Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на показатели жирового обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Абаева, Мадина Шамильевна

  • Абаева, Мадина Шамильевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2014, Москва
  • Специальность ВАК РФ14.01.02
  • Количество страниц 117
Абаева, Мадина Шамильевна. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на показатели жирового обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа: дис. кандидат наук: 14.01.02 - Эндокринология. Москва. 2014. 117 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Абаева, Мадина Шамильевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Обзор литературы

Эпидемиология сахарного диабета 2 типа

Сахарный диабет и ожирение

Роль ожирения в патогенезе диабета

Показатели характеризующие нарушение липидного обмена при сахарном диабете 2 типа

Влияние метформина на углеводный и жировой обмен

Влияние препаратов обладающих инкретиновым эффектом на углеводный и жировой обмен

Современные методы диагностики висцерального ожирения

Глава 2. Материалы и методы исследования

Критерии включения больных в исследование

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

Определение показателей липидного обмена

Клиническая характеристика больных

Характер распределения жировой ткани в абдоминальной области по данным МРТ

Глава 3

Влияние выбора тактики сахароснижающей терапии на показатели компенсации у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена у пациентов основной группы, находящихся на комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей углеводного обмена у пациентов группы сравнения, находящихся на комбинированной терапии метформином и глибенкламидом

Сравнение динамики изменения показателей углеводного обмена между

группами

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние липидного обмена

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей липидного обмена у пациентов основной группы, находящихся на комбинированной терапии метформином и вилдаглиптином

Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на состояние основных показателей липидного обмена у пациентов группы сравнения находящихся на комбинированной терапии метформином и глибенкламидом

Влияние интенсификации терапии на динамику антропометрических данных у больных сахарным диабетом и ожирением в зависимости от выбранной сахароснижающей терапии

Оценка взаимосвязи между динамикой площади висцеральной жировой ткани и динамикой показателей углеводного обмена

Оценка взаимосвязи между площадью висцеральной жировой ткани, уровнем лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью

Оценка взаимосвязи между площадью висцеральной жировой ткани и показателями липидного обмена

Заключение

Выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы:

Список сокращений

HbAlc- гликированный гемоглобин

STD — стандартное отклонение

АД- артериальное давление

АГ- артериальная гипертензия

AJTT- аланинаминотрансфераза

ACT- аспартатаминотрансфераза

ДАД- диастолическое артериальное давление

ДПП-4- дипептидил-пептидаза-4

ИБС- ишемическая болезнь сердца

ИМТ- индекс массы тела

ЛПВП- холестерин липопротеидов высокой плотности

ЛПНП- холестерин липопротеидов низкой плотности

ЛПОНП-липопротеиды очень низкой плотности

НГН - нарушение гликемии натощак

HIT - нарушение толерантности к глюкозе

ОХ - общий холестерин

ОТ - окружность талии

ПСМ - препараты сульфонилмочевины

ПСП - пероральные сахароснижающие препараты

ППЖТ-площадь подкожной жировой ткани

ПВЖТ-площадь висцеральной жировой ткани

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СМ - сульфонилмочевина

СН - сердечная недостаточность

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО-сердечно-сосудистые осложнения

СЖК-свободные жирные кислоты

ТГ- триглицериды

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Эндокринология», 14.01.02 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы-4 на показатели жирового обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа»

Введение

Актуальность темы

Ожирение является одним из ключевых звеньев в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Избыточная масса тела и/или ожирение наблюдается примерно у 80-90% пациентов страдающих сахарным диабетом 2 типа (СД 2). Эффективное снижение веса у этих пациентов значительно улучшает компенсацию углеводного обмена, а так же снижает риск осложнений (Fonseca V.et al., 2007; Wildman R.P.,2011).

Висцеральная жировая ткань, обладает метаболической активностью и продуцирует ряд гормонов и гормоноподобных веществ получивших название адипоцитокинов. Изменение синтеза адипоцитокинов на фоне висцерального ожирения нарушает чувствительность рецепторов адипоцитов к инсулину (Шварц В., 2009). Уменьшение влияния инсулина приводит к усилению липолиза и высвобождению из депо свободных жирных кислот (СЖК) (Танянский Д.А., 2009). Повышение содержания СЖК является причиной развития инсулинорезистентности скелетных мышц и печени, приводящей к гипергликемии (Kelley D.E. et al.,1993). Усиленная секреция инсулина в условиях глюкозотоксичности и липотоксичности приводит к преждевременной гибели ß—клеток поджелудочной железы, прогрессированию заболевания и его осложнений (Виллхауэр Э.,2010; Villhauer Е.,2003,).

Используемые в настоящее время для лечения СД 2 группы препаратов, усиливающие секрецию инсулина (производные сульфанилмочевины и глиниды) и инсулины приводят к увеличению массы тела, особенно в условиях интенсификации гликемического контроля. Метформин производное бигуонидов, используемый на первом этапе терапии СД 2 типа, нейтрален в отношении массы жировой ткани, однако

монотерапия не всегда эффективна в отношении компенсации углеводного обмена.

Группа инкритино-миметиков появившаяся не так давно представлена, аналогом глюкагоноподобного пептида-1 (Г1Ш-1) и ингибиторами дипептидил пептидазы -4(ДПП-4). Сахароснижающий механизм группы связан с удлинением продолжительности полужизни ГПП-1, в физиологических условиях, которая составляет мене 2 минут. При сахарном диабете 2 типа секреция ГПП-1 снижена на 20-30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия (Аметов А.С.2009).

ГПП-1 вырабатывается Ь-клетками тонкого кишечника в ответ на прием пищи и обеспечивает глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина Р-клетками поджелудочной железы. Это явление получило название «инкретинового эффекта» и впервые было описано еще в 1960. Кроме того ГПП-1 подавляет избыточную секрецию глюкагона а-клетками и тормозит глюконеогенез. Необходимо также отметить, что в экспериментах на животных было убедительно доказано влияние ГПП-1 на увеличение количества Р-клеток поджелудочной железы, за счет ингибирования апоптоза, стимуляции неогенеза и пролифирации Р-клеток. Таким образом инкритин-миметики позволяют добиться компенсации СД 2 не увеличивая риск гипогликемий, не истощая Р-клетку (Аметов А.С.,2009)

Одним из представителей класса ингибиторов ДШ1-4 является вилдаглиптин. Его действие основано на обратимом ингибировании фермента дипептидилпептидазы -4, что увеличивает продолжительность полужизни ГПП-1 и его эффекты. В связи с тем, что снижение числа таблеток значительно улучшает приверженность пациентов к лечению, в клинической практике появились фиксированные комбинированные препараты вилдаглиптина с метформином.

В рамках исследования планируется оценить гликемические и негликемические терапевтические эффекты вилдаглиптина, при интенсификации терапии в условиях неэффективности монотерапии метформином. Его влияние на патогенетические механизмы, приводящие к прогрессированию СД 2: объем висцерального жира, секрецию лептина, выраженность инсулинорезистентности и липотоксичность.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Повышение эффективности управления СД 2 типа за счет одновременного влияния на глюкозотоксичность и липотоксичность.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Оценить сахароснижаюшую эффективность комбинированной терапии метформином и ингибиторами ДШ1-4 в сравнении с метформином и производными сульфанилмочевины (СМ) на показатели углеводного обмена;

2. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на динамику показателей липидного спектра плазмы крови;

3. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на динамику массы тела и площадь висцеральной жировой ткани (ПВЖТ), измеряемой методом магнитно- резонансной томографии (МРТ);

4. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на метаболическую активность жировой ткани и выраженность воспалительной реакции;

5. Оценить влияние комбинированной сахароснижающей терапии на выраженность инсулинорезистентности.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА

ЗАЩИТУ.

1. Сахароснижающая терапия ингибиторами Д1111-4 улучшает показатели углеводного обмена сопоставимо с производными СМ без дополнительного риска гипогликемии и других побочных эффектов;

2. Выявлены преимущества применения ингибиторов Д1111-4 в отношении уменьшения массы тела и ПВЖТ в сравнении с производными СМ;

3. Выявлены преимущества применения ингибиторов Д1111-4 в отношении улучшения липидного обмена у больных СД 2 и ожирением в сравнении с производными СМ;

4. Установлено уменьшение выраженности инсулинорезистентности на фоне проводимой сахароснижающей терапии ингибиторами ДШ1-4.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Изучено влияние ингибиторов ДПП-4 на негликемические эффекты у больных СД 2 типа и ожирением;

2. Доказана редукция висцеральной жировой ткани на фоне терапии вилдаглиптином у больных СД 2 типа и ожирением;

3. Доказано уменьшение инсулинорезистентности на фоне терапии вилдаглиптином у больных СД 2 типа и ожирением;

4. Подтверждено уменьшение уровня лептина плазмы крови, зависимо от уменьшения общей массы тела и ПВЖТ на фоне проводимой терапии ингибиторами ДПП-4.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Применение ингибиторов ДПП-4 имеет преимущество в отношении жирового метаболизма при выборе терапии на втором этапе интенсификации у больных СД 2 типа и ожирением по сравнению с традиционной терапией производными СМ.

2. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на жировой обмен нужно регулярно контролировать антропометрические показатели и липидный спектр крови. Для определения более точной динамики, возможно определение уровня лептина и ПВЖТ.

3. Терапия ингибиторами ДПП-4 не повышает риск гипогликемий и дает возможность пациентам менять привычный стереотип питания, способствующий уменьшению массы тела.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ПРАКТИКУ

Результаты и выводы проведенного исследования внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД», НУЗ ЦКБ ГА. Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и практических занятий для специалистов на циклах общего и тематического усовершенствования кафедры эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО «РМАПО» Минздрава России.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

По результатам диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

1. Абаева М.Ш. Влияние тактики сахароснижающей терапии на показатели жирового обмена. Медицинский совет.-2014.- №4.- С.40-42;

2. Аметов A.C., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Влияние комбинации метформина и вилдаглиптина на показатели углеводного и жирового обмена у больных сахарным диабетом 2 типа. Фарматека.-2014.- №5.-С. 19-25;

3. Аметов A.C., Доскина Е.В., Абаева М.Ш., Нажмутдинова П.К. Ожирение, фактор ухудшающий прогноз и качество жизни пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Медико-социальная экспертиза и реабилитация.-2014.-№3.-С.48-52;

4. Абаева М.Ш. «Преимущества сахароснижающей терапии метформииом и глиптииом у пациентов с абдоминальным типом ожирения». XXI РНК «Человек и лекарство».- М., 2014.- С. 11;

5. Абаева М.Ш. «Абдоминальное ожирение у больных сахарным диабетом 2 типа». XX РНК «Человек и лекарство».- М., 2013.- С. 274;

6. Абаева М.Ш. «Влияние глиптинов на висцеральную жировую ткань у больных сахарным диабетом 2 типа». VI Всероссийский диабетологический конгресс «Сахарный диабет в XXI веке - время объединения усилий». - М., 2013.- С. 197;

7. Абаева М.Ш. «Эффективность комбинации метформина и глиптина в многофакторном управлении сахарным диабетом 2 типа», докл. IV конференция молодых ученых РМАПО с мастер-классом «Трансляционная медицина: фундаментальные и прикладные аспекты». - М., 2013 - С. 95-97;

8. Абаева М.Ш.«Влияние интенсификации сахароснижающей терапии на динамику висцерального жира у больных сахарным диабетом 2 типа» . II Всероссийский конгресс с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии».- М., 2014 - С. 92;

Обзор литературы

Эпидемиология сахарного диабета 2 типа.

Сахарный диабет представляет собой серьезную медико-социальную проблему. И считается неинфекционной пандемией XXI века. Темпы роста его распространенности, значительно опережают прогнозы ВОЗ. Если по данным от 2000 года предполагалось, что число пациентов с СД лишь к 2025 году достигнет цифры 380 млн. человек, то уже на сегодняшний день это число составляет 382 млн. человек.

Сахарный диабет 1 типа ( инсулин зависимый диабет, диабет с ювенильным началом), является результатом клеточно-опосредованной аутоиммунной деструкции ß-клеток поджелудочной железы. Причина развития СД 2 типа составляющего 90% от общего количества больных диабетом, до не давнего времени ошибочно считавшегося более легкой формой диабета, до сих пор остается объектом дискуссий. Среди множества теорий развития этого гетерогенного заболевания ведущее место отдают инсулинорезистентности и нарастающей дисфункции ß-клеток (A.C. Аметов, 2013). В долгосрочных исследованиях показано, что в большинстве случаев к развитию СД 2 типа приводит первичный или наследуемый дефект нарушения тканевой чувствительности к инсулину (Mäkinen S., 2013). В результате усиленной секрецией инсулина ß-клетками обеспечиваются высокие концентрации способные преодолеть тканевую резистентность (Дедов И.И., 2009). Компенсаторная гиперинсулинемия, может долгое время поддерживать нормальные уровни гликемии. Однако результаты 8-летнего проспективного исследования проведенного в США показали, что гиперинсулинемия на начальных этапах предотвращает декомпенсацию гомеостаза глюкозы, однако высокие уровни инсулина в крови повышают риск сердечно-сосудистых осложнений (Mitchell B.D. et al., 1992; Haffner S. M. et al., 1992). Эти данные нашли подтверждение в ряде других наблюдений (Després J. P. et al., 1996; Hanley A. J. et al., 2002; Kekäläinen P. et al. 2000).

Т.к. клинические проявления заболевания возникают при значительном уменьшении массы функционирующих ß-клеток, то от момента нарушения чувствительности клеток к инсулину, до проявления нарушения углеводного обмена, может пройти от нескольких до десятков лет. Скорость снижения количества ß- клеток может варьировать в зависимости от наследственной предрасположенности. Возникновение первичного дефекта на уровне ß-клеток, так же возможно, тогда заболевание манифестирует как нарушение секреции инсулина, а инсулинорезистентность развивается параллельно или вслед за нарушением секреции инсулина (A.C. Аметов, 2009; И.И. Дедов , 2009).

Таким образом, развитие сахарного диабета типа 2 можно представить в виде процесса, который проходит следующие фазы или стадии:

1 фаза — наличие первичной инсулинорезистентности и других генетически обусловленных нарушений инсулина;

2 фаза - достаточная адаптация островкового аппарата поджелудочной железы к повышенной потребности в инсулине, позволяющая обеспечить синтез инсулина в таком количестве, которое необходимо для преодоления имеющейся инсулиновой резистентности. Это сопровождается нормальным состоянием углеводного обмена и гиперплазией ß- клеток островка поджелудочной железы;

Зфаза — умеренная декомпенсация островкового аппарата поджелудочной железы, проявляющаяся нарушением гликемии натощак и /или нарушенной толерантностью к углеводам;

4 фаза - выраженная декомпенсация ß- клеток островков поджелудочной железы, сопровождающаяся клинической манифестацией сахарного диабета (возможность достижения компенсации диабета применением диетотерапии и пероральных сахароснижающих препаратов);

5 фаза - декомпенсация, сопровождающаяся структурными изменениями клеток и недостаточностью секреции инсулина (на терапии пероральными сахароснижающими препаратами невозможно достигнуть компенсации сахарного диабета, что диктует необходимость применения инсулинотерапии) т.е. инсулинопотребный подтип диабета типа 2 (И.И. Дедов, 2011).

Помимо инсулинорезистентности и угасающей функции бета клеток в современном взгляде на патогенез выделяется еще ряд факторов играющих роль в формирование и прогрессирование заболевания это нарушение нейроэндокринных взаимодействий в желудочно-кишечном тракте, усиление секреции глюкагона, повышение липолиза в адипоцитах, инсулинорезистентность центральной нервной системы с развитием нарушений регуляции аппетита, повышение ренальной реабсорбции глюкозы.

Инициация и скорость этих патологических процессов способствующих дальнейшему прогрессированию СД 2 типа во многом зависит от влияния внешних факторов, которые вносят свой вклад на всех стадиях СД 2 типа.

Сахарный диабет и ожирение.

Эпидемический характер распространения СД 2 типа за последние 50 лет в первую очередь в промышленно развитых странах показывает, что одним из важнейших внешних факторов является образ жизни (Munera N.E. et al, 2012). Положительный энергетический баланс, а возможно и изменение качества продуктов питания, ведет к прибавке массы тела и росту распространенности ожирения среди населения. Большинство авторов считают, что резистентность к инсулину и гиперинсулинемия индуцируются у всех пациентов, калорийность пищи которых превышает потребности организма (Sampey В.Р., 2011; Saunders T.J., 2014). При этом избыток в пище полисахаридов, ди- и моносахаридов, как и высокое процентное содержание

насыщенных жирных кислот (НЖК) приводит к инсулинорезистентности, как в клинике, так и в эксперименте. По данным Purnell and Bruznell в резистентности к инсулину основное значение имеет высокий уровень в пище НЖК и существенно меньший - избыток углеводов, моно - и ди-полисахаридов. Также имеется мнение, о влиянии на

инсулинорезистентность потребления в пишу большого количества животных жиров - С 16:0 пальмитиновой НЖК и не затрагивает С 18:0 стеариновую НЖК (Титов В.Н., 2003).

Рост распространенности числа больных сахарным диабетом увеличивается пропорционально количеству больных страдающих ожирением (A.C. Аметов, 2005; С.А. Бутрова, 2004), в связи с этим исследователями стал использоваться термин «DiObesity», или «диожирение». Ассоциативная связь, сахарного диабета 2 типа с ожирением подчеркивается в многочисленных работах (A.C. Аметов 2008), еще во второй половине 19 века, французский врач Lancereaux предложил разделять диабет на две формы, дав им название: диабет толстых и диабет худых. Дальнейшие наблюдения определили прямой характер зависимости риска развития СД 2 типа от индекса массы тела, так при ожирении I степени риск СД 2 увеличивается в - 2 раза, II степени - в 5-10 раз, III степени - более чем в 10 раз (Бутрова С.А., 2003). Корреляционная связь между индексом массы тела и частотой сахарного диабета 2 типа, наблюдается вне зависимости от половой принадлежности (Н. А. Белякова, 2003; G.A. Colditz G.A. et al,1995). Ожирение, рассматривается в настоящее время, как самым важным модифицирующий фактор риска СД 2 типа, значительно ухудшающий течение заболевания, увеличивая тем самым стоимость терапии (McAdam-Marx С., et al. 2014).

Роль ожирении в патогенезе диабета.

Ожирение является объединяющим патогенетическим звеном, между процессом формирования инсулинорезистентности и дальнейшим прогрессированием СД 2 типа.

Представления о жировой ткани как об инертном органе служащим для депонирования энергии в виде триглицеридов, остались далеко в прошлом. На сегодняшний день, жировая ткань рассматривается как метаболически активный орган являющийся местом синтеза веществ-адипокинов, таких как пептидные гормоны и цитокины, включая фактор некроза опухоли -а, интерлейкин-6, ингибитор активатора плазминогена, ангиотензиноген, лептин, адипонектин, резистин, висфатин (Rosen E.D., 2006; Mohamed-Ali, 1998). Неодинаковая экспрессия генов гормонов висцеральной и подкожной жировой ткани обуславливает регионарные различия в синтезе адипоцитокинов.

Наиболее изученным адипоцитокинам в настоящее время является лептин. Он представляет собой белок молекулярной массой 16 кДа, синтезируется адипоцитами, связываясь с рецепторами гипоталамуса и лимбической системы, подавляет аппетит и потребление пищи. Он играет сигнальную роль, информируя ЦНС о состоянии энергетического статуса в организме. Вне центральной нервной системы он повышает чувствительность мышц и жировой ткани к инсулину и ограничивает накопление жира (Unger R.H., 2005; Yau S.W., 2014). Экспрессия лептина напрямую зависит от содержания липидов в клетках, в большей степени в подкожно жировой ткани. При ожирении отмечается существенное повышение секреции лептина (Considine R.V.,1996). У обследованных лиц с нормальным уровнем глюкозы в крови выявлена взаимосвязь между содержанием лептина в крови и уровнем инсулина натощак как при ожирении, так и при нормальной массе тела (Yuan Т., 2010). Лептин прямо пропорционально коррелирует с выраженностью инсулинорезистентности,

независимо от массы тела (Franks P.W., 2005). Механизм развития инсулинорезистентности на фоне гиперлиптинемии обусловлен дефосфолирированием субстрата 1 рецептора инсулина (IRS-1) Субстрат 1 рецептора инсулина (IRS-1) - главный. Этот цитоплазматический белок фосфорилируется по остаткам тирозина немедленно после стимуляции инсулином. Фосфорилирование субстрата инсулина ведет к плейотропной реакции клетки на инсулиновый сигнал. От степени фосфорилирования субстрата зависит увеличение или уменьшение клеточного ответа на инсулин, амплитуда изменений в клетках и чувствительность к гормону. Мыши лабораторной линии, лишенные гена IRS-1, проявляют резистентность к инсулину и сниженную толерантность при нагрузке глюкозой (Cohen, В., 1996; de Alvaro С, 2004). С другой стороны, лептин может активировать 5'АМФ-активируемая протеинкиназа (АМРК), (клеточная протеинкиназа, контролирующая энергетический баланс клетки в результате клетка переходит в энергосберегающее состояние (в том числе блокирует синтез жирных кислот и активирует их окисление). Окисление глюкозы и уменьшение аккумуляции СЖК в клетках мышечной ткани повышает утилизацию глюкозы мышцами (Jeukendrup А. Е. 2002). Инсулинорезистентность на фоне гиперлептинемии также может быть связанна с нарушением влияния адренергеческой системы в переферических тканях ( Pittas A.G., 2004). Наблюдения также показывают, что отсутствие лептина у крыс приводит к развитию фенотипа, включающего гиперинсулинемию, ожирение инсулинорезистентность (D'souza А.М, 2014). Таким образом, и гиполептинемия и гиперлептинемия связаны с инсулинорезистентностью (Ceddia, R. В., 2000).

По мимо регуляции энергетического баланса, лептин способен активировать такие воспалительные клетки как макрофаги, нейтрафильные гранулоциты, Т- лимфоциты, а также стимулировать секрецию цитокинов в них. Избыточная продукция лептина служит маркером воспаления,

поражения жировой ткани и ведет к сдвигу баланса окислительных и восстановительных процессов в организме в прооксидантную сторону (с гиперпродукцией перекисных соединений). Была отмечена способность лептина стимулировать клеточный иммунный ответ с увеличением продукции провоспалительных цитокинов. Так же выявлена связь концентрации сывороточного лептина с уровнем С-реактивного белка (Шварц В., 2010).

Следовательно, повышенная секреция лептина при ожирении способствует развитию воспалительной реакции (Fantuzzi G, 2007). Таким опосредованным путем лептин может способствовать развитию СД 2. Установлена положительная корреляция между уровнем лептина в крови и чувствительностью к инсулину, ИМТ, окружностью талии, и гипергликемией (Banerji М.А.,1999).

Влияние распределения жировой массы на риск развития метаболических нарушений еще в 1947 году была отмечена J. Vague. Впервые описав два типа ожирения, андроидный и гиноидный, он отметил более частое сочетание с андроидным (центральным) типом ожирения таких заболеваний, как диабет и гипертоническая болезнь.

Это было подтверждено последующими эпидемиологическими исследованиями, которые подтвердили неблагоприятный характер распределения жира в абдоминальной области, его частое сочетание с гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью (Rosengren А., 1999; Lim S., 2013; Fox C.S., 2007; Shelgikar K.M., 1991).

В настоящее время известно, что риск развития инсулинорезистентности и нарушения толерантности к глюкозе связанны не с подкожным, а именно с висцеральным отложением жира, вне зависимости от общей массы тела (Racette S.B., 2006; Wang Y., 2005; Oliveros E., 2014).

Впервые термин нечувствительности к инсулину (синоним инсулинорезистентности) использовали Himsworth и Kerr для определения относительно плохого ответа на введение экзогенного инсулина у больных СД и ожирением (Himsworth Н.Р.,1939).

Чаше всего под инсулинорезистентностью понимают состояние, сопровождающиеся нарушением утилизации глюкозы клетками различных тканей организма к сахароснижающему действию инсулина (Дедов И.И, 2000; Балаболкин М.И.,1998; Дедов И. И., 2003; Del Prato S., 1994). Однако современное понимание инсулинорезистентности не ограничивается параметрами углеводного обмена, и включает в себя метаболизм белков, жиров, экспрессию генов, функции клеток эндотелия и др. (Балаболкин М. И., 2001; Шестакова М.В., 2002; Clausen J.O., 1996; Kumar S, 2005).

Ухудшение чувствительности периферических тканей к инсулину может проявляться на уровне специфических рецепторов, в виде нарушения фосфорилирования ß- субъединицы инсулинового рецептора тирозинкиназой, и последующего аутофосфорилирования рецептора инсулина, или нарушением пострецепторного действие инсулина на уровне активирования и транслокации GLUT (Дедов И.И., 2006).

Множество работ посвящено изучению патогенеза развития инсулинорезистентности у больных СД 2 типа. Первичным местом развития инсулинорезистентности считается жировая ткань (Alberti KGMM, et al, 2009). Инсулинорезистентность на уровне жировой ткани проявляется нарушением синтеза адипокинов, что приводит к нарушению действия инсулина во всем организме ( Pittas A.G., 2004). Неадекватная секреция адипокинов, также способна ухудшать передачу инсулинового сигнала (Jazet I. М., 2003; Mooradian, A. D., 2001). В настоящее время рассмотрена роль процесса липолиза висцеральной жировой ткани в патогенезе гипергликемии, гиперинсулинемии и дислипидемии (Джанашия П.Х., 2008).

Большая метаболическая активность в частности липолитическая обусловлена низким содержанием инсулиновых рецепторов на мембране адипоцитов висцерального жира и высокой плотностью рецепторов к катехаломинам. Возможно, также имеет значение повышение содержания в сальнике 0-3 и снижения альфа 2 адренорецепторов (Савельева JI.B, 2003; Lonnqvist F. 1995). Снижение антилиполитического действия инсулина на адипоциты висцеральной жировой ткани повышает продукцию свободных жирных кислот, которые поступают в печень по средствам воротной вены (Клебанова Е.М., 2008). Приводя к развитию инсулинорезистентности печени за счет угнетения окисления глюкозы в цикле Рэндла (Терещенко И. В., 2002). Инсулинорезистентность печеночной ткани проявляется подавлением синтеза гликогена, активацией гликогенолиза и глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы, которая в дальнейшем поступает в кровоток ( Bock G., 2007). Это может быть причиной развития гипергликемии при СД 2 типа наряду с уменьшением утилизации глюкозы периферическими тканями. Клинически важным моментом печеночной инсулинорезистентности у больных СД 2 типа, является нарушение синтеза липопротеидов (De Fronzo, R. А., 1988). Снижение печеночного клиренса инсулина на фоне резистентности печени, так же способствует гиперинсулинемии (Peins A.N., 1988; Шестакова М.В., 2002).

Нарушение секреции адипоцитокинов и повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) приводит к формированию инсулинорезистентности мышечной ткани, которая проявляется нарушением поступления глюкозы в миоциты, из кровотока, и ее последующей утилизации (De Fronzo R.A., 1992). Инсулинрезистентность мышечных волокон также может быть спровоцирована гиперинсулинемией. Располагающееся в скелетных мышцах депо жировой ткани, также играет роль в формировании инсулинорезистентности (Lemieux I, 2009). Показано, что при ожирении возрастает, как общая жировая, так и нежировая масса (Ravussin Е., 1990).

При этом количество мышечных клеток, не увеличивается, а происходит их гипертрофия с нарушением трофических процессов (Lillioja S., 1987). Экспериментально доказано, что при диете с большим содержанием жира триглицериды накапливаются не в жировой ткани, а преимущественно в скелетных мышцах и печени (Lemieux I, 2009). Это значительно усугубляет гипергликемию у больных СД 2 типа, так как жировая ткань ответственна за утилизацию только 10% от общего количества используемой организмом глюкозы, а мышцы утилизируют 60-70% плазменной глюкозы (Rasmussen-Torvik L.J., 2012; Deeb S., 1998).

Показатели характеризующие нарушение лип ид но го обмена ири сахарном диабете 2тина.

Похожие диссертационные работы по специальности «Эндокринология», 14.01.02 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Абаева, Мадина Шамильевна, 2014 год

Список литературы:

1. Аметов A.C., Долгов В.В., Щетникович К.А., Ройтман А.П., Демидова Т.Ю. /Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов, сахарный диабет// Тверь: "Триада", 2002 г.- 112 е.;

2. Аметов А.С, Демидова Т.Ю., Ройтман А.П., Селиванова A.B./ Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа. // РМЖ. -2005. -Т.13. -№6. - С.361-367;

3. Аметов A.C. /Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения. -2-е изд., перераб. и доп.-М.:ГЕОТАР-Медиа.- С. 2013-1032;

4. Аметов A.C. /Избранные лекции по эндокринологии/М.-ООО «Медицинское инфармационное агенство», 2009.- 496 с;

5. Аметов A.C. Ожирение - проблема всех возрастов и всех стран // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. -М. -2008. - С.25-28;

6. Аметов A.C. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарномдиабете 2 типа: роль инкретинов // РМЖ. -2006. -Т. -№ 26. -С. 1867-1872;

7. Аметов A.C. Сахарный диабет 2 типа. Основы патогенеза и терапии. Москва. -2003;

8. Аметов A.C., Пьяных О.П., Ильичева A.B. Роль и место глюкагонопо-добного пептида-1 в управлении сахарным диабетом 2 типа // VI Московский городской съезд эндокринологов "Эндокринология столицы": программа, материалы съезда, каталог участников выставочной экспозиции. М. -2008. -С. 34-39;

9. Анциферов М.Б., Зилов A.B. Перспективы применения ингибиторов ДПП-4 при сахарном диабете 2: инициация и продолжение терапии //Фарматека. 2010.Т16 .-С. 10-14;

Ю.Балаболкин М.И. Эндокринология. - М., 1998;

11.Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2001.-Т1.-С.28-37

12.Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Майоров А.Ю., Анциферов М.Б. Этиология и патогенез сахарного диабета 2 типа.// В руководстве для врачей «Сахарный диабет» (И.И. Дедов, М.В. Шестакова).

М.¡Универсум Паблишинг. -2003. -С. 133-150.

13.Белякова Н.А., Мазурова В.И. Ожирение. -СПб. -2003. -231 с

14-Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению// РМЖ. 2001.- Т 9. №2.-С. 56-60;

15.Бутрова С.А. Современная фармакотерапия ожирения. // Consilium Medicum. -2004. -Т.6. -№9. -С.669-674;

16.Бутрова С.А. Эффективность Глюкофажа в профилактике сахарного диабета 2 типа.// Русский медицинский журнал. - Т.П. - №27. - 2003. -С. 1494-1498;

17.Даниел Г. Бессесен, Роберт Кушнер. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение - М.: ЗАО «Издательство БИНОМ». -2004. -267 с.

18.Виллхауэр Э./ Вилдаглиптин: первый ингибитор дипептидилпептидазы -4//Сахарный диабет .-2010.-№3.-С. 118-120.

19.Дедов И. И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. - М.: Универсум Паблишинг, 2003.

20. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозная возможность ее преодоления. Врач. 2006;

21.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. - М.: Медицина, 2000;

22.Дедов И.И., Шестакова М.В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2 типа. Москва. ФГУ ЭНЦ. 2010;

23. Дедов И.И., Шестакова М.В ./Сахарный диабет : острые и хронические осложнеия /М.ЮОО Издательство « Медицинское информированное агенство» , 2011.- 480с;

24.Дедов И.И./р-клетка: секреция инсулина в норме и патологии/М. 2009 г.- 156с;

25.Дедов И.И., Шестакова М.В./Сахарный диабет ¡диагностика, лечение профилактика /М.ЮОО Издательство « Медицинское информированное агенство» , 2011.-808с;

26.Демидова И.Ю., Игнатова Н., Рейдне И. Метформин (сиофор): механизм действия и клиническое применение // Клинич. эндокринология.- 1998. № 4.-С. 3-27;

27.Джанашия П.Х., Мирина Е.Ю. Нарушение липидного обмена при са-

харном диабете 2 типа и варианты его коррекции. // РМЖ. -2008. - Т. 16. -№11.-С.1156-1567;

28.Долгов В.В., Селиванова A.B.: Биохимические исследования в клинико- диагностических лабораториях ЛПУ первичного звена здравоохранения. - СПб.: «Витал Диагностике СПб», 2006.-231 е.;

29.Друк И.В., Нечаева Г.И, Кореннова О. Ю./ Ситаглиптин: настоящие позиции и перспективы в терапии сахарного диабета 2 типа// Фарматека.2012 -№3. С.-16-21;

30.Клебанова Е.М./ Роль гормонов жировой ткани в патогенезе инсулиновой резистентности при сахарном диабете типа 2 и пути ее коррекции. Автореф. дис..докт. мед. наук. -М. -2008. -30 с;

31.Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. - СПб: Питер Ком, 1999 г. - 512 с;

32.Лечение ожирения. Рекомендации для врачей. Под ред. Бутровой С.А. М., 2000, 21 с.

33.Лямин П.А.: Липидный обмен. Под ред. Ройтберга Г.Е Метаболический синдром//МЕДпресс-информ. -2007.-С. 161-180;

34.Мкртумян A.M. Патофизиологический подход в лечении сахарного диабета 2 типа // Леч. врач. -2008. -№3. -С.45-50;

35.Научный симпозиум "Метаболический синдром. Новые подходы к лечению //Кардиология. 2000. №8. С. 77-80;

36.Никонова Т.В. /Метформин пролонгированного действия (глюкофаж лонг) в уравлении сахарным диабетом 2 типа. //Фарматека.- 2012.-№3.-С.49-52;

37.Пупкова В.И./Гиперлипопротеинэмия //Новосибирск: ЗАО «Вектор-бест».-2006.-32 е.;

38.Савельева Л.В. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. -2003. - С.54-57

39.Смирнова О.М., Шишкина Н.С./ Дислипидемия при сахарном диабете. Пути коррекции. Под ред. Дедова И.И., Москва, 2006, 25 е.;

40.Старостина Е.Г. Древаль A.B. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. М. 2000.104 с.

41.Танянский Д.А.,Э.М. Фирова /Связь содержания адипонектина в крови мужчин с обменом углеводов и липидов//Медицинский

академический журнал. - Т.8, №3.-2008 .-С.96-102;

42.Терещенко И. В./ Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. // Клиническая медицина. -2002. -№7. -С.9-14;

43.Титов В.Н., ОсиповС.Г. /Атеросклероз Роль эндогенного воспаления, белков острой фазы и жирных кислот //М.:Издательство Фонда «Клиника XXI века».-2003.-279с.

44.Ушакова Т.П.: Компоненты метаболического синдрома. Под ред. Ройтберга Г.Е. /Метаболический синдром. МЕДпресс-информ.- 2007.-С. 19-30;

45.Шварц В. Воспаление как фактор патогенеза инсулинорезистентности и сахарного диабета 2-го типа.//Терапевтический архив.- 2009.-№10.- С. 74-80;

46.Шестакова М.В. Дисфункция эндотелия — причина или следствие метаболического синдрома? // Российский медицинский журнал 2001. Т. 9. № 2. С. 88-90;

47.Шестакова М.В., Брескина О.Ю./ Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению // Consilium medicum. -2002.-С. 34- 37;

48.Anderson P.J., Chan J.C., Chan Y.L., et al. Visceral fat and cardiovascular risk: factors in Chinese NIDDM patients// Diabetes Care 1997; Vol. 20.-P. 4-8;

49.Aitman T.J., Godsland I.F., Farren В., Crook D., Wong H.J., Scott J./Defects of insulin action on fatty acid and carbohydrate metabolism in familial combined hyperlipidemia.Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997;

50.Alberti KGMM, Eckel R.H., Grundy S.M., et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the international diabetes federation task force on epidemiology and prevention; National heart, lung, and blood institute; American heart association; World heart federation; International atherosclerosis society; And international association for the study of obesity. Circulation. 2009;

51.Almind K., Ambye L., Urhamraer S.A., Hansen Т., Echwald S.M., Hoist J. J., Gromada J., Thorens В., Pedersen O. Discovery of amino acid variants in the human glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor: the impact on the pancreatic beta cell responses and functional expression studies in Chinese hamster fibroblast cells. // Diabetologia. -1998.-Vol.41.-P. 1194-1198;

52.American Diabetes Association: Consensus statement. Role of cardiovascular risk factors in prevention and treatment of macrovascular

disease in diabetes. Diabetes Care. 1989, V.12, P. 573-9;

53.Anderson P.J., Chan J.C., Chan Y.L., Tomlinson B., Young R.P., Lee Z.S., Lee K.K., Metreweli C., Cockram C.S., Visceral fat and cardiovascular risk factors in Chinese NIDDM patients/.Diabetes Care.- 1997 Dec;V-20.№12. -P. 1854-8;

54.Andronico G., Mangano M.T., Nardi E. et al. Insulin-like growth factor-1 and sodium-lithium countertransport in essential hypertension and in hypertensive left ventricular hypertrophy// J Hypertens.- 1993,- №11. P. 1097-1101;

55.Apridonidze T., Essah P.A., luorno M.J., Nestler J.E. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in women with polycystic ovary syndrome// J Clin Endocrinol Metab.- 2005.-№ 90.-P. 1929-1935;

56.Asch S., Wingard D.L., Barrett-Connor E.L. "Are insulin and hypertension independently related?"// Ann Epidemiol.- 1991.-№1. P. 231-244;

57.Baker S.T., Strauss B.J., Prendergast L.A., Panagiotopoulos S., Thomas G.E., Vu T., Proietto J., Jerums G. /Estimating dual-energy X-ray absorptiometry-derived total body skeletal muscle mass using single-slice abdominal magnetic resonance imaging in obese subjects with and without diabetes: a pilot study//Eur J Clin Nutr.- 2012 .-V.66. №5.-P.628-632;

58.Banerji M.A. et al./Body composition, visceral fat, leptin, and insulin resistance in Asian Indian men// J Clin Endocrinol Metab.-1999;

59.Barnett A., Ausworth J., Jameson K., Mann R. A review of the effects of an-tihyperglycaemic agents on body weight: the potential of incretin targeted therapies. // Curr. Med. Res. Opin. -2007. -Vol.23. -P. 1493-1507;

60.Barnett A.H., Burger J., Johns D., Brodows R. Tolerability and efficacy of exenatide and titrated insulin glargine in adult patients with type 2 diabetes previously uncontrolled with metformin or a sulfonylurea: a multinational, randomized, open-label, two-period crossover noninferiority trial. // Clin. Ther. -2007. -Vol.29. -P.2333-2348;

61.Barzilai N, Wang J, Massilon D, Vuguin P, Hawkins M, Rossetti L. Leptin selectively decreases visceral adiposity and enhances insulin action/J Clin Invest.- 1997.-Vol.100. №12.-P. 3105-3110;

62.Bloomgarden Z.T., Dodis R., Viscoli C.M. Lower baseline glycemia reduces apparent oral agent glucose-lowering efficacy: a meta-regression analysis. //Diabetes Care. -2006. -Vol.29. -P.2137-2139;

63.Bock G., Chittilapilly E., Basu R., et al Contribution of hepatic and

extrahepatic insulin resistance to the pathogenesis of impaired fasting glucose. Role of increased rates of gluconeogenesis// Diabetes. 2007.-№56.-P. 1703-1710;

64.Boden G., Laakso M. Lipids and glucose in type 2 diabetes// Diabetes Care.- 2004.-Vol.27.№9.- P. 2253-2259;

65.Bosi E., et al. Effects of Vildagliptin on Glucose Control Over 24 Weeks in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Metformin. //Diabetes Care .-2007.- №30.-P.890-895;

66.Bouza C., Lopez-Cuadrado T., Gutierrez-Torres L. F., Amate J. Efficacy and safety of metformin for treatment of overweight and obesity in adolescents: an updated systematic review and meta-analysis.// Obes. Facts. -2012. -Vol. 5. №35.-P.753-765;

67.Cahova M., Vavrinkova H., Kazdova L./Glucose-fatty acid interaction in skeletal muscle and adipose tissue in insulin resistance.// Physiol Res. 2007; Vol.56. №1.-P.1-15.

68.Carr M.C., Brunzell J.D. Abdominal obesity and dyslipidemia in the metabolic syndrome: importance of type 2 diabetes and familial combined hyperlipidemia in coronary artery disease risk// J Clin Endocrinol Metab. 2004.-№89.-P.2601-2607;

69.Carey V.J., Walters E.E., Colditz G.A., Solomon C.G., Willett W.C., Rosner B.A., Speizer F.E., Manson J.E./ Body fat distribution and risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. The Nurses' Health Study. //Am J Epidemiol. -1997 Vol.145 №37.-P.614-9;

70.Casey B.A,. Kohrt W.M., Schwartz R.S., Van Pelt R.E.Subcutaneous Adipose tissue insulin resistance is associated with visceral adiposity in postmenopausal women//Obesity (Silver Spring). 2014.

doi: 10.1002/oby.20703;

71.Caterson I.D. Obesity and its management. Aust Prescr. -1999, №22: P. 1216;

72.Ceddia, R. B., Koistinen, H. A., Zierath, J. R., Sweeney, G. Analysis of paradoxical observations on the association between leptin and insulin resistance. //FASEB J. -2000.- Vol. 16.№10.-P.1163-1176;

73.Chandron, M. A., Chandron, S. A., Phillips T. Ciaraidi, R. R. Henry Adiponectin : more than just another fat cell hormone? // Diabetes Care. -2003. -Vol. 26.-P. 2442—2450;

74.Charbonnel B., Karasik A., Liu J. Efficacy and safety of the dipeptidyl pep-tidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin

alone. // Diabetes Care. -2006. -Vol.29. -P.2638-2643.

75.Chan V.O., McDermott S., Buckley O., Allen S., Casey M., O'Laoide R., Torreggiani W.C.The relationship of body mass index and abdominal fat on the radiation dose received during routine computed tomographic imaging of the abdomen and pelvis.//Can Assoc Radiol J.- 2012 Vol.63. №4.-P.260-266;

76.Cignarelli M., DePergola G., Picca G., et al. Relationship of obesity and body fat distribution with ceruloplasmin serum levels. //Int J Obes. Relat Metab Disord. 1996. V.20 P. 809-813;

77.Clausen J.O., Borch-Johnsen, K., Ibsen, H.,Bergman R.N., Hougaard P., Winther, K., Pedersen O. Insulin sensitivity index, acute insulin response, and glucose effectiveness in a population-based sample of 380 young healthy Caucasians. Analysis of the impact of gender, body fat, physical fitness, and life-style factors .//Journal Clinical Investigations. 1996; Vol.98 №5.-P.l 195-1209;

78.Cnop M., Landchild M.J., Vidal J., Havel P.J., Knowles N.G., Carr D.R., Wang F., Hull R.L., Boyko E.J., Retzlaff B. M., Walden C.E., Knopp R.H., Kahn S.E. The concurrent accumulation of intraabdominal and subcutaneous fat explains the association between insulin resistance and plasma leptin concentrations.//Diabetes. 2002.-№51: 1005-1015;

79.Cohen B.J, Novick D., Rubinstein M. Modulation of insulin activities by leptin.//Science. -1996 .- Vol. 274.№ 5290.-P.1185-8;

80.Colditz, G. A., Willett, W. C., Rotnitzky A., Manson, J. E. Weight gain as a risk factor for clinical diabetes mellitus in women. //Ann Intern Med. 1995; Vol. 122.№7.-P. 481-486;

81.Considine R.V., Considine E.L., Williams C.J., Hyde T.M., Caro J.F.The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations.// Diabetes.- 1996.- Vol. 45.№7.-P.992-994;

82.Cook M.N., Girman C.J., Stein P.P., Alexander C.M. Initial monotherapy with either metformin or sulphonylureas often fails to achieve or maintain current glycaemic goals in patients with type 2 diabetes in UK primary care. // DiabetMed. -2007. -Vol.24. -P.350-358;

83.Creutzfeldt W. Entero-insular axis and diabetes mellitus. // Harm. Metab. Res.-1992. №26.-P.13-18;

84.Cuspidi C., Meani S., Fusi V., Severgnini B., Valerio C., Catini E., Leonetti G., Magrini F., Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives.// J Hypertens. 2004.-№ 22.-

P.1991-1998;

85.Cuspidi C., Meani S., Fusi V., Severgnini B., Valerio C., Catini E., Leonetti G., Magrini F., Zanchetti A. Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives.// J Hypertens. 2004.-№22.-P.1991-1998;

86.Dabela D., Pettitt D.J., Jones K.L., Arslanian S.A. Type 2 diabetes mellitus in mirority children and addlescens. An emerging problem // Endocrinal. metab. clin. Am. -1999. -№ 28.- P. 709-729;

87.DAlessio D.A, Vahl T.P. Glucagon-like peptide 1: evolution of an incretin into a treatment for diabetes. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2004. -Vol.286. -E882-E90;

88.Davis J., Goadrich M. The Relationship Between Precision-Recall and ROC Curves // Proc. Of 23 International Conference on Machine Learning, Pittsburgh, PA.- 2006;

89.de Alvaro C., Teruel T., Hernandez R., Lorenzo M.Tumor necrosis factor alpha produces insulin resistance in skeletal muscle by activation of inhibitor kappaB kinase in a p38 MAPK-dependent manner.// J Biol Chem. 2004 .-Vol.279.№17.-P. 17070-8;

90.de Luis D.A., Aller R., de la Fuente B., Primo D., Conde R., Izaola O., Sagrado M.G.Relation of the rs6923761 Gene Variant in Glucagon-Like Peptide 1 Receptor with Weight, Cardiovascular Risk Factor, and Serum Adipokine Levels in Obese Female Subjects. //J Clin Lab Anal. -2014 №28;

91.Deeb S., Fajas L., Nemoto M., Pihlajamaki J., Mykkanen L., Kuusisto J, Laalcso M., Fujimotol W., Auwerx J. A. Prol 2 Ala substitution in PPARg2 associated with decreased receptor activity, lower body mass index and improved insulin sensitivity.// Nature Genet.- 1998; №20.-P.284-287;

92.DeFronzo R., Ratner R., Han J. Effects of exenatide (exendin-4) on glycem-ic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. // Diabet. Care. -2005. -Vol.28. -№5. -P. 1092-1100;

93.DeFronzo R.A., Bonadonna R.S., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A balanced overview. Diabetes Care. 1992; №15.-P. 318-368;

94.DeFronzo R. A., Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes. 1988.-№37.-P.667-687;

95.Degn K.B., Brock B., Juhl C.B. Effect of intravenous infusion of exenatide (synthetic exendin-4) on glucose-dependent insulin secretion and couter-regularion during hypoglycemia. // Diabetes. -2004. -Vol.53. -N9. -P.2397-2403;

96.Del Prato S., Leonetti F., Matsuda M., DeFronzo R.A. et al. Effect of sustained physiologic hyperinsulinemia and hyperglycaemia on insulin secretion and insulin sensitivity in man.// Diabetologia. -1994.- №37.-P. 1025-1035;

97.den Boer M.A., Voshol P.J., Kuipers F., Romijn J.A., Havekes L.M. Hepatic glucose production is more sensitive to insulin-mediated inhibition than hepatic VLDL-triglyceride production.//Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2006;

98.Derchi L.E., Solbiati L., Rizzatto G., De Pra L. Normal anatomy and pathologic changes of the small bowel mesentery: US appearance.// Radiology. 1987. V.164. P. 649-652;

99.Despres J.P., Lamarche B., Mauriege P., Cantin B., Dagenais G.R., Moorjani S, Lupien PJ.Hyperinsulinemia as an independent risk factor for ischemic heart disease.// N Engl J Med.- 1996;

100. Despres J.P., Lamarche B., Mauriege P., Cantin B., Lupien P.J., Dagenais G.R.Risk factors for ischaemic heart disease: is it time to measure insulin?//Eur Heart J. -1996;

101. Despres J.P, Lamarche B. Effects of diet and physical activity on adiposity and body fat distribution: implications for the prevention of cardiovascular disease.//Nutr.Res.Rev.- 1993.-№6.-P. 137-159;

102. Ding W.G., Renstrom E., Rorsman P., Buschard K., Gromada J. Glucagon-like peptide I and glucose-dependent insulinotropic polypeptide stimulate Ca2+induced secretion in rat alpha-cells by a protein kinase A-mediated mechanism. //Diabetes. -1997. -Vol.46. -P.792-800;

103. Drucker D.J., Nauck M.A. The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. //Lancet. -2006. -Vol.368. -P.1696-1705.

104. D'souza A.M., Asadi A., Johnson J.D., Covey S.D., Kieffer

T. J.Leptin deficiency in rats results in hyperinsulinemia and impaired glucose homeostasis.// Endocrinology. -2014 Vol. 155.№4.-P. 1268-79;

105. Dyck D.J., Heigenhauser G.J., Bruce C.R./ The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin

sensitivity.// Acta Physiol (Oxf). -2006;

106. Edwards C.M., Stanley S.A., Davis R. Exendin-4 reduses fasting and postprandial glucose decreases energy intake in healthy volunteers. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. -2001. -Vol.281. -№1. -P.155-161.

107. Edwards CM., Todd J.F., Mahmoudi M, Wang Z., Wang R.M., Ghatei M.A.,Bloom S.R. Glucagon-like peptide 1 has a physiological role in the control of postprandial glucose in humans: studies with the antagonist exendin 9-39. //Diabetes. -1999. -Vol.48. -P.86-93.

108. Egan J.M., Bulotta A., Hui H., Perfetti R. GLP-1 receptor agonists are growth and differentiation factors for pancreatic islet beta cells. // Diabetes Metab. Res. Rev.-2003.-Vol.l9.-P.I 15-123;

109. Egan J.M., Clocquet A.R., Elahi D. The insulinotropic effect of acute exendin-4 administered to humans: comparison of nondiabetic state to type 2 diabetes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2002. -Vol.87. -№3. -P. 1282-1290;

110. Ehses J.A., Casilla V.R., Doty T. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide promotes beta-cell survival via cyclic adenosine monophosphate-mediated caspase-3 inhibition and regulation of p-38 mitigen-activated protein kinase. // Endocrinology. -2003. -Vol.144. -P.4433-445;

111. Ehses J.A., Pelech S.L., Pederson R.A., Mcintosh C.H. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide activates the Raf-Mekl/2-ERKl/2 module via a cyclic AMP/cAMP-dependent protein kinase/Rapl-mediated pathway. //J. Biol. Chem. -2002. -Vol.277. -P.37088-37097;

112. Eissele R., Goke R., Willemet S. Glucagon-like peptide-1 cells in the gastrointestinal tract ond pancreas of rot, pig and man. // Eur. J. Clin. Invest. -1992.-Vol.22.-P.283-291;

113. Eldor R., Raz I. The Individualized Target HbAlc: A New Method for Improving Macrovascular Risk and Glycemia Without Hypoglycemia and Weight Gain.//Rev Diabet Stud. -2009.- Vol. 6.№1.-P.6-12;

114. Enzi G, Gasparo M, Biondetti PR, Fiore D, Semisa M, Zurlo F. Subcutaneous and visceral fat distribution according to sex, age and overweight, evaluated by computed tomography. //Am J Clin Nutr. 1986. V.44. P. 739-746;

115. Fantuzzi G, Mazzone T.//Arterioscler.Thromb. Vasc.Biol.-2007.-Vol 27.-P.996-1003;

116. Faria AN, Filho FFR, Ferreira SRG, Zanella MT. Impact of visceral fat on blood pressure and insulin sensitivity in hypertensive obese women. Obesity research. 2002,10: 1203-1206;

117. Farilla L., Bulotta A., Hirshberg B., Li C.S., Khoury N., Noushmehr H., Berto-lotto C, Di Mario U., Harlan D.M., Perfetti R. GLP-1 inhibits cell apoptosis and improves glucose responsiveness of freshly isolated human islets. // Endocrinology. -2003. -Vol.29. -P.213-219;

118. Fehmann H.C., Goke R., Goke B. Cell and molecular biology of the incretin hormones glucagon-like peptide-I and glucose-dependent insulin releasing polypeptide. //Endocr. Rev. -1995. -Vol.16. -P.390-410;

119. Fehmann H.C., Habener J.F. Insulinotropic hormone glucagon-like peptide-I(7-37) stimulation of proinsulin gene expression and proinsulin biosynthesis in in-sulinoma beta TC-1 cells. // Endocrinology. -1992. -Vol.130. -P. 159-166;

120. Fehse F.C., Trautmann M.E., Hoist J.J., Halseth A.E. Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diobetes. // J. Clin. Endocrinol. Metob. -2005. -Vol. 90.-P.5991-5997;

121. Finemon M.S., Bicsak T.A., Shen L.Z. Effect on glycemic control of exenatide (synthetic exendin-4) additive to existing metformin and/or sulfonylurea treatment in patients with type 2 diobetes. // Diabetes Care. -2003. -Vol.26. -N8. -P.2370-2377;

122. Fonseca V., Bakris G.L., Bell D.S., McGill J.B., Raskin P., Messerli F.H., Phillips R. A.GEMINI Investigators. Differential effect of beta-blocker therapy on insulin resistance as a function of insulin sensitizer use: results from GEMINI.//Diabet Med.- 2007 Vol.24.17.-P.759-63;

123. Fox C.S., Massaro J.M., Abdominal visceral and subcutaneous adipose tissue compartments: association with metabolic risk factors in the Framingham Heart Study.// Treatment.-2007.-№ 116.-P.39-48;

124. Franks P.W., Brage S., Luan J., Ekelund U., Rahman M.Leptin predicts a worsening of the features of the metabolic syndrome independently of obesity. //Obes Res. 2005.- Vol.l3.№8.-P.476-84;

125. Gannage-Yared M.H., Yaghi C., Habre B., Khalife S., Osteoprotegerin in relation to body weight, lipid parameters insulin sensitivity, adipocytokines, and C-reactive protein in obese and non-obese young individuals: results from both cross-sectional and interventional study.// Eur J Endocrinol.- 2008.- Vol.l58.№3.-P.353-9;

126. Ganpule-Rao A., Joglekar C., Patkar D., Chinchwadkar M., Bhat D.Associations of trunk fat depots with insulin resistance, p cell function and glycaemia a multiple technique study. //PLoS One. -2013;

127. Gerstein H.C., Miller M.E., Byington R.P. et al. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes.// N Engl J Med .-2008.- Vol.358.№24.-P.2545-59.2;

128. Gianvincenzo B., Russo O., Iacone R., Farinaro E., Gerardi M.C.Plasma leptin and blood pressure in men: graded association independent of body mass and fat pattern. // Obes res. 2003.-№l l.-P. 160166;

129. Grundy S.M.: Hypertriglyceridemia, insulin resistance, and the metabolic syndrome.// Cardiol. 1999.-V. 83.- P. 25-9;

130. Haffner S.M., Mitchell B.D., Valdez R.A.Eight-year incidence of hypertension in Mexican-Americans and non-Hispanic whites. The San Antonio Heart Study//Am J Hypertens. 1992 ;

131. Hanley A .J., Williams K., Stern M.P., Haffner S.M. Homeostasis model assessment of insulin resistance in relation to the incidence of cardiovascular disease: the San Antonio Heart Study.//Diabetes Care. 2002.- Vol.25.№7.-P.l 177-84

132. Hanson R.L., Imperatore G., Bennett P.H., Knowler W.C. Components of the "metabolic syndrome" and incidence of type 2 diabetes.//Diabetes.- 2002; №5l.P. 310-127;

133. Hernandezono A., MonterCarreola G., ZamoraGonzalez J., CardosoSaldana G., PosadasSanchez R., TorresTamayo M., PosadasRomero C. Association of visceral fat with coronary risk factors in a population-based sample of postmenopausal women.// Int J Obesity. 2002.- Vol.26.№l.-P.33-39;

134. Himsworth H.P., Kerr R.B. Insulin-sensitive and Insulin-insensitive types diabetes mellitus.// Clin Sci. 1939; №4.-P-l 19-152;

135. Hoffstedt J., Wahrenberg H., Thorne A., Lonnqvist F.The metabolic syndrome is related to beta 3-adrenoceptor sensitivity in visceral adipose tissue.//Diabetologia.-1996.-Vol.39.№7.-P.838-44;

136. Hotamisligil G.S./Molecular mechanisms of insulin resistance and the role of the adipocyte.// Int J Obes Relat Metab Disord. 2000;

137.

Hunter G.R., Snyder S.W., Kedes-Szabo T., Nicholson C., Berland

L. Intraabdominal adipose tissue values associated with risk of possessing elevated blood lipids and blood pressure. //Obes res. 1994.-№2.P.563-568;

138. Hung C.S., Lee J.K., Yang C.Y., Hsieh H.R., Ma W.Y.Measurement of visceral fat: should we include retroperitoneal fat?// PLoS One. 2014.-№17.-P.9-11;

139. Iacobellis G., Corradi D., Sharma A.M. Epicardial adipose tissue: anatomic, biomolecular and clinical relationships with the heart. //Nat Clin Pract. Cardiovasc Med. 2005. V.2. P. 536-543;

140. Jazet, I. M., Pijl, H., Meinders, A. E. Adipose tissue as an endocrine organ: impact on insulin resistance.// Neth J Med.- 2003 .-Vol.61. №6.-

P. 194-212;

141. Jeukendrup, A. E. .Regulation of fat metabolism in skeletal muscle. Ann NY Acad Sei. 2002.-№ 967.-P. 217-235;

142. Kamel E.G., McNeill G., Van Wijk-M.C. Usefulness of anthropometry and cores in predicting intra-abdominal fat in men and women. WTO Res. -2000.-№ 8.-P.36-42;

143. Kappe C., Patrone C., Hoist J.J., Zhang Q., Sjoholm A. Metformin protects against lipoapoptosis and enhances GLP-1 secretion from GLP-1-producing cells//. J Gastroenterol. 2013;

144. Karjalainen L., Pihlajamaki J., Karhapaá P., Laakso M./Impaired insulin-stimulated glucose oxidation and free fatty acid suppression in patients with familial combined hyperlipidemia: a precursor defect for dyslipidemia?//Arterioscler Thromb Vase Biol. -1998 .- Vol. 18.№1 O.P.I 548-53;

145. Kekaláinen P., Sarlund H., Laakso M.Long-term association of cardiovascular risk factors with impaired insulin secretion and insulin resistance.//Metabolism.- 2000.- Vol.49.№10;

146. Kelley D.E., Mokan M., Simoneau J.A., Mandarino L.J./Interaction between glucose and free fatty acid metabolism in human skeletal muscle.//J Clin Invest. 1993 ;

147. Kendall D.M., Riddle M.C., Rosenstock J. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. // Diabetes Care. -2005. -Vol.28. -N5. -P.1083-1091;

148. Kortelainen M.L. Association between cardiac pathology and fat tissue distribution in an autopsy series of men without premortemevidence of cardiovascular disease.// Int J Obesity. .-1996.-№20.-P. 245-252;

149. Kris-Etherton P.M., Harris W.S., Appel L.J.; American Heart Association. Nutrition Committee. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease.// Circulation. -2002.- №106.-P. 2747-2757;

150. Kumar S., O'Rahily S. Insulin Resistance. Insulin action and its disturbances in diseases. // John Wiley & Sons, Ltd., 2005;

151. Kurukulasuriya R.,Banerji M.A.,ChaicenR., Lebovitz H. Selective decrease in visceral fat is associated with weight loss during metformin treatment in African Americans with type 2 diabetes//Diabetesl999;

152. Kvist H., Sjostrom L., Tylén U. Adipose tissue volume determinations in women by computed tomography: technical considerations// Int J Obes.- 1986; Vol.l0.№l.-P.53-67;

153. Lakka H.M., Laaksonen D.E., Lakka T.A., Niskanen L.K. The metabolic syndrome and total and cardiovascular disease mortality in middle-aged men. JAMA. 2002.-№ 288.P.2709-2716;

154. Langendonk J.G., Pijl H., Toornvliet A.C./ Circadian rhythm of plasma leptim levels in upper and lower body obese women: influence of body fat distribution and weit loss.// J Clin Endocrinol Metab

V.83:P.1706-1712;

155. Lean M. Clinical handbook of weight management. London, UK. 1998, C-113

156. Lee H.O., Yim J.E., Lee J.S., Kim Y.S., Choue R.The association between measurement sites of visceral adipose tissue and cardiovascular risk factors after caloricrestriction in obese Korean women.// Nutr Res Pract. -2013 Vol.7.№l .-P.43-8;

157. Lee S., Deldin A.R., White D.,et all.Aerobic exercise but not resistance exercise reduces intrahepatic lipid content and visceral fat and improves insulin sensitivity in obese adolescent girls: a randomized controlled trial.//Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2013 Vol.305.№1 O.P.I 222-9;

158. Lemieux I., Pascot A., Couillard C., Lamarche B., Tchernof A., Almeras N., Bergeron J., Gaudet D. Hypertriglyceridemic waist: a marker of the atherogenic metabolic triad (hyperinsulinemia; hyperapolipoprotein B; small, dense LDL) in men? Circulation. 2000.-№102.-P.179-184;

159. Lemieux I., Poirier P., Bergeron J., Alméras N., Lamarche B., Cantin B., Dagenais G.R., Des.prés J.P. Hypertriglyceridemic waist: a useful screening phenotype in preventive cardiology?// Can J Cardiol.

2007 Vol.25.№3.-P. 140.;

160. Lemieux S., Prud'homme D., Bouchard C., Tremblay A., Despres J. P. /A single threshold value of waist girth indentifles normal-weight and overweight subjects with excess visceral adipose tissue.// Am J Clin Nutr. 1996. V. 65. P. 685-693;

161. Lewis J.T., Dayanandan B., Habener J.F., Kieffer T.J. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide confers early phase insulin release tooral glucose in rats: demonstration by a receptor antagonist. // Endocrinology. -2000. -Vol.141. -P.3710-3716;

162. Li Y., Honsolio T., Yusta B., Ris F., Halban P.A., Drucker D J. Glucagon-like peptide-1 receptor signaling modulates beta cell apoptosis. //J.biol. Chem. -2003. -Vol.278. -P.471-478;

163. Lillioja S., Young A.A., Culter C.L., Bogardus C. et al. Skeletal muscle capillary density and fiber type are possible determinants of in vivo insulin resistance in man.// J Clin Invest. -1987.- Vol.80.№2.-P.415-424;

164. Lim S., Meigs J.B.Ectopic fat and cardiometabolic and vascular risk.//Int J Cardiol.- 2013 .- Vol. 169.№3.-P. 166-76;

165. Lonnqvist F., Thome A., Nilsell K., Arner P. et al. A pathogenic role of visceral fat beta 3-adrenoceptors in obesity.// J Clin Invest. 1995 Vol. 95 .№3 .-P. 1109-1116;

166. Lottenberg S.A., Giannella-Neto D., Derendorf H., Rocha M. Effect of fat distribution on the pharmacokinetics of Cortisol in obesity//.Int J Clin Pharmacol Ther. 1998;

167. MacLean P.S., Vadlamudi S., MacDonald K.G.: Impact of insulin resistence on lipoprptein subpopulation distribution in lean and morbidly obese nondiabetic women. //Metabolism.- 2000.-№ 49, P. 285-92;

168. Maida A. Lamont B.J., Cao X., Drucker D.J. Metformin regulates the incretin receptor axis via a pathway dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-a in mice// Diabetologia.2011.-№54-339;

169. Mâkinen S., Skrobuk P., Nguyen Y.H., Koistinen H.Mechanisms of insulin resistance.// Duodecim. 2013; Vol.l29.№20.-P.2115-22;

170. Mathieu P., Pibarot P, Larose E, Poirier P, Marette, Després JP. Visceral obesity and heart. Int J Biochem Cell BIOL 2008.-№40.-P.821-36;

171. McAdam-Marx C., Mukherjee J., Bellows BK., Unni S., Ye X.,

Iloeje U., Brixner D.I.Evaluation of the relationship between weight change and glycemic control after initiation of antidiabetic therapy in patients with type 2 diabetes using electronic medical record data.// Diabetes Res Clin Pract. 2014;

172. Misra A., Garg A., Abate N., Peshock R.M., Stray-Gundersen J., et al.Relationship of anterior and posterior subcutaneous abdominal fat to insulin sensitivity in nondiabetic men.// Obes Res.-1997.-№ 5.-P. 93-99;

173. Mitchell B.D,. Haffner S.M., Hazuda H.P., Valdez R, Stern M.P.The relation between serum insulin levels and 8-year changes in lipid, lipoprotein, and blood pressure levels.//Am J Epidemiol.- 1992 ;

o

174. Mohamed-Ali, V., Pinkney, J. H., Coppack, S. W. Adipose tissue as an ehdocrine and paracrine organ. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998; 22 (12): 1145-1158.

175. Mooradian, A. D. Obesity: a rational target for managing diabetes mellitus.// Growth.Horm IGF Res.- 2001.-№.-P.79-83;

176. Mori Y., Hoshino K., Yokota K., Yokose T., Tajima N.Increased visceral fat and impaired glucose tolerance predict the increased risk of metabolic syndrome in Japanese middle-aged men.//Exp Clin Endocrinol Diabetes. -2005/- Vol.113.№6.-P. 334-339;

177. Munera N.E., Uscategui R.M., Parra B.E., Manjarres L.M., Patino F., Velasquez C.M., Estrada A., Bedoya. G, Parra V.Environmental risk factors and metabolic syndrome components in overweight youngsters//Biomedica.- 2012 .-Vol.32.№l.-P.77-91;

178. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation//2002.- 106.-P. 3143-3421;

179. Nauck M.A., Bortels F., Orskov C Additive insulinotropic effects of exogenous synthetic human gastric inhibitory polypeptide and glucogon-like peptide-1 -(7-36) amide infused at near- physiological insulinotropic hor mone ond glucose concentrations. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993 .Vol. 76.-P.912-917.

180. Nauck M.A. Incretin-Based Therapies for Type 2 Diabetes Mellitus: Properties, Functions, and Clinical Implications.// Am J Med .-2011.-№ 124.-P.3-18;

181. Nilsson P.M. et al. // Hypertens. 1994. V. 12. № 8. P. 965—969.

182. Ninomiya J.K., LTtalien G., Criqui M.H., Whyte J.L., Gamst A., Chen R.S.. Association of the metabolic syndrome with history of myocardial infarction and stroke in the Third National Health and Nutrition Examination Survey.// Circulation.- 2004.-№.- 109.-P.42-46;

183. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Report of a WHO consultation on Obesity. Geneva, World Health Organization. -1997.-P.276;

184. Oka R., Kobayashi J., Inazu A., Yagi K. Contribution of visceral adiposity and insulin resistance to metabolic risk factors in Japanese men.// Metabolism.- 2010;

185. Oliveros E., Somers V.K., Sochor O.The concept of normal weight obesity.// Prog Cardiovasc Dis.- 2014.- Vol.56.№4.-P. 426-33;

186. Ohsuzu F., Kosuda S., Takayama E., Yanagida S.Imaging techniques for measuring adipose-tissue distribution in the abdomen: a comparison between computed tomography and 1.5-tesla magnetic resonance spin-echo imaging.//Radiat Med. -1998.- Vol.l6.№2.-P. 99-107;

187. Oz Gu O., Kiykci S., Ersoy C., et al.Effect of sitagliptin monotherapy on serum total ghrelin levels in people with type 2 diabetes. //Diabetes Res Clin Pract.- 2011. Vol.94.№2.-P.212-16;

188. Park H.S., Lee K.Greater beneficial effects of visceral fat reduction compared with subcutaneous fat reduction on parameters of the metabolic syndrome: a study of weight reduction programmes in subjects with visceral and subcutaneous obesity.//Diabet Med. -2005 Vol.22.№3.-P.266-272;

189. Peins A.N., Struve M.F., Mueller R.A., Lee M.B., Kissebah A.H. et al. Glucose metabolism in obesity: influence of body fat distribution. /J Clin Endocrinol Metab.- 1988.- Vol.67.№4.-P.760-767;

190. Perfetti R. The role of GLP-1 in the regulation of the islet cell mass. //Medscape Diabet. Endocrinol. -2004. -Vol.6. -N2. -P.134-138;

191. Perfetti R., Zhou J., Doyle M.E., Egan J.M. Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats. // Endocrinology. -2000. -Vol.141. -P.4600-1605;

192. Pihlajamaki J., Karjalainen L., Karhapaa P., Vauhkonen I., Laakso M./Impaired free fatty acid suppression during hyperinsulinemia is a characteristic finding in familial combined hyperlipidemia, but insulin

resistance is observed only in hypertriglyceridemic patients.//Arterioscler Thromb Vase Biol. -2000.- Vol.20.№l 1.-P. 164-70;

193. Pittas A.G., Joseph N.A. Adipocytokines and insulin resistance. //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2004. -№89.-P. 447-452;

194. Pontiroli A.E., Pizzocri P., Giacomelli M., et al. Ultrasound measurement of visceral and subcutaneous fat in morbidly obese patients before and after laparoscopic adjustable gastric banding: comparison with computerized tomography and with anthropometric measurements. //Obes Surg. 2002. V.12 P.648-651;

195. Poon T., Nelson P., Shen L. Exenatide improves glycemic control and reduces body weight in subjects with type 2 diabetes: a dose-ranging study. //Diabetes Technol. Ther. -2005. -Vol.7. -N3. -P.467-477;

196. Pouliot M.C., Despres J.P., Lemieux S., Moorjani S., Bouchard C., Tremblay A., Nadeau A., Lupien P.J.. Waist circumference and abdominal sagittal diameter: best simple anthropometric indexes of abdominal visceral adipose tissue accumulation and related cardiovascular risk in men and women. //Am J Cardiol. -1994.-№73.-P.460-468;

197. Racette S.B., Evans E.M., Weiss E.P., Hagberg J.M., Holloszy J.O. Abdominal adiposity is a stronger predictor of insulin resistance than fitness among 50-95 year olds.// Diabetes Care.-2006.-№ 29.-P.673-678;

198. Rankinen T., Kim S.Y., Perusse L., Despres J.P., Bouchard C. The prediction of abdominal visceral fat level from body composition and anthropometry: ROC analysis// Int J Obesity.- 1999.-№ 23.-P. 801-809;

199. Rasmussen Torvik L.J., Pankow J.S., Jacobs D.R .Jr., Steinberger J., Moran A., Sinaiko A.R. Development of associations among central adiposity, adiponectin and insulin sensitivity from adolescence to young adulthood.//Diabet Med. -2012 ; Vol.29.№9.-P.: 1153-8;

200. Ratner R.E., Maggs D., Nielsen L.L., Stonehouse A.H. Long term effects of exenatide therapy over 82 weeks on glycemic control ond weight in over-weigt mefformin-treored patients with type 2 diabetes mellitus. // Diabetes Obes. Metob. -2006. -№ 1. -P.233-238;

201. Ravussin E. Energy metabolism in obesity. Studies in the Pima Indians.// Diabetes Care. -1990.- Vol.l6.№l.-P. 232-238;

202. Ribeiro-Filho F.F., Faria A.N., Azjen S., Zanella M.T., Ferreira S.R. Methods of estimation of visceral fat: advantages of ultrasonography. //Obes Res. 2003. V. 11 P. 1488-1494;

203. Rosen E.D., Spiegelman B.M. /Adipocytes as regulators of energy balance and glucose homeostasis.// Nature.- 2006;

204. Rosengren A., Wedel H., Wilhelmsen L. Body weight and weight gain during adult life in men in relation to coronary heart disease and mortality. A prospective population study. // Eur Heart J. -1999. Vol.20.№4.-P. 269-277;

205. Ross R., Aru J., Freeman J., Hudson R., Janssen I. Abdominal adiposity and insulin resistance in obese men. //Am J Physiol Endocrinol Metab.- 2002,.-№282: P.657- 663;

206. Ross R., Freeman J., Hudson R., Janssen I. Abdominal obesity, muscle composition, and insulin resistance in premenopausal women.// J Clin Endocrinol Metab.- 2002. Vol.87.№l 1.-P.5044-5051;

207. Ross R., Freeman J., Hudson R., Janssen I. Abdominal obesity, muscle composition, and insulin resistance in premenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87 (11): 5044-5051.

208. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D., Nelson D.B., Elam M.B., Schaefer E.J., Faas F.H., Anderson J.W. Diabetes, plasma insulin, and cardiovascular disease: subgroup analysis from the Department of Veterans Affairs high-density lipoprotein intervention trial (VA-HIT). //Arch Intern Med.- 2002.-№162.-P.2597-2604;

209. Rubins H.B. Triglycerides and coronary heart disease: implications of recent clinical trials.// J Cardiovasc Risk. -2000.-№7.-P.339-345;

210. Ruel I.L., Gaudet D., Perron P., Bergeron J., Julien P. Quebec LipD Study. Effect of obesity on HDL and LDL particle sizes in carriers of the null P207L or defective D9N mutation in the lipoprotein lipase gene: the Quebec LipD Study. //Int J Obes Relat Metab Disord. -2003.-№327.-P. 631-637;

211. Sacks F.M., Hermans M.P., Fioretto P., et al. Association between plasma triglycerides and high-density lipoprotein cholesterol and microvascular kidney disease and retinopathy in type 2 diabetes mellitus: a global case-control study in 13 countries.// Circulation.-2014.-Vol.l29.№9.-P.999-1008;

212. Salazar M.R., Carbajal H.A., Espeche W.G., Aizpurua M., Maciel P.M., Reaven G.M.Identification of cardiometabolic risk: visceral adiposity index versus triglyceride/HDL cholesterol ratio.// Am J Med. .2014.- Vol.l27.№2.-P.152-157;

213.

Sampey B.P., Vanhoose A.M., Winfield H.M., Freemerman

A.J.Cafeteria diet is a robust model of human metabolic syndrome with liver and adipose inflammation: comparison to high-fat diet. //Obesity .-. 2011.- Vol. 19.№6.-P. 1109-1117;

214. Sathananthan A., Man C.D., Micheletto F., Zinsmeister A.R., Vella A. Common genetic variation in GLP1R and insulin secretion in response to exogenous GLP-1 in nondiabetic subjects: a pilot study.// Diabetes Care. 2010 .- Vol.33.№9.-P.2074-2076;

215. Saunders T.J., Chaput J.P., Tremblay M.S..Sedentary Behaviour as an Emerging Risk Factor for Cardiometabolic Diseases in Children and Youth.//Can J Diabetes. -2014 Vol.38.№l.-P.53-61;

216. Scarpello J.H. Improving survival with metformin: the evidence base to day.// Diabet Metabol.- 2003.№ 29.-P.36-43;

217. Sennello J.A., Fayad R., Pini M., Gove M.E., Fantuzzi G. Transplantation of wild-type white adipose tissue normalizes metabolic, immune and inflammatory alterations in leptin-deficient ob/ob mice. //Cytokine. -2006 Vol.36.№5-6.-P.261-266;

218. Shelgikar K.M., Hockaday T.D., Yajnik C.S. Central rather than generalized obesity is related to hyperglycaemia in Asian Indian subjects. //Diabet Med.-1991.-№ 8.-P.712-717;

219. Shulman G.I. Cellular mechanisms of insulin resistance.// J Clin Invest. -2000.-№106.-P. 171-176;

220. Sjostrom L. A computed tomography based multicompartment body composition technique and anthropometric predictions of lean body mass, total and subcutaneous adipose tissue. //Int J Obes. 1991. V. 15. P. 19-30;

221. Smith U.Impaired ('diabetic') insulin signaling and action occur in fat cells long before glucose intolerance-is insulin resistance initiated in the adipose tissue?// Int J Obes Relat Metab Disord.- 2002;

222. Sniderman AD1, Lamarche B, Tilley J, Seccombe D, Frohlich J.Hypertriglyceridemic hyperapoB in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2002 Mar;25(3):579-82.

223. Soodini G.R. /Adiponectin and leptin in relation to insulin sensitivity//Metab Syndr Relat Disord.- 2004;

224. So R, Sasai H., Matsuo T., Tsujimoto T., Eto M.Visceral adipose tissue volume estimated at imaging sites 5-6 cm above L4-L5 is optimal for predicting cardiovascular risk factors in obese Japanese men. //Tohoku J Exp Med.- 2012 .-Vol.227.№4.-P.297-305;

225. Solano M.P., Perry A.C., Wang V., et al. Insulin resistance but not visceral adipose tissue is associated with plasminogen activator inhibitor type 1 levels in overweight and obese premenopausal African-American women.// Int J Obes.- 2003.-№27.-P.82-87;

226. Stears A.J., Byrne C.D. Adipocyte metabolism and the metabolic syndrome. //Diabetes, Obesity and Metabolism. -2001.-№ 3.-P. 129-142;

227. Stolic M., Russell A., Hutley L., Fielding G. Glucose uptake and insulin action in human adipose tissue - influence of BMI, anatomical depot and body fat distribution. //Int J Obesity.- 2002.-№26.-P. 17-23;

228. Stratton I.M., Adler A.I., Neil H.A., Matthews D.R., Manley S.E., Cull C.A.Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study.//BMJ. -2000 Vol.321.№7258.-P. 405-412;

229. Tai E.S., Lau T.N., Ho S.C., Fok A.C., Body fat distribution and cardiovascular risk in normal weight women. Association with insulin resistance, lipids and plasma leptin.// Int J Obesity.- 2000.-№24.-P.751-757;

230. Thaete F.L., Colberg S.R., Burke T. Reproducibility of computed tomography measurement of visceral adipose tissue area. // Int J Obes. 1995. V. 19. p. 464-467;

231. Thomas E.L., Fitzpatrick J.A., Malik S.J., Taylor-Robinson S.D. Whole body fat: content and distribution.Prog Nucl Magn Reson Spectrosc. -2013;

232. Thomas G.N., Ho S.Y., Janus E.D., Lam K.S., Hedley A.J., Hong Kong Cardiovascular Risk Factor Prevalence Study Steering Committee. The US National Cholesterol Education Programme Adult Treatment Panel III (NCEP ATP III) prevalence of the metabolic syndrome in a Chinese population. //Diabetes Res Clin Pract.- 2005.-№67.-P.251-257;

233. Tornaghi G, Raiteri R, Pozzato C, Rispoli A, Bramani M, Cipolat M, Craveri A. Anthropometric or ultrasonic measurements in assessment of visceral fat? A comparative study. //Int J Obes. 1994. V. 18. P. 771-775.

234. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 352 (9131) 837-853 (1998);

235. Unger R.H. Longevity, lipotoxicity and leptin: the adipocyte defense against feasting and famine.// Biochimie.- 2005.- Vol.71.№l.-P.:57-64;

236. Vergés B., Petit J.M., Duvillard L. Adiponectin is an important determinant of apoA-I catabolism.// Arteriosclcr Thromb Vase Biol.-2006.- Vol.26.№6.-P. 1364-1369;

237. Vilsboll T., Agerso H., Krarup T., Hoist J J. Similar elimination rates of glucagon-like peptide-1 in obese type 2 diabetic patients and healthy subjects. // Clin. Endocrinol. Metab. -2003a. -Vol.88. -P.220-224;

238. Vilsboll T., Knop F.K., Krarup T., Johansen A., Madsbad S., Larsen S., Hansen T., Pedersen O., Hoist J.J. The pathophysiology of diabetes in volves a defective amplification of the late-phase insulin response to glucose by glucose-dependent insulinotropic polypeptide-regardless of etiology and phenotype. //J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. -Vol.88. -P.4897-4903;

239. Vilsboll T., Krarup T., Madsbad S., Hoist J.J. Both GLP-1 and GIP are insulinotropic at basal and postprandial glucose levels and contribute nearly equally to the incretin effect of a meal in healthy subjects. // Regul.Pept. -2003. -Vol.114. -P.I 15-121;

240. Villhauer E., Brinkman J., Naderi G., Burkey B. et al. l-[[(3-hydroxy-l-adamantyl) amino] acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidine: a potent, selective, and orally bioavailable dipeptidyl peptidase IV inhibitor with antihyperglicemic properties // J.Med.Chem. - 2003. - 46. - P. 27742789;

241. Warren M., Schreiner P.J., Terry J.G. The relation between visceral fat measurement and torso level-is one level better than another? The Atherosclerosis Risk in Communities Study, 1990-1992.//Am J Epidemiol. 2006 .-Vol.163 .№4.-P.352-358;

242. Wang Y., Rimm E.B., Stampfer M.J., Willett W.C., Hu F.B.Comparison of abdominal adiposity and overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among men.// Am J Clin Nutr .-2005. -№81.-P. 555-563;

243. Wang Y., Ma X., Zhou M., Zong W. Contribution of visceral fat accumulation to carotid intima-media thickness in a Chinese population. IIInt J Obes (Lond) .-2003.-№36.№1203-1208.

244. Wildman R.P., McGinn A.P., Lin J., Wang D., Muntner P. Cardiovascular disease risk of abdominal obesity vs. metabolic abnormalities. //Obesity (Silver Spring). .-2011 . Vol.l9.№4.-P.853-860.

245. Willis L.H., Slentz C.A., Houmard J.A.Minimal versus umbilical waist circumference measures as indicators of cardiovascular disease risk. //Obesity (Silver Spring). -2007 Vol.l5.№3.-P.753-759;

246. Yau S.W., Henry B.A., Russo V.C. LEPTIN ENHANCES INSULIN SENSITIVITY BY DIRECT AND SYMPATHETIC NERVOUS

SYSTEM REGULATION OF MUSCLE IGFBP-2 EXPRESSION -EVIDENCE FROM NON-RODENT MODELS.// Endocrinology.- 2014.-P.2013-2099.

247. Yuan T., Zhao W.G., Sun Q., Fu Y., Dong Y.Y.Association between four adipokines and insulin sensitivity in patients with obesity, type 1 or type 2 diabetes mellitus, and in the general Chinese population.// Chin Med J.- 2010.- Vol. 123.№15.-P.2018-22;

248. Yoshizumi T., Nakamura T., Yamane M., Islam A.H., Menju M, et al. Abdominal fat: standardized technique for measurement at CT//. Radiology.-1999.-№ 211.-P. 283-286.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.