Влияние глюкокортикоидов на интенсивность системной воспалительной реакции у кардиохирургических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Ефремушкин, Александр Германович

• Ефремушкин, Александр Германович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефремушкин, Александр Германович

Введение

ОГЛАВЛЕНИЕ

Глава I Обзор литературы

Глава II Материалы и методики исследования

Глава III Результаты собственных исследований Ш.1 Исходный уровень провоспалительных медиаторов

I1I.2 Динамика маркеров острого воспаления

II 1.3 Динамика эндотелиина

Глава IV Влияние различных дозировок преднизолона, на клиническое течение послеоперационного периода

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние глюкокортикоидов на интенсивность системной воспалительной реакции у кардиохирургических больных»

Актуальность проблемы.

Широкое внедрение хирургических и эндоваскулярных методов лечения атеротромбоза коронарных артерий сердца за последнее десятилетие позволило существенно повлиять на результаты лечения ИБС, однако осложнения, возникающие во время проведения экстракорпорального кровообращения и в раннем послеоперационном периоде после аорто-коронарного шунтирования (АКШ) представляют серьезную проблему (Krauss R.M, 2000; Козлов Б.Н., 2003).

Возникающий во время проведения искусственного кровообращения (ИК) системный воспалительный ответ способствует развитию множества побочных эффектов в послеоперационном периоде. Это связано с большим количеством факторов, включая контакт крови с небиологической поверхностью, хирургическая травма, ишемические и реперфузионные повреждения миокарда и легких, изменения температуры тела и выброс эндотоксинов (Осипов В. и соавт., 1992; Wang М. е.а., 1996).

Одной из актуальных задач кардиоанестезиологии является совершенствование методов обеспечения кардиохирургических операций на открытом сердце. Одной из стратегий уменьшения воспалительного ответа при кардиохирургических вмешательствах в условиях ИК является использование глюкокортикоидных гормонов. Несмотря на то, что глюкокортикоиды используются в хирургии открытого сердца более 30 лет, до настоящего времени нет единого подхода к их назначению. Это касается как дозировки глюкокортикоидов (от 10 и более мг/кг массы тела) (Hackham DG., 2000) до 30 мг/кг массы тела (Schumer W., 1970). По мнению других исследователей, в период проведения оперативных вмешательств в условиях ИК целесообразно ограничиваться умеренными дозировками глюкокортикоидов ( 2 мг/кг/массы тела (Steer J. е.а., 2000) или не применять их вовсе (Burke А.Р., Tang A.L., 1997).

Учитывая отсутствие единого подхода к применению глюкокортикоидов во время ИК, мы предприняли попытку изучить влияние различных их дозировок при операциях на открытом сердце в условиях искусственного кровообращения на системный воспалительный ответ и клиническое течение послеоперационного периода.

Цель исследования. Оценить эффективность различных дозировок преднизолона у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения, на степень выраженности системной воспалительной реакции и клиническое течение послеоперационного периода.

Задачи исследования.

1. Изучить исходный уровень маркеров воспаления (интерлейкин-6 и С-реактивный белок) и повреждения эндотелия (эндотелиин-1) у больных с ИБС.

2.Изучить влияние различных доз преднизолона на выраженность системной воспалительной реакции у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

3.Оценить влияние преднизолона на степень повреждения эндотелия у больных ИБС, оперированных в условиях искусственного кровообращения.

4. Дать сравнительную оценку клинического течения послеоперационного периода в зависимости от дозировки вводимого преднизолона.

5. Разработать оптимальную схему введения преднизолона при операциях реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения.

Научная новизна

Впервые определено влияние различных дозировок преднизолона на степень интенсивности системного воспалительного ответа и повреждения эндотелия после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения.

Впервые установлено, у больных ИБС на дооперационном этапе выявляется активация системного воспалительного ответа и повреждение эндотелия.

Применение высоких дозировок преднизолона (10 мг/кг массы тела) во время проведения искусственного кровообращения позволяет существенно уменьшить выраженность повреждения эндотелия и улучшить клиническое течение послеоперационного периода.

Практическая значимость исследования.

Проведена оптимизация анестезиологического обеспечения операций реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения для достижения максимального эффекта защиты организма от системной воспалительной реакции. Установлена более высокая эффективность в протекции эндотелия относительно высоких дозировок преднизолона (10 мг/кг).

По результатам проведенного исследования разработаны рекомендации по профилактике выраженности системной воспалительной реакции при экстракорпоральном кровообращении.

Применение преднизолона в дозе 10 мг/кг, в отличие от его дозировки в 2мг/кг, позволяет существенно уменьшить, длительность ИВЛ, потребность в инотропной поддержке и сроки пребывания пациентов в ПИТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Во время проведения искусственного кровообращения у кардиохирургических больных наблюдаются однотипные изменения, характеризующиеся активацией воспалительной реакции и проявлениями повреждения эндотелия.

2. Выраженность воспалительной реакции, наблюдаемой во время проведения перфузии, находится в обратной коррелятивной связи с дозой вводимого преднизолона.

3. Протективное действие преднизолона в отношении эндотелия кровеносных сосудов достигается только при его введении в дозе 10 мг/кг массы тела на начало перфузии.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материалов и методик исследования, главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель литературы включает 128 источников, из них 19 отечественных и 109 иностранных авторов. Объем работы - 68 страниц, она иллюстрирована 19 таблицами, 3 диаграммами.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Ефремушкин, Александр Германович

ВЫВОДЫ

1. У больных ИБС до операции регистрируется исходно повышенный уровень маркеров воспаления (интерлейкин-6, С-реактивный белок) и повреждения эндотелия (эндотелеин-1).

2. Кардиохирургические вмешательства, проводимые в условиях экстракорпорального кровообращения, сопряжены с активацией воспалительной реакции и повреждением эндотелия, что подтверждается дальнейшим повышением уровня в крови интерлейкина-6, С-реактивного белка и эндотелиина-1.

3. Интенсивность воспалительной реакции, развивающийся в период проведения искусственного кровообращения, находится в обратной зависимости от дозы вводимого на начало перфузии преднизолона.

4. Введение преднизолона в дозе 10 мг/кг на начало искусственного кровообращения снижает интенсивность повреждения эндотелия при операциях в условиях искусственного кровообращения, что подтверждается снижением уровня эндотелиина-1 в крови больных.

5 Применение высоких доз преднизолона (10 мг/кг) при операциях в условиях искусственного кровообращения улучшает клиническое течение послеоперационного периода.

Практические рекомендации

1. С целью снижения интенсивности системного воспалительного ответа и уменьшения повреждения эндотелия необходимо вводить преднизолон в дозе

10 мг/кг.

2. Для предупреждения системной воспалительной реакции и повреждения эндотелия преднизолон следует вводить в раствор первичного заполнения ИК на начало перфузии.

3. Малые дозы преднизолона (до 2 мг/кг), которые не оказывают отчетливого противовоспалительного эффекта, применять во время проведения искусственного кровообращения нецелесообразно и они могут быть исключены из схемы анестезиологического обеспечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефремушкин, Александр Германович, 2007 год

1.Алексеева И.А., Лякишев А.А., Ткачук В.А., Добровольский А.Б., Насонов Е.Н., Наумов В.Г., Парфенова Е.В. Белки острой фазы и рецидив стенокардии после успешной коронарной ангиопластики // Тер. Архив. 2002.34.С.42-46.

2. Арефьева Т.И., Проваторов С.И.,Самко А.Н., Байдун Л.В., Красникова Г.Л. Увеличение экспрессии моноцитарных молекул адгезии и образования моноцит-тромбоцитарных агрегатов в крови при коронарном рестенозе // Тер. Архив. 2002.34.С.46-49.

3. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Прообл. гематол. 1996.ЖЗ. с.5-15.

4. Баркаган З.С., Цывкина Л.П., Коспоченко Г.И., Момот А.П. Классификация, молекулярные механизмы и новые методы диагностики тромбофилий.// Бюлл.СО РАМН 2002.№2. с.51-55.

5. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение.// Кардиология. 1998. №9.С.68-81.

6. Кетлинский С.А., Современные аспекты изучения цитокинов // Russ. J. Immunol. 1999. - Vol. 4, N 1. - P. 46 - 52.

7. Климов A.H., Никуличеева Н.Г. Липиды, липопротеиды и атеросклероз. //Санкт-Перербург.Питер.1995. с.298.

8. Клюквина Т.Л., Баранов А.А., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. С-реактивный белок при системной красной волчанке: связь с тромботическими осложнениями. //Клин.мед 1997.№38.с.24-27.

9. Либов И.А., Бабаев Э.К., Гультикова О.С. Новые аспекты развития нарушений липидного обмена и перспективы их коррекции. //Лечащий врач.-2001. №7.с.4-8.

10. Миролюбова О. А. и др. Использование глюкокортикоидов при коронарном шунтировании // Экология и человек. -1999.-№2.-С. 23-25.

11. Оглобина О.Г. Биохимичесчкие механизмы участия нейтрофилов в реакциях острого воспаления.//Вопр. мед. химии. 1998.№5.с.2-9.

12. Ольбинская Л.И.,Игнатенко С.Б. Роль цитокиновой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных хронической сердечной недостаточностью. // Сердечная недостаточность. 2001.№3 .С. 132-135.

13. Осипов В.П., Лурье Г.О., Дементьева И.И., Ходас М.Я., Локшин Л.С. Искусственное кровообращение: прошлое и настоящее // Анналы НЦХ РАМН. 1992. - Вып. 1.- С. 13 - 79.

14. Павликова Е.П., Мерай И. А. Клиническое значение интерлейкина-6 фактора некроза опухоли а при ишемической болезни сердца // Кардиология. №8. 2003,С.68-72.

15. Савченко В.П., Савченко Т.В. Терапия критических состояний // Москва. 2004. С. - 279 - 292.

16. Харкевич Д.А. Фармакология // Москва. 2002 С. 405-408

17. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления // Лаборатория. 1996. - №1. - С. 3 - 6.

18. Якобсон Г.С., Куимов А.Д., Антонов А.Р., Николаева А.А. Стресс, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда.// Новосибирск. 1996. С.68-80.

19. Andersen L.W., Baek L., Thomsen B.S., Rasmussen J.P. Effect of methylprednisolone on endotoxemia and complement activation during cardiac surgery // J. Cardithorac Anesth. 1989; 3: 544 - 549.

20. Bentzon J.F., Falk E. Coronary plaques calling for action why, where and how many? // Europ. Heart J. - 2001. - Vol. 3 (Suppl. I) - P. 13-19.

21. Bhakdi S., Torzewski M., Klouche M., Hemmes M. Complement and atherogenesis. Binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. -P. 2348-2354.

22. Biasucci L.M., Liuzzo G., Colizzi C., Rizzello V. Clinical use of C-reactive protein for the prognostic stratification of patients with ischemic heart disease // Ital. Heart J. 2001. - Vol. 2, № 3. - P. 164-171.

23. Bostom AG, Roubenoff R, Dellaripa P, Nadeau MR, Sutherland P, Wilson PW, Jacques PF, Selhub J, Rosenberg IH. Validation of abbreviated oral methionine-loading test. //Clin Chem. 1995;41 :p.948-949.

24. Botto LD , Yang QH. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and congenital anomalies: A HuGE review.// Am J Epidemiology, 2000;151:p.862-877.

25. Braunwald E. Shattuck Lecture. Cardiovascular medicine at the turn of the millennium: triumphs, concerns, and opportunities // New Engl. J. Med. -1997. Vol. 337. - P. 1360-1369.

26. Burke A.P., Tang A.L. Coronary risk factors and plaque morphology in men with coronary disease who died suddenly // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 1276-1282.

27. Cain B.S., Meldrum D.R., Dinarello C.A., Meng X., Joo K.S., Banerjee A., Harken A.H., Tumor necrosis factor-alfa and inteleukin-1 beta synergistically depress human myocardial function // Crit. Care Med. 1999. -№27.-P. 1309- 1318.

28. Casscells W., Hathorn В., David M. et al. Thermal detection of cellular infiltrates in living atherosclerotic plaques: possible implications of plaque rupture and thrombosis // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 1447-1449.

29. Castelli W.P. Lipids, risk factors, and ischaemic heart disease // Atherosclerosis. 1996. - Vol. 124 (Suppl.). - P. 1-9.

30. Cermak J., Key N.S., Bach R.R. et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor // Blood. 1993. -Vol. 82.-P. 513-520.

31. Chenoweth D.E. Complement activation during cardiopulmonary bypass // Pathophysiology and Techniques of Cardiopulmonary Bypass ( eds. J.R. Utley). Baltimor, 1982. - Vol. IIII. - P. 49 - 60.

32. Cobbaert C, Arentsen JC, Mulder P, Hoogerbrugge N, Lindemans J. Significance of various parameters derived from biological variability of lipoprotein(a), homocysteine, cysteine, and total antioxidant status. //Clin Chem 1997;43 :p. 1958-1964.

33. Cuskelly GJ, McNulty H, Scott JM. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for prevention of neural tube defects.// Lancet. 1996;347:p.657-659.

34. Dalery K, Lussier-Cacan S, Selhub J, Davignon J, Latour Y, Genest J Jr. Homocysteine and coronary artery disease in French Canadian subjects: relation with vitamins В12, B6, pyridoxal phosphate, and folate.// Am J Cardiol. 1995;75:p.l 107-1 111.

35. Danesh J., Collins R., Appleby P., Peto R. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leucocyte count with coronary heart disease // J.A.M.A. 1998. - Vol. 279. - P. 1477-1482.

36. Daubner SC, Matthews RG. Purification and properties of methylenetetrahydrofolate reductase from pig liver. // J Biol Chem. 1982;257:p. 140-145.

37. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease // Circulation. 1990. - Vol. 82, (Suppl. 3). - P. 1138-46.

38. Davies M.J. Acute coronary thrombosis the role of plaque disruption and its initiation and prevention // Europ. Heart J. - 1995. - Vol. 16 (Sappl. L.).-P. 3-7.

39. Davies M.J., Bland J.M., Hangartner J.R. et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischemic death // Europ. Heart J. 1989. - Vol. 10. - P. 203-208.

40. D'Eramo JL, Finkelstein AE, Boccazzi FO, Fridman O. Total homocysteine in plasma: high-performance liquid chromatographic determination with electrochemical detection and glassy carbon electrode. //J Chromatogr В 1998;720:p.205-210.

41. Diaz M.N., Frei В., Vita J.A., Keaney J.F. Antioxidants and atherosclerotic heart disease // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 337. - P. 408416.

42. Dimeny RM. Cardiovascular disease after renal transplantation. Kidney International, 2002;61, Suppl 80:p.78-84.

43. Dimeny RM. Cardiovascular disease after renal transplantation.// Kidney International, 2002;61, Suppl 80:p. 78-84.

44. Donnelly JG, Pronovost C. Evaluation of the Abbott IMx fluorescence polarization immunoassay and the bio-rad enzyme immunoassay for homocysteine: comparison with high-performance liquid chromatography.// Ann Clin Biochem 2000;37 ( Pt 2):p,194-198.

45. Drouet L., Mazoyer E., Ripoll L., et al. Does the fall in plasma fibrinogen during ticlopidine treatment depend on the initial level? fibrinogen?

46. The possible role of interleukin-6 supression. // Blod Coagul Fibrinolisis 1994; 5 Suppl 2: 18.

47. Dzau VJ. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure.// Arch Intern Med 1993; 153: p.937-942.

48. Engelman R.M., Rousou J.A., Flack J.E., Deaton D.W., Kalfm R., Das D.K. Influence of steroids on complement and cytokine generation after cardiopulmonary bypass // Ann. Thorac. Surg. 1995; 60: 801 - 804.

49. Enderby D.H., Boylett A., Parker D.J. Methylprednisolone and lung function after cardiopulmonary bypass. Thorax 1979; 34:720 725.

50. Erikssen G., Liestol K., Bjomholt J.V. et al. Erythrocyte sedimentation rate: a possible marker of atherosclerosis and a strong predictor of coronary heart disease mortality // Europ. Heart J. 2000. - Vol. 21. - P. 16141620.

51. Ernst E ., Resch K.L. Fibrinogen as cardiovascular risk factor: a meta-analysis and review of the literature.// Ann Jntern Med 1993; 118.p 956963.

52. Ernst E., Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk // Vase. Med. 1997. - Vol. 2 - P. 115-125.

53. Fabris В., Chen В., Pupic V. et al. Inhibition of angiotensin-converting enzyme (ACE) in plasma and tissue. //J. Cardiovasc Pharmacol 1990; 15.p.6-13.

54. Farb A., Burke A.P., Tang A.L. et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis and sudden coronary death // Circulation. 1996. - Vol. 93. - P. 1354-1363.

55. Farb A., Tang A.L. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death // Circulation. 1996. - Vol. 93. -P. 1354-1363.

56. Foley DP Influence of coronary vessel size on renarrowing process and late angiographic outcome after successful balloon angioplasty. //Circulation, I994;90:p.l239-1251.

57. Folsom A.R., Wu K.K., Rosamond W.D. et al. Prospective study of hemostatic factors and incidence of coronary heart disease. The Atherosclerosis Rise in Communities (ARIC) Study // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 11021108.

58. Fraser CG, Hyltoft Petersen P, Libeer JC, Ricos C. Proposals for setting generally applicable quality goals solely based on biology.// Ann Clin Biochem 1997;34:p.8-12.

59. Frink R.J. Chronic ulcerated plaques: New insights into the pathogenesis of acute coronary disease // J. Invas. Cardiology. 1994. - Vol. 6. -P. 713-785.

60. Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 21262146.

61. Fuster V., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // New Engl. J. Med. 2002. - Vol. 326. - P. 242-250, 310-318.

62. Galis Z.S., Muszynski M., Sukhova G.K. et al. Cytokine-stimulated human vascular smoth muscle cells synthesize a complement of enzymes required for extracellular matrix digestion // Circ. Res. 1994. - Vol. 75. - P. 181-189.

63. Goldstein J.A., Demetriou D., Grines C.L. et al. Multiple complex coronary plaques in patients with acute myocardial infarction // New Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 915-922.

64. Griselli M., Herbert J., Hutchinson W.L. et al. C-reactive protein and complement are important mediators of tissue damage in acute myocardial infarction//J. Exp. Med, 1999. - Vol. 190. -P. 1733-1740.

65. Gupta S., Leatham E.W., Carrington D. et al. Elevated Chlamydia pneumoniae antibodies, cardiovascular events? And azithromycin in male survivors of myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 404407.

66. Gurfmkel E., Bozovich G., Daroca A. et al. Randomised trial of roxithromycine in non-Q-wave coronary syndromes: ROXIS Pilot Study. ROXIS Pilot Study Group // Lancet. 1997. - Vol. 350. - P. 404-407.

67. Hall R.J., Smith M.S., Rocker G. The systemic inflammatory response to cardiopulmonary bypass: pathophysiological, therapeutic, and pharmacological considerations // Anaecth. Analg. 1997; 85: 766 - 782.

68. Hill G.E., Alonso A., Thiele G., Robbins R. Glucocorticoids blunt neutrophil CDllb surface glycoprotein upregulation during cardiopulmonary bypass in humans // Anesth. Analg. 1994. - N 79. - P. 23 - 27.

69. Hansson G.K., Jonasson L., Lojsthed B. et al. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques // Atherosclerosis. 1988. - Vol. 72. - P. 153-141.

70. Heinrich J., Balleisen L., Schulte H., et al. Fibrinogen and factor VII in the prediction of coronare risk. Results from the PRO-CAM study in healthy men. Arterioscler Thromb 1994; 14.54-59.

71. Hirano Т., Akira S., Taga T. Biological and clinical aspects of interleukin-6 // Immunology Today. 1990. - Vol. 11. - P. 443 - 449.

72. Imai К, Toyo'oka T, Watanabe Y. A novel fluorogenic reagent for thiols: ammonium 7-fluorobenzo-2-oxa-l,3-diazole-4-sulfonate.// Anal Biochem 1983; 128 :p.471 -473.

73. Jansen N.J., van Oeveren W., van den Broec L., et al. Inhibition by dexamethasone of the reperfiision phenomena in cardiopulmonary bypass // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1991; 102:515 - 525.

74. Joyce D.A., Steer J.H., Abraham L.J. Glucocorticoid modulation of human monocyte/macrophage function: control of TNF-aifa secretion // Inflamm. Res. 1997. -N 46. -P. 447-451.

75. Katsuyama K., Shichiri M., Kato H., Imai Т., Marumo F., Hirata Y. Differential inhibitory actions by glucocorticoid and aspirin on cytokine-induced nitric oxid production in vascular smooth muscle cells // Endocrinology. 1999. -N 140.-P. 2183 - 2190.

76. Kawamura Т., Inada K., Okada H., Wakusawa R. Methylprednisolone inhibits increase of interleukin 8 and 6 during open heart surgery // Can. J. Anaesth. 1995; 42: 399 - 403.

77. Koenig W., Hoffmeister H.C.A., Nehmer C., et al.How do fibrates lower fibrinogen? The possible role of interleukin-6 supression.//Blod Coagul Fibrinolisis 2004; 5 Suppl 2: 16.

78. Kritchewsky SB, Kritchewsky D. Egg consumption and coronary heart disease: an epidemiologic overview.// J Am Coll Nutr, 2000;19:p.549-555.

79. Kullo I.J., Edwards W.D., Schwartz R.S. Vulnerable plaque: pathobiology and clinical implications // Ann. Inter. Med. 1998. - Vol. 129. -P. 1050-1050.

80. Lagrand W.K., Niessen H.W.M., Wolbink G.J. et al. C-reactive protein colocolizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 97-103.

81. Leino A. Fully automated measurement of total homocysteine in plasma and serum on the Abbott IMx analyzer. //Clinical Chemistry 1999;4:p.569-571.

82. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2844-2850.

83. Libby P. Molecular basis of the acute coronary syndromes // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P. 2844-2850.

84. Mallat Z., Heymes C., Ohan J. et al. Expression of interleukin-10 in advanced human a therosclerotic plaques: relation to inducible nitric oxide synthase expression and cell death // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. -Vol. 19.-P. 611-616.

85. Meade T.W., Rudock V., Stirling Y., et al. Fibrinolytic activity, clotting factors, and long-term incidence of ischaemic heart disease in the Northwic Park Hert Study.// Lancet 1993; 342.p 1076-1079.

86. Mel drum D.R., Donnahoo K.K. Role of TNF in mediating renal insufficiency following cardiac surgery: evidence of postbypass cardi-orenal syndrome // J. Suig. Res. 1999. -N. 85. - P. 185 - 199.

87. Mindicino HJ, Carlsen J, Aagaard O, and Kaplan I. An evaluation of a Centaur method on the Advia Centaur system. //Clin Chem 2002.48S6., p.86.

88. Montalescot G., Ancri A., Vicaunt E., et al. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk faktor for restenosis. // Circulation 1995; 92.p 3138.

89. Moreno P.R. Atherothrombosis: the global approach for a global disease. Pathophysiology of atherothrombosis. Highlights monograph from an International expert meeting on atherombosis. - Milan, 1998. - 25 p.

90. Morrow D., Ridker P.M. Inflammation in cardiovascular disease // Textbook of Cardiovascular Medicine / Ed. E. Topol. Update, Vol. 2. - 1999. -P. 1-12.

91. Niazi Z., Flodin P., Joyce L., Smith J., Mauer H., Lillehei R.C. Effects of glucocorticosteroids in patients undergoing coronary artery bypass surgery // Chest. 1979; 76: 262 - 268.

92. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T.H. C-reactive protein induces MCP-1 expression by endothelian cells // Europ. Heart J. 2001. - Abstract Supplement 3. - P. 372.

93. Pinderski H., Oslund L.J., Hendrick C.C. et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 2847-2853.

94. Pober J.S., Cotran R.S. Cytokines and endothelial cells biology // Physiol. Rev. 1990. - Vol. 70. - P. 427-451.

95. Richardson P.D., Davies M.J., Born J.V. Influence of plaque configuration and stress distribution on Assuring of coronary atherosclerotic plaques // Lancet. 1999. - Vol. 2. - P. 941-944.

96. Ridker P.M. Role of inflammation in the development of atherosclerosis. Implications for clinical medicine // Europ. Heart J. 2003. -Vol. 2, (Suppl. D). - P. D57-59.

97. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 731-733.

98. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // New Engl. J. Med. 1997. - Vol. 336. - P. 973-979.

99. Rimm E.B., Stampfer M.J., Ascherio A. et al. Vitamin E consumption and the risk of coronary heart disease in men // New Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P. 1450-1456.

100. Ritchie M.E. Nuclear factor kb is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris // Circulation. 1998. - Vol. 98.-P. 1707-1713.

101. Rosenberg IH. Is it time to standardize and to measure blood homocysteine levels in patients with heart disease? Am J Med 2002; 112:582583.

102. Rosenfeld M.E., Yla-Herttuala S., Lipton B.A. et al. Macrophage colony-stimulating factor mRNA and protein in atherosclerotic lesions of rebbits and humans // Amer. J. Pathology. 1992. - Vol. 140. - P. 291-300.

103. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.

104. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease // New Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340. - P. 115-126.

105. Smith E.B., Thompson W. D. Fibrin as a faktor in atherogenesis. Thromb Res 2000; 73.p 1-19.

106. Stabler SP, Lindenbaum J, Savage DG, Allen RH. Elevation of serum cystathionine levels in patients with cobalamin and folate deficiency.// Blood 1993;81 :p.3404-3413.

107. Stefanadis C., Diamantopoulos L., Dernellis J. et al. Heart production of atherosclerotic plaques and inflammation assessed by the acute phase proteins in acute coronary syndromes // J. Mol. Cel. Cardiology. 2000. -Vol. 32.-P. 43-52.

108. Stein M.P., Edberg J.C., Kimberly R.P. et al. C-reactive protein binding to FcgRIIa on human monocytes and neutrophils is allele-specific // J. Clin. Invest. 2000. - Vol. 105. - P. 369-376.

109. Stephens N.G., Parsons A., Schofield P.M. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study // Lancet. 1996. - Vol. 347. - P. 781-786.

110. Thorn G.W. Clinical considerations in the use of corticosteroids // N. Engl. J. Med. 1996; 274: 775 - 781.

111. Toschi V., Gallo R., Lettino M. et al. Tissue factor modulates the thrombogenicity of human atherosclerotic plaque // Circulation. 1997. - Vol. 95.-P. 594-599.

112. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more than just lowering holesterol // Lancet. 1996. - Vol. 348. - P. 1079-1082.

113. Wan S., LeClerc J.L., Huynh C.H., Schmartz D., DeSmet J.M., Yim A.P., VinOcent J.L. Does steroid pretreatment increase endotoxin release during clinical cardiopulmonary bypass? // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1999. -N17. -P. 1004 - 1008.

114. Ward N.S. Interleukin-6 protection in hyperoxic lung injury // Chest. 1990. - Vol. 116(1 Suppl). - S.26.

115. Wilcken DE, Wang XL, Sim AS, McCredie RM. Distribution in healthy and coronary populations of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation.// Arterioscler Thromb Vase Biol. 1996;16:p.878-882.

116. Yusuf S., Pepine C.J., Garces C. et al. Effect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in patients with low ejection fractions // Lancet. 1992. - Vol. 340. - P. 1173-1178.

117. Zeisel SH. Choline: Needed for normal development of memory. //J Am College Nutrition, 2000;19:p.528-531.

118. Zeisel SH. Concentrations of choline-containing compounds and betaine in common foods. //J Nutrition, 2003;133:p,1302-1307.