miller A.H. Immune System to Brain Signaling // Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 130, № 2. P. 226-238.

95. Galea I. The blood-brain barrier in systemic infection and inflammation. // Cell. Mol. Immunol. China, 2021. Vol. 18, № 11. P. 2489-2501.

96. Li W. et al. Neuroinflammation in epileptogenesis: from pathophysiology to therapeutic strategies. // Front. Immunol. Switzerland, 2023. Vol. 14. P. 1269241.

97. Mosili P. et al. The Pathogenesis of Fever-Induced Febrile Seizures and Its Current State. // Neurosci. insights. United States, 2020. Vol. 15. P. 2633105520956973.

98. Haveman J., Geerdink A.G., Rodermond H.M. Cytokine production after whole body and localized hyperthermia // Int. J. Hyperth. 1996. Vol. 12, № 6. P. 791-800.

99. Dube C. et al. Interleukin-1 ß contributes to the generation of experimental febrile seizures // Ann. Neurol. 2005. Vol. 57, № 1. P. 152-155.

100. Scott R.C. et al. Hippocampal abnormalities after prolonged febrile convulsion: A longitudinal MRI study // Brain. 2003. Vol. 126, № 11. P. 2551-2557.

101. Sokol D.K. et al. From swelling to sclerosis: acute change in mesial hippocampus after prolonged febrile seizure. // Seizure. England, 2003. Vol. 12, № 4. P. 237-240.

102. Peng S.-J. et al. Febrile seizures reduce hippocampal subfield volumes but not cortical thickness in children with focal onset seizures. // Epilepsy Res. Netherlands, 2021. Vol. 179. P. 106848.

103. Schickerova R., Mares P., Trojan S. Correlation between electrocorticographic and motor phenomena induced by pentamethylenetetrazol during ontogenesis in rats. // Exp. Neurol. United States, 1984. Vol. 84, № 1. P. 153-164.

104. Leifeld J. et al. Considering the Role of Extracellular Matrix Molecules, in Particular Reelin, in Granule Cell Dispersion Related to Temporal Lobe Epilepsy. // Front. cell Dev. Biol. Switzerland, 2022. Vol. 10. P. 917575.

105. Bakker A. et al. Pattern separation in the human hippocampal CA3 and dentate gyrus // Science (80-. ). 2008. № 319. P. 1640-1642.

106. Clelland C.D. et al. A functional role for adult hippocampal neurogenesis in spatial pattern separation // Science (80-. ). 2009. Vol. 325. P. 210-213.

107. Abbott L.C., Nigussie F. Adult neurogenesis in the mammalian dentate gyrus // J. Vet. Med. Ser. C Anat. Histol. Embryol. 2020. Vol. 49, № 1. P. 3-16.

108. Cameron H.A., Mckay R.D.G. Adult neurogenesis produces a large pool of new granule cells in the dentate gyrus // J. Comp. Neurol. 2001. Vol. 435, № 4. P. 406-417.

109. Gilbert P.E., Brushfield A.M. The role of the CA3 hippocampal subregion in spatial memory: A process oriented behavioral assessment // Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry. 2009. Vol. 33, № 5. P. 774-781.

110. Kesner R.P. A process analysis of the CA3 subregion of the hippocampus // Front. Cell. Neurosci. 2013. № 7. P. 1-17.

111. Zammit A.R. et al. Roles of hippocampal subfields in verbal and visual episodic memory. // Behav. Brain Res. Netherlands, 2017. Vol. 317. P. 157-162.

112. Huang C.-C. et al. Extensive Cortical Connectivity of the Human Hippocampal Memory System: Beyond the "What" and "Where" Dual Stream Model. // Cereb. Cortex. United States, 2021. Vol. 31, № 10. P. 4652-4669.

113. Klooster N.B., Tranel D., Duff M.C. The hippocampus and semantic memory over time. // Brain Lang. Netherlands, 2020. Vol. 201. P. 104711.

114. Maguire E.A., Mullally S.L. The hippocampus: a manifesto for change. // J. Exp. Psychol. Gen. United States, 2013. Vol. 142, № 4. P. 1180-1189.

115. Broussard J.I. et al. Impaired Experience-Dependent Refinement of Place Cells in a Rat Model of Alzheimer's Disease. // J. Alzheimers. Dis. United States, 2022. Vol. 86, № 4. P. 1907-1916.

116. Richmond M.A. et al. Dissociating context and space within the hippocampus: effects of complete, dorsal, and ventral excitotoxic hippocampal lesions on conditioned freezing and spatial learning. // Behav. Neurosci. United States, 1999. Vol. 113, № 6. P. 11891203.

117. Avishai-Eliner S. et al. Stressed-out, or in (utero)? // Trends Neurosci. 2002. Vol. 25, № 10. P. 518-524.

118. Swijsen A. et al. Long-lasting enhancement of GABA(A) receptor expression in newborn dentate granule cells after early-life febrile seizures. // Dev. Neurobiol. United States, 2012. Vol. 72, № 12. P. 1516-1527.

119. Lemmens E.M.P. et al. Cytogenesis in the dentate gyrus after neonatal hyperthermia-induced seizures: what becomes of surviving cells? // Epilepsia. United States, 2008. Vol. 49, № 5. P. 853-860.

120. Raijmakers M. et al. Experimental febrile seizures increase dendritic complexity of newborn dentate granule cells // Epilepsia. John Wiley & Sons, Ltd, 2016. Vol. 57, № 5. P.717-726.

121. Fiala J.C. et al. Synaptogenesis via dendritic filopodia in developing hippocampal area CA1. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 1998. Vol. 18, № 21. P. 89008911.

122. Steward O., Falk P.M. Selective localization of polyribosomes beneath developing synapses: a quantitative analysis of the relationships between polyribosomes and developing synapses in the hippocampus and dentate gyrus. // J. Comp. Neurol. United States, 1991. Vol. 314, № 3. P. 545-557.

123. Boyer C., Schikorski T., Stevens C.F. Comparison of hippocampal dendritic spines in culture and in brain. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 1998. Vol. 18, № 14. P. 5294-5300.

124. Lu D. et al. Somal and dendritic development of human CA3 pyramidal neurons from midgestation to middle childhood: a quantitative Golgi study. // Anat. Rec. (Hoboken). United States, 2013. Vol. 296, № 1. P. 123-132.

125. Derouiche A., Frotscher M. Peripheral astrocyte processes: monitoring by selective immunostaining for the actin-binding ERM proteins. // Glia. United States, 2001. Vol. 36, № 3. P. 330-341.

126. Felix L., Stephan J., Rose C.R. Astrocytes of the early postnatal brain // Eur. J. Neurosci. John Wiley & Sons, Ltd, 2021. Vol. 54, № 5. P. 5649-5672.

127. Morel L. et al. VGluT1+ neuronal glutamatergic signaling regulates postnatal developmental maturation of cortical protoplasmic astroglia. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2014. Vol. 34, № 33. P. 10950-10962.

128. Menassa D.A., Gomez-Nicola D. Microglial Dynamics During Human Brain Development. // Front. Immunol. Switzerland, 2018. Vol. 9. P. 1014.

129. Esiri M.M., al Izzi M.S., Reading M.C. Macrophages, microglial cells, and HLA-DR antigens in fetal and infant brain. // J. Clin. Pathol. England, 1991. Vol. 44, № 2. P. 102106.

130. Dermitzakis I. et al. Origin and Emergence of Microglia in the CNS-An Interesting (Hi)story of an Eccentric Cell. // Curr. Issues Mol. Biol. Switzerland, 2023. Vol. 45, № 3. P. 2609-2628.

131. Kim I. et al. A postnatal peak in microglial development in the mouse hippocampus is correlated with heightened sensitivity to seizure triggers. // Brain Behav. United States, 2015. Vol. 5, № 12. P. e00403.

132. Degl'Innocenti E., Dell'Anno M.T. Human and mouse cortical astrocytes: a comparative view from development to morphological and functional characterization. // Front. Neuroanat. Switzerland, 2023. Vol. 17. P. 1130729.

133. Jakovcevski I. et al. Oligodendrocyte development and the onset of myelination in the human fetal brain. // Front. Neuroanat. Switzerland, 2009. Vol. 3. P. 5.

134. Nishiyama A. et al. Life-long oligodendrocyte development and plasticity. // Semin. Cell Dev. Biol. England, 2021. Vol. 116. P. 25-37.

135. Kracht L. et al. Human fetal microglia acquire homeostatic immune-sensing properties early in development. // Science. United States, 2020. Vol. 369, № 6503. P. 530-537.

136. White L.D., Barone S.J. Qualitative and quantitative estimates of apoptosis from birth to senescence in the rat brain. // Cell Death Differ. England, 2001. Vol. 8, № 4. P. 345-356.

137. Fossati G., Matteoli M., Menna E. Astrocytic Factors Controlling Synaptogenesis: A Team Play. // Cells. Switzerland, 2020. Vol. 9, № 10.

138. Bian W.-J. et al. Coordinated Spine Pruning and Maturation Mediated by Inter-Spine Competition for Cadherin/Catenin Complexes. // Cell. United States, 2015. Vol. 162, № 4. P. 808-822.

139. Bosworth A.P., Allen N.J. The diverse actions of astrocytes during synaptic development. // Curr. Opin. Neurobiol. England, 2017. Vol. 47. P. 38-43.

140. Sellgren C.M. et al. Increased synapse elimination by microglia in schizophrenia patient-derived models of synaptic pruning. // Nat. Neurosci. United States, 2019. Vol. 22, № 3. P. 374-385.

141. Sarn N. et al. Cytoplasmic-predominant Pten increases microglial activation and synaptic

pruning in a murine model with autism-like phenotype. // Mol. Psychiatry. England, 2021. Vol. 26, № 5. P. 1458-1471.

142. Kim H.-J. et al. Deficient autophagy in microglia impairs synaptic pruning and causes social behavioral defects. // Mol. Psychiatry. England, 2017. Vol. 22, № 11. P. 15761584.

143. Basu S.K. et al. GABA and glutamate in the preterm neonatal brain: In-vivo measurement by magnetic resonance spectroscopy. // Neuroimage. United States, 2021. Vol. 238. P. 118215.

144. Cellot G., Cherubini E. Functional role of ambient GABA in refining neuronal circuits early in postnatal development. // Front. Neural Circuits. Switzerland, 2013. Vol. 7. P. 136.

145. Wright A., Vissel B. The essential role of AMPA receptor GluR2 subunit RNA editing in the normal and diseased brain. // Front. Mol. Neurosci. Switzerland, 2012. Vol. 5. P. 34.

146. Isaac J.T.R., Ashby M.C., McBain C.J. The role of the GluR2 subunit in AMPA receptor function and synaptic plasticity. // Neuron. United States, 2007. Vol. 54, № 6. P. 859-871.

147. Henley J.M., Wilkinson K.A. Synaptic AMPA receptor composition in development, plasticity and disease. // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2016. Vol. 17, № 6. P. 337-350.

148. Egbenya D.L., Aidoo E., Kyei G. Glutamate receptors in brain development. // Child's Nerv. Syst. ChNS Off. J. Int. Soc. Pediatr. Neurosurg. Germany, 2021. Vol. 37, № 9. P. 2753-2758.

149. Hansen K.B. et al. Structure, function, and allosteric modulation of NMDA receptors. // J. Gen. Physiol. United States, 2018. Vol. 150, № 8. P. 1081-1105.

150. Vicini S. et al. Functional and pharmacological differences between recombinant N-methyl-D-aspartate receptors. // J. Neurophysiol. United States, 1998. Vol. 79, № 2. P. 555-566.

151. Yuan H. et al. Structure and Function of the NMDA Receptor // Structural and Functional Organization of the Synapse. Springer / ed. Hell J.W., Ehlers M.D. 2008. P. 289-316.

152. Chen P.E. et al. Modulation of glycine potency in rat recombinant NMDA receptors containing chimeric NR2A/2D subunits expressed in Xenopus laevis oocytes. // J. Physiol. England, 2008. Vol. 586, № 1. P. 227-245.

153. Al-Hallaq R.A. et al. Association of NR3A with the N-methyl-D-aspartate receptor NR1 and NR2 subunits. // Mol. Pharmacol. United States, 2002. Vol. 62, № 5. P. 1119-1127.

154. Sasaki Y.F. et al. Characterization and comparison of the NR3A subunit of the NMDA receptor in recombinant systems and primary cortical neurons. // J. Neurophysiol. United States, 2002. Vol. 87, № 4. P. 2052-2063.

155. Tong G. et al. Modulation of NMDA receptor properties and synaptic transmission by the NR3A subunit in mouse hippocampal and cerebrocortical neurons. // J. Neurophysiol. United States, 2008. Vol. 99, № 1. P. 122-132.

156. Sanz-Clemente A., Nicoll R.A., Roche K.W. Diversity in NMDA receptor composition: Many regulators, many consequences // Neuroscientist. 2013. Vol. 19, № 1. P. 62-75.

157. Wong H.-K. et al. Temporal and regional expression of NMDA receptor subunit NR3A in the mammalian brain. // J. Comp. Neurol. United States, 2002. Vol. 450, № 4. P. 303317.

158. Henson M.A. et al. Influence of the NR3A subunit on NMDA receptor functions. // Prog. Neurobiol. England, 2010. Vol. 91, № 1. P. 23-37.

159. Pérez-Otano I. et al. Endocytosis and synaptic removal of NR3A-containing NMDA receptors by PACSIN1/syndapin1. // Nat. Neurosci. United States, 2006. Vol. 9, № 5. P. 611-621.

160. Das S. et al. Increased NMDA current and spine density in mice lacking the NMDA receptor subunit NR3A. // Nature. England, 1998. Vol. 393, № 6683. P. 377-381.

161. Roberts A.C. et al. Downregulation of NR3A-containing NMDARs is required for synapse maturation and memory consolidation. // Neuron. United States, 2009. Vol. 63, № 3. P. 342-356.

162. Akazawa C. et al. Differential expression of five N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNAs in the cerebellum of developing and adult rats. // J. Comp. Neurol. United States, 1994. Vol. 347, № 1. P. 150-160.

163. Wu C., Sun D. GABA receptors in brain development, function, and injury. // Metab. Brain Dis. United States, 2015. Vol. 30, № 2. P. 367-379.

164. Nunez J.L., McCarthy M M. Evidence for an Extended Duration of GABA-Mediated Excitation in the Developing Male Versus Female Hippocampus // Dev. Neurobiol. 2007. Vol. 14, № 67. P. 1879-1890.

165. Kight K.E., McCarthy M.M. Androgens and the developing hippocampus // Biol. Sex Differ. Biology of Sex Differences, 2020. Vol. 11, № 1. P. 1-14.

166. Galanopoulou A.S. Dissociated gender-specific effects of recurrent seizures on GABA signaling in CA1 pyramidal neurons: Role of GABAA receptors // J. Neurosci. 2008. Vol. 28, № 7. P. 1557-1567.

167. Forsgren L. et al. A prospective incidence study of febrile convulsions // Acta Paediatr. Scand. 1990. Vol. 79, № 5. P. 550-557.

168. Francis S.H., Corbin J.D. Structure and function of cyclic nucleotide-dependent protein kinases. // Annu. Rev. Physiol. United States, 1994. Vol. 56. P. 237-272.

169. Man H.-Y., Sekine-Aizawa Y., Huganir R.L. Regulation of {alpha}-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor trafficking through PKA phosphorylation of the Glu receptor 1 subunit. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. United States, 2007. Vol. 104, № 9. P. 3579-3584.

170. Esteban J.A. et al. PKA phosphorylation of AMPA receptor subunits controls synaptic trafficking underlying plasticity. // Nat. Neurosci. United States, 2003. Vol. 6, № 2. P. 136-143.

171. Yasuda H. et al. A developmental switch in the signaling cascades for LTP induction. // Nat. Neurosci. United States, 2003. Vol. 6, № 1. P. 15-16.

172. Malinow R., Schulman H., Tsien R.W. Inhibition of postsynaptic PKC or CaMKII blocks induction but not expression of LTP. // Science. United States, 1989. Vol. 245, № 4920. P. 862-866.

173. Boehm J. et al. Synaptic incorporation of AMPA receptors during LTP is controlled by a PKC phosphorylation site on GluR1. // Neuron. United States, 2006. Vol. 51, № 2. P. 213-225.

174. Saito N., Shirai Y. Protein kinase C gamma (PKC gamma): function of neuron specific isotype. // J. Biochem. England, 2002. Vol. 132, № 5. P. 683-687.

175. Roisin M.P., Barbin G. Differential expression of PKC isoforms in hippocampal neuronal cultures: modifications after basic FGF treatment. // Neurochem. Int. England, 1997. Vol. 30, № 3. P. 261-270.

176. Lisman J., Yasuda R., Raghavachari S. Mechanisms of CaMKII action in long-term potentiation // Nat. Rev. Neurosci. Nature Publishing Group, 2012. Vol. 13, № 3. P. 169182.

177. Miller S.G., Kennedy M.B. Regulation of brain type II Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase by autophosphorylation: a Ca2+-triggered molecular switch. // Cell. United States, 1986. Vol. 44, № 6. P. 861-870.

178. Lee S.-J.R. et al. Activation of CaMKII in single dendritic spines during long-term potentiation. // Nature. England, 2009. Vol. 458, № 7236. P. 299-304.

179. Kristensen A.S. et al. Mechanism of Ca2+/calmodulin-dependent kinase II regulation of AMPA receptor gating. // Nat. Neurosci. United States, 2011. Vol. 14, № 6. P. 727-735.

180. Lu W. et al. Synaptic targeting of AMPA receptors is regulated by a CaMKII site in the first intracellular loop of GluA1. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. United States, 2010. Vol. 107, № 51. P. 22266-22271.

181. Hayashi Y. et al. Driving AMPA receptors into synapses by LTP and CaMKII: requirement for GluR1 and PDZ domain interaction. // Science. United States, 2000. Vol. 287, № 5461. P. 2262-2267.

182. Matsuzaki M. et al. Structural basis of long-term potentiation in single dendritic spines. // Nature. England, 2004. Vol. 429, № 6993. P. 761-766.

183. Nicoll R.A., Schulman H. Synaptic memory and CaMKII. // Physiol. Rev. United States, 2023. Vol. 103, № 4. P. 2877-2925.

184. Kelly P.T., Vernon P. Changes in the subcellular distribution of calmodulin-kinase II during brain development. // Brain Res. Netherlands, 1985. Vol. 350, № 1-2. P. 211-224.

185. Harris K.M., Teyler T.J. Developmental onset of long-term potentiation in area CA1 of the rat hippocampus. // J. Physiol. England, 1984. Vol. 346. P. 27-48.

186. Jackson P.S., Suppes T., Harris K.M. Stereotypical changes in the pattern and duration of long-term potentiation expressed at postnatal days 11 and 15 in the rat hippocampus. // J. Neurophysiol. United States, 1993. Vol. 70, № 4. P. 1412-1419.

187. Muller D., Oliver M., Lynch G. Developmental changes in synaptic properties in hippocampus of neonatal rats. // Brain Res. Dev. Brain Res. Netherlands, 1989. Vol. 49, № 1. P. 105-114.

188. Liao D., Malinow R. Deficiency in induction but not expression of LTP in hippocampal slices from young rats // Learn. Mem. 1996. Vol. 3, № 2-3. P. 138-149.

189. Cao G., Harris K.M. Developmental regulation of the late phase of long-term potentiation (L-LTP) and metaplasticity in hippocampal area CA1 of the rat. // J. Neurophysiol.

United States, 2012. Vol. 107, № 3. P. 902-912.

190. Isomura Y., Kato N. Action potential-induced dendritic calcium dynamics correlated with synaptic plasticity in developing hippocampal pyramidal cells. // J. Neurophysiol. United States, 1999. Vol. 82, № 4. P. 1993-1999.

191. Henneberger C. et al. Long-term potentiation depends on release of d-serine from astrocytes // Nature. 2010. Vol. 463, № 7278. P. 232-236.

192. Sancho L., Contreras M., Allen N.J. Glia as sculptors of synaptic plasticity. // Neurosci. Res. Ireland, 2021. Vol. 167. P. 17-29.

193. Wang Y., Fu A.K.Y., Ip N.Y. Instructive roles of astrocytes in hippocampal synaptic plasticity: neuronal activity-dependent regulatory mechanisms. // FEBS J. England, 2022. Vol. 289, № 8. P. 2202-2218.

194. Dobbing J., Sands J. Quantitative growth and development of human brain // Arch. Dis. Child. 1973. Vol. 48, № 10. P. 757-767.

195. Gottlieb, A., Keydar, I. K., & Epstein H.T. Rodent Brain Growth Stages: An Analytical Review // Neonatology. 1977. Vol. 6, № 32. P. 166-176.

196. Herschkowitz N., Kagan J., Zilles K. Neurobiological bases of behavioral development in the first year // Neuropediatrics. 1997. Vol. 28, № 6. P. 296-306.

197. Hjeresen D.L., Diaz J. Ontogeny of susceptibility to experimental febrile seizures in rats // Dev. Psychobiol. 1988. Vol. 21, № 3. P. 261-275.

198. Morimoto T. et al. Hyperthermia-induced seizures with a servo system: neurophysiological roles of age, temperature elevation rate and regional GABA content in the rat. // Brain Dev. Netherlands, 1990. Vol. 12, № 3. P. 279-283.

199. Sundgren-Andersson A.K., Ostlund P., Bartfai T. Simultaneous measurement of brain and core temperature in the rat during fever, hyperthermia, hypothermia and sleep // Neuroimmunomodulation. 1998. Vol. 5, № 5. P. 241-247.

200. Tancredi V. et al. Induction of Epileptiform Activity by Temperature Elevation in Hippocampal Slices from Young Rats: An In Vitro Model for Febrile Seizures? // Epilepsia. 1992. Vol. 33, № 2. P. 228-234.

201. Weninger J. et al. Heat-Shock Induces Granule Cell Dispersion and Microgliosis in Hippocampal Slice Cultures // Front. Cell Dev. Biol. 2021. Vol. 9, № February. P. 1-16.

202. Hajos N., Mody I. Establishing a physiological environment for visualized in vitro brain

slice recordings by increasing oxygen supply and modifying aCSF content // J. Neurosci. Methods. 2009. Vol. 183, № 2. P. 107-113.

203. Postnikova T.Y. et al. Early Life Febrile Seizures Impair Hippocampal Synaptic Plasticity in Young Rats // Int. J. Mol. Sci. 2021. Vol. 22, № 15. P. 8218.

204. van Gassen K.L.I. et al. Characterization of febrile seizures and febrile seizure susceptibility in mouse inbred strains. // Genes. Brain. Behav. England, 2008. Vol. 7, № 5. P. 578-586.

205. Ferraro T.N. et al. Mouse strain variation in maximal electroshock seizure threshold. // Brain Res. Netherlands, 2002. Vol. 936, № 1-2. P. 82-86.

206. Kosobud A.E., Crabbe J.C. Genetic correlations among inbred strain sensitivities to convulsions induced by 9 convulsant drugs. // Brain Res. Netherlands, 1990. Vol. 526, № 1. P. 8-16.

207. Hunt R.F. et al. A novel zebrafish model of hyperthermia-induced seizures reveals a role for TRPV4 channels and NMDA-type glutamate receptors. // Exp. Neurol. United States, 2012. Vol. 237, № 1. P. 199-206.

208. Sun L. et al. A knock-in model of human epilepsy in Drosophila reveals a novel cellular mechanism associated with heat-induced seizure. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2012. Vol. 32, № 41. P. 14145-14155.

209. Dinday M.T., Baraban S.C. Large-Scale Phenotype-Based Antiepileptic Drug Screening in a Zebrafish Model of Dravet Syndrome. // eNeuro. United States, 2015. Vol. 2, № 4.

210. Adhish M., Manjubala I. Effectiveness of zebrafish models in understanding human diseases-A review of models. // Heliyon. England, 2023. Vol. 9, № 3. P. e14557.

211. Meshalkina D.A. et al. Adult zebrafish in CNS disease modeling: A tank that's half-full, not half-empty, and still filling // Lab Anim. (NY). Nature Publishing Group, 2017. Vol. 46, № 10. P. 378-387.

212. Stewart A.M. et al. Molecular psychiatry of zebrafish. // Mol. Psychiatry. England, 2015. Vol. 20, № 1. P. 2-17.

213. Holtzman D., Obana K., Olson J. Hyperthermia-induced seizures in the rat pup: a model for febrile convulsions in children. // Science. United States, 1981. Vol. 213, № 4511. P. 1034-1036.

214. Hjeresen D.L. et al. A microwave-hyperthermia model of febrile convulsions. //

Bioelectromagnetics. United States, 1983. Vol. 4, № 4. P. 341-355.

215. Jiang W., Duong T.M., de Lanerolle N.C. The neuropathology of hyperthermic seizures in the rat. // Epilepsia. United States, 1999. Vol. 40, № 1. P. 5-19.

216. Hanci F. et al. Reflex Epilepsy with Hot Water: Clinical and EEG Findings, Treatment, and Prognosis in Childhood. // Neuropediatrics. Germany, 2020. Vol. 51, № 5. P. 336340.

217. Hoogland G. et al. Experimental early-life febrile seizures cause a sustained increase in excitatory neurotransmission in newborn dentate granule cells. // Brain Behav. United States, 2022. Vol. 12, № 3. P. e2505.

218. Shriner A.M., Drever F.R., Metz G.A. The development of skilled walking in the rat. // Behav. Brain Res. Netherlands, 2009. Vol. 205, № 2. P. 426-435.

219. Heida J.G., Boisse L., Pittman Q.J. Lipopolysaccharide-induced febrile convulsions in the rat: short-term sequelae. // Epilepsia. United States, 2004. Vol. 45, № 11. P. 1317-1329.

220. Oladehin A., Blatteis C.M. Induction of Fos protein in neonatal rat hypothalami following intraperitoneal endotoxin injection. // Ann. N. Y. Acad. Sci. United States, 1997. Vol. 813. P. 480-484.

221. Heida J.G., Teskey G.C., Pittman Q.J. Febrile convulsions induced by the combination of lipopolysaccharide and low-dose kainic acid enhance seizure susceptibility, not epileptogenesis, in rats // Epilepsia. 2005. Vol. 46, № 12. P. 1898-1905.

222. Eun B.-L. et al. Lipopolysaccharide potentiates hyperthermia-induced seizures. // Brain Behav. United States, 2015. Vol. 5, № 8. P. e00348.

223. Litvin Y. et al. Maternal separation modulates short-term behavioral and physiological indices of the stress response // Horm. Behav. Elsevier Inc., 2010. Vol. 58, № 2. P. 241249.

224. Abraham M. et al. Maternal separation and its developmental consequences on anxiety and parvalbumin interneurons in the amygdala // J. Neural Transm. Springer Vienna, 2023. Vol. 130, № 9. P. 1167-1175.

225. Kim E.G. et al. Maternal separation in mice leads to anxiety-like/aggressive behavior and increases immunoreactivity for glutamic acid decarboxylase and parvalbumin in the adolescence ventral hippocampus // Korean J. Physiol. Pharmacol. 2023. Vol. 27, № 1. P. 113-125.

226. Gonzalez-Ramirez M. et al. Hyperthermic seizures and hyperthermia in immature rats modify the subsequent pentylenetetrazole-induced seizures // Seizure. 2009. Vol. 18, № 7. P. 533-536.

227. Brewster A. et al. Developmental febrile seizures modulate hippocampal gene expression of hyperpolarization-activated channels in an isoform- and cell-specific manner. // J. Neurosci. 2002. Vol. 22, № 11. P. 4591-4599.

228. Kaindl A.M. et al. Brief alteration of NMDA or GABAA receptor mediated neurotransmission has long term effects on the developing cerebral cortex // Mol. Cell. Proteomics. A© 2008 ASBMB. Currently published by Elsevier Inc; originally published by American Society for Biochemistry and Molecular Biology, 2008. Vol. 7, № 12. P. 2293-2310.

229. Huizenga M.N., Forcelli P.A. Neuroprotective action of the CB1/2 receptor agonist, WIN 55,212-2, against DMSO but not phenobarbital-induced neurotoxicity in immature rats // Neurotox. Res. 2020. Vol. 35, № 1. P. 173-182.

230. Kaushal S. et al. Anticonvulsant drug-induced cell death in the developing white matter of the rodent brain // Epilepsia. 2016. Vol. 57, № 5. P. 727-734.

231. Ikonomidou C. Triggers of apoptosis in the immature brain // Brain Dev. Elsevier B.V., 2009. Vol. 31, № 7. P. 488-492.

232. Torolira D. et al. Phenobarbital and midazolam increase neonatal seizure-associated neuronal injury // Ann. Neurol. 2017. Vol. 82, № 1. P. 115-120.

233. Jurga A.M. et al. Beyond the GFAP-Astrocyte Protein Markers in the Brain. // Biomolecules. Switzerland, 2021. Vol. 11, № 9.

234. Zhang Z. et al. The Appropriate Marker for Astrocytes: Comparing the Distribution and Expression of Three Astrocytic Markers in Different Mouse Cerebral Regions. // Biomed Res. Int. United States, 2019. Vol. 2019. P. 9605265.

235. Barnes C.A. Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in the rat. // J. Comp. Physiol. Psychol. United States, 1979. Vol. 93, № 1. P. 74-104.

236. Gawel K. et al. Assessment of spatial learning and memory in the Barnes maze task in rodents-methodological consideration. // Naunyn. Schmiedebergs. Arch. Pharmacol. Germany, 2019. Vol. 392, № 1. P. 1-18.

237. Zucker R.S., Regehr W.G. Short-term synaptic plasticity // Annu. Rev. Physiol. 2002.

Vol. 64. P. 355-405.

238. Dobrunz L.E., Stevens C.F. Heterogeneity of release probability, facilitation, and depletion at central synapses // Neuron. 1997. Vol. 18, № 6. P. 995-1008.

239. Freeman M.R. Specification and morphogenesis of astrocytes. // Science. United States, 2010. Vol. 330, № 6005. P. 774-778.

240. Stoneham E.T. et al. Rules of engagement: factors that regulate activity-dependent synaptic plasticity during neural network development. // Biol. Bull. United States, 2010. Vol. 219, № 2. P. 81-99.

241. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus // Nature. 1993. Vol. 361. P. 31-39.

242. Traynelis S.F. et al. Glutamate receptor ion channels: Structure, regulation, and function // Pharmacol. Rev. 2010. Vol. 62, № 3. P. 405-496.

243. Sibarov D.A., Antonov S.M. Calcium-Dependent Desensitization of NMDA Receptors. // Biochemistry. (Mosc). United States, 2018. Vol. 83, № 10. P. 1173-1183.

244. Cummings K.A., Popescu G.K. Glycine-dependent activation of NMDA receptors. // J. Gen. Physiol. United States, 2015. Vol. 145, № 6. P. 513-527.

245. Catalani A. et al. Glial fibrillary acidic protein immunoreactive astrocytes in developing rat hippocampus // Mech. Ageing Dev. Elsevier, 2002. Vol. 123, № 5. P. 481-490.

246. Aguilar-Hernandez L. et al. Memory and dendritic spines loss, and dynamic dendritic spines changes are age-dependent in the rat. // J. Chem. Neuroanat. Netherlands, 2020. Vol. 110. P. 101858.

247. Song Y. et al. A novel mechanism of synaptic and cognitive impairments mediated via microRNA-30b in Alzheimer's disease. // EBioMedicine. Netherlands, 2019. Vol. 39. P. 409-421.

248. Sanchez R.M. et al. Decreased glutamate receptor 2 expression and enhanced epileptogenesis in immature rat hippocampus after perinatal hypoxia-induced seizures. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2001. Vol. 21, № 20. P. 8154-8163.

249. Jensen F.E. et al. Acute and chronic increases in excitability in rat hippocampal slices after perinatal hypoxia In vivo. // J. Neurophysiol. United States, 1998. Vol. 79, № 1. P. 73-81.

250. Jensen F.E. et al. Differential effects of perinatal hypoxia and anoxia on long term seizure

susceptibility in the rat. // Life Sci. Netherlands, 1991. Vol. 49, № 5. P. 399-407.

251. Swann J.W., Brady R.J., Martin D.L. Postnatal development of GABA-mediated synaptic inhibition in rat hippocampus // Neuroscience. 1989. Vol. 28, № 3. P. 551-561.

252. Toth Z. et al. Seizure-induced neuronal injury: Vulnerability to febrile seizures in an immature rat model // J. Neurosci. 1998. Vol. 18, № 11. P. 4285-4294.

253. Gallyas F. et al. Golgi-like demonstration of "dark" neurons with an argyrophil III method for experimental neuropathology. // Acta Neuropathol. Germany, 1990. Vol. 79, № 6. P. 620-628.

254. Gallyas F., Farkas O., Mázló M. Gel-to-gel phase transition may occur in mammalian cells: Mechanism of formation of "dark" (compacted) neurons. // Biol. cell. England, 2004. Vol. 96, № 4. P. 313-324.

255. Gallyas F. et al. "Dark" (compacted) neurons may not die through the necrotic pathway. // Exp. brain Res. Germany, 2005. Vol. 160, № 4. P. 473-486.

256. Tóth A. et al. In vivo detection of hyperacute neuronal compaction and recovery by MRI following electric trauma in rats. // J. Magn. Reson. Imaging. United States, 2016. Vol. 44, № 4. P. 814-822.

257. Griflyuk A. V. et al. Alterations in Rat Hippocampal Glutamatergic System Properties after Prolonged Febrile Seizures // Int. J. Mol. Sci. 2023. Vol. 24, № 23. P. 16875.

258. Chen K., Baram T.Z., Soltesz I. Febrile seizures in the developing brain result in persistent modification of neuronal excitability in limbic circuits. // Nat. Med. 1999. Vol. 5, № 8. P. 888-894.

259. Dube C. et al. Prolonged febrile seizures in the immature rat model enhance hippocampal excitability long term // Ann. Neurol. 2000. Vol. 47, № 3. P. 336-344.

260. Lillis K.P. et al. Pyramidal cells accumulate chloride at seizure onset. // Neurobiol. Dis. United States, 2012. Vol. 47, № 3. P. 358-366.

261. Librizzi L. et al. Interneuronal Network Activity at the Onset of Seizure-Like Events in Entorhinal Cortex Slices. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2017. Vol. 37, № 43. P. 10398-10407.

262. Crespo M., León-Navarro D.A., Martín M. Na(+)/K(+)- and Mg(2+)-ATPases and Their Interaction with AMPA, NMDA and D(2) Dopamine Receptors in an Animal Model of Febrile Seizures. // Int. J. Mol. Sci. Switzerland, 2022. Vol. 23, № 23.

263. Cendes F. et al. Early childhood prolonged febrile convulsions, atrophy and sclerosis of mesial structures, and temporal lobe epilepsy: An mri volumetric study // Neurology. 1993. Vol. 43, № 6. P. 1083-1087.

264. French J.A. et al. Characteristics of medial temporal lobe epilepsy: I. Results of history and physical examination // Ann. Neurol. 1993. Vol. 34, № 6. P. 774-780.

265. Jongruk P. et al. Risk factors of epilepsy in children with complex febrile seizures: A retrospective cohort study. // Pediatr. Int. Australia, 2022. Vol. 64, № 1. P. e14926.

266. Shinnar S. Prolonged febrile seizures and mesial temporal sclerosis. // Annals of neurology. United States, 1998. Vol. 43, № 4. P. 411-412.

267. Castel-Branco M.M. et al. The maximal electroshock seizure (MES) model in the preclinical assessment of potential new antiepileptic drugs. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. Spain, 2009. Vol. 31, № 2. P. 101-106.

268. André V., Henry D., Nehlig A. Dynamic variations of local cerebral blood flow in maximal electroshock seizures in the rat. // Epilepsia. United States, 2002. Vol. 43, № 10. P.1120-1128.

269. Miller J.W., McKeon A.C., Ferrendelli J.A. Functional anatomy of pentylenetetrazol and electroshock seizures in the rat brainstem. // Ann. Neurol. United States, 1987. Vol. 22, № 5. P. 615-621.

270. Faingold C.L. Role of GABA abnormalities in the inferior colliculus pathophysiology -audiogenic seizures. // Hear. Res. Netherlands, 2002. Vol. 168, № 1-2. P. 223-237.

271. Iadarola M.J., Gale K. Substantia nigra: site of anticonvulsant activity mediated by gamma-aminobutyric acid. // Science. United States, 1982. Vol. 218, № 4578. P. 12371240.

272. Dubé C. et al. Temporal lobe epilepsy after experimental prolonged febrile seizures: prospective analysis. // Brain. England, 2006. Vol. 129, № Pt 4. P. 911-922.

273. Feng B. et al. Early hypoactivity of hippocampal rhythms during epileptogenesis after prolonged febrile seizures in freely-moving rats. // Neurosci. Bull. Singapore, 2015. Vol. 31, № 3. P. 297-306.

274. Dean P., Gale K. Anticonvulsant action of GABA receptor blockade in the nigrotectal target region. // Brain Res. Netherlands, 1989. Vol. 477, № 1-2. P. 391-395.

275. Tau G.Z., Peterson B.S. Normal development of brain circuits. // Neuropsychopharmacol.

Off. Publ. Am. Coll. Neuropsychopharmacol. England, 2010. Vol. 35, № 1. P. 147-168.

276. Sinner B., Becke K., Engelhard K. General anaesthetics and the developing brain: an overview. // Anaesthesia. England, 2014. Vol. 69, № 9. P. 1009-1022.

277. Casanova J.R. et al. Impact of seizures on developing dendrites: implications for intellectual developmental disabilities. // Epilepsia. United States, 2012. Vol. 53 Suppl 1. P.116-124.

278. Chang Y. et al. Repetitive febrile seizures in rat pups cause long-lasting deficits in synaptic plasticity and NR2A tyrosine phosphorylation // Neurobiol. Dis. 2005. Vol. 18. P. 466-475.

279. Benveniste M. et al. A kinetic analysis of the modulation of N-methyl-D-aspartic acid receptors by glycine in mouse cultured hippocampal neurones. // J. Physiol. England, 1990. Vol. 428. P. 333-357.

280. Harsing L.G.J., Matyus P. Mechanisms of glycine release, which build up synaptic and extrasynaptic glycine levels: the role of synaptic and non-synaptic glycine transporters. // Brain Res. Bull. United States, 2013. Vol. 93. P. 110-119.

281. Betz H. et al. Glycine transporters: essential regulators of synaptic transmission. // Biochem. Soc. Trans. England, 2006. Vol. 34, № Pt 1. P. 55-58.

282. Klatte K. et al. Impaired D-serine-mediated cotransmission mediates cognitive dysfunction in epilepsy. // J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. United States, 2013. Vol. 33, № 32. P. 13066-13080.

283. Postnikova T.Y. et al. Impairments of Long-Term Synaptic Plasticity in the Hippocampus of Young Rats during the Latent Phase of the Lithium-Pilocarpine Model of Temporal Lobe Epilepsy. // Int. J. Mol. Sci. Switzerland, 2021. Vol. 22, № 24.

284. Rosenbrock H. et al. Effects of the Glycine Transporter-1 Inhibitor Iclepertin (BI 425809) on Sensory Processing, Neural Network Function, and Cognition in Animal Models Related to Schizophrenia. // J. Pharmacol. Exp. Ther. United States, 2022. Vol. 382, № 2. P. 223-232.

285. Burket J.A. et al. Effects of VU0410120, a novel GlyT1 inhibitor, on measures of sociability, cognition and stereotypic behaviors in a mouse model of autism. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. England, 2015. Vol. 61. P. 10-17.

286. Yagoubi N., Jomni Y., Sakly M. Hyperthermia-Induced Febrile Seizures Have Moderate and Transient Effects on Spatial Learning in Immature Rats. // Behav. Neurol.

Netherlands, 2015. Vol. 2015. P. 924303.

287. Alese O.O., Mabandla M. V. Transgenerational deep sequencing revealed hypermethylation of hippocampal mGluRl gene with altered mRNA expression of mGluR5 and mGluR3 associated with behavioral changes in Sprague Dawley rats with history of prolonged febrile seizure. // PLoS One. United States, 2019. Vol. 14, № 11. P. e0225034.

288. Yu Y.H. et al. Febrile Seizures Cause Depression and Anxiogenic Behaviors in Rats. // Cells. Switzerland, 2022. Vol. 11, № 20.

289. Crespo M., León-Navarro D.A., Martín M. Early-life hyperthermic seizures upregulate adenosine A(2A) receptors in the cortex and promote depressive-like behavior in adult rats. // Epilepsy Behav. United States, 2018. Vol. 86. P. 173-178.

290. Yu Y.H. et al. Febrile Seizure Causes Deficit in Social Novelty, Gliosis, and Proinflammatory Cytokine Response in the Hippocampal CA2 Region in Rats. // Cells. Switzerland, 2023. Vol. 12, № 20.