Влияние глюкокортикоидов и гипоксии на ключевые белки апоптоза и их регуляторы в мозге неонатальных крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Музыка, Владимир Владимирович

  • Музыка, Владимир Владимирович
  • кандидат биологических науккандидат биологических наук
  • 2014, НовосибирскНовосибирск
  • Специальность ВАК РФ03.03.01
  • Количество страниц 131
Музыка, Владимир Владимирович. Влияние глюкокортикоидов и гипоксии на ключевые белки апоптоза и их регуляторы в мозге неонатальных крыс: дис. кандидат биологических наук: 03.03.01 - Физиология. Новосибирск. 2014. 131 с.

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Музыка, Владимир Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

Введение 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Влияние глюкокортикоидов и гипоксии на экспрессию ключевых белков каскада апоптоза и их регуляторов в

развивающемся головном мозге

1.1. Программируемая гибель клеток - апоптоз, и его молекулярные механизмы

1.1.1. Каспазы

1.1.2. Белки Вс1-2 семейства

1.1.3. Пути запуска апоптоза

1.2. Нейротрофины - регуляторы жизнеспособности и гибели нервных клеток

1.2.1. Экспрессия нейротрофинов и их рецепторов

1.2.2. Молекулярные механизмы действия нейротрофинов

1.2.3. Нейротрофины и апоптоз в онтогенезе ЦНС

1.3. Роль глюкокортикоидов в регуляции апоптоза в развивающейся НС

1.3.1. Рецеторы глюкокортикоидов 3

1.3.2. Механизмы действия глюкокортикоидов

1.3.3. Эффекты глюкокортикоидов в ЦНС 39 1.3.3.1. Влияние глюкокортикоидов на процессы апоптоза

1.4. Эффекты гипоксии на процессы апоптоза в развивающейся нервной системе

1.4.1. Молекулярные механизмы влияния гипоксии

1.4.2. Совместное влияние гипоксии и глюкокортикоидов на апоптоз в ЦНС 46 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные и экспериментальные воздействия

2.1.1. Животные

2.1.2. Введение гормонов

2.1.3. Моделирование гипоксического состояния

2.2. Выделение образцов ткани мозга

2.3. Выделение РНК

2.4. Получение кДНК

2.5. Оценка уровней мРНК белка Bcl-XL методом полимеразной цепной реакции в реальном времени (real-time PCR)

2.6. Выделение суммарного белка и его разделение посредством одномерного денатурирующего гель-электрофореза

2.7. Оценка уровней mat-BDNF, pro-BDNF, Bcl-XL, Вах, прокаспазы-3, активной каспазы-3 и GR методом полуколичественного иммуноблота

2.8. Реактивы

2.9. Статистическая обработка данных 59 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Анализ взаимного сопряжения экспрессии белков апоптоза в гиппокампе и стволе головного мозга 3-дневных крысят

3.2. Экспрессия форм BDNF в отделах мозга неонатальных крысят

З.2.А. 3-дневные животные

3.2.Б. 8-дневные животные

3.3. Влияние глюкокортикоидов на уровни форм BDNF и ключевых белков апоптозного каскада - Bcl-XL, Вах, прокаспазы-3 и активной каспазы-3 - в отделах мозга неонатальных крысят

3.3.А. 3-дневные животные 68 З.З.Б. 8-дневные животные 70 З.З.В. Анализ эффектов дексаметазона на уровень активной каспазы-3 в мозге

через 6,24 и 120 ч после введения гормона

3.4. Эффекты гипоксии и дексаметазона на экспрессию GR в неонатальном мозге

3.5. Влияние гипоксии и дексаметазона на экспрессию ключевых белков апоптозного каскада в отдех мозга неонатальных крысят

3.5.А. Эффекты гипоксии

З.5.Б. Эффекты дексаметазона на фоне предшествующей и последующей гипоксии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

AIF - apoptosis inducing factor - фактор индукции апоптоза АР-1 - activator protein-1 - белок-активатор-1

BAD - Bcl-2-associated agonist of cell death - Вс1-2-ассоциированный агонист гибели клеток

Bax - Bcl-2-associated х protein — Вс1-2-ассоциированный х белок

Bcl-2 - B-cell lymphoma protein-2 — белок В-клеточной лимфомы-2

Bcl-XL - Bcl-2 X-linked protein — Bcl-2 Х-связанный белок

BDNF - brain-derived neurotrophic factor - мозговой нейротрофический фактор

ВЫ домен - домен Bcl-2 гомологии

CAD - caspase-activated DNAse - каспазо-активируемая ДНКгидролаза

CaRF - Calcium-responsive transcription factor - кальций-зависимый транскрипционный фактор CREB - cAMP-responsive element binding protein - цАМФ-зависимый транскрипционный фактор DISC - Death-inducing signaling complex - сигнальный комплекс, индуцирующий гибель клеток Est-2 - Expression sequence tag-1/2 - фрагмент, необходимый для экспрессии последовательности-1/2 ERK - Extracellular signal-regulated kinase - киназа, регулируемая внеклеточным сигналом HRE - hypoxia-responsive element - гипоксия-отвечающий элемент генома 11-P-HSD - 11-p-hydroxi steroid dehydrogenase - 11 -p-гидроксистероид дегидрогеназа HSP - heat-shock protein - белки теплового шока GR - глюкокортикоидный рецептор

GRE - glucocorticoid-responsive element - гормон-отвечающий элемент генома IAP - inhibitor of apoptosis protein - белок ингибитор апоптоза JNK - Jun N-terminal kinase - Jun N-концевая киназа

МАРК - mitogen-activated protein kinase - митоген-активируемая протеин киназа

mat-BDNF - mature BDNF - зрелая форма мозгового нейротрофического фактора

МЕК - MAPK/ERK kinase - MAPK/ERK киназа

MR - минералокортикоидный рецептор

NGF - nerve growth factor - фактор роста нервов

NF-kP - nuclear factor-кр - ядерный фактор-кр

NRIF - neurotrophin receptor interacting factor - фактор, взаимодействующий с рецептором нейротрофинов

p75NTR - р75-нейротрофиновый рецептор PI3K - фосфатидил-инозитол-3 киназа PLC - фосфолипаза С

RIP - regulated intermembrane proteolysis - регулируемый внутримембранный протеолиз

ROS - reactive oxygen species - активные формы кислорода

ТМ домен - трансмембранный домен

TNF - tumor necrosis factor - фактор некроза опухолей

TrkB - tropomyosin-related kinase В - киназа В, родственная тропомиозину

USF-1/2 - upstream stimulatory factor-1/2 - вышележащий фактор стимуляции 1/2

VDAC - voltage-dependent anion channel - потенциал-зависимый анионный канал

VEGF - vascular endothelial growth factor — фактор роста эндотелия сосудов

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ГАМК - гамма-амино-масляная кислота

ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ПКГ - программируемая клеточная гибель

РДС - респираторный дистресс-синдром

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Физиология», 03.03.01 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние глюкокортикоидов и гипоксии на ключевые белки апоптоза и их регуляторы в мозге неонатальных крыс»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В ходе онтогенеза в центральной нервной системе млекопитающих закладывается избыточное число нервных клеток, которые затем избирательно элиминируются в ходе формирования дефинитивной структуры мозга (Oppenheim, 1991; Ikonomidou, 2009). Процессы элиминации невостребованных клеток крайне чувствительны к внутренним для организма и средовым факторам, которые способны сдвигать равновесие между пролиферацией и гибелью клеток в ту или иную сторону, что позволяет формируемым в онтогенезе структурам адаптироваться для выполнения своих функций в зависимости от пола, возраста и условий среды (Kim et al., 2011).

Важнейшим путем элиминации избыточных клеток является апоптоз - основной тип программируемой клеточной гибели в развивающемся мозге. За вступление клетки в апоптоз ответственен баланс белков Вс1-2 семейства (Hagberg et al., 2009). Ключевыми регуляторами апоптозного каскада в ЦНС являются проапоптозный белок Вах и антиапоптозный Bcl-XL. Перевес экспрессии проапоптозных белков приводит к высвобождению из митохондрий специфических факторов, необходимых для активации основной эффекторной протеазы апоптоза - каспазы-3. Её действие на свои многочисленные субстраты приводит к реализации конечных эффектов программы клеточной гибели (Troy et al., 2011).

Баланс Bcl-2 белков, в свою очередь, определяется множеством аспектов, важнейшим из которых является влияние трофических факторов нейротрофинов (Renton, Xu et al. 2010). В развивающемся мозге ключевым нейротрофином является мозговой нейротрофический фактор - BDNF (Friedman, 2010). Реализуя своё действие преимущественно через TrkB рецепторы, BDNF способствуют выживанию клеток. В то же время незрелая форма белка - pro-BDNF, связываясь с рецептором p75NTR, оказывает проапоптозное действие (Willnow et al, 2008; Bernd, 2008).

Другими важнейшими факторами, потенциально способными влиять на экспрессию белков программы апоптоза клеток центральной нервной системы, являются гормоны, действие которых в наибольшей степени проявляется в

критические периоды развития, когда мозг наиболее чувствителен к действию стресса. Ключевую роль в реализации стрессорного ответа организма играют глюкокортикоиды (Sapolsky et al., 2000; Sapolsky, 2003). Индуцируемое стрессом повышение уровня этих гормонов в крови в раннем онтогенезе может необратимо влиять на морфологию головного мозга, и приводить к последующим долговременным изменениям поведения и психической сферы (Dumas et al., 2009). В некоторых случаях глюкокортикоиды способны оказывать и противоположное, нейропротективное действие (Tuor, Yager et al. 1997). Имеющиеся в литературе данные, свидетельствующие о критически важных событиях в формировании мозга в неонатальный период онтогенеза, оставляют, однако открытыми вопросы как о самом действии глюкокортикоидов на апоптоз, так и о способности этих гормонов изменять экспрессию белков апоптозного каскада и их регуляторов в формирующемся головном мозге. Получение ответов эти вопросы представляется важным, поскольку глюкокортикоиды и их синтетические аналоги используются в перинатальной медицине, и, кроме того, эти гормоны способны опосредовать действие разнообразных стрессоров на развивающийся организм.

Глюкокортикоиды применяют для коррекции патологических состояний новорожденных, связанных с недоразвитием лёгких и последующей асфиксией (Jobe et al., 2009), однако гипоксия, как и гормоны стресса, способна оказывать негативное влияние на развивающийся мозг (Sapolsky, Romero et al. 2000; Morrison et al., 2013). В зависимости от врачебных показаний, гормональную терапию назначают как до родов, сопровождаемых гипоксией, так и после рождения. Эффекты указанных воздействий в мозге зачастую различны в зависимости от порядка приложения факторов (Jobe et al., 2009; Zualoga et al., 2012), но несмотря на всю важность последствий двух процедур, непосредственное сравнение различий в их эффектах на экспрессию белков, отвечающих за жизнеспособность клеток формирующегося мозга, до сих пор не проведено. В этой связи, критически важным представляется прямое сопоставление последствий действия гипоксии и глюкокортикоидов на экспрессию белков апоптоза и их регуляторов в развивающемся мозге в зависимости от порядка приложения данных воздействий.

Цели и задачи исследования. Основной целью нашей работы стало выяснение влияний глюкокортикоидов и гипоксии и их сочетанного действия на экспрессию белков апоптозного каскада в отделах мозга неонатальных крысят. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить особенности экспрессии ключевых белков апоптозного каскада и форм ЕШМ7 в отделах мозга неонатальных крыс;

2. Исследовать эффекты глюкокортикоидов на экспрессию ключевых белков апоптозного каскада и форм ЕЮМ7 в отделах мозга неонатальных крыс;

3. Исследовать эффекты совместного действия гипоксии и синтетического аналога гормонов стресса - дексаметазона - на экспрессию ключевых белков апоптозного каскада в отделах мозга неонатальных крыс.

Научная новизна. В работе впервые выявлена взаимосвязь экспрессии ключевых белков апоптозного каскада в гиппокампе неонатальных животных, и отсутствие подобной сопряженности в стволе мозга. Также впервые установлена обратная зависимость между отношением та1-ВВ№Урго-ВВМР и экспрессией активной каспазы-3 в отделах мозга неонатальных животных на 8-ой день жизни.

Впервые установлен антиапоптозный эффект гидрокортизона на экспрессию ключевых белков апоптоза и форм ВБ^ в гиппокампе неонатальных животных. Впервые обнаружено наличие отложенного повышения уровня активной каспазы-3 в коре мозга неонатальных животных под действием дексаметазона через 120 часов после введения гормона.

Впервые обнаружены эффекты совместного действия гипоксии и дексаметазона на уровни белков апоптоза в стволовой части мозга неонатальных животных. Выявлено, что уровень белка Вс1-ХЬ снижается при введении дексаметазона после гипоксии, но факторы по отдельности не изменяют уровни белка, при этом как по отдельности, так и вместе стимулируя экспрессию мРНК Вс1-ХЬ. Впервые показано, что постгипоксическое применение дексаметазона обладает проапоптозным эффектом на экспрессию белка Вс1-ХЬ и отношение Вс1-ХЬ/Вах в стволе развивающегося мозга.

Теоретическая и практическая значимость. Результаты работы расширяют теоретические представления о влиянии гормонов стресса и гипоксии на экспрессию белков, определяющих жизнеспособность клеток развивающегшося мозга. Кроме того, полученные данные могут иметь важное практическое значение для перинатальной медицины, поскольку они впервые позволяют оценить и сравнить эффекты пред- и постгипоксического применения синтетических глюкокортикоидов на экспрессию белков, регулирующих процессы выживания и гибели клеток развивающегшося мозга.

Положения, выносимые на защиту:

1. Естественный глюкокортикоид гидрокортизон, связывающийся с глюко- и минералокортикодными рецепторами, способен приводить к антиапоптозным изменениям уровней белков апоптозного каскада в гиппокампе неонатальных животных. Этот гормон повышает уровень антиапоптозного белка Вс1-ХЬ и снижает уровни проапоптозных рго-ЕШЫР, прокаспазы-3 и активной каспазы-3 через 6 часов после его введения.

2. Гипоксия в неонатальный период развития вызывает антиапоптозные изменения уровней белков программируемой гибели клеток в стволе головного мозга. В условиях гипоксии в этом отделе мозга через 6 часов повышается экспрессия мРНК антиапоптозного Вс1-ХЬ, а через 22 часа снижается уровень исполнительной протеазы апоптоза активной каспазы-3.

3. Имеется взаимодействие гипоксии и синтетического активатора вЯ дексаметазона в регуляции экспрессии глюкокортикоидного рецептора (вЯ) и антиапоптозного белка Вс1-ХЬ в формирующемся головном мозге - последствия совместного влияния этих факторов не являлись суммой их самостоятельных эффектов и зависели от последовательности их действия. Постгипоксическое применение дексаметазона, в отличие от предгипоксического, приводит к проапоптозным сдвигам уровней ключевых белков каскада апоптоза.

Апробация работы. Материалы данной работы были доложены и представлены на XLVII и XLVIII Международных научных студенческих конференциях (Новосибирск, 2009, 2010); XXI Съезде физиологического Общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010); 5-ой Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2011); VII Сибирском физиологическом съезде (Красноярск, 2012); XXII Съезде Физиологического общества им И.П. Павлова (Волгоград, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ, в их числе 3 статьи в рекомендованной в списке ВАК отечественной рецензируемой печати.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Влияние глюкокортикоидов и гипоксии на экспрессию ключевых белков каскада апоптоза и их регуляторов в развивающемся головном мозге

1.1. Программируемая гибель клеток - апоптоз, и его молекулярные механизмы

Гибель избыточных клеток абсолютно необходима для создания и поддержания необходимого клеточного состава и пространственной структуры ткани (Schwartzman and Cidlowski, 1993). Он позволяет закладываемым в онтогенезе структурам приобретать значительную пластичность и адаптироваться для выполнения своих функций в зависимости от пола, возраста и условий среды (Meier et al., 2000). Впервые гибель клеток в ходе онтогенеза описана около века назад и была тогда принята за процесс устранения поврежденных клеток в эмбрионах. Для многоклеточных организмов важно своевременное избавление от поврежденных и иных нежелательных клеток как в ходе развития, так и во взрослом состоянии (Antonsson, 2004). Первые документальные подтверждения физиологической элиминации избыточных клеток были получены в исследованиях на С. elegans (Horvitz, 1999).

Удаление избыточных клеток в течение периода их физиологической гибели критично для формирования в онтогенезе нервной системы позвоночных (Oppenheim 1991; Meier, Finch et al. 2000). Выживают на этой стадии развития те нейроны, которые формируют синаптические связи с клетками-мишенями, соревнуясь при этом за ограниченный запас трофических факторов, секретируемых этими клетками (Barde, 1989). Гибель клеток в развивающейся нервной системе была обнаружена около века назад, а примерно 80 лет назад было выдвинуто предположение о её потенциальной значимости для нормального морфогенеза мозга (Hamburger, 1992). Стоит подчеркнуть, что хотя зрелые нейроны являются одними из самых долго живущих клеток, незрелые нейроны гибнут в огромных количествах в ходе развития индивида. Гибель зрелых нейронов наблюдается при патологиях: при острых и при хронических нейродегенеративных заболеваниях (Yuan and Yankner, 2000).

Основополагающие наблюдения, сделанные около сорока лет назад Wylie и Kerr, позволили им определить основные морфологические черты клеток, в которых

активирован процесс гибели, не имеющий характерных признаков некроза. Такой процесс был назван авторами апоптозом (Kerr et al., 1972). Анализ данного процесса с помощью электронной и световой микроскопии выявил сморщивание клеток и сжатие их ядер (пикнозис), фрагментацию ядер и конденсацию хроматина с последующим формированием апоптотических тел - окруженных мембраной образований, которые затем подвергаются фагоцитозу. Несмотря на то, что не каждый тип программируемой гибели клеток является в чистом виде апоптозом, большинство клеток, гибнущих по естественным причинам имеют представленные выше критерии этого биологического процесса (Kroemer and Martin, 2005). В основе морфологических изменений при программируемой клеточной гибели лежат определенные молекулярно-биологические механизмы. Существует два основных пути реализации апоптоза: рецептор-опосредованный (рецепторный) и внутриклеточный (митохондриальный), в нервной системе значительный вклад даёт именно внутриклеточный механизм запуска гибели клеток (Thornton et al., 2012). Оба пути высоко консервативны в эволюции многоклеточных организмов и для их протекания необходим запуск внутриклеточных каскадов с участием белков, синтезируемых для этого клеткой (Hengartner, 2000).

1.1.1. Каспазы

Каспазы - цистеиновые протеазы, гидролизующие пептидную цепь по аспарагиновой кислоте (Thornberry, 1999). У человека имеется 11 каспаз, у грызунов — 13 (Degterev et al., 2003). Некоторые из них, каспазы-1, -4 и -5, вовлечены в воспалительные процессы (Kroemer and Martin, 2005), однако большинство белков данного семейства являются ферментами апоптозного каскада. Молекула прокаспазы содержит в своей структуре сигнальный аминотерминальный продомен, принимающий сигналы от вышестоящих членов каскада, и основную часть. Эта часть в результате протеолитического расщепления на продомен, большую и малую субъединицы и последующего объединения двух больших и двух малых субъединиц образует активную форму фермента (Degterev et al., 2003). Каспазы активируются тремя путями: за счет расщепления профермента аутолитическим путем; протеолизом,

осуществляемым инициаторной каспазой; или в результате вовлечения в апоптосомный комплекс, который содержит факторы, высвобождаемые из межмембранного пространства митохондрий (Hengartner, 2000). Активация каспаз не приводит к массированной деградации клеточных белков. У этих ферментов узкий спектр белков-мишеней (Hengartner, 2000). По строению продоменов каспазы подразделяют на две функциональные группы. Первая группа - инициаторные каспазы имеют длинный сигнальный домен, состоящий из более чем 10 аминокислотных остатков. Такие белки (каспазы-2, -8, -9 и -10), как правило, передают апоптозный сигнал от верхних уровней, в частности, от рецепторов, к эффекторным звеньям каскада. Ко второй группе относят каспазы-3, -6, -7 с коротким продоменом - менее 10 аминокислотных остатков. Они обычно и являются основными исполнителями процесса апоптоза (Yuan and Yankner, 2000).

Активация каспазы-3 является ранним маркером апоптоза (Machaalani and Waters, 2003). Неоднократно показано, что процесс апоптоза, в большинстве случаев, неразрывно связан с уровнем активации каспазы-3 (Wang, Wu et al. 2005). Ген каспазы-3 находится в 4 хромосоме у человека и в 16 хромосоме у крысы (Earnshaw et al., 1999). В промоторе гена отсутствует ТАТА-box, но содержится кластер SP1 элементов, а также множественные сайты инициации транскрипции (Liu, Wang et al. 2002). Прокаспаза-3 имеет молекулярный вес 32 К Да (177 аминокислот), при её активации образуются две субъединицы с молекулярным весом 12 и 17 Кда (Degterev et al., 2003). Большинство видимых эффектов апоптоза обусловлено действием каспазы-3, предпочтительно гидролизующей белки-мишени по карбоксиконцевой позиции мотива DEXD (Degterev et al., 2003). Субстратами каспазы-3 являются структурные компоненты клетки, такие как актин и ламинин ядерной оболочки, ингибиторы ДНКаз, такие как ICAD (Shi, 2002), а также белки, активируемые каспаз-зависимым протеолизом, в числе которых ДНКгидролаза (CAD). Этот фермент гидролизует ДНК по межнуклеосомным сайтам на фрагменты, длиной 180-200 пар нуклеотидов, выявляемые гель-электрофорезом ДНК в виде характерного признака апоптоза - «нуклеосомной лестницы» (Hengartner, 2000). На ключевую роль исполнительных каспаз и каспазы-3 в их числе в осуществлении апоптоза указывает

предотвращение фрагментации ДНК, пикнозиса и формирования апоптотических телец ингибиторами этих протеаз (Kroemer, Martin, 2005). Естественными ингибиторами каспазы-3 являются IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) (Hengartner, 2000).

1.1.2. Белки Bcl-2 семейства

Основными регуляторами митохондриального пути апоптоза являются белки Вс1-2 семейства. Оно состоит как минимум из 22 членов и включает белки как с про-, так и с антиапоптозной активностью (Antonsson, 2004). Взаимодействие Вс1-2 белков друг с другом предопределяет высвобождение факторов апоптоза из митохондрий (Roset et al., 2007). Общей чертой этих белков является наличие консервативных районов, названных Вс1-2 подобными (ВН, H-homology) доменами (van Delft and Huang, 2006), которые присутствуют в каждом белке семейства в числе одной и более копий (Roset et al., 2007). Некоторые из этих доменов участвуют во взаимодействии между белками семейства (Antonsson, 2004) и в формировании их гомоолигомеров и гетеродимеров. Последние формируются с участием про- и антиапоптозного белков семейства (Hacker and Weber, 2007).

Белки с антиапоптозной активностью Bcl-2, Bel-XL, Bcl-w, Mcl-1 и А-1 содержат по четыре ВН-домена (ВН1-ВН4) (van Delft and Huang, 2006) . Аминокислотные последовательности членов проапоптотозного подсемейства белков Вах-типа (Вах, Bäk, Bcl-Xs и Bok) сходны с таковыми у антиапоптозных Вс1-2 белков, в особенности в областях ВН(1, 2 и 4) доменов. Короткий ВНЗ мотив необходим для индукции программируемой гибели клеток (van Delft and Huang 2006; Hacker and Weber 2007). Этот домен белка также участвует в связывании с собственным трансмембранным (ТМ) доменом, в результате которого белок лишается возможности встраиваться в мембрану и остается в цитозоле. При взаимодействии с так называемыми "ВН-3 only" белками — проапоптозными членами Вс1-2 семейства, содержащими в своем составе только ВНЗ-домен, конформация проапоптозного Вс1-2 белка изменяется, его ТМ-домен освобождается от собственного ВНЗ-домена и белок транслоцируется во

внешнюю мембрану митохондрии, что приводит к дальнейшей реализации программы апоптоза (Nechushtan et al., 1999).

На уровне межбелковых взаимодействий процесс запуска апоптозного каскада выглядит так: проапоптозные факторы "ВН-3 only" подсемейства, такие как Bim, Bid, BAD и Puma, служат проводниками апоптозного сигнала, активируя белки мультидоменного подсемейства Вс1-2 белков - Вах и Bak (Green and Kroemer 2004; Herold, McPherson et al. 2006); этому процессу противостоят Bcl-2 белки антиапоптозного подсемейства, такие как Вс1-2 и Bel-XL, связывающие и нейтрализующие Вах и Bak (Adams, Huang et al. 2005). Вах и Bak формируют поры во внешней митохондриальной мембране, и в цитозоль высвобождаются цитохром С и другие факторы, такие как Smac/Diabolo, который способствует активации каспаз путем нейтрализации ингибиторных эффектов белков LAPs (Fulda and Debatin, 2006). Баланс между анти- и проапоптозными членами Вс1-2 семейства вкупе с каспазо-ингибирующими молекулами IAP, позволяет клетке быть пластичной с точки зрения запуска ПКГ и справляться с небольшими повреждениями митохондрий, при этом блокируя апоптоз (Herr et al., 2007).

В ЦНС ключевыми белками семейства Вс1-2 являются антиапоптозный белок Bel-XL и проапоптозный белок Вах (van Delft and Huang 2006; Hacker and Weber 2007). Ген bcl-x находится в 20 хромосоме у человека и в 3 хромосоме у крысы. В промоторе bcl-x есть сайты связывания транскрипционных факторов Est-2, Rel/NF-kB, STAT, АР-1, также расположено несколько глюкокортикоид-отвечающих элементов генома (GRE - glucocorticoid-response element) (Gascoyne, Kypta et al. 2003; Viegas, Vicent et al. 2004). Благодаря альтернативному сплайсингу возможны три варианта продуктов гена: Bcl-XL, Bcl-Xp с антиапоптозной и Bcl-Xs с проапоптозной активностями (Gonzalez-Garcia, Garcia et al. 1995; Merry and Korsmeyer 1997). Bcl-XL высоко гомологичен Bcl-2 и экспрессируется на высоком уровне как в эмбриональных тканях, так и во взрослом организме (Akhtar et al., 2004). У Bcl-XL есть С-концевой трансмембранный (ТМ) домен и все домены Вс1-2 гомологии. Установлено что ВН1-ВНЗ формируют гидрофобный карман, и с N-конца ВН4 домен стабилизирует эту структуру (Borner, 2003). Сайт-направленный мутагенез в ВН доменах приводит к

потере антиапоптозной функции Вс1-2 белков. Благодаря этому гидрофобному карману Bel-XL может образовывать гетеродимеры с Вах, Bak, Bid и BAD (Borner, 2003).

Ген Ъах находится в 19 хромосоме у человека и в хромосоме 1 у крысы. Промотор этого гена содержит 4 сайта связывания белка р53, а также потенциальные GRE-элементы (Hoijman, Rocha Viegas et al. 2004). Известно несколько вариантов белковых продуктов гена: Вах-а (21 kDa), Bax-p (24 kDa), Bax-y (4.5 kDa), Bax-8 (16 kDa), Bax-e (18 kDa), Вах-к (19 kDa) и Bax-co (24 kDa) (Goping, Gross et al. 1998). В ЦНС в основном экспрессируется Вах-а. Вах имеет 3 домена Вс1-2 гомологии: ВН1-ВНЗ и трансмембранный домен ТМ (Goping, Gross et al. 1998). За счет высокой мобильности ВНЗ домена Вах может менять конформацию, что приводит к высвобождению этого домена на поверхность белка и связыванию его с антиапоптозными белками Вс1-2 семейства. Молекулы Вах in vivo в норме функционально неактивны, так как антиапоптозные Вс1-2 белки способны изменять свойства мембраны митохондрий, затрудняя транслокацию Вах в неё, а также инактивировать ВНЗ домены Вах (Hacker and Weber, 2007). В экспериментальных условиях Вах действительно связывается с Вс1-2, однако в норме Вах находится в цитозоле, а Вс1-2 ассоциирован с мембраной (van Delft and Huang, 2006). ВНЗ домен Вах при образовании комлекса с Bel-XL принемает структуру гидрофобной а-спирали. Эта спираль помещается в гидрофобный карман Bel-XL и образует с ним гидрофобные и электростатические связи. Важная функция ВНЗ домена состоит также и в связывании собственного ТМ домена, и тогда белок локализован в цитозоле (Borner, 2003). Изменение конформации, в ответ на апоптозный сигнал, освобождает ТМ домен от экранирования ВНЗ доменом, и при этом происходит транслокации Вах из цитозоля во внешнюю мембрану митохондрий (Nechushtan et al., 1999). После транслокации Вах формирует крупные олигомерные комплексы и образует поры в наружней мембране митохондрий in vitro и in vivo (Jurgensmeier, Xie et al. 1998). В этих комплексах могут присутствовать и другие белки, такие как VDAC (voltage dependent anion channel), tBid и Map-1 (Borner, 2003). Из-за образования пор и\или

активации этих каналов Вах индуцирует высвобождение из митохондрий цитохрома С и других факторов апоптоза (например, Smac\Diablo) (Herr et al., 2007).

1.1.3. Пути запуска апоптоза

У млекопитающих основными путями запуска апоптоза, как уже отмечалось, являются так называемые митохондриальный (внутриклеточный) и рецепторный (экстраклеточный).

Внутренний митохондриозависимый путь отвечает за внутриклеточные сигналы, в ходе его реализации происходит высвобождение проапоптозных молекул вследствие изменений митохондриальной мембраны (Green and Kroemer, 2004). В ходе реализации митохондриального пути запуска апоптоза происходит изменение баланса про- и антиапоптозных белков Вс1-2 белков в сторону проапоптозных (Hacker and Weber, 2007). В ЦНС при этом снижается отношение экспрессии Bcl-XL/Bax - двух важнейших регуляторов апоптоза в этой ткани, что приводит к высвобождению факторов апоптоза из митохондрий и последующей активации каспазвы-3 (Yuan and Yankner, 2000).

В начале рецепторного пути на плазматической мембране находятся рецепторы (TNFR, Fas/CD95, DR3, DR4/DR5) с доменами «смерти» (death-domains). Связывание этих рецепторов с лигандами (TNFa, Fas/CD95L, TWEAK и TRAIL) способно инициировать программу апоптоза (Antonsson, 2004). После связывания лиганда, «рецептор смерти» олигомеризуется и, путем привлечения адапторной молекулы FADD, каспазы-8 и белка FLIP - ингибитора каспазы-8, - формирует DISC(Death inducing signaling complex) (Sprick, Rieser et al. 2002). Каспаза-8 в составе DISC автокаталитически активируется, а также активирует нижележащую по молекулярному каскаду исполнительную каспазу. Этот процесс имеет митохондриозависимый и митотохондрия-независимый пути (Almasan and Ashkenazi 2003). В ходе первого процесса, каспаза-8 расщепляет Bid, проапоптозный белок Вс1-2 семейства, переводя его активную форму, которая в свою очередь запускает процесс высвобождения цитохрома С из митохондрии. Цитохром С связывается с APAF-1, активируя инициаторную каспазу-9, которая, в свою очередь, активирует

эффекторные каспазы. В митохондрио-независимом пути, каспаза-8 изначально активируется по тому же самому механизму, а затем непосредственно, без вовлечения в этот процесс митохондрии или цитохрома С, активирует расщеплением каспазу-3 -ключевую эффекторную протеазу апоптоза, что является узловой точкой соединения рецепторного и митохондриального путей (Herr et al., 2007).

Существуют, однако, и каспазо-независимые пути реализации программы гибели клеток. AIF и эндонуклеаза G высвобождаются из митохондрии при нарушении целостности наружной митохондриальной мембраны и транслоцируются в ядро, способствуя конденсации хроматина и фрагментации ДНК (Singh, Brooke et al. 2010). Каспазо-независимый путь гибели клеток взаимосвязан с каспазо-зависимым: так, активные молекулы каспаз (Lu, Fan et al. 2003; Wang, Cheng et al. 2003) и каспазо-активируемые белки t-Bid и Egl-1 (Lassus, Opitz-Araya et al. 2002) способны запускать, а ингибиторы каспаз (Lu, Fan et al. 2003; Wang, Cheng et al. 2003) супрессировать высвобождение AIF из митохондрий (Singh, Brooke et al. 2010). В центральной нервной системе наиболее распространен каспазо-зависимый митохондрио-зависимый путь реализации апоптоза, в ходе которого белки Вс1-2 семейства «воспринимают» молекулярные сигналы об изменениях в клетке, что позволяет ей адекватно реагировать на колебаниия условий существования. Один из важнейших типов таких сигналов приходит от рецепторов нейротрофинов и факторов роста, локализованных на плазматической мембране

1.2. Нейротрофины - регуляторы жизнеспособности и гибели нервных клеток

Регуляция роста, дифференцировки и выживания клеток в условиях многоклеточного организма требует точной межклеточной координации. Это особенно важно для нервной системы, состоящей из миллиардов клеток, которые в ходе онтогенеза должны сформировать правильно функционирующие нейронные сети. Подобный процесс обеспечивается тем, что незрелые нейроны конкурируют за трофические факторы от клеток, их иннервирующих. Выживают лишь те из незрелых нейронов, которым удается установить правильные синаптические связи с клетками,

дающими им трофическую «подпитку» сигнальными белками, важнейшими из которых являются белки семейства нейротрофинов (Yuan and Yankner, 2000).

В начале 50-х годов был впервые описан фактор роста нервов - NGF (Levi-Montalcini and Hamburger, 1951) и за это открытие авторам в 1986 была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине. Позднее у позвоночных было открыто несколько структурно гомологичных нейротрофических факторов, отнесенных к семейству NGF и названых нейротрофинами. К ним относятся BDNF (мозговой нейротрофический фактор), NT-3 (нейротрофин-3), NT-4/5 (нейротрофин-4/5) (Barde, 1989). Другие члены семейства - нейротрофин-6 (NT-6) и нейротрофин-7 (NT-7) экспрессируются только у некоторых видов костистых рыб, но не у других видов позвоночных (Götz, Koster et al. 1994; Lai, Fu et al. 1998). Делеции в генах нейротрофинов приводят к потерям определенных популяций нейронов в нервной системе позвоночных (Lu et al., 2005).

Похожие диссертационные работы по специальности «Физиология», 03.03.01 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Музыка, Владимир Владимирович, 2014 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Дыгало Н.Н. Приобретение стероидами гормональных функций в эволюции и их

эффекты в раннем онтогенезе // Успехи современной биологии. 1993. Т. 113. № 2, С. 162-175.

2. Маниатис Т., Фринч Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Пер. с англ. -

М: Мир. -1984.

3. Adams K.W., Cooper G.M. Rapid turnover of mcl-1 couples translation to cell survival and

apoptosis // J Biol Chem. 2007. V. 282. № 9. - P. 6192-200.

4. Adlard P.A., Cotman C.W. Voluntary exercise protects against stress-induced decreases in

brain-derived neurotrophic factor protein expression // Neuroscience. 2004. V. 124. № 4. - P. 985-92.

5. Aid Т., Kazantseva A., Piirsoo M., Palm K., Timmusk T. Mouse and rat BDNF gene structure

and expression revisited // J Neurosci Res. 2007. V. 85. № 3. - P. 525-35.

6. Akhtar R.S., Ness J.M., Roth K.A. Bcl-2 family regulation of neuronal development and

neurodegeneration // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. № 2-3. - P. 189-203.

7. Alcantara S., Frisen J., del Rio J.A., Soriano E., Barbacid M., Silos-Santiago I. TrkB

signaling is required for postnatal survival of CNS neurons and protects hippocampal and motor neurons from axotomy-induced cell death // J Neurosci. 1997. V. 17. № 10. - P. 362333.

8. Almeida O.F., Conde G.L., Crochemore C., Demeneix B.A., Fischer D., Hassan A.H., Meyer

M., Holsboer F., Michaelidis T.M. Subtle shifts in the ratio between pro- and antiapoptotic molecules after activation of corticosteroid receptors decide neuronal fate // FASEB J. 2000. V. 14. № 5. - P. 779-90.

9. Alonso G., Guillemain I., Dumoulin A., Privat A., Patey G. Immunolocalization of Bcl-xL/S

in the central nervous system of neonatal and adult rats // Cell Tissue Res. 1997. V. 288. № l.-P. 59-68.

10. Antonsson B. Mitochondria and the Bcl-2 family proteins in apoptosis signaling pathways // Mol Cell Biochem. 2004. V. 256-257. № 1-2. - P. 141-55.

11. Armanini M.P., Hutchins C., Stein B.A., Sapolsky R.M. Glucocorticoid endangerment of hippocampal neurons is NMDA-receptor dependent // Brain Res. 1990. V. 532. № 1-2. - P. 7-12.

12. Baker S.A., Stanford L.E., Brown R.E., Hagg T. Maturation but not survival of dopaminergic nigrostriatal neurons is affected in developing and aging BDNF-deficient mice // Brain Res. 2005. V. 1039. № 1-2. - P. 177-88.

13. Barbany G., Persson H. Regulation of Neurotrophin mRNA Expression in the Rat Brain by Glucocorticoids // Eur J Neurosci. 1992. V. 4. № 5. - P. 396-403.

14. Barde Y.A. Trophic factors and neuronal survival //Neuron. 1989. V. 2. № 6. - P. 1525-34.

15. Bartkowska K., Turlejski K., Djavadian R.L. Neurotrophins and their receptors in early development of the mammalian nervous system // Acta Neurobiol Exp (Wars). 2010. V. 70. № 4. - P. 454-67.

16. Baud O., Sola A. Corticosteroids in perinatal medicine: how to improve outcomes without affecting the developing brain? // Semin Fetal Neonatal Med. 2007. V. 12. № 4. - P. 273-9.

17. Benesova O., Pavlik A. Perinatal treatment with glucocorticoids and the risk of maldevelopment of the brain // Neuropharmacology. 1989. V. 28. № 1. - P. 89-97.

18. Berger R., Gamier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage // Brain Res Brain Res Rev. 1999. V. 30. № 2. - P. 107-34.

19. Bernd P. The role of neurotrophins during early development // Gene Expr. 2008. V. 14. № 4.-P. 241-50.

20. Bianchi L.M., Conover J.C., Fritzsch B., DeChiara T., Lindsay R.M., Yancopoulos G.D. Degeneration of vestibular neurons in late embryogenesis of both heterozygous and homozygous BDNF null mutant mice // Development. 1996. V. 122. № 6. - P. 1965-73.

21. Bibel M., Barde Y.A. Neurotrophins: key regulators of cell fate and cell shape in the vertebrate nervous system // Genes Dev. 2000. V. 14. № 23. - P. 2919-37.

22. Borner C. The Bcl-2 protein family: sensors and checkpoints for life-or-death decisions // Mol Immunol. 2003. V. 39. № 11. - P. 615-47.

23. Bravo J.A., Diaz-Veliz G., Mora S., Ulloa J.L., Berthoud V.M., Morales P., Arancibia S., Fiedler J.L. Desipramine prevents stress-induced changes in depressive-like behavior and hippocampal markers of neuroprotection // Behav Pharmacol. 2009. V. 20. № 3. - P. 273-85.

24. Buck C.R., Martinez H.J., Black I.B., Chao M.V. Developmentally regulated expression of the nerve growth factor receptor gene in the periphery and brain // Proc Natl Acad Sci U S A. 1987. V. 84. № 9. - P. 3060-3.

25. Bulygina V.V., Shishkina G.T., Berezova I.V., Dygalo N.N. BDNF protein expression in the hippocampus following exposure of rats to forced swimming stress // Dokl Biol Sci. 2011. V. 437. -P. 82-4.

26. Buttigieg H., Kawaja M.D., Fahnestock M. Neurotrophic activity of proNGF in vivo // Exp Neurol. 2007. V. 204. № 2. - P. 832-5.

27. Carlos R.Q., Seidler F.J., Slotkin T.A. Fetal dexamethasone exposure sensitizes neonatal rat brain to hypoxia: effects on protein and DNA synthesis // Brain Res Dev Brain Res. 1991. V. 64. №1-2.-P. 161-6.

28. Chae H J., Chae S.W., Kang J.S., Bang B.G., Cho S.B., Park R.K., So H.S., Kim Y.K., Kim H.M., Kim H.R. Dexamethasone suppresses tumor necrosis factor-alpha-induced apoptosis in osteoblasts: possible role for ceramide // Endocrinology. 2000. V. 141. № 8. - P. 2904-13.

29. Chao H.M., Sakai R.R., Ma L.Y., McEwen B.S. Adrenal steroid regulation of neurotrophic factor expression in the rat hippocampus // Endocrinology. 1998. V. 139. № 7. - P. 3112-8.

30. Chao M.V. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways // Nat Rev Neurosci. 2003. V. 4. № 4. - P. 299-309.

31. Chen C., Zhou H., Wei F., Jiang L., Liu X., Liu Z., Ma Q. Increased levels of hypoxia-inducible factor-1 alpha are associated with Bcl-xL expression, tumor apoptosis, and clinical outcome in chondrosarcoma // J Orthop Res. 2011. V. 29. № 1. - P. 143-51.

32. Chen N., Chen X., Huang R., Zeng H., Gong J., Meng W., Lu Y., Zhao F., Wang L., Zhou Q. BCL-xL is a target gene regulated by hypoxia-inducible factor-1 {alpha} // J Biol Chem. 2009. V. 284. № 15. - P. 10004-12.

33. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal Biochem. 1987. V. 162. № 1. - P. 156-9.

34. Choy K.H., de Visser Y., Nichols N.R., van den Buuse M. Combined neonatal stress and young-adult glucocorticoid stimulation in rats reduce BDNF expression in hippocampus: effects on learning and memory // Hippocampus. 2008. V. 18. № 7. - P. 655-67.

35. Chrysis D., Zaman F., Chagin A.S., Takigawa M., Savendahl L. Dexamethasone induces apoptosis in proliferative chondrocytes through activation of caspases and suppression of the Akt-phosphatidylinositol 3'-kinase signaling pathway//Endocrinology. 2005. V. 146. № 3. -P. 1391-7.

36. Chumas P.D., Del Bigio M.R., Drake J.M., Tuor U.I. A comparison of the protective effect of dexamethasone to other potential prophylactic agents in a neonatal rat model of cerebral hypoxia-ischemia // J Neurosurg. 1993. V. 79. № 3. - P. 414-20.

37. Costas M.A., Muller Igaz L., Holsboer F., Arzt E. Transrepression of NF-kappaB is not required for glucocorticoid-mediated protection of TNF-alpha-induced apoptosis on fibroblasts // Biochim Biophys Acta. 2000. V. 1499. № 1-2. - P. 122-129.

38. Crochemore C., Lu J., Wu Y., Liposits Z., Sousa N., Holsboer F., Almeida O.F. Direct targeting of hippocampal neurons for apoptosis by glucocorticoids is reversible by mineralocorticoid receptor activation // Mol Psychiatry. 2005. V. 10. № 8. - P. 790-8.

39. Dallaporta B., Pablo M., Maisse C., Daugas E., Loeffler M., Zamzami N., Kroemer G. Proteasome activation as a critical event of thymocyte apoptosis // Cell Death Differ. 2000. V. 7. № 4. - P. 368-73.

40. Das K.P., Chao S.L., White L.D., Haines W.T., Harry G.J., Tilson H.A., Barone S., Jr. Differential patterns of nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mRNA and protein levels in developing regions of rat brain //Neuroscience. 2001. V. 103. №3.-P. 739-61.

41. de Kloet E.R., Fitzsimons C.P., Datson N.A., Meijer O.C., Vreugdenhil E. Glucocorticoid signaling and stress-related limbic susceptibility pathway: about receptors, transcription machinery and microRNA // Brain Res. 2009. V. 1293. - P. 129-41.

42. de Kloet E.R., Joels M., Holsboer F. Stress and the brain: from adaptation to disease // Nat Rev Neurosci. 2005. V. 6. № 6. - P. 463-75.

43. Dell'Anna M.E., Calzolari S., Molinari M., Iuvone L., Calimici R. Neonatal anoxia induces transitory hyperactivity, permanent spatial memory deficits and CA1 cell density reduction in developing rats // Behav Brain Res. 1991. V. 45. № 2,- P. 125-34.

44. de Quervain D.J., Roozendaal B., McGaugh J.L. Stress and glucocorticoids impair retrieval of long-term spatial memory // Nature. 1998. V. 394. № 6695. - P. 787-90.

45. Degterev A., Boyce M., Yuan J. A decade of caspases // Oncogene. 2003. V. 22. № 53. - P. 8543-67.

46. Druilhe A., Letuve S., Pretolani M. Glucocorticoid-induced apoptosis in human eosinophils: mechanisms of action // Apoptosis. 2003. V. 8. № 5. - P. 481-95.

47. Duksal F., Kilic I., Tufan A.C., Akdogan I. Effects of different corticosteroids on the brain weight and hippocampal neuronal loss in rats // Brain Res. 2009. V. 1250. - P. 75-80.

48. Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders // Biol Psychiatry. 2006. V. 59. № 12. - P. 1116-27.

49. Dumas T.C., Gillette T., Ferguson D., Hamilton K., Sapolsky R.M. Anti-glucocorticoid gene therapy reverses the impairing effects of elevated corticosterone on spatial memory, hippocampal neuronal excitability, and synaptic plasticity // J Neurosci. 2010. V. 30. № 5. -P. 1712-20.

50. Dupouy J.P., Chatelain A., Boudouresque F., Conte-Devolx B., Oliver C. Effects of chronic maternal dexamethasone treatment on the hormones of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in the rat fetus // Biol Neonate. 1987. V. 52. № 4. - P. 216-22.

51. Dygalo N.N., Bannova A.V., Kalinina T.S., Shishkina G.T. Clonidine increases caspase-3 mRNA level and DNA fragmentation in the developing rat brainstem // Brain Res Dev Brain Res. 2004. V. 152. № 2. - P. 225-31.

52. Earnshaw W.C., Martins L.M., Kaufmann S.H. Mammalian caspases: structure, activation, substrates, and functions during apoptosis // Annu Rev Biochem. 1999. V. 68. - P. 383-424.

53. Edwards H.E., Burnham W.M. The impact of corticosteroids on the developing animal // Pediatr Res. 2001. V. 50. № 4. - P. 433-40.

54. Erler J.T., Cawthorne CJ., Williams K.J., Koritzinsky M., Wouters B.G., Wilson C., Miller C., Demonacos C., Stratford I J., Dive C. Hypoxia-mediated down-regulation of Bid and Bax in tumors occurs via hypoxia-inducible factor 1-dependent and -independent mechanisms and contributes to drug resistance // Mol Cell Biol. 2004. V. 24. № 7. - P. 287589.

55. Felszeghy K., Gaspar E., Nyakas C. Long-term selective down-regulation of brain glucocorticoid receptors after neonatal dexamethasone treatment in rats // J Neuroendocrinol. 1996. V. 8. № 7. - P. 493-9.

56. Friedman W.J., Ernfors P., Persson H. Transient and persistent expression of NT-3/HDNF mRNA in the rat brain during postnatal development // J Neurosci. 1991. V. 11. № 6. - P. 1577-84.

57. Friedman W.J. Proneurotrophins, seizures, and neuronal apoptosis //Neuroscientist. 2010. V. 16. №3.-P. 244-52.

58. Fuchikami M., Morinobu S., Kurata A., Yamamoto S., Yamawaki S. Single immobilization stress differentially alters the expression profile of transcripts of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and histone acetylation at its promoters in the rat hippocampus // Int J Neuropsychopharmacol. 2009. V. 12. № 1. - P. 73-82.

59. Fulda S., Debatin K.M. Targeting inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) for diagnosis and treatment of human diseases // Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2006. V. 1. № 1. - P. 819.

60. Funder J.W. Glucocorticoid receptors // J Steroid Biochem Mol Biol. 1992. V. 43. № 5. - P. 389-94.

61. Furay A.R., Bruestle A.E., Herman J.P. The role of the forebrain glucocorticoid receptor in acute and chronic stress // Endocrinology. 2008. V. 149. № 11. - P. 5482-90.

62. Gardner D.S., Fletcher A.J., Fowden A.L., Giussani D.A. Plasma adrenocorticotropin and Cortisol concentrations during acute hypoxemia after a reversible period of adverse intrauterine conditions in the ovine fetus during late gestation // Endocrinology. 2001. V. 142. № 2. - P. 589-98.

63. Gascoyne D.M., Kypta R.M., Vivanco M. Glucocorticoids inhibit apoptosis during fibrosarcoma development by transcriptionally activating Bcl-xL // J Biol Chem. 2003. V. 278. №20.-P. 18022-9.

64. Glasgow J.N., Qiu J., Rassin D., Grafe M., Wood T., Perez-Pol J.R. Transcriptional regulation of the BCL-X gene by NF-kappaB is an element of hypoxic responses in the rat brain // Neurochem Res. 2001. V. 26. № 6. - P. 647-59.

65. Gould E., Cameron H.A., McEwen B.S. Blockade of NMDA receptors increases cell death and birth in the developing rat dentate gyrus // J Comp Neurol. 1994. V. 340. № 4. - P. 55165.

66. Gould E., Daniels D.C., Cameron H.A., MeEwen B.S. Expression of adrenal steroid receptors by newly born cells and pyknotic cells in the dentate gyrus of the postnatal rat // Mol Cell Neurosci. 1992. V. 3. № 1. - P. 44-8.

67. Gould E., Woolley C.S., Cameron H.A., Daniels D.C., McEwen B.S. Adrenal steroids regulate postnatal development of the rat dentate gyrus: II. Effects of glucocorticoids and mineralocorticoids on cell birth // J Comp Neurol. 1991. V. 313. № 3. - P. 486-93.

68. Green D.R., Kroemer G. The pathophysiology of mitochondrial cell death // Science. 2004. V. 305. № 5684. - P. 626-9.

69. Gupta C., Goldman A. H-2 histocompatibility region: influence on the murine glucocorticoid receptor and its response // Science. 1982. V. 216. № 4549. - P. 994-6.

70. Hacker G., Weber A. BH3-only proteins trigger cytochrome c release, but how? // Arch Biochem Biophys. 2007. V. 462. № 2. - P. 150-5.

71. Hagberg H., Mallard C., Rousset C.I., Xiaoyang W. Apoptotic mechanisms in the immature brain: involvement of mitochondria // J Child Neurol. 2009. V. 24. № 9. - P. 1141-6.

72. Hager G.L., Lim C.S., Elbi C., Baumann C.T. Trafficking of nuclear receptors in living cells // J Steroid Biochem Mol Biol. 2000. V. 74. № 5. - P. 249-54.

73. Hairston I.S., Peyron C., Denning D.P., Ruby N.F., Flores J., Sapolsky R.M., Heller H.C., O'Hara B.F. Sleep deprivation effects on growth factor expression in neonatal rats: a potential role for BDNF in the mediation of delta power // J Neurophysiol. 2004. V. 91. № 4. -P. 1586-95.

74. Hallbook F. Evolution of the vertebrate neurotrophin and Trk receptor gene families // Curr Opin Neurobiol. 1999. V. 9. № 5. - P. 616-21.

75. Hamburger V. History of the discovery of neuronal death in embryos // J Neurobiol. 1992. V. 23.№9.-P. 1116-23.

76. Hansen D.K., Grafton T.F. Comparison of dexamethasone-induced embryotoxicity in vitro in mouse and rat embryos // Teratog Carcinog Mutagen. 1994. V. 14. № 6. - P. 281-9.

77. Hansen D.K., LaBorde J.B., Wall K.S., Holson R.R., Young J.F. Pharmacokinetic considerations of dexamethasone-induced developmental toxicity in rats // Toxicol Sci. 1999. V. 48. № 2. - P. 230-9.

78. Hansson A.C., Sommer W.H., Metsis M., Stromberg I., Agnati L.F., Fuxe K. Corticosterone actions on the hippocampal brain-derived neurotrophic factor expression are mediated by exon IV promoter // J Neuroendocrinol. 2006. V. 18. № 2. - P. 104-14.

79. Harms C., Albrecht K., Harms U., Seidel K., Hauck L., Baldinger T., Hubner D., Kronenberg G., An J., Ruscher K., Meisel A., Dirnagl U., von Harsdorf R., Endres M., Hortnagl H. Phosphatidylinositol 3-Akt-kinase-dependent phosphorylation of p21(Wafl/Cipl) as a novel mechanism of neuroprotection by glucocorticoids // J Neurosci. 2007. V. 27. № 17. - P. 4562-71.

80. Haynes L.E., Griffiths M.R., Hyde R.E., Barber D.J., Mitchell I.J. Dexamethasone induces limited apoptosis and extensive sublethal damage to specific subregions of the striatum and hippocampus: implications for mood disorders //Neuroscience. 2001. V. 104. № 1. - P. 5769.

81. He J., Varma A., Weissfeld L.A., Devaskar S.U. Postnatal glucocorticoid exposure alters the adult phenotype // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2004. V. 287. № 1. - P. R198-208.

82. Heaton M.B., Mitchell J.J., Paiva M., Walker D.W. Ethanol-induced alterations in the expression of neurotrophic factors in the developing rat central nervous system // Brain Res Dev Brain Res. 2000. V. 121. № 1. - P. 97-107.

83. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis //Nature. 2000. V. 407. № 6805. - P. 770-6.

84. Herr I., Gassier N., Friess H., Buchler M.W. Regulation of differential pro- and anti-apoptotic signaling by glucocorticoids // Apoptosis. 2007. V. 12. № 2. - P. 271-91.

87. Hofer M.M., Barde Y.A. Brain-derived neurotrophic factor prevents neuronal death in vivo //Nature. 1988. V. 331. № 6153. - P. 261-2.

88. Horvitz H.R. Genetic control of programmed cell death in the nematode Caenorhabditis elegans // Cancer Res. 1999. V. 59. № 7. - P. 1701-1706

89. Hossain A., Hajman K., Charitidi K., Erhardt S., Zimmermann U., Knipper M., Canlon B. Prenatal dexamethasone impairs behavior and the activation of the BDNF exon IV promoter in the paraventricular nucleus in adult offspring // Endocrinology. 2008. V. 149. № 12. - P. 6356-65.

90. Hu Z., Yuri K., Ozawa H., Lu H., Kawata M. The in vivo time course for elimination of adrenalectomy-induced apoptotic profiles from the granule cell layer of the rat hippocampus // JNeurosci. 1997. V. 17. № 11.-P. 3981-9.

91. Huang E.J., Reichardt L.F. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction // Annu Rev Biochem. 2003. V. 72. - P. 609-42.

92. Huang L.E., Bunn H.F. Hypoxia-inducible factor and its biomedical relevance // J Biol Chem. 2003. V. 278. № 22. - P. 19575-8.

93. Ikonomidou C. Triggers of apoptosis in the immature brain // Brain Dev. 2009. V. 31. № 7. -P. 488-92.

94. Jerome C.P., Hendrickx A.G. Ultrastructure of the rostral notochord of the 35-day rhesus monkey (Macaca mulatta) embryo // Acta Anat (Basel). 1988. V. 132. № 1. - P. 35-40.

95. Jobe A.H., Nitsos I., Pillow J.J., Polglase G.R., Kallapur S.G., Newnham J.P. Betamethasone dose and formulation for induced lung maturation in fetal sheep // Am J Obstet Gynecol. 2009. V. 201. № 6. - P. 611 el-7.

96. Johnson T.S., Rock P.B., Fulco C.S., Trad L.A., Spark R.F., Maher J.T. Prevention of acute mountain sickness by dexamethasone //N Engl J Med. 1984. V. 310. № 11. - P. 683-6.

97. Kanagawa T., Tomimatsu T., Hayashi S., Shioji M., Fukuda H., Shimoya K., Murata Y. The effects of repeated corticosteroid administration on the neurogenesis in the neonatal rat // Am J Obstet Gynecol. 2006. V. 194. № 1. - P. 231-8.

98. Karst H., Wadman W.J., Joels M. Corticosteroid receptor-dependent modulation of calcium currents in rat hippocampal CA1 neurons // Brain Res. 1994. V. 649. № 1-2. - P. 234-42.

99. Katoh-Semba R., Takeuchi I.K., Semba R., Kato K. Distribution of brain-derived neurotrophic factor in rats and its changes with development in the brain // J Neurochem. 1997. V. 69. № l.-P. 34-42.

100. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics // Br J Cancer. 1972. V. 26. № 4. - P. 239-57.

101. Kim W.R., Sun W. Programmed cell death during postnatal development of the rodent nervous system // Dev Growth Differ. 2011. V. 53. № 2. - P. 225-35.

102. Kodama T., Shimizu N., Yoshikawa N., Makino Y., Ouchida R., Okamoto K., Hisada T., Nakamura H., Morimoto C., Tanaka H. Role of the glucocorticoid receptor for regulation of hypoxia-dependent gene expression // J Biol Chem. 2003. V. 278. № 35. - P. 33384-91.

103. Koh S., Higgins G.A. Differential regulation of the low-affinity nerve growth factor receptor during postnatal development of the rat brain // J Comp Neurol. 1991. V. 313. № 3. - P. 494-508.

104. Koh S., Loy R. Localization and development of nerve growth factor-sensitive rat basal forebrain neurons and their afferent projections to hippocampus and neocortex // J Neurosci. 1989. V. 9. № 9. - P. 2999-0318.

105. Koshimizu H., Hazama S., Hara T., Ogura A., Kojima M. Distinct signaling pathways of precursor BDNF and mature BDNF in cultured cerebellar granule neurons // Neurosci Lett. 2010. V. 473. № 3. - P. 229-32.

106. Koshimizu H., Kiyosue K., Hara T., Hazama S., Suzuki S., Uegaki K., Nagappan G., Zaitsev E., Hirokawa T., Tatsu Y., Ogura A., Lu B., Kojima M. Multiple functions of precursor BDNF to CNS neurons: negative regulation of neurite growth, spine formation and cell survival // Mol Brain. 2009. V. 2. - P. 27.

107. Kroemer G., Martin S.J. Caspase-independent cell death // Nat Med. 2005. V. 11. № 7. - P. 725-30.

108. LaBorde J.B., Hansen D.K., Young J.F., Sheehan D.M., Holson R.R. Prenatal dexamethasone exposure in rats: effects of dose, age at exposure, and drug-induced hypophagia on malformations and fetal organ weights // Fundam Appl Toxicol. 1992. V. 19. № 4. - P. 545-54.

109. Lafleur J., Giron M., Demarco M., Kennedy R., BeLue R., Shields C. Cognitive effects of dexamethasone at high altitude // Wilderness Environ Med. 2003. V. 14. № 1. - P. 20-3.

110. Leal T.L., Alippi R.M., Vargas M., Leon-Velarde F., Bozzini C.E. Body weight loss during acute hypoxia: effects of increased convective oxygen transport or previous acclimation // Acta Physiol Pharmacol Ther Latinoam. 1995. V. 45. № 1. - P. 9-14.

111. Lee Y.C., Damholt A.B., Billestrup N., Kisbye T., Galante P., Michelsen B., Kofod H., Nielsen J.H. Developmental expression of proprotein convertase 1/3 in the rat // Mol Cell Endocrinol. 1999. V. 155. № 1-2. - P. 27-35.

112. Levi-Montalcini R., Hamburger V. Selective growth stimulating effects of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo // J Exp Zool. 1951. V. 116. №2.-P. 321-61.

113. Lindsay R.M. Nerve growth factors (NGF, BDNF) enhance axonal regeneration but are not required for survival of adult sensory neurons // J Neurosci. 1988. V. 8. № 7. - P. 2394-405.

114. Low J.A., Froese A.B., Galbraith R.S., Smith J.T., Karchmar E.J. Middle cerebral artery blood flow velocity in the newborn following delivery // Clin Invest Med. 1993. V. 16. № 1. - P. 29-37.

115. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall RJ. Protein measurement with the Folin phenol reagent// J Biol Chem. 1951. V. 193. № 1. - P. 265-75.

116. Lu B., Pang P.T., Woo N.H. The yin and yang of neurotrophin action // Nat Rev Neurosci. 2005. V. 6.№8.-P. 603-14.

117. Macaya A., Munell F., Ferrer I., de Torres C., Reventos J. Cell death and associated c-jun induction in perinatal hypoxia-ischemia. Effect of the neuroprotective drug dexamethasone // Brain Res Mol Brain Res. 1998. V. 56. № 1-2. - P. 29-37.

118. Mach M., Dubovicky M., Navarova J., Brucknerova I., Ujhazy E. Experimental modeling of hypoxia in pregnancy and early postnatal life // Interdiscip Toxicol. 2009. V. 2. № 1. - P. 2832.

119. Machaalani R., Waters K.A. Increased neuronal cell death after intermittent hypercapnic hypoxia in the developing piglet brainstem // Brain Res. 2003. V. 985. № 2. - P. 127-34.

120. Magiera M.M., Mora S., Mojsa B., Robbins I., Lassot I., Desagher S. Triml7-mediated ubiquitination and degradation of Mcl-1 initiate apoptosis in neurons // Cell Death Differ. 2013. V. 20. №2.-P. 281-92.

121. Maisonpierre P.C., Belluscio L., Friedman B., Alderson R.F., Wiegand S.J., Furth M.E., Lindsay R.M., Yancopoulos G.D. NT-3, BDNF, and NGF in the developing rat nervous system: parallel as well as reciprocal patterns of expression // Neuron. 1990. V. 5. № 4. - P. 501-9.

122. Marshansky V., Wang X., Bertrand R., Luo H., Duguid W., Chinnadurai G., Kanaan N., Vu M.D., Wu J. Proteasomes modulate balance among proapoptotic and antiapoptotic Bcl-2

family members and compromise functioning of the electron transport chain in leukemic cells //J Immunol. 2001. V. 166. № 5. - P. 3130-42.

123. Matherne G.P., Headrick J.P., Coleman S.D., Berne R.M. Interstitial transudate purines in normoxic and hypoxic immature and mature rabbit hearts // Pediatr Res. 1990. V. 28. № 4. -P. 348-53.

124. McKay L.I., Cidlowski J.A. Molecular control of immune/inflammatory responses: interactions between nuclear factor-kappa B and steroid receptor-signaling pathways // Endocr Rev. 1999. V. 20. № 4. - P. 435-59.

125. McMillan T.M., Herbert C.M. Further recovery in a potential treatment withdrawal case 10 years after brain injury // Brain Inj. 2004. V. 18. № 9. - P. 935-40.

126. McTernan C.L., Draper N., Nicholson H., Chalder S.M., Driver P., Hewison M., Kilby M.D., Stewart P.M. Reduced placental 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 mRNA levels in human pregnancies complicated by intrauterine growth restriction: an analysis of possible mechanisms // J Clin Endocrinol Metab. 2001. V. 86. № 10. - P. 4979-83.

127. Meaney M.J., Sapolsky R.M., McEwen B.S. The development of the glucocorticoid receptor system in the rat limbic brain. I. Ontogeny and autoregulation // Brain Res. 1985. V. 350. № 1-2.-P. 159-64.

128. Meier P., Finch A., Evan G. Apoptosis in development // Nature. 2000. V. 407. № 6805. - P. 796-801.

129. Meinecke D.L., Rakic P. Low-affinity p75 nerve growth factor receptor expression in the embryonic monkey telencephalon: timing and localization in diverse cellular elements // Neuroscience. 1993. V. 54. № 1. - P. 105-16.

130. Menshanov P.N., Bannova A.V., Dygalo N.N. Region-specific interrelations between apoptotic proteins expression and DNA fragmentation in the neonatal rat brain // Neurochem Res. 2006. V. 31. № 7. - P. 869-75.

131. Merino R., Ding L., Veis D.J., Korsmeyer S.J., Nunez G. Developmental regulation of the Bcl-2 protein and susceptibility to cell death in B lymphocytes // EMBO J. 1994. V. 13. № 3.-P. 683-91.

132. Merlio J.P., Ernfors P., Jaber M., Persson H. Molecular cloning of rat trkC and distribution of cells expressing messenger RNAs for members of the trk family in the rat central nervous system // Neuroscience. 1992. V. 51. № 3. - P. 513-32.

133. Merry D.E., Korsmeyer S.J. Bcl-2 gene family in the nervous system // Annu Rev Neurosci. 1997. V. 20. -P. 245-67.

134. Miklos I.H., Kovacs K.J. GABAergic innervation of corticotropin-releasing hormone (CRH)-secreting parvocellular neurons and its plasticity as demonstrated by quantitative immunoelectron microscopy // Neuroscience. 2002. V. 113. № 3. - P. 581-92.

135. Moisan M.P., Seckl J.R., Edwards C.R. 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase bioactivity and messenger RNA expression in rat forebrain: localization in hypothalamus, hippocampus, and cortex // Endocrinology. 1990. V. 127. № 3. - P. 1450-5.

136. Montaron M.F., Petry K.G., Rodriguez J.J., Marinelli M., Aurousseau C., Rougon G., Le Moal M., Abrous D.N. Adrenalectomy increases neurogenesis but not PSA-NCAM expression in aged dentate gyrus // Eur J Neurosci. 1999. V. 11. № 4. - P. 1479-85.

137. Morrison G., Fraser D.D., Cepinskas G. Mechanisms and consequences of acquired brain injury during development // Pathophysiology. 2013. V. 20. № 1. - P. 49-57.

138. Mortola J.P., Xu L.J., Lauzon A.M. Body growth, lung and heart weight, and DNA content in newborn rats exposed to different levels of chronic hypoxia // Can J Physiol Pharmacol. 1990. V. 68. № 12.-P. 1590-4.

139. Mowla S.J., Pareek S., Farhadi H.F., Petrecca K., Fawcett J.P., Seidah N.G., Morris S.J., Sossin W.S., Murphy R.A. Differential sorting of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor in hippocampal neurons // J Neurosci. 1999. V. 19. № 6. - P. 2069-80.

140. Mulholland P.J., Self R.L., Harris B.R., Littleton J.M., Prendergast M.A. (-)-nicotine ameliorates corticosterone's potentiation of N-methyl-d-aspartate receptor-mediated cornu ammonis 1 toxicity//Neuroscience. 2004. V. 125. № 3. - P. 671-82.

141. Nair S.M., Karst H., Dumas T., Phillips R., Sapolsky R.M., Rumpff-van Essen L., Maslam S., Lucassen P J., Joels M. Gene expression profiles associated with survival of individual rat dentate cells after endogenous corticosteroid deprivation // Eur J Neurosci. 2004. V. 20. № 12. - P. 3233-43.

142. Nakajima W., Ishida A., Lange M.S., Gabrielson K.L., Wilson M.A., Martin L.J., Blue M.E., Johnston M.V. Apoptosis has a prolonged role in the neurodegeneration after hypoxic ischemia in the newborn rat // J Neurosci. 2000. V. 20. № 21. - P. 7994-8004.

143. Natsume N., Narukawa T., Kawai T. Teratogenesis of dexamethasone and preventive effect of vitamin B12 // Int J Oral Maxillofac Surg. 1986. V. 15. № 6. - P. 752-5.

144. Naumenko E.V., Dygalo N.N. Noradrenergic brain mechanisms and emotional stress in adult rats after prenatal hydrocortisone treatment // Biogenic Amines in Development, Elsevier/North Holland Biomedical Press. 1980. P. 373-388.

145. Nechushtan A., Smith C.L., Hsu Y.T., Youle R.J. Conformation of the Bax C-terminus regulates subcellular location and cell death // EMBO J. 1999. V. 18. № 9. - P. 2330-41.

146. Nicholas A., Munhoz C.D., Ferguson D., Campbell L., Sapolsky R. Enhancing cognition after stress with gene therapy // J Neurosci. 2006. V. 26. № 45. - P. 11637-43.

147. Nijboer C.H., Heijnen C.J., Groenendaal F., May M.J., van Bel F., Kavelaars A. A dual role of the NF-kappaB pathway in neonatal hypoxic-ischemic brain damage // Stroke. 2008. V. 39. № 9. - P. 2578-86.

148. Nitta A., Ohmiya M., Sometani A., Itoh M., Nomoto H., Furukawa Y., Furukawa S. Brain-derived neurotrophic factor prevents neuronal cell death induced by corticosterone // J Neurosci Res. 1999. V. 57. № 2. - P. 227-35.

149. Niture S.K., Jaiswal A.K. Inhibitor of Nrf2 (INrf2 or Keapl) protein degrades Bcl-xL via phosphoglycerate mutase 5 and controls cellular apoptosis // J Biol Chem. 2011. V. 286. № 52. - P. 44542-56.

150. Numakawa T., Kumamaru E., Adachi N., Yagasaki Y., Izumi A., Kunugi H. Glucocorticoid receptor interaction with TrkB promotes BDNF-triggered PLC-gamma signaling for glutamate release via a glutamate transporter // Proc Natl Acad Sci USA. 2009. V. 106. № 2. - P. 647-52.

151. Nunez G., Benedict M.A., Hu Y., Inohara N. Caspases: the proteases of the apoptotic pathway // Oncogene. 1998. V. 17. № 25. - P. 3237-45.

152. Nyakas C., Buwalda B., Luiten P.G. Hypoxia and brain development // Prog Neurobiol. 1996. V. 49. № l.-P. 1-51.

153. Oppenheim R.W. Cell death during development of the nervous system // Annu Rev Neurosci. 1991. V. 14. - P. 453-501.

154. Packan D.R., Sapolsky R.M. Glucocorticoid endangerment of the hippocampus: tissue, steroid and receptor specificity//Neuroendocrinology. 1990. V. 51. № 6. - P. 613-8.

155. Parsadanian A.S., Cheng Y., Keller-Peck C.R., Holtzman D.M., Snider W.D. Bcl-xL is an antiapoptotic regulator for postnatal CNS neurons // J Neurosci. 1998. V. 18. № 3. - P. 100919.

156. Pascual-Le Tallec L., Lombes M. The mineralocorticoid receptor: a journey exploring its diversity and specificity of action // Mol Endocrinol. 2005. V. 19. № 9. - P. 2211-21.

157. Patel P.D., Sherman T.G., Goldman D.J., Watson S.J. Molecular cloning of a mineralocorticoid (type I) receptor complementary DNA from rat hippocampus // Mol Endocrinol. 1989. V. 3. № 11. - P. 1877-85.

158. Peng J.H., Feng Y., Rhodes P.G. Down-regulation of phospholipase D2 mRNA in neonatal rat brainstem and cerebellum after hypoxia-ischemia // Neurochem Res. 2006. V. 31. № 10. -P. 1191-6.

159. Petrella A., Ercolino S.F., Festa M., Gentilella A., Tosco A., Conzen S.D., Parente L. Dexamethasone inhibits TRAIL-induced apoptosis of thyroid cancer cells via Bcl-xL induction // Eur J Cancer. 2006. V. 42. № 18. - P. 3287-93.

160. Purves D., Snider W.D., Voyvodic J.T. Trophic regulation of nerve cell morphology and innervation in the autonomic nervous system //Nature. 1988. V. 336. № 6195. - P. 123-8.

161. Qiu J., Grafe M.R., Schmura S.M., Glasgow J.N., Kent T.A., Rassin D.K., Perez-Polo J.R. Differential NF-kappa B regulation of bcl-x gene expression in hippocampus and basal forebrain in response to hypoxia // J Neurosci Res. 2001. V. 64. № 3. - P. 223-34.

162. Radka S.F., Hoist P.A., Fritsche M., Altar C.A. Presence of brain-derived neurotrophic factor in brain and human and rat but not mouse serum detected by a sensitive and specific immunoassay // Brain Res. 1996. V. 709. № 1. - P. 122-301.

163. Renton J.P., Xu N., Clark J.J., Hansen M.R. Interaction of neurotrophin signaling with Bcl-2 localized to the mitochondria and endoplasmic reticulum on spiral ganglion neuron survival andneurite growth//J Neurosci Res. 2010. V. 88. № 10. -P. 2239-51.

164. Reul J.M., de Kloet E.R. Two receptor systems for corticosterone in rat brain: microdistribution and differential occupation // Endocrinology. 1985. V. 117. № 6. - P. 2505-11.

165. Roberts A.D., Moore C.F., DeJesus O.T., Barnhart T.E., Larson J.A., Mukherjee J., Nickles R.J., Schueller M.J., Shelton S.E., Schneider M.L. Prenatal stress, moderate fetal alcohol, and dopamine system function in rhesus monkeys // Neurotoxicol Teratol. 2004. V. 26. № 2. -P. 169-78.

166. Robertson D.E., Farid R.S., Moser C.C., Urbauer J.L., Mulholland S.E., Pidikiti R., Lear J.D., Wand A.J., DeGrado W.F., Dutton P.L. Design and synthesis of multi-haem proteins // Nature. 1994. V. 368. № 6470. - P. 425-32.

167. Robinson M.J., Cobb M.H. Mitogen-activated protein kinase pathways // Curr Opin Cell Biol. 1997. V. 9. № 2. - P. 180-6.

168. RocamoraN., Garcia-Ladona F.J., Palacios J.M., Mengod G. Differential expression of brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3, and low-affinity nerve growth factor receptor during the postnatal development of the rat cerebellar system // Brain Res Mol Brain Res. 1993. V. 17. № 1-2. - P. 1-8.

169. Rogalska J., Kang P., Wotherspoon W., Macleod M.R., Lai M. Effect of hyperthermia and anoxia on glucocorticoid and mineralocorticoid receptor expression in neonatal rat hippocampus // Neurosci Lett. 2009. V. 450. № 2. - P. 196-200.

170. Roset R., Ortet L., Gil-Gomez G. Role of Bcl-2 family members on apoptosis: what we have learned from knock-out mice // Front Biosci. 2007. V. 12. - P. 4722-30.

171. Roskoden T., Otten U., Schwegler H. Early postnatal corticosterone administration regulates neurotrophins and their receptors in septum and hippocampus of the rat // Exp Brain Res. 2004. V. 154. №2.-P. 183-91.

172. Roth K.A., D'Sa C. Apoptosis and brain development // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2001. V. 7. №4.-P. 261-6.

173. Roy M., Sapolsky R.M. The exacerbation of hippocampal excitotoxicity by glucocorticoids is not mediated by apoptosis //Neuroendocrinology. 2003. V. 77. № 1. - P. 24-31.

174. Sabbah M., Kang K.I., Tora L., Redeuilh G. Oestrogen receptor facilitates the formation of preinitiation complex assembly: involvement of the general transcription factor TFIIB // Biochem J. 1998. V. 336 ( Pt 3). - P. 639-46.

175. Sadowski H.B., Shuai K., Darnell J.E., Jr., Gilman M.Z. A common nuclear signal transduction pathway activated by growth factor and cytokine receptors // Science. 1993. V. 261. №5129.-P. 1739-44.

176. Sandau U.S., Handa R.J. Glucocorticoids exacerbate hypoxia-induced expression of the pro-apoptotic gene Bnip3 in the developing cortex // Neuroscience. 2007. V. 144. № 2. - P. 48294.

177. Sandeep T.C., Walker B.R. Pathophysiology of modulation of local glucocorticoid levels by 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenases // Trends Endocrinol Metab. 2001. V. 12. № 10. - P. 446-53.

178. Sapolsky R.M., Meaney M.J. Maturation of the adrenocortical stress response: neuroendocrine control mechanisms and the stress hyporesponsive period // Brain Res. 1986. V. 396. №1.-P. 64-76.

179. Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions // Endocr Rev. 2000. V. 21. № 1. - P. 55-89.

180. Sapolsky R.M. Stress and plasticity in the limbic system // Neurochem Res. 2003. V. 28. № 11.-P. 1735-42.

181. Sarabdjitsingh R.A., Meijer O.C., Schaaf M.J., de Kloet E.R. Subregion-specific differences in translocation patterns of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors in rat hippocampus // Brain Res. 2009. V. 1249. - P. 43-53.

182. Sauerbier I. Circadian modification of ethanol damage in utero to mice // Am J Anat. 1987. V. 178. №2.-P. 170-4.

183. Schaaf M.J., de Jong J., de Kloet E.R., Vreugdenhil E. Downregulation of BDNF mRNA and protein in the rat hippocampus by corticosterone // Brain Res. 1998. V. 813. № 1. - P. 11220.

184. Schaaf M.J., Sibug R.M., Duurland R., Fluttert M.F., Oitzl M.S., De Kloet E.R., Vreugdenhil E. Corticosterone effects on BDNF mRNA expression in the rat hippocampus during morris water maze training // Stress. 1999. V. 3. № 2. - P. 173-83.

185. Schorr K., Furth P.A. Induction of bcl-xL expression in mammary epithelial cells is glucocorticoid-dependent but not signal transducer and activator of transcription 5-dependent // Cancer Res. 2000. V. 60. № 21. - P. 5950-3.

186. Schwartz P.M., Borghesani P.R., Levy R.L., Pomeroy S.L., Segal R.A. Abnormal cerebellar development and foliation in BDNF-/- mice reveals a role for neurotrophins in CNS patterning //Neuron. 1997. V. 19. № 2. - P. 269-81.

187. Schwartzman R.A., Cidlowski J.A. Apoptosis: the biochemistry and molecular biology of programmed cell death // Endocr Rev. 1993. V. 14. № 2. - P. 133-51.

188. Seckl J.R., Walker B.R. 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a modulator of glucocorticoid action: from metabolism to memory // Trends Endocrinol Metab. 2004. V. 15. №9.-P. 418-24.

189. Shi S.S., Shao S.H., Yuan B.P., Pan F., Li Z.L. Acute stress and chronic stress change brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and tyrosine kinase-coupled receptor (TrkB) expression in both young and aged rat hippocampus // Yonsei Med J. 2010. V. 51. № 5. - P. 661-71.

190. Shi Y. Mechanisms of caspase activation and inhibition during apoptosis // Mol Cell. 2002. V. 9. № 3. - P. 459-70.

191. Sionov R.V., Cohen O., Kfir S., Zilberman Y., Yefenof E. Role of mitochondrial glucocorticoid receptor in glucocorticoid-induced apoptosis // J Exp Med. 2006a. V. 203. № l.-P. 189-201.

192. Sionov R.V., Kfir S., Zafrir E., Cohen O., Zilberman Y., Yefenof E. Glucocorticoid-induced apoptosis revisited: a novel role for glucocorticoid receptor translocation to the mitochondria // Cell Cycle. 2006b. V. 5. № 10. - P. 1017-26.

193. Soga T., Dalpatadu S.L., Wong D.W., Parhar I.S. Neonatal dexamethasone exposure down-regulates GnRH expression through the GnlH pathway in female mice // Neuroscience. 2012. V. 218. -P. 56-64.

194. Speirs H.J., Seckl J.R., Brown R.W. Ontogeny of glucocorticoid receptor and 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase type-1 gene expression identifies potential critical periods of

glucocorticoid susceptibility during development // J Endocrinol. 2004. V. 181. № 1. - P. 105-16.

195. Stein-Behrens B.A., Lin W.J., Sapolsky R.M. Physiological elevations of glucocorticoids potentiate glutamate accumulation in the hippocampus // J Neurochem. 1994. V. 63. № 2. -P. 596-602.

196. Sun L., Trausch-Azar J.S., Ciechanover A., Schwartz A.L. E2A protein degradation by the ubiquitin-proteasome system is stage-dependent during muscle differentiation // Oncogene. 2007. V. 26. №3.-P. 441-8.

197. Takahashi K., Saitoh A., Yamada M., Iwai T., Inagaki M. Dexamethasone indirectly induces Ndrg2 expression in rat astrocytes // J Neurosci Res. 2012. V. 90. № 1. - P. 160-6.

198. Taoufik E., Probert L. Ischemic neuronal damage // Curr Pharm Des. 2008. V. 14. № 33. - P. 3565-73.

199. Thornberry N.A. Caspases: a decade of death research // Cell Death Differ. 1999. V. 6. № 11.-P. 1023-7.

200. Thornton C., Rousset C.I., Kichev A., Miyakuni Y., Vontell R., Baburamani A.A., Fleiss B., Gressens P., Hagberg H. Molecular mechanisms of neonatal brain injury // Neurol Res Int. 2012. V. 2012. - P. 506-20.

201. Tomimatsu T., Fukuda H., Endoh M., Mu J., Watanabe N., Kohzuki M., Fujii E., Kanzaki T., Oshima K., Doi K., Kubo T., Murata Y. Effects of neonatal hypoxic-ischemic brain injury on skilled motor tasks and brainstem function in adult rats // Brain Res. 2002. V. 926. № 1-2.-P. 108-17.

202. Troy C.M., Akpan N., Jean Y.Y. Regulation of caspases in the nervous system implications for functions in health and disease // Prog Mol Biol Transl Sci. 2011. V. 99. - P. 265-305.

203. Tuor U.I., Simone C.S., Arellano R., Tanswell K., Post M. Glucocorticoid prevention of neonatal hypoxic-ischemic damage: role of hyperglycemia and antioxidant enzymes // Brain Res. 1993. V. 604. № 1-2. - P. 165-72.

204. Tuor U.I., Yager J.Y., Bascaramurty S., Del Bigio M.R. Dexamethasone prevents hypoxia/ischemia-induced reductions in cerebral glucose utilization and high-energy phosphate metabolites in immature brain // J Neurochem. 1997. V. 69. № 5. - P. 1954-63.

205. Uno H., Lohmiller L., Thieme C., Kemnitz J.W., Engle M.J., Roecker E.B., Farrell P.M. Brain damage induced by prenatal exposure to dexamethasone in fetal rhesus macaques. I. Hippocampus // Brain Res Dev Brain Res. 1990. V. 53. № 2. - P. 157-67.

206. van Delft M.F., Huang D.C. How the Bcl-2 family of proteins interact to regulate apoptosis // Cell Res. 2006. V. 16. № 2. - P. 203-13.

207. van der Laan S., Meijer O.C. Pharmacology of glucocorticoids: beyond receptors // Eur J Pharmacol. 2008. V. 585. № 2-3. - P. 483-91.

208. Vekrellis K., McCarthy M.J., Watson A., Whitfield J., Rubin L.L., Ham J. Bax promotes neuronal cell death and is downregulated during the development of the nervous system // Development. 1997. V. 124. № 6. - P. 1239-49.

209. Viegas L.R., Vicent G.P., Baranao J.L., Beato M., Pecci A. Steroid hormones induce bcl-X gene expression through direct activation of distal promoter P4 // J Biol Chem. 2004. V. 279. № 11.-P. 9831-9.

210. Vlodavsky E., Palzur E., Feinsod M., Soustiel J.F. Evaluation of the apoptosis-related proteins of the BCL-2 family in the traumatic penumbra area of the rat model of cerebral contusion, treated by hyperbaric oxygen therapy: a quantitative immunohistochemical study // Acta Neuropathol. 2005. V. 110. № 2. - P. 120-6.

211. Wagner A.E., Huck G., Stiehl D.P., Jelkmann W., Hellwig-Burgel T. Dexamethasone impairs hypoxia-inducible factor-1 function // Biochem Biophys Res Commun. 2008. V. 372. № 2. - P. 336-40.

212. Walker C.D., Perrin M., Vale W., Rivier C. Ontogeny of the stress response in the rat: role of the pituitary and the hypothalamus // Endocrinology. 1986. V. 118. № 4. - P. 1445-51.

213. Wang X., Pongrac J.L., DeFranco D.B. Glucocorticoid receptors in hippocampal neurons that do not engage proteasomes escape from hormone-dependent down-regulation but maintain transactivation activity // Mol Endocrinol. 2002. V. 16. № 9. - P. 1987-98.

214. Weinstein R.S., Nicholas R.W., Manolagas S.C. Apoptosis of osteocytes in glucocorticoid-induced osteonecrosis of the hip // J Clin Endocrinol Metab. 2000. V. 85. № 8. - P. 2907-12.

215. White L.D., Barone S., Jr. Qualitative and quantitative estimates of apoptosis from birth to senescence in the rat brain // Cell Death Differ. 2001. V. 8. № 4. - P. 345-56.

216. White P.C., Mune T., Agarwal A.K. 11 beta-Hydroxysteroid dehydrogenase and the syndrome of apparent mineralocorticoid excess // Endocr Rev. 1997. V. 18. № 1. - P. 13556.

217. Whitelaw A., Thoresen M. Antenatal steroids and the developing brain // Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2000. V. 83. № 2. - P. F154-7.

218. Willnow T.E., Petersen C.M., Nykjaer A. VPSlOP-domain receptors - regulators of neuronal viability and function // Nat Rev Neurosci. 2008. V. 9. № 12. - P. 899-909.

219. Woolley C.S., Gould E., Sakai R.R., Spencer R.L., McEwen B.S. Effects of aldosterone or RU28362 treatment on adrenalectomy-induced cell death in the dentate gyrus of the adult rat // Brain Res. 1991. V. 554. № 1-2. - P. 312-5.

220. Xu H., Lu A., Sharp F.R. Regional genome transcriptional response of adult mouse brain to hypoxia // BMC Genomics. 2011. V. 12. - P. 499.

221. Yan Q., Radeke M.J., Matheson C.R., Talvenheimo J., Welcher A.A., Feinstein S.C. Immunocytochemical localization of TrkB in the central nervous system of the adult rat // J Comp Neurol. 1997. V. 378. № 1. - P. 135-57.

222. Yi S.J., Masters J.N., Baram T.Z. Glucocorticoid receptor mRNA ontogeny in the fetal and postnatal rat forebrain // Mol Cell Neurosci. 1994. V. 5. № 5. - P. 385-93.

223. Yuan J., Yankner B.A. Apoptosis in the nervous system // Nature. 2000. V. 407. № 6805. -P. 802-9.

224. Zhou J., Cidlowski J.A. The human glucocorticoid receptor: one gene, multiple proteins and diverse responses // Steroids. 2005. V. 70. № 5-7. - P. 407-17.

225. Zhou J., Pliego-Rivero B., Bradford H.F., Stern G.M. The BDNF content of postnatal and adult rat brain: the effects of 6-hydroxydopamine lesions in adult brain // Brain Res Dev Brain Res. 1996. V. 97. № 2. - P. 297-303.

226. Zuloaga D.G., Carbone D.L., Handa RJ. Prenatal dexamethasone selectively decreases calretinin expression in the adult female lateral amygdala // Neurosci Lett. 2012a. V. 521. № 2.-P. 109-14.

227. Zuloaga D.G., Carbone D.L., Quihuis A., Hiroi R., Chong D.L., Handa R.J. Perinatal dexamethasone-induced alterations in apoptosis within the hippocampus and paraventricular nucleus of the hypothalamus are influenced by age and sex // J Neurosci Res. 2012b. V. 90. №7.-P. 1403-12.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.