Влияние интенсивной и длительной терапии глюкокортикоидами на состояние углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Нуруллина, Гузель Ильшатовна

• Нуруллина, Гузель Ильшатовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Нуруллина, Гузель Ильшатовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Заболевания иммуновоспалительного генеза в аспекте применения глюкокортикоидной терапии

1.2. Пульс-терапия глюкокортикоидами как метод лечения пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза

1.3. Длительная терапия глюкокортикоидами как метод лечения пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза

1.4.Нарушения углеводного обмена на фоне различных режимов терапии

глюкокортикоидами

1.5 Механизмы возникновения инсулинорезистентности, нарушения функции в -

клеток поджелудочной железы, вызванной терапией глюкокортикоидами

1.6. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика и дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.3. Клиническая характеристика пациентов

2.4. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Особенности углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами

3.2. Оценка клинических особенностей заболеваний иммуновоспалительного генеза у

больных с разными ответами на ПГТТ

3.2.1. Клинические особенности СКВ, СВ и ХГН у пациентов на фоне пульс-терапии глюкокортикоидами

3.2.2. Клинические особенности СКВ, СВ и ХГН у пациентов на фоне длительной терапии глюкокортикоидами

3.3. Роль показателей С-пептида, индексов HOMA-IR, HOMA-islet в развитии

углеводных нарушений у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза

при различных режимах терапии глюкокортикоидами

3.3.1 Диагностическая ценность уровня С-пептида, индексов HOMA-IR, HOMA-islet в исследуемых группах пациентов, получающих пульс-терапию глюкокортикоидами

3.3.2. Диагностическая ценность уровня С-пептида, индексов HOMA-IR, HOMA-islet у больных с разным ответом на ПГТТ, получающих лечение глюкокортикоидами per os

3.4. Алгоритм выявления нарушений углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза на фоне различных режимов терапии

ГК

ОБСУЖДЕЖЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕВДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬИЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕ^Й

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВГОГО МАТЕРИАЛА

Приложение 1 - Критерии диагностики СКВ (ACR)

Приложение 2 - Индекс Selena SLEDAI у пациентов с СКВ

Приложение 3 - Бирмингемская шкала активности васкулита (BVAS)

Приложение 4 - Алгоритм выявления нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих терапию ГК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние интенсивной и длительной терапии глюкокортикоидами на состояние углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Заболевания иммуновоспалительного генеза представляют собой гетерогенную группу болезней с разными клиническими проявлениями, но объединенных общими патогенетическими механизмами. Одной из особенностей этой группы заболеваний является высокая восприимчивость к глюкокортикоидам (ГК). Несмотря на появление в последние годы новых высокоэффективных терапевтических стратегий, при таких заболеваниях, как системная красная волчанка (СКВ), системный васкулит (СВ) и хронический гломерулонефрит (ХГН) глюкокортикоиды остаются препаратами выбора и применяются у подавляющего большинства пациентов [27, 33, 81, 179]. В то же время, терапия ГК, как в интенсивном режиме в виде пульс-терапии, так и длительно per os в средних дозах, наряду с выраженными противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, обладает рядом нежелательных системных эффектов, среди которых важное место занимают нарушений углеводного обмена [41, 74, 174, 168, 181].

По данным литературы, у пациентов, принимающих ГК, нарушения углеводного обмена в виде нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и сахарного диабета (СД) развиваются в 10 - 85% случаях, а у 30 - 50% из них эти нарушения остаются и после отмены препарата [49, 59, 97, 105, 106]. На сегодняшний день показано, что больные с заболеваниями иммуновоспалительного генеза имеют повышенный риск развития СД, что в значительной степени увеличивает летальность. Вследствие этого в настоящее время у данной категории больных рекомендовано своевременное выявление и коррекция нарушений углеводного обмена [24]. С 90-х годов прошлого века считается, что пульс-терапия при высокой эффективности обладает меньшим количеством нежелательных эффектов по сравнению с длительным приемом ГК. Тем не менее, в последние годы были проведены единичные

исследования, продемонстрировавшие развитие нарушений углеводного обмена под влиянием пульс-терапии ГК. При этом практически отсутствуют работы, показывающие частоту и характер нарушений углеводного обмена при пульс-терапии заболеваний иммуновоспалительного генеза. На сегодняшний день нет единого мнения и алгоритма по срокам, параметрам и особенностям диагностики данных нарушений у пациентов с СКВ, СВ и ХГН в зависимости от режима терапии ГК [57, 78, 108, 116, 124, 174, 181].

Существует два основных механизма развития нарушений углеводного обмена при приеме глюкокортикоидов: увеличение секреторной активности Р-клеток поджелудочной железы и прогрессирующая инсулинорезистентность [132, 145, 154, 169]. До настоящего времени остается открытым вопрос, какой из механизмов развития нарушений углеводного обмена преобладает при том или ином режиме терапии глюкокортикоидами.

Таким образом, несомненна актуальность изучения влияния различных режимов терапии ГК на состояние углеводного обмена. Проведение данного исследования у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза позволит учесть риск развития нарушений углеводного обмена при выборе режима терапии ГК, альтернативных методов лечения, предложить дифференцированный подход к диагностике и контролю нарушений углеводного обмена при различных режимах терапии ГК и тем самым оптимизировать тактику ведения пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза.

Цель исследования: изучить влияние интенсивной и длительной терапии глюкокортикоидами на состояние углеводного обмена у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза для оптимизации тактики их ведения.

Задачи исследования:

1. Оценить у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза -СКВ, СВ, ХГН, получающих интенсивную и длительную терапию глюкокортикоидами, частоту выявления и характер нарушений углеводного обмена.

2. У пациентов с СКВ, СВ и ХГН изучить состояние углеводного обмена и его взаимосвязь с клиническими особенностями заболевания на фоне различных режимов терапии глюкокортикоидами.

3. Определить значение показателей С-пептида, модифицированных индексов НОМА в выявлении инсулинорезистентности и нарушений функционального состояния в-клеток поджелудочной железы у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза на фоне интенсивной и длительной терапии глюкокортикоидами.

4. Разработать алгоритм выявления риска развития нарушений углеводного обмена у пациентов с СКВ, СВ, ХГН, требующих назначения терапии глюкокортикоидами.

Научная новизна исследования.

Впервые у пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза (СКВ, СВ и ХГН) изучены особенности нарушения углеводного обмена, развивающиеся на фоне терапии ГК в режиме пульс-терапии и длительной терапии ГК средними дозами. Впервые описана динамика гликемии на фоне пульс-терапии ГК, определен пороговый максимальный уровень гликемии, прогнозирующий развитие нарушений углеводного обмена после проведения пульс-терапии, который составил 14,3 ммоль/л.

Новым является определение влияние клинических особенностей заболеваний иммуновоспалительного генеза на частоту и варианты развития нарушений углеводного обмена. Обоснованы превалирующие механизмы формирования нарушений углеводного обмена при пульс-терапии и длительной терапии ГК.

Также впервые предложен алгоритм тактики ведения пациентов, получающих терапию ГК, на основании определения риска нарушений углеводного обмена и

обоснована необходимость обсуждения альтернативной глюкокортикоидам терапии у пациентов, имеющих угрозу развития сахарного диабета по результатам углубленного обследования.

Практическая значимость исследования.

У пациентов с СКВ, СВ и ХГН, получающих пульс-терапию ГК, риск развития нарушений углеводного обмена связан с активностью и фазой клинического течения основного заболевания, степенью поражения почек. В группе пациентов на длительной терапии ГК средними дозами определена зависимость нарушений углеводного обмена от длительности заболевания и приема глюкортикоидов, а также дозы препарата.

Обоснована необходимость углубленного обследования пациентов с исходно выявленными высоконормальными цифрами гликемии и С-пептида, повышенными показателями индексов НОМА-1Я и НОМАДЫ Предложено пороговое значение максимального уровня гликемии - 14,3 ммоль/л в интервале 4-6 часов после сеанса пульс-терапии ГК, позволяющее выявлять пациентов с высоким риском развития нарушений углеводного обмена, что обуславливает необходимость оптимизации тактики их ведения.

Результаты исследования могут быть широко использованы в работе терапевтических отделений поликлинических учреждений и терапевтических, ревматологических, нефрологических отделений стационаров.

Личный вклад автора.

Весь объём клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при непосредственном личном участии диссертанта. Автором, исходя из определенной цели, были сформулированы задачи, разработан дизайн, выбраны методы, проведен обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Самостоятельно проведен сбор данных, анализ, статистическая обработка и интерпретация полученных результатов.

Внедрение результатов исследований.

Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтического отделения .№1 ГАУЗ «Городская поликлиника .№18» г. Казани, отделений нефрологии и ревматологии ГАУЗ «РКБ МЗ РТ», в учебный процесс кафедры госпитальной терапии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на: 88-й Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (26-27 марта 2014, Казань), VII Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в 21 веке» (22-23 марта 2015, Казань), Всероссийской конференции «Коморбидные проблемы в ревматологии и онкоревматологии» (26-29 мая 2015, Казань), VIII Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в 21 веке» (30-31 марта 2017, Казань), IV съезде терапевтов Республики Татарстан (21-22 сентября 2017, Казань), 17th European Congress of Endocrinology (May 16-20 2015, Dublin, Ireland), 53rd ERA-EDTA Congress of Nephrology (May 21-24 2016, Vienna, Austria), EULAR Congress of Rheumatology (June 8-11 2016, London, UK); 19th European Congress of Endocrinology (May 20-23 2017, Lisbon, Portugal), заседании научной проблемной комиссии ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (Протокол №2 от 20 ноября 2017).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых научных журналах, определенных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка основной использованной

литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и содержит 22 таблицы. Список литературы содержит 208 источников, из них 38 отечественных и 171 зарубежных авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У пациентов с СКВ, СВ и XrH, вне зависимости от нозологии, имеются различия в нарушениях углеводного обмена, зависящие от клинических проявлений заболевания и режима терапии глюкокортикоидами.

2. У пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза ранними маркерами, прогнозирующими развитие нарушений углеводного обмена на фоне лечения ГК, являются исходно высоконормальные значения гликемии, С-пептида и увеличение модифицированных индексов HОМА - IR и HOMA - islet.

3. Выявление снижения индекса HOMA - islet на пике гликемии и отсутствие его восстановления после проведения курса пульс-терапии у пациентов, получающих интенсивную терапию ГК, свидетельствует о снижении функциональной активности Р-клеток и риске развития СД.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Заболевания иммуновоспалительного генеза в аспекте применения

глюкокортикоидной терапии

Заболевания иммуновоспалительного генеза на сегодняшний день являются одной из важнейших проблем терапии и ревматологии. Наряду с разнообразием клинических проявлений и высокой коморбидностью, эта группа нозологий характеризуется необходимостью в агрессивной иммносупрессивной и противовоспалительной терапии, в которой первое место вот уже в течение полувека занимают глюкокортикоиды (ГК). Системное применение ГК является основным (или одним из основных) подходов к лечению группы самых тяжелых, инвалидизирующих или потенциально смертельных заболеваний, таких как системная красная волчанка (СКВ), большинство форм системных васкулитов (СВ), идиопатические воспалительные миопатии, ревматоидный артрит (РА), хронических гломерулонефритов [1, 18, 97, 125].

История применения ГК в медицине началась с ревматоидного артрита. Именно ревматологи (Phillip Hench и сотрудники из клиники Мейо) в 1949 году впервые в 18мировой практике применили ГК для лечения РА с поразительным эффектом [100]. До сих пор, несмотря на большие достижения в области фармакотерапии воспалительных заболеваний, ГК остаются одними из самых эффективных противовоспалительных препаратов.

ГК являются производными прегнана с кетоновыми группами у З-го и 20-го и гидроксильной группой у 21 -го атома углерода и ненасыщенной связью между 4-м и 5-м атомами; они синтезируются из холестерина [100]. ГК - липофильные вещества,

которые распределяются по всему организму. Это связано с очень высокой способностью ГК связываться с белками сыворотки [20], при увеличении дозы увеличивается количество не связанных с белком ГК. ГК циркулируют в крови в свободной форме и в связанной с кортизол-связывающим глобулином. Свободная форма ГК может диффундировать через мембрану клетки и взаимодействовать с высокоафинными цитоплазматическими ГК-рецепторами. Этот комплекс транслоцируется в ядро клетки через ядерные поры и там связывается со специфическим участком дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), глюкокортикоид-ответственным элементом. Это взаимодействие ведет к нарушению регуляции ГК-зависимых генов, кодирующих белки, например, цитокинов, молекул адгезии.

Кроме того, ГК модулируют транскрипцию через взаимодействие с другими транскрипционными факторами, такими как АР-1 (активирующий белок-1), NF-kB (ядерный фактор «каппа-би»; англ. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). Эти факторы вовлечены в регуляцию многих генов, часть из которых связана с иммунной функцией клеток и синтезом воспалительных медиаторов [143]. В случае NF-kB ГК блокируют его ядерную транслокацию и связывание с ДНК через индукцию ингибитора NF-kB [188].

При этом гены способны взаимодействовать с контролирующими системами экспрессии генов клеток иммунной системы на многих уровнях. У человека ГК вызывают транзиторную лимфопению с вовлечением всех субпопуляций лимфоцитов. В основе ее лежит перераспределение циркулирующих лимфоцитов за счет изменений экспрессии молекул адгезии. В-лимфоциты более устойчивы к цитопеническому воздействию ГК, чем Т-лимфоциты, среди которых СД4+Т-лимфоциты (Т-хелперы) чувствительны к ГК в большей степени, чем СД8+Т-лимфоциты (Т-супрессоры). ГК-индуцируемая лимфопения носит транзиторный характер и связана с перераспределением циркулирующих лимфоцитов в другие лимфоидные компоненты (костный мозг), а не с лизисом клеток [20].

Эти эффекты ГК представляют собой механизмы депрессии клеточного иммунитета, в том числе пролиферативного ответа и цитотоксических реакций. Хотя В-лимфоциты сравнительно устойчивы к ГК, введение высоких доз ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов основных классов (IgG, ^А, ^М) [20]. Существуют и посттранскрипционные механизмы действия ГК, которые включают влияние на трансляцию РНК, белковый синтез и секрецию [178].

Негеномные эффекты ГК связаны, главным образом, с их взаимодействием с клеточными мембранами [33, 108]. Специфическое негеномное действие опосредовано их взаимодействием с ГК-чувствительными мембранно-связанными рецепторами с образованием вторичных мессенджеров (например, 1Р3 - инозитол-1,4,5-трисфосфат, ИФ3), а неспецифическое негеномное - прямым физико-химическим воздействием на клеточную мембрану через блокаду ионных каналов, уменьшением содержания внутриклеточного кальция. В конечном итоге это приводит к снижению гидролиза фосфолипидных мембран, образованию свободных кислородных радикалов и т.д. Некоторые эффекты ГК на феномен адгезии развиваются очень быстро после их введения и могут быть также связаны с негеномными механизмами [57, 126].

Как показали некоторые исследования, механизм действия ГК зависит от их дозы [71]. В низких концентрациях (>10-11 моль/л) ГК реализуют свое действие за счет так называемых геномных эффектов, для реализации которых требуется время от 30 минут до нескольких часов, в средних концентрациях (> 10-9 моль/л) ГК действуют как за счет геномных, так и специфических негеномных механизмов. В высоких (>10-4 моль/л) концентрациях, наряду с перечисленными выше эффектами, большую роль играет способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней. Причем негеномный эффект развивается очень быстро, в течение нескольких секунд или минут после введения ГК [207].

Отмечено снижение плотности ГК-рецепторов при введении ГК здоровым людям. Количество рецепторов восстанавливалось через две с половиной недели

после их введения. Противовоспалительные и иммуносупрессивные эффекты ГК зависят от величины вводимой дозы. Низкие и умеренные дозы уменьшают явления сосудистой проницаемости, цитокиновую продукцию эндотелиальными клетками (ЭК), макрофагами, фибробластами, а также экспрессию молекул II класса главного комплекса гистосовместимости ЭК и макрофагами [152].

Показано, что ГК блокируют продукцию цитокинов Th-2 типа, включая ИЛ-1 (интерлейкин-1), ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, ФНО-а, ГМ-КСФ, а также провоспалительных цитокинов Th-1 типа: гамма-интерферона и ИЛ-2, в то же время они могут стимулировать синтез ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 [Newton R., 2000]. Кроме того, ГК препятствуют цитокинзависимому фосфорилированию некоторых внутриклеточных белков Т-лимфоцитов. В-клетки менее чувствительны к действию ГК. Последние могут ингибировать пролиферацию В-клеток, но не влияют на их дифференцировку в плазматические клетки [142].

ГК препятствуют трансмиграции лейкоцитов в место воспаления, снижая экспрессию молекул адгезии (ELAM-1, ICAM-1, Е-селектина) на поверхности ЭК [64]. При исследовании влияния преднизолона на процесс адгезии лейкоцитов в модели васкулита in vitro было показано, что он приводил к снижению адгезии лейкоцитов на 39% и почти полностью ингибировал цитотоксичность нейтрофилов [123].

ГК нарушают образование провоспалительных простагландинов и лейкотриенов за счет блокады действия фосфолипазы А2 и циклооксигеназы (ЦОГ) [Newton R., 2000]. Медиаторы воспаления значительно увеличивают образование ЦОГ-2, но не ЦОГ-1 в макрофагах, ЭК, фибробластах. В то же время ГК подавляют образование ЦОГ-2 и не влияют на продукцию ЦОГ-1 [143]. Фибробласты также являются мишенью действия ГК, которые подавляют пролиферацию фибробластов и белковый синтез в них, в том числе образование коллагена. ГК способствуют образованию фибронектина и ограничивают цитокинзависимый синтез металлопротеиназ в фибробластах [134].

Таким образом, благодаря уникальному механизму действия ГК на иммунитет и воспаление, эти препараты по праву занимают одно из центральных мест в лечении пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза [148].

1.2. Пульс-терапия глюкокортикоидами как метод лечения пациентов с заболеваниями иммуновоспалительного генеза

Одним из направлений использования ГК при системных ревматических заболеваниях является пульс-терапия (ПТ), классическая интерпретация которой заключается во внутривенном введении 1 г метилпреднизолона (МП) в течение трех последовательных дней или более продолжительного времени [29,30].

Применение ПТ - сверхвысоких доз ГК - пришло в ревматологическую практику из трансплантологии, после успешных попыток купирования криза отторжения [31].

Впервые о применении ПТ при РА сообщил P.T. Fan [82] в 1978 году. Им было показано, что клиническое улучшение продолжительностью до 4-х недель наступает у 50% больных, ранее безуспешно леченых базисными препаратами без использования ГК. ПТ или одномоментное введение мегадоз ГК обеспечивает быстрое и выраженное торможение воспалительных и иммунопатологических реакций, характерное для ГК, при этом вызывая меньшее, чем регулярная гормонотерапия, число побочных эффектов, не формируя гормонозависимости и не подавляя функции коры надпочечников. При изучении фармакодинамики было обнаружено, что уровень МП в плазме при внутривенном введении достигает максимума в течение первого часа и быстро снижается в течение последующих 6-7 часов. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного МП. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что МП обладает способностью в большей степени

депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях [26]. При РА целесообразность проведения ПТ была показана при следующих клинических вариантах: РА с системными проявлениями, синдром Фелти, торпидный суставной синдром при отсутствии эффекта от традиционной терапии [11].

Таким образом, в многочисленных исследованиях 80-90-х годов убедительно доказано, что именно внутривенное введение ударных доз ГК обладает перечисленными выше противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами и значительно превосходит по эффективности пероральное назначение ГК в аналогичных дозировках [11,28,30].

Немаловажным вопросом является выбор препарата для проведения ПТ. Используемые в клинике ГК условно подразделяются на препараты короткого (кортизон, гидрокортизон, преднизолон, преднизон, метилпреднизолон), среднего (триамцилон) и длительного (бетаметазон) действия. Это деление основывается на продолжительности супрессии адренокортикотропного гормона (АКТГ) после однократного приема препарата в дозе, эквивалентной 50 мг преднизолона. Продолжительность полужизни кортизола в плазме составляет 80-115 мин., а для других ГК этот показатель составляет 3,4-3,8 ч для преднизона, 2,2-3,5 ч для преднизолона, 1,3-3,1 ч для МП. Связь между длительностью полужизни и биологической активностью также не является абсолютной. При использовании высоких доз ГК их белково-связывающая способность снижается до 60-70% за счет насыщения транскортинсвязывающих участков, и большое количество свободного препарата диффундирует в периферические ткани. Это приводит к более высокому объему распределения ГК и увеличивает риск развития побочных эффектов [33,34, 40]. Наиболее предпочтительный баланс между негеномным и геномным эффектом имеют МП и дексаметазон [69]. Именно эти препараты используются для проведения ПТ [31, 58, 167].

Ряд исследований продемонстрировал, что у больных с аутоиммунными заболеваниями наблюдается снижение количества ГК-рецепторов в клетках (даже при

отсутствии приема ГК) [40, 163], возможным механизмом которого является воздействие провоспалительных цитокинов, а также исходная гипофункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В связи с этим может наблюдаться снижение эффективности ГК при их пероральном приеме даже в высоких дозах [40].

Б. Бапёеп с соавт. [163] обнаружили дозозависимое снижение количества ГК-рецепторов на фоне введения ГК: в дозе менее 0,25 мг/кг/сутки они не вызывали уменьшения плотности ГК-рецепторов. Более высокие дозы приводили к выраженному снижению количества ГК-рецепторов. Вероятно, с помощью ПТ можно преодолеть некоторые причины глюкокортикоидной резистентности в связи с ее выраженным негеномным эффектом, а также перемежающимся характером применения, способствующими восстановлению плотности ГК-рецепторов.

ПТ ГК активно применяется для лечения СКВ [44, 65, 75, 94, 103, 181,183]. ПТ МП при СКВ является эффективным методом купирования многих проявлений (лихорадки, артрита, серозита, миозита, гематологических нарушений) [81]. У больных с наиболее тяжелыми формами болезни, такими, как волчаночный нефрит (нефротический синдром, артериальная гипертензия, почечная недостаточность), ЦНС-люпус (судорожный синдром, прогрессирующая нейропатия, поперечный миелит), генерализованный васкулит, ПТ МП должна сочетаться с активной цитотоксической терапией циклофосфаном, так как комбинированная терапия позволяет улучшить прогноз заболевания [19,30,90, 94].

Также ПТ ГК является одним из методов лечения гломерулонефритов [44, 63, 91, 136, 163]. В исследование С. Таш (2010) было включено 30 женщин с СКВ и диффузным пролиферативным гломерулонефритом, получавших ПТ ГК и краткий курс ПТ циклофосфамидом. В 60% случаев были достигнуты положительные результаты в отношении функции почек, причем важными прогностическими факторами являлись молодой возраст на момент биопсии почек, а также хорошая реакция на протокол лечения [186].

В настоящее время ПТ широко используется для лечения системных васкулитов (СВ) [120, 199]. При СВ с развитием нефрита проспективные неконтролируемые исследования показали клиническое и гистологическое улучшение на фоне ПТ ГК и предположили, что раннее ее назначение позволяет предотвратить или значительно снизить риск прогрессирования почечной недостаточности. Применение ПТ при тяжелом поражении ЖКТ при СВ позволяло предотвратить оперативное вмешательство у этих пациентов [83, 112].

Имеются сообщения об успешном применении ПТ при некротизирующих васкулитах. Однако введение высоких доз ГК при этой патологии сочетается с активной цитотоксической терапией. Контролируемое сравнительное исследование ПТ ГК и ЦФ и постоянного перорального применения ГК и циклофосфамида при узелковом периартериите (УП) и СВ показало сопоставимое снижение клинической активности и частоты обострений, улучшение почечной функции при этих заболеваниях, но достоверное снижение общей токсичности при проведении ПТ [121].

Показано, что ПТ, но не пероральный прием ГК даже в высоких дозах, позволяет контролировать тяжелые офтальмологические осложнения при гигантоклеточном артериите (ГКА) и болезни Бехчета (ББ) [83, 100, 192]. Однако многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование использования ПТ при неосложненных формах ГКА не показало ее преимуществ перед пероральным приемом ГК в дозе 0,7 мг/кг/сут, обосновав использование ПТ только при наличии зрительных нарушений [65].

А.В. Покровский с соавт. [23] использовали ПТ для предоперационной подготовки больных неспецифическим аортоартериитом. Однако, по данным Баранова А.А. [3], при этом заболевании предпочтительнее проведение повторных курсов ПТ в сроки от 7 до 12 месяцев.

Таким образом, в настоящее время имеются данные о положительном влиянии ПТ при СВ и предотвращении ею тяжелых осложнений. Ряд авторов показал, что

эффекты ПТ сохраняются не более 3-12 недель после ее однократного курса, тем самым предполагая повторные регулярные введения сверхвысоких доз ГК [1,111].

Опубликованы результаты клинических исследований, в которых ПТ использовалась в комплексе плановой терапии заболеваний иммуновоспалительного генеза, в частности СКВ, РА, как альтернатива пероральному приему ГК. Внутривенное введение 1 г 6-МП в течение трех последовательных дней оказывало быстрое и выраженное действие на клинические проявления [169, 186, 106]. По данным большинства авторов ПТ позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но достаточно кратковременного (3-12 недель) подавления активности воспалительного процесса даже у больных, резистентных к предшествующей терапии [31, 145, 197].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нуруллина, Гузель Ильшатовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Е.И. Пульс-терапия глюкокортикоидами системных проявлений ревматоидного артрита у детей / Е.И. Алексеева // Вопросы современной педиатрии. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 9 - 14.

2. Бабанов, С.А. Клиническая фармакология глюкокортикостероидов / С.А. Бабанов // Справочник фельдшера и акушерки. - 2016. - № 7. - С. 74 - 82.

3. Баранов А.А. 6-метилпреднизолон и циклофосфан в пульс-терапии системных васкулитов/ А.А. Баранов, Н.П. Шилкина, А.Г. Бородин // III Российский нац. конгресс «Человек и лекарство»: Тез. докл. - М.,1996. - С.196.

4. Баранов, В.Г. Сахарный диабет / В.Г. Баранов, К.А. Великанов, В.Г. Второва // БМЭ: Медицина. - 1977. - Т. 17. - С.222 - 242.

5. Борисова, Е.О. Побочные эффекты системной глюкокортикостероидной терапии / Е.О. Борисова // Практическая пульмонология. - 2004. - № 3. - С. 14 -19.

6. Вахламов, В.А. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами / В.А. Вахламов, Н.В. Меньков // Медицинский альманах. - 2011. - № 5. - С. 181 - 184.

7. Виноградская, О.И. Глюкокортикоид-индуцированные нарушения углеводного обмена: патогенез, диагностика. есть ли повод волноваться, назначая пульс-терапию при эндокринной офтальмопатии? / О.И. Виноградская, В.В. Фадеев, Д.В. Липатов // Актуальная эндокринология. - 2015. - № 11. - С. 23 - 36.

8. Виноградская О.И. Лечение эндокринной офтальмопатии: эффективность и безопасность различных режимов пульс-терапии метилпреднизолоном: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Виноградская Ольга Игоревна. - М., 2014. - 23 с.

9. Далматова, А.Б. Лечение инфильтративной офтальмопатии / А.Б. Далматова, Е.Н. Гринева // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. -2010. - Т. 6, № 3. - С. 16 - 23.

10. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом / под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова и др. - 8-й выпуск. - М.: УП ПРИНТ, 2017. - 121 с.

11. Комердус, И.В. Системное действие глюкокортикоидных препаратов: в помощь врачу общей практики (обзор литературы) / И.В. Комердус, Н.А. Будул, А.В. Чеканова // Русский медицинский журнал. - 2017. - Т. 25, № 1. - С. 45 - 48.

12. Корешков, Т.Г. Исследование состояния иммунной и эндокринной системы при ревматоидном артрите / Т.Г. Корешков, Е.И. Зеновко, В.Я. Черняк // II Всероссийский съезд ревматологов: Тез. доклада. - Тула, 1997. - С. 91.

13. Красникова, Н.В. Коморбидная патология у женщин в климактерическом периоде / Н.В. Красникова, Г.Н. Шеметова // Проблемы женского здоровья. -2013. - Т. 8, № 2 - С. 31 - 35.

14. Лебец, И.С. Современные подходы к лечению системной красной волчанки у подростков / И.С. Лебец, С.Р. Толмачева, Н.С. Шевченко // Клиническая педиатрия. - 2012. - № 6 (41). - С. 91 - 94.

15. Леонова, Н.В. Сахарный диабет и климакс: современные возможности заместительной гормональной терапии / Н.В. Леонова, Л.В. Аккер, О.В. Стефановская // Медицинский вестник Башкортостана. - 2008. - № 5. - С. 21 -24.

16. Лындина М.Л. Клинические особенности эндотелиальной дисфункции у больных с метаболическим синдромом: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Лындина Мария Леонидовна. - СПб., 2010. - 20 с.

17. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции сахарного диабета 2 типа: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Майоров Александр Юрьевич. - М., 2009. - 61 с.

18. Насонов, Е.Л. Васкулиты и васкулопатии / Е.Л. Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина. - Ярославль: Верхняя Волга, 1999. - 616 с.

19. Насонов, Е.Л. Лечение волчаночного нефрита: прошлое, настоящее и будущее / Е.Л. Насонов, Н.Г. Клюквина // Клиническая фармакология и терапия.

- 2008. - № 1. - С. 74 - 79.

20. Насонов, Е.Л. Глюкокортикоиды в ревматологии / Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, Ю.В. Ковалев. - М.: Медицина, 1998. - 160 с.

21. Омельченко, Л.И. Некоторые аспекты усовершенствования глюкокортикоидной терапии при ревматических заболеваниях у детей / Л.И. Омельченко, В.Б. Николаенко // Украинский ревматологический журнал. - 2010.

- № 1 (39). - С. 44 - 49.

22. Перспективы пульс терапии в лечении ревматоидного артрита / С.К. Соловьев, Е.С. Цветкова, P.M. Балабанова, А.П. Бурдейный // Клиническая Медицина. - 1989. - №7. - С. 52 - 56.

23. Покровский, А.В. Неспецифический аортоартериит / А.В. Покровский, А.Е. Зотиков, В.И. Юдин. - М.: Ирсисъ, 2002. - 223 с.

24. Российские клинические рекомендации. Ревматология / под ред. Е.Л. Насонова. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 464 с.

25. Роль гена-модификатора TCF7L2 в возникновении диабета у взрослых больных муковисцидозом / В.А. Самойленко, Н.В. Петрова, Г.Ю. Бабаджанова и др. // Пульмонология. - 2014. - № 2. - С. 33 - 39.

26. Санталова, Е.Н. Применение глюкокортикоидов в ревматологии / Е.Н. Санталова // Вестник новых медицинских технологий. - 1999. - № 3. - С. 97 - 99.

27. Глюкокортикоиды в лечении системной красной волчанки: положительный и отрицательные стороны / Н.В. Середавкина, А.В. Смирнов, И.С. Давыкина, Т.М. Решетняк // Клиницист. - 2014. - № 1. - С. 63 - 70.

28. Соловьев, С.К. Современные аспекты глюкокортикоидной терапии ревматических заболеваний. Пульс-терапия / С.К. Соловьев // Терапевтический архив. - 2009. - Т. 81, № 6. - С. 73 - 78.

29. Соловьев, С.К. Интенсифицированная терапия аутоиммунных ревматических заболеваний / С.К. Соловьев, Е.А. Асеева, А.В. Торгашина // Русский медицинский журнал. - 2010. - № 11. - С. 748 - 751.

30. Соловьев, С.К. Достижения и перспективы лечения системной красной волчанки / С.К. Соловьев, М.М. Иванова // Терапевтический архив. - 2009. - № 12. - С. 44 - 47.

31. Соловьев, С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний / С.К. Соловьев, М.Н. Иванова, Е.Л. Насонов. - М.:МИК, 2001. - 40 с.

32. Сухарева О.Ю. Гормонально-метаболические и генетические факторы, прогнозирующие развитие сахарного диабета 2-го типа у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе: дис. ... канд. мед. наук / Сухарева Ольга Юрьевна . -М., 2006. - 115 с.

33. Геномные и негеномные эффекты глюкокортикоидов / Н.М. Тодосенко, Ю.А. Королева, О.Г. Хазиахматова, Л.С. Литвинова // Гены & Клетки. - 2017. -Т. 12, № 1. - С. 27 - 33.

34. Возможности коррекции побочных эффектов глюкокортикостероидов в эксперименте / Т.В. Уланова, В.И. Инчина, Е.В. Семенова, А.В. Семенов // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 4. - С. 83 - 85.

35. Черныш, П.П. Возможная роль глюкокортикоидов в патогенезе сахарного диабета II типа / П.П. Черныш // Успехи геронтологии. - 2009. - № 4. - С. 680 -685.

36. Черныш, П.П. Инсулинорезистентность при сахарном диабете 2 типа: реакция патологическая или физиологическая? / П.П. Черныш // Украинский терапевтический журнал. - 2013. - № 3. - С. 5 - 9.

37. Шестакова Е.А. Изучение факторов, влияющих на секрецию инкретинов, у лиц с различными нарушениями углеводного обмена: автореф. дис. ... канд. мед. наук / ШестаковаУкатерина Алексеевна. - М., 2014. - 24 с.

38. Соловьев, С.К. Экстравысокие (ударные) дозы метилпреднизолона при волчаночном нефрите / С.К. Соловьев, М.М. Иванова // Терапевтический Архив.

- 1985. - № 8. - С. 7 - 12.

39. Abdelmannan D. Effect of dexamethasone on oral glucose tolerance in healthy adults/ D. Abdelmannan, R. Tahboub, S. Genuth // Endocr Pract. - 2010. - Vol. 16 (5).

- Р.770 - 777.

40. Akalin N. Comparison of insulin resistance in the various stages of chronic kidney disease and inflammation/ N. Akalin, M. Koroglu, O. Harmankaya // Ren Fail.

- 2015. - Vol. 37 (2). - Р.237 - 240.

41. Andreae J. Effect of glucocorticoid therapy on glucocorticoid receptors in children with autoimmune diseases/ J. Andreae, R. Tripmacher, R. Weltrich // Pediatr Res. - 2001. - Vol. 49 (1). - Р.130 -135.

42. Au K. High disease activity is associated with an increased risk of infection in patients with rheumatoid arthritis/ K. Au, G. Reed, J.R. Curtis // Ann Rheum Dis. -2011. - Vol. 70. - Р.785-791.

43. Ayroldi, E. Targeting glucocorticoid side effects: selective glucocorticoid receptor modulator or glucocorticoid-induced leucine zipper? A perspective / E. Ayroldi, A. Macchiarulo, C. Riccardi // The FASEB Journal. - 2014. - Vol. 28 (12). -p. 5055 - 5070.

44. Badsha, H. Intravenous pulses of methylprednisolone for systemic lupus erythematosus / H. Badsha, C.J. Edwards // Seminars in Arthritis and Rheumatism. -2003. - Vol. 32 (6). -p. 370 - 377.

45. Bahat E. Comparison of pulse and oral steroid in childhood membranoproliferative glomerulonephritis / E. Bahat, B.K. Akkaya, S. Akman // J Nephrol. - 2007. - Vol. 20 (2). - Р.234 - 245.

46. Barthel A. Novel aspects in the mechanisms of steroid diabetes and the regulation of hepatic glucose production by insulin and steroids / A. Barthel, W.A. Scherbaum // Med. Klin. (Munich). - 2003. - Vol. 98 (5). - P.283 - 286.

47. Beddhu S. Associations of metabolic syndrome with inflammation in CKD: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)/ S. Beddhu, P.L. Kimmel, N. Ramkumar // Am J Kidney Dis. - 2005. - Vol. 46. -P.577 - 586.

48. Bernatsky S. Mortality in systemic lupus erythematosus/ S. Bernatsky, J.F. Boivin, L. Joseph // Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54. - P.2550-2557.

49. Bevier W.C. Use of continuous glucose monitoring to estimate insulin requirements in patients with type 1 diabetes mellitus during a short course of prednisone/ W.C. Bevier, H.C. Zisser, L. Jovanovic // J Diabetes Sci Technol. - 2008.

- Vol. 2. - P.578-583.

50. Bombardier C. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE/ C. Bombardier, D.D. Gladman, M.B. Urowitz // Arthr Rheum. - 1992. -Vol. 35. - P.630 - 640.

51. Brand J.S. Diabetes and onset of natural menopause: results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition/ J.S. Brand, N.C. Onland-Moret, M.J. Eijkemans // Hum Reprod. - 2015. - Vol. 30 (6). - P.1491 - 1498.

52. Briot K. 2014 update of recommendations on the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis / K. Briot, B. Cortet, C. Roux // Joint Bone Spine.

- 2014. - Vol. 81. - P.493-501.

53. Bultink I.E. Prevalence of and risk factors for the metabolic syndrome in women with systemic lupus erythematosus/ I.E. Bultink, F. Turkstra, M. Diamant // Clin Exp Rheumatol. - 2008. - Vol. 26. - P.32-38.

54. Buren J. Dexamethasone impairs insulin signalling and glucose transport by depletion of insulin receptor substrate-1, phosphatidylinositol 3-kinase and protein

kinase B in primary cultured rat adipocytes/ J. Buren, H.X. Liu, J. Jensen // Eur. J. Endocrinol. - 2002. - Vol. 146. - P.419—429.

55. Burrows R. Healthy Chilean Adolescents with HOMA-IR > 2.6 Have Increased Cardiometabolic Risk: Association with Genetic, Biological, and Environmental Factors/ R. Burrows, P. Correa-Burrows, M. Reyes // J Diabetes Res. - 2015. - Vol. 2015. - P.1 - 8.

56. Burt M.G. Continuous monitoring of circadian glycemic patterns in patients receiving prednisolone for COPD/ M.G. Burt, G.W. Roberts, N.R. Aguilar-Loza// J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 1789-1796.

57. Buttgereit F. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology/ F. Buttgereit, J.A. da Silva, M. Boers // Ann Rheum Dis. - 2002. - № 61(8). - P.718 - 722.

58. Buttgereit F. Rapid glucocorticoid effects on immune cells/ F. Buttgereit, A. Scheffold// Steroids. - 2002. - Vol. 67(6). - P.529-534.

59. Cagdas D.N. Glucocorticoid-induced diabetic ketoacidosis in acute rheumatic fever/ D.N. Cagdas, F.A. Pa?, E. Cakal // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2008. -Vol.13. - P.298-300.

60. Cattran D.C. Cyclosporine in idiopatic glomerular disease associated with nephritic syndrome: Workshop recommendations / D.C. Cattran, E. Alexopoulos, P. Heering // Kidney Int. - 2007. - Vol.72. - P. 1429-1447.

61. Cervera R. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients/ R. Cervera, M.A. Khamashta, J. Font // Medicine (Baltimore). - 2003. - Vol. 82. -P.299-308.

62. Chen J. Insulin resistance and risk of chronic kidney disease in nondiabetic US adults/ J. Chen, P. Muntner, L.L. Hamm // J Am Soc Nephrol. - 2003. - Vol.14. -P.469 - 477.

63. Chen S. Glomerular chemokine expression and the effect of steroid and cyclophosphamide pulse therapy in human crescentic glomerulonephritis/ S. Chen, Z. Liu, H. Chen // Chin Med J (Engl). - 2002. - Vol. 115(9). - P.1301 - 1307.

64. Chen W. Effects of dexamethasone and sex hormones on cytokine-induced cellular adhesion molecule expression in human endothelial cells/ W. Chen, J.Y. Lee, W.C. Hsieh// Eur J Dermatol. - 2002. - Vol. 12(5). - P.445 - 448.

65. Chevalet P. A randomized, multicenter, controlled trial using intravenous pulses of methylprednisolone in the initial treatment of simple forms of giant cell arteritis: a one year followup study of 164 patients/ P. Chevalet, J.H. Barrier, P. Pottier// J Rheumatol. - 2000. - Vol. 27 (6). - P.1484-1491.

66. Chiou Y.M. Spontaneous Achilles tendon rupture in a patient with systemic lupus erythematosus due to ischemic necrosis after methyl prednisolone pulse therapy/ Y.M. Chiou, J.L. Lan, T.Y. Hsieh // Lupus. - 2005. - Vol.14 (4). - P.321 - 315.

67. Chiu K.C. Beta cell function declines with age in glucose tolerant Caucasians/ K.C. Chiu, N.P. Lee, P. Cohan // Clin Endocrinol (Oxf). - 2000. - Vol. 53. - P.569-575.

68. Choi H.K. Lipid profiles among US elderly with untreated rheumatoid arthritis. The third national health and nutrition examination survey/ H.K. Choi, J.D. Seeger// J Rheumatol. - 2005. - Vol. 32. - P.2311 - 2316.

69. Cohen D.M. Nuclear Receptor Function through Genomics: Lessons from the Glucocorticoid Receptor/ D.M. Cohen, D.J. Steger// Trends Endocrinol Metab. - 2017. - Vol. 28 (7). - P.531 - 540.

70. Collins A. Cardiovascular disease in end stage renal disease patients/ A. Collins, S. Li, J. Ma // Am J Kidney Dis. - 2001. - Vol. 38. - P.26 - 29.

71. Conrado D.J. Predicting the probability of successful efficacy of a dissociated agonist of the glucocorticoid receptor from dose-response analysis/ D.J. Conrado, S. Krishnaswami, S. Shoji // J Pharmacokinet Pharmacodyn. - 2016. - Vol. 43 (3). -P.325 - 341.

72. Cutolo M. Hormone therapy in rheumatic diseases/ M. Cutolo// Curr Opin Rheumatol. - 2010. - Vol. 22. - P.257-263.

73. Davidson J. International Expert Panel. Newonset diabetes after transplantation: 2003 international consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting/ J. Davidson, A. Wilkinson, J. Dantal // Transplantation. - 2003. - №75(suppl 10). - P.3-24.

74. del Rincón I. Glucocorticoid dose thresholds associated with all-cause and cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis/ I. del Rincón, D.F. Battafarano, J.F. Restrepo// Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol. 66 (2). - P.264 - 272.

75. Dessein P.H. Insulin resistance and impaired beta cell function in rheumatoid arthritis/ P.H. Dessein, B.I. Joffe// Arthritis Rheum. - 2006. - Vol. 54 (9). - P.2765 -2775.

76. Dhabhai R. Dexamethasone-cyclophosphamide pulse therapy in systemic lupus erythematosus / R. Dhabhai, G. Kalla, M.K. Singhi // Indian J Dermatol Venereol Leprol. - 2005. - Vol. 71 (1). - P.9-13.

77. Dixon W.G. Understanding the side effects of glucocorticoid therapy: shining a light on a drug everyone thinks they know/ W.G. Dixon, N. Bansback// Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71(11). - P.1761 - 1764.

78. Doi T. Oral mizoribine pulse therapy for steroid-dependent focal segmental glomerulosclerosis/ T. Doi, T. Masaki, N. Shiraki // Clin Nephrol. - 2008. - Vol. 69 (6). - P.433 - 435.

79. Dolinsky V.W. Regulation of the enzymes of hepatic microsomal triacylglycerol lipolysis and re-esterification by the glucocorticoid dexamethasone/ V.W. Dolinsky, D.N. Douglas, R. Lehner // Biochem J. - 2004. - Vol. 378. - P.967 -974.

80. Eggert M. Changes in the activation level of NF-kappa B in lymphocytes of MS patients during glucocorticoid pulse therapy/ M. Eggert, R. Goertsches, U. Seeck, // J Neurol Sci. - 2008. - Vol. 264 (1-2). - P. 145 - 150.

81. Emamikia S. Relationship between glucocorticoid dose and adverse events in systemic lupus erythematosus: data from a randomized clinical trial/ S. Emamikia, C. Gentline, K. Chatzidionysiou // Scand J Rheumatol. - 2017. - P. 1 - 10.

82. Fan P.T. Effect of corticosteroids on the human immune response: comparison of one and three daily 1 gm intravenous pulses of methylprednisolone/ P.T. Fan, D.T. Yu, P.J. Clements // J Lab Clin Med. - 1978. - Vol. 91(4). - P.625 - 634.

83. Flynn J.T. Treatment of Henoch-Schonlein Purpura glomerulonephritis in children with high-dose corticosteroids plus oral cyclophosphamide/ J.T. Flynn, W.E. Smoyer, T.E. Bunchman // Am J Nephrol. - 2001. - Vol. 21(2). - P. 128 - 133.

84. Foroozan R. Recovery of visual function in patients with biopsy-proven giant cell arteritis/ R. Foroozan, V.A. Deramo, L.M. Buono // Ophthalmology. - 2003. -Vol.110 (3). - P.539 - 542.

85. Fort J. Chronic renal failure: a cardiovascular risk factor/ J. Fort // Kidney Int-2005. - Vol. 99, Suppl. - P.25 - 29.

86. Fox C.S. Glycemic status and development of kidney disease: the Framingham Heart Study/ C.S. Fox, M.G. Larson, E.P. Leip // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28. -P.2436 - 2440.

87. Galera-Martínez R. Prevalence of metabolic syndrome among adolescents in a city in the mediterranean area: comparison of two definitions/ R. Galera-Martínez, E. García-García, M.Á. Vázquez-López // Nutr Hosp. - 2015. - Vol. 32 (2). - P.627 -633.

88. Garcia-Gomez C. High HDL-cholesterol in women with rheumatoid arthritis on low-dose glucocorticoid therapy / C. Garcia-Gomez, J.M. Nolla, J. Valverde // Eur J Clin Invest. - 2008. - Vol. 38. - P.686 - 692.

89. Georgiadis A.N. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic of patients with early rheumatoid arthritis: effect of early treatment-a prospective, controlled study/ A.N. Georgiadis, E.C. Papavasiliou, E.S. Lourida // Arthritis Res Ther. - 2006. - Vol. 8. - P.82.

90. Ghaly N.R. Toll-like receptor 9 in systemic lupus erythematosus, impact on glucocorticoid treatment/ N.R. Ghaly, N.A. Kotb, H.M. Nagy // J Dermatolog Treat. -2013. - Vol. 24(6). - P.411-417.

91. Gluhovschi C. The effect of steroids on lymphocyte profile in primary chronic glomerulonephritis. Empirical or tailored therapy?/ C. Gluhovschi, G. Gluhovschi, D. Herman // Int Immunopharmacol. - 2007. - Vol. 7 (9). - P. 1265-1270.

92. Gonzalez-Gay M.A. Is the Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance a Poor Predictor of Cardiovascular Disease in Rheumatoid Arthritis? / M.A. Gonzalez-Gay, J. Llorca, C. Gonzalez-Juanatey // Arthritis Rheumatol. - 2015. - Vol. 67 (9). - P.2548 - 2550.

93. Gracey D. Rapid recovery of renal function after pulse steroid therapy in a human immunodeficiency virus-infected patient with glomerulonephritis/ D. Gracey, R. Garsia, W. Britton // Intern Med J. - 2012. - Vol. 42(12). - P. 1363 - 1365.

94. Gu L. Correlation of Circulating Glucocorticoid-Induced TNFR-Related Protein Ligand Levels with Disease Activity in Patients with Systemic Lupus Erythematosus/ L. Gu, L. Xu, X. Zhang // Clin Dev Immunol. - 2012. - Vol. 2012. -P.1 - 7.

95. Gupta R. Dexamethasone cyclophosphamide pulse therapy in systemic lupus erythematosus: a case report/ R. Gupta, S. Gupta, V. Khera// J Dermatolog Treat. -2009. - Vol. 20 (1). - P.55 - 58.

96. Gurwitz J.H. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy/ J.H. Gurwitz, R.L. Bohn, R.J. Glynn // Arch Intern Med. - 1994. - Vol. 154. - P.97-101.

97. Ha Y. Glucocorticoid-induced diabetes mellitus in patients with systemic lupus erythematosus treated with high-dose glucocorticoid therapy/ Y. Ha, K.H. Lee, S. Jung // Lupus. - 2011. - Vol. 20 (10). - P.1027 - 1034.

98. Hans P. Blood glucose concentration profile after 10 mg dexamethasone in non-diabetic and type 2 diabetic patients undergoing abdominal surgery/ P. Hans, A. Vanthuyne, P.Y. Dewandre // Br J Anaesth. - 2006. - Vol. 97. - P.164-170.

99. Hansen T.M. Combination of methylprednisolone pulse therapy and remission inducing drugs in rheumatoid arthritis / T.M. Hansen, E. Dickmeiss, H. Jans // Ann Rheum Dis. - 1987. - Vol. 46 (4). - P.290 - 295.

100. Hayreh S.S. Visual deterioration in giant cell arteritis patients while on high doses of corticosteroid therapy/ S.S. Hayreh, B. Zimmerman// Ophthalmology. - 2003.

- Vol.110 (6). - P.1204 - 1215.

101. Hench P.S. Adrenocortical Hormone in Arthritis: Preliminary Report/ P.S. Hench, E.C. Kendall, C.H. Slocumb // Ann Rheum Dis. - 1949. - Vol. 8 (2). - P.97 -104.

102. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology Revised Criteria for the Classification of Systemic Lupus Erythematosus/ M.C. Hochberg // Arthr Rheum. - 1997. - Vol. 40. - P.1725.

103. Hollingdal M. Glucocorticoid-induced insulin resistance impairs basal but not glucose entrained high-frequency insulin pulsatility in humans/ M. Hollingdal, C.B. Juhl, R. Dall // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45. - P.49 - 55.

104. Hu J. Methylprednisolone and cyclophosphamide pulse therapy of severe systemic lupus erythematosus in children/ J. Hu, C.W. Li, X. Zhang // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 41 (6). - P.430 - 434.

105. Hwang Y.G. The safety of low-dose glucocorticoids in rheumatic diseases: results from observational studies/ Y.G. Hwang, K. Saag// Neuroimmunomodulation.

- 2015. - Vol. 22 (1 - 2). - P.72 - 82.

106. Ito S. Early diagnosis and treatment of steroid-induced diabetes mellitus in patients with rheumatoid arthritis and other connective tissue diseases/ S. Ito, H. Ogishima, Y. Kondo // Mod Rheumatol. - 2013. - Vol. 24 (1). - P.52 - 59.

107. Iwamoto T. Steroid-induced diabetes mellitus and related risk factors in patients with neurologic diseases/ T. Iwamoto, Y. Kagawa, Y. Naito// Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 24. - P.508-514.

108. Jiang C.L. The novel strategy of glucocorticoid drug development via targeting nongenomic mechanisms/ C.L. Jiang, L. Liu, Z. Li // Steroids. - 2015. - Vol. 102. -P.27 - 31.

109. Johnston S.L. Takayasu arteritis: a review/ S.L. Johnston, R.J. Lock, M.M. Gompels // J Clin Pathol. - 2002. - Vol. 55 (7). - P.481-486.

110. Kalantar-Zadeh K. Metabolic acidosis and malnutritioninflammation complex syndrome in chronic renal failure/ K. Kalantar-Zadeh, R. Mehrotra, D. Fouque // Semin Dial. - 2004. - №17. - P.455 - 465.

111. Kawakami R. Dynapenic Obesity and Prevalence of Type 2 Diabetes in Middle-Aged Japanese Men/ R. Kawakami, S.S. Sawada, I.M Lee et al. // J Epidemiol.

- 2015. - Vol. 25 (10). - P.656 - 662.

112. Kawasaki Y. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy for severe Henoch-Schonlein nephritis/ Y. Kawasaki, J. Suzuki, R. Nozawa, et al.// Pediatrics. - 2003. - №111 (4 Pt 1). - P.785-789.

113. Kaysen G.A. The role of oxidative stress-altered lipoprotein structure and function and microinflammation on cardiovascular risk in patients with minor renal dysfunction/ G.A. Kaysen, J.P. Eiserich// J Am Soc Nephrol. - 2004. - Vol.15. - P.538

- 548.

114. Keller D.L. Glucocorticoid-induced diabetes and adrenal suppression/ D.L. Keller// Cleve Clin J Med. - 2012. - Vol. 79 (4). - P.236 - 237.

115. Kerr G.S. Limited prognostic value of changes in antineutrophil cytoplasmic antibody titer in patients with Wegener's granulomatosis/ G.S. Kerr, T.A. Fleisher, C.W. Hallahan // Arthritis Rheum. - 1993. - Vol.36 (3). - P.365 - 371.

116. Kiely C. Influence of menopause and Type 2 diabetes on pulmonary oxygen uptake kinetics and peak exercise performance during cycling/ C. Kiely, J. Rocha, E.

O'Connor // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2015. - Vol. 309 (8). - P.875

- 883.

117. Klein H.H. Differential modulation of insulin actions by dexamethasone: studies in primary cultures of adult rat hepatocytes/ H.H. Klein, S. Ullmann, M. Drenckhan // J Hepatol. - 2002. - Vol. 37. - P.432 - 440.

118. Kobayashi S. Impact of dialysis therapy on insulin resistance in end-stage renal disease: comparison of haemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis/ S. Kobayashi, S. Maejima, T. Ikeda // Nephrol Dial Transplant. - 2000. - Vol. 15. -P.65 - 70.

119. Kobayashi S. Insulin resistance in patients with chronic kidney disease/ S. Kobayashi, K. Maesato, H. Moriya // Am J Kidney Dis. - 2005. - Vol. 45. - P.275 -280.

120. Koenen P. Endothelial cells present an innate resistance to glucocorticoid treatment: implications for therapy of primary vasculitis/ P. Koenen, K. Barczyk, M. Wolf // Ann Rheum Dis. - 2012. - Vol. 71(5). - P.729 - 736.

121. Korzeniewska-Kosela M. Wegener's granulomatosis-disease course and treatment response of 18 patients/ M. Korzeniewska-Kosela, D. Maziarka, M. Sobiecka. // Pneumonol Alergol Pol. - 2002. - 70 (11 - 12). - P.583 - 595.

122. Kuroki Y. Prospective short-term effects of glucocorticoid treatment on glucose and lipid metabolism in Japanese/ Y. Kuroki, H. Kaji, S. Kawano// Intern Med.

- 2010. - Vol. 49 (10). - P.897 - 902.

123. Lacal P.M. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor family-related ligand triggering upregulates vascular cell adhesion molecule-1 and intercellular adhesion molecule-1 and promotes leukocyte adhesion/ P.M. Lacal, M.G. Petrillo, F. Ruffini // J Pharmacol Exp Ther. - 2013. - Vol. 347 (1). - P.164 - 172.

124. Lansang M.C. Glucocorticoid-induced diabetes and adrenal suppression: how to detect and manage them/ M.C. Lansang, L.K. Hustak// Cleve Clin J Med. - 2011. -Vol. 78 (11). - P.748 - 756.

125. Li X. Negative relationship between expression of glucocorticoid receptor alpha and disease activity: glucocorticoid treatment of patients with systemic lupus erythematosus/ X. Li, F.S. Zhang, J.H. Zhang // J Rheumatol. - 2010. - Vol. 37 (2). -P.316 - 321.

126. Lipworth B.J. Therapeutic implications of non-genomic glucocorticoid activity/ B.J. Lipworth// Lancet. - 2000. -Vol. 356 (9224). - P.87 - 89.

127. Listing J. Mortality in rheumatoid arthritis: the impact of disease activity, treatment with glucocorticoids, TNFa inhibitors and rituximab/ J. Listing, J. Kekow, B. Manger // Ann Rheum Dis. - 2015. - Vol. 74(2). - P.415 - 421.

128. London E. Not all glucocorticoid-induced obesity is the same: differences in adiposity among various diagnostic groups of Cushing syndrome/ E. London, M. Lodish, M. Keil// Horm Metab Res. - 2014. - Vol. 46 (12). - P.897 - 903.

129. Magee M.H. Pharmacokinetic/ pharmacodynamics model for prednisolone inhibition of whole blood lymphocyte proliferation/ M.H. Magee, R.A. Blum, C.D. Lates // Br J Clin Pharmacol. - 2002. - Vol. 53. - P.474-484.

130. Mangos G.J. Cortisol inhibits cholinergic vasodilation in the human forearm/ G.J. Mangos, B.R. Walker, J.J. Kelly // Am. J. Hypertens. - 2000. - Vol. 13. - P.1155 - 1160.

131. Markell M. Clinical impact of posttransplant diabetes mellitus/ M. Markell //Transplant. Proc. - 2001. - Vol. 33(suppl. 5a). - P.19 - 22.

132. Martinez B.B. Experimental model of glucocorticoid-induced insulin resistance/ B.B. Martinez, A.C. Pereira, J.H. Muzetti // Acta Cir Bras. - 2016. - Vol. 31 (10). - P.645 - 649.

133. Mazziotti G. Diabetes in Cushing syndrome: basic and clinical aspects/ G. Mazziotti, C. Gazzaruso, A. Giustina// Trends Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 22. -P. 499-506.

134. McGowan S.E. Glucocorticoids Retain Bipotent Fibroblast Progenitors during Alveolar Septation in Mice/ S.E. McGowan, D.M. McCoy// Am J Respir Cell Mol Biol. - 2017. - Vol.57 (1). - P.111 - 120.

135. Miyawaki Y. A retrospective observational study of glucocorticoid-induced diabetes mellitus with IgA nephropathy treated with tonsillectomy plus methylprednisolone pulse therapy/ Y. Miyawaki, T. Katsuyama, K.E. Sada / PLoS One. - 2017. - Vol. 12(5). - P.1 - 11.

136. Mok C.C. Metabolic syndrome, endothelial injury, and subclinical atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus/ C.C. Mok, W.L. Poon, J.P. Lai // Scand J Rheumatol. - 2010. - Vol. 39. - P.42-49.

137. Mosca M. Therapy with pulse methylprednisolone and short course pulse cyclophosphamide for diffuse proliferative glomerulonephritis/ M. Mosca, R. Neri, S. Giannessi. // Lupus. - 2001. - Vol. 10(4). - P.253 -257.

138. Movahedi M. Risk of Incident Diabetes Mellitus Associated With the Dosage and Duration of Oral Glucocorticoid Therapy in Patients With Rheumatoid Arthritis/ M. Movahedi, M.E. Beauchamp, M. Abrahamowicz // Arthritis Rheumatol. - 2016. -Vol. 68 (5). - P.1089 - 1098.

139. Movahedi M. Oral glucocorticoid therapy and all-cause and cause-specific mortality in patients with rheumatoid arthritis: a retrospective cohort study/ M. Movahedi, R. Costello, M. Lunt // Eur J Epidemiol. - 2016. - Vol. 31 (10). - P.1045 -1055.

140. Myasoedova E. The influence of rheumatoid arthritis disease characteristics on heart failure/ E. Myasoedova, C.S. Crowson, P.J. Nicola // J Rheumatol. - 2011. - Vol. 38. - P.1601-1606.

141. Nader N. Liver x receptors regulate the transcriptional activity of the glucocorticoid receptor: implications for the carbohydrate metabolism/ N. Nader, S.S. Ng, Y. Wang // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (3). - P.1 - 15.

142. Newton R. Glucocorticoid and cytokine crosstalk: Feedback, feedforward, and co-regulatory interactions determine repression or resistance/ R. Newton, S. Shah, M.O. Altonsy // J Biol Chem. - 2017. - Vol. 292(17). - P.7163-7172.

143. Newton R. Molecular mechanisms of glucocorticoid action: what is important?/ R. Newton// Thorax. - 2000. - Vol. 55(7). - P.603-613.

144. Nielsen M.F. Impaired basal glucose effectiveness but unaltered fasting glucose release and gluconeogenesis during short-term hypercortisolemia in healthy subjects/ M.F. Nielsen, A. Caumo, V. Chandramouli // Am J Physiol Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 286. - P.102-110.

145. Oh K.S. Anti-Inflammatory Chromatinscape Suggests Alternative Mechanisms of Glucocorticoid Receptor Action/ K.S. Oh, H. Patel, R.A. Gottschalk // Immunity. -2017. - Vol. 47(2). - P.298 - 309.

146. Ohnishi H. Relationship between insulin resistance and accumulation of coronary risk factors/ H. Ohnishi, S. Saitoh, N. Ura // Diabetes Obes Metab. - 2002. -Vol. 4. - P.388 - 393.

147. Opherk C. Inactivation of the glucocorticoid receptor in hepatocytes leads to fasting hypoglycemia and ameliorates hyperglycemia in streptozotocin-induced diabetes mellitus/ C. Opherk, F. Tronche, C. Kellendonk // Mol. Endocrinol. - 2004. -Vol.18. - P.1346-1353.

148. Oppong E. Effects of Glucocorticoids in the Immune System/ E. Oppong, A.C. Cato // Adv Exp Med Biol. - 2015. - Vol. 872. - P.217-233.

149. Panthakalam S. The prevalence and management of hyperglycaemia in patients with rheumatoid arthritis on corticosteroid therapy/ S. Panthakalam, D. Bhatnagar, P. Klimiuk// Scott Med J. - 2004. - Vol. 49. - P.139-141.

150. Parker B. The metabolic syndrome in systemic lupus erythematosus/ B. Parker, I.N. Bruce// Rheum Dis Clin North Am. - 2010. - Vol. 36. - P.81-97.

151. Pasternak J.J. Effect of single-dose dexamethasone on blood glucose concentration in patients undergoing craniotomy/ J.J. Pasternak, D.G. McGregor, W.L. Lanier // J Neurosurg Anesthesiol. - 2004. - Vol.16. - P. 122-125.

152. Perretti M. The microcirculation and inflammation: site of action for glucocorticoids/ M. Perretti, A. Ahluwalia // Microcirculation. - 2000. - Vol. 7(3). -P.147 - 161.

153. Pincus T. Decline of mean initial prednisone dosage from 10.3 to 3.6 mg/day to treat rheumatoid arthritis between 1980 and 2004 in one clinical setting, with long-term effectiveness of dosages less than 5 mg/day/ T. Pincus, T. Sokka, I. Castrejon // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2013. - Vol. 65. - P.729-736.

154. Raalte D.H. Novel insights into glucocorticoid-mediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options? / D.H. Raalte, D.M. Ouwens, M. Diamant// Eur J Clin Invest. - 2009. - Vol. 39(2). - P.81-93.

155. Rasic-Milutinovic Z. Clinical significance and pathogenic mechanisms of insulin resistance in chronic renal insufficiency (part II): pathogenic factors of insulin resistance in chronic renal insufficiency/ Z. Rasic-Milutinovic, G. Perunicic-Pekovic, S. Pljesa // Med Pregl. - 2000. - Vol. 53. - P.159 - 163.

156. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease/ G.M. Reaven// Diabetes. - 1988. - Vol. 37. - P.1595 - 1600.

157. Reisaeter A.V. Risk factors and incidence of posttransplant diabetes mellitus/ A.V. Reisaeter, A. Hartmann// Transplant. Proc. - 2001. - Vol. 33(suppl. 5a). - P.8 -18.

158. Rizzoli R. Glucocorticoid-induced osteoporosis: who to treat with what agent?/ R. Rizzoli, E.Biver // Nat Rev Rheumatol. - 2015. - Vol. 11. - P.98-109.

159. Rodríguez-Gutiérrez R. Glucocorticoid-induced diabetes and adrenal suppression/ R. Rodríguez-Gutiérrez, J.G. González-González // Cleve Clin J Med. -2012. - Vol. 79 (4). - P.236.

160. Rostom S. Metabolic syndrome in rheumatoid arthritis: case control study/ S. Rostom, M. Mengat, R. Lahlou // BMC Musculoskelet Disord. - 2013. - Vol.14. -P.147.

161. Sabio J.M. Effects of low or medium-dose of prednisone on insulin resistance in patients with systemic lupus erythematosus/ J.M. Sabio, J.A. Vargas-Hitos, N. Navarrete // Clin Exp Rheumatol. - 2010. - Vol. 28. - P.483-489.

162. Salazar A. Corticosteroid therapy increases HDL-cholesterol concentrations in patients with active sarcoidosis and hypopalphalipoproteinemia/ A. Salazar, J. Ma, X. Pinty // Clin Chim Acta. - 2002. - Vol. 320. - P.59 - 64.

163. Sanai T. Successful steroid treatment in a patient with membranoproliferative glomerulonephritis associated with hepatitis C virus/ T. Sanai, I. Watanabe, T. Hirano // Int Urol Nephrol. - 2009. - Vol. 41(1). - P. 179 - 183.

164. Sanden S. Glucocorticoid dose dependent downregulation of glucocorticoid receptors in patients with rheumatic diseases/ S. Sanden, R. Tripmacher, R. Weltrich // J Rheumatol. - 2000. - Vol. 27(5). - P.1265 - 1270.

165. Sander G.E. Diabetes mellitus and heart failure/ G.E. Sander, T.D. Giles// Am Heart Hosp J. - 2003. - Vol.1. - P.273-280.

166. Schlumpf U. Comparison of mid- and high dosage methylprednisolone pulse therapy in chronic polyarthritis/ U. Schlumpf, P. Hofmann// Z Rheumatol. - 1990. -Vol. 49(3). - P.160-164.

167. Schmid D. Short-term effects of the 21 -aminosteroid lazaroid tirilazad mesylate (PNU-74006F) and the pyrrolopyrimidine lazaroid PNU-101033E on energy metabolism of human peripheral blood mononuclear cells/ D. Schmid, G.R. Burmester, R. Tripmacher // Biosci Rep. - 2001. -Vol. 21(1). - P.101-110.

168. Sciascia S. Rate of Adverse Effects of Medium- to High-Dose Glucocorticoid Therapy in Systemic Lupus Erythematosus: A Systematic Review of Randomized Control Trials/ S. Sciascia, E. Mompean, M. Radin // Clin Drug Investig. - 2017. -Vol. 37(6). - P.519 - 524.

169. Shaharir S.S. Steroid-induced diabetes mellitus in systemic lupus erythematosus patients: analysis from a Malaysian multi-ethnic lupus cohort/ S.S. Shaharir, A.H. Gafor, M.S. Said // Int J Rheum Dis. - 2015. - Vol.18(5). - P.541 -547.

170. Shashaj B. Reference ranges of HOMA-IR in normal-weight and obese young Caucasians/ B. Shashaj, R. Luciano, B. Contoli // Acta Diabetol. - 2016. - Vol.53(2). - P.251 - 260.

171. Shen Y. Should we quantify insulin resistance in patients with renal disease? / Y. Shen, P.W. Peake, J.J. Kelly// Nephrology (Carlton). - 2005. - Vol.10. - P.599 -605.

172. Shinohara K. Insulin resistance as an independent predictor of cardiovascular mortality in patients with end-stage renal disease/ K. Shinohara, T. Shoji, M. Emoto // J Am Soc Nephrol. - 2002. - Vol. 13. - P.1894 - 1900.

173. Sit D. The prevalence of insulin resistance and its relationship between anemia, secondary hyperparathyroidism, inflammation, and cardiac parameters in chronic hemodialysis patients/ D. Sit, A.K. Kadiroglu, M.E. Yilmaz // Ren Fail. - 2005. -Vol.27. - P.403 - 407.

174. Smits N.A. Adverse events of intravenous glucocorticoid pulse therapy in inflammatory diseases: a meta-analysis/ N.A. Smits, N. Duru, J.W. Bijlsma // Clin Exp Rheumatol. - 2011. - Vol. 29 (Suppl 68). - P.85 - 92.

175. Song L. Glucocorticoid Regulates Interleukin-37 in Systemic Lupus Erythematosus/ L. Song, F. Qiu, Y. Fan // J Clin Immunol. - 2013. - Vol. 33(1). -P.111 - 117.

176. Spaia S. Effect of short-term rHuEPO treatment on insulin resistance in haemodialysis patients/ S. Spaia, M. Pangalos, N. Askepidis // Nephron. - 2000. - Vol. 84. - P.320 - 325.

177. Stefanovic V. Effects of physical exercise in patients with end stage renal failure, on dialysis and renal transplantation: current status and recommendations/ V. Stefanovic, M. Milojkovic// Int J Artif Organs. - 2005. - Vol. 28. - P.8 - 15.

178. Stellato C. Posttranscriptional Gene Regulation: Novel Pathways for Glucocorticoids' Anti-inflammatory Action/ C. Stellato// Transl Med UniSa. - 2012. -Vol. 3. - P.67 - 73.

179. Strehl C. Defining conditions where long-term glucocorticoid treatment has an acceptably low level of harm to facilitate implementation of existing recommendations: viewpoints from an EULAR task force/ C. Strehl, J.W. Bijlsma, M. de Wit // Ann Rheum Dis. - 2016. - Vol. 75(6). - P.952 - 957.

180. Stumvoll M. Type 2 diabetes: principles of pathogenesis and therapy/ M. Stumvoll, B.J. Goldstein, T.W. van Haeften// Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P.1333-1346.

181. Suh S. Glucocorticoid-Induced Diabetes Mellitus: An Important but Overlooked Problem/ S. Suh, M.K. Park// Endocrinol Metab (Seoul). - 2017. - Vol. 32(2). - P.180 - 189.

182. Sun S.S. Evaluation of the effects of methylprednisolone pulse therapy in patients with systemic lupus erythematosus with brain involvement by Tc-99m HMPAO brain SPECT/ S.S. Sun, W.S. Huang, J.J. Chen // Eur Radiol. - 2004. - Vol. 14(7). - P.1311 - 1315.

183. Svensson M. Insulin resistance in diabetic nephropathy—cause or consequence? / M. Svensson, J.W. Eriksson // Diabetes Metab Res Rev. - 2006. - Vol. 22. - P.401 - 410.

184. Tabata Y. Central nervous system manifestations after steroid pulse therapy in systemic lupus erythematosus/ Y. Tabata, K. Ichiro, N. Kawamura // Eur J Pediatr. -2002. - Vol.161 (9). - P.503 - 504.

185. Tang X.L. Alterations of bone geometry, density, microarchitecture, and biomechanical properties in systemic lupus erythematosus on long-term

glucocorticoid: a case-control study using HR-pQCT/ X.L. Tang, L. Qin, A.W. Kwok// Osteoporos Int. - 2013. - Vol. 24(6). - P.1817 - 1826.

186. Tani C. Long term outcome of treatment of diffuse proliferative glomerulonephritis with pulse steroids and short course pulse cyclophosphamide/ C. Tani, M. Mosca, A. d'Ascanio et al.// Reumatismo. - 2010. - Vol. 62(3). - P.215 - 220.

187. Tatsuno I. Glucocorticoid-induced diabetes mellitus is a risk for vertebral fracture during glucocorticoid treatment/ I. Tatsuno, T. Sugiyama// Diabetes Res Clin Pract. - 2011. - Vol. 93(1). - P. 18 - 20.

188. Tedgui A. Anti-inflammatory mechanisms in the vascular wall/ A. Tedgui, Z. Mallat// Circ Res. - 2001. - Vol. 88(9). - P.877 - 887.

189. Telles R. Metabolic syndrome in patients with systemic lupus erythematosus: association with traditional risk factors for coronary heart disease and lupus characteristics/ R. Telles, C. Lanna, G. Ferreira // Lupus. - 2010. - Vol. 19. - P.803-809.

190. Thamer M. Prednisone, lupus activity and permanent organ damage/ M. Thamer, M.A. Hernan, Y. Zhang // J Rheumatol. - 2009. - Vol. 36(3). - P.560-564.

191. Tkaczyk M. Insulinsensitivity and beta-cell function in children with idiopathic nephrotic syndrome/ M. Tkaczyk, A. Czupryniak, J. Lukamowicz // Przegl Lek. -2006. - Vol. 63(3). -P.217 - 219.

192. Toker E. High dose intravenous steroid therapy for severe posterior segment uveitis in Behfet's disease/E. Toker, H. Kazokoglu, N. Acar// Br J Ophthalmol. - 2002.

- Vol. 86(5). - P.521 - 523.

193. Uzu T. Glucocorticoidinduced diabetes mellitus: prevalence and risk factors in primary renal diseases/ T. Uzu, T. Harada, M. Sakaguchi // Nephron Clin Pract. - 2007.

- Vol. 105. - P.54-57.

194. Van den Brink H.R. Influence of corticosteroid pulse therapy on the serum levels of soluble interleukin 2 receptor, interleukin 6 and interleukin 8 in patients with

rheumatoid arthritis/ H.R. van den Brink, M.J. van Wijk, R.G. Geertzen // J Rheumatol.

- 1994. - Vol. 21(3). - P.430 - 434.

195. Van der Goes M.C. Monitoring adverse events of low-dose glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice/ M.C. van der Goes, J.W. Jacobs, M. Boers // Ann Rheum Dis. - 2010. - Vol. 69. - P.1913-1919.

196. Van Raalte D.H. Acute and subacute exposure to glucocorticoids differentially impair various aspects of beta-cell function in healthy males/ D.H. Van Raalte, A. Mari, M.C. Bunck // 68th Sessions American Diabetes Association. San Francisco. - 2008.

- P.1468.

197. Van Raalte D.H. Novel insights into glucocorticoid-mediated diabetogenic effects: towards expansion of therapeutic options?/ D.H. van Raalte, D.M. Ouwens, M. Diamant// Eur J Clin Invest. - 2009. - Vol. 39(2). - P.81 - 93.

198. Véber O. The effect of steroid pulse therapy on carbohydrate metabolism in multiple myeloma patients: a randomized crossover observational clinical study/ O. Véber, A. Wilde, J. Demeter// J Endocrinol Invest. - 2014. - Vol. 37(4). - P.345 - 351.

199. Walsh M. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta-analysis/ M. Walsh, P.A. Merkel, A. Mahr // Arthritis Care Res (Hoboken). - 2010. - Vol. 62(8). - P. 1166

- 1173.

200. Weaver F.A. Surgical procedures in the management of Takayasu's arteritis/ F.A. Weaver , A.E. Yellin, D.H. Campen // J Vasc Surg. - 1990. - Vol. 12(4). - P.429

- 437.

201. Weir M. Impact of immunosuppressive regimes on posttransplant diabetes mellitus/ M. Weir// Transplant. Proc. - 2001. - Vol. 33(5). - P.23 - 26.

202. Wikstrom A.C. Glucocorticoid action and novel mechanisms of steroid resistance: role of glucocorticoid receptor-interacting proteins for glucocorticoid responsiveness/ A.C. Wikstrom// J Endocrinol. - 2003. - Vol. 178. - P.331-337.

203. Yazici D. Insulin Resistance, Obesity and Lipotoxicity/ D. Yazici, H. Sezer// Adv Exp Med Biol. - 2017. - Vol. 960. - P.277 - 304.

204. Zarkovic M. Glucocorticoid effect on insulin sensitivity: a time frame/ M. Zarkovic, B. Beleslin, J. Ciric // J Endocrinol Invest. - 2008. - Vol. 31. - P.238-242.

205. Zeng P. Metabolic syndrome and the early detection of impaired glucose tolerance among professionals living in Beijing, China: a cross sectional study/ P. Zeng, X. Zhu, Y. Zhang // Diabetol Metab Syndr. - 2013. - Vol. 5(1). - P.65.

206. Zhang R. Kidney disease and the metabolic syndrome/ R. Zhang, J. Liao, S. Morse // Am J Med Sci. - 2005. - Vol. 330. - P.319 - 325.

207. Zhou Y. High-dose glucocorticoids treatment does not induce severe hyperglycemia in young patients with autoimmune diseases by CGMS/ Y. Zhou, Y. Zhao, T. Yuan // Endocr Pract. - 2017. - [Epub ahead of print]

208. Zonana-Nacach A. Damage in systemic lupus erythematosus and its association with corticosteroids/ A. Zonana-Nacach, S.G. Barr, L.S. Magder // Arthritis Rheum 2000. - Vol. 43(8). - P.1801-1808.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Дозировка ГК у пациентов, включенных в исследование...............39

Рисунок 1 - Дизайн проведенного исследования........................................39

Рисунок 2 - Схема забора крови для определения уровня глюкозы у пациентов,

получающих ПТ ГК.............................................................................41

Таблица 2 - Интерпретация результатов ПГТТ...........................................41

Таблица 3 - Частота встречаемости основных синдромов у больных СКВ.........44

Таблица 4 - Клинические варианты волчаночного нефрита...........................45

Таблица 5 - Наиболее частые клинические проявления у пациентов СВ...........47

Таблица 6 - Формы гломерулонефрита у обследованных больных с СВ............48

Таблица 7 - Клинические формы гломерулонефрита у пациентов, включенных в

исследование.....................................................................................49

Таблица 8 - Сравнительная клиническая характеристика пациентов, получающих

ПТ ГК..............................................................................................50

Таблица 9 - Лабораторные параметры пациентов, включенных в исследование..51

Рисунок 3 - Динамика гликемии у пациентов на фоне пульс-терапии ГК..........53

Рисунок 4 - Динамика уровня глюкозы крови у больных СКВ, СВ и ХГН,

получающих ГК в интенсивном режиме...................................................54

Рисунок 5 - Сроки нормализации гликемии у пациентов с СКВ, СВ и ХГН на фоне

пульс-терапии ГК...............................................................................55

Рисунок 6 - Частота нарушений углеводного обмена по результатам ПГТТ при

различных режимах терапии ГК............................................................56

Таблица 10 - Нарушения углеводного обмена в зависимости от длительности перорального приема глюкокортикоидов.................................................58

Рисунок 7 - Динамика гликемии на фоне и после пульс-терапии ГК в зависимости

от результатов ПГТТ...........................................................................59

Рисунок 8 - Сроки нормализации уровня гликемии пациентов после проведения

пульс-терапии глюкокортикоидами в зависимости от результатов ПГТТ..........60

Рисунок 9 - Чувствительность и специфичность уровня глюкозы крови на пике гликемии для диагностики нарушений углеводного обмена на фоне пульс-терапии

ГК...................................................................................................61

Рисунок 10 - Частота выявлений различных нарушений углеводного обмена у

пациентов с СКВ, СВ, ХГН по результатам ПГТТ.......................................63

Таблица 11 - Частота развития нарушений углеводного обмена в зависимости от

фазы клинического течения основного заболевания на фоне ПТ ГК................64

Таблица 12 - Частота развития нарушений углеводного обмена в зависимости от

активности СКВ на фоне ПТ ГК.............................................................65

Рисунок 11 - Коморбидная патология у пациентов на фоне ПТ ГК..................66

Таблица 13 - Развитие нарушений углеводного обмена в зависимости от

длительности терапии ГК в анамнезе.......................................................67

Таблица 14 - Частота развития нарушений углеводного обмена в зависимости от

формы ХГН на фоне пульс-терапии ГК....................................................68

Рисунок 12 - Корреляционные взаимосвязи клинических особенностей

заболеваний с нарушениями углеводного обмена.......................................69

Рисунок 13 - Коморбидная патология у пациентов на фоне длительной терапии

глюкокортикоидами............................................................................71

Таблица 15 - Нарушения углеводного обмена в зависимости длительности

терапии ГК.......................................................................................72

Таблица 16 - Частота развития нарушений углеводного обмена на фоне терапии

ГК per os в зависимости от активности основного заболевания.......................73

Таблица 17 - Частота развития нарушений углеводного обмена в зависимости от активности СКВ на фоне терапии ГК per os...............................................73

Таблица 18 - Частота развития нарушений углеводного обмена в зависимости от

обострения СВ на фоне терапии ГК per os................................................74

Таблица 19 - Значения С-пептида, индексов HOMA-IR и HOMA-islet у пациентов

с различными нарушениями углеводного обмена на фоне ПТ ГК....................76

Рисунок 14 - Динамика показателей С-пептида, модифицированных индексов

HOMA у пациентов с различными нарушениями углеводного обмена..............78

Рисунок 15 - Значения С-пептида и индексов HOMA у пациентов на фоне ПТ

ГК...................................................................................................80

Таблица 20 - Диагностическая ценность маркеров нарушений углеводного обмена

при пульс-терапии ГК..........................................................................81

Таблица 21 - Значения С-пептида, индексов HOMA у пациентов с нарушениями

углеводного обмена, получающих длительную терапию ГК..........................82

Рисунок 16 - Динамика показателей С-пептида и индексов HOMA у пациентов,

получающих терапию ГК per os при проведении ПГТТ................................83

Таблица 22 - Диагностическая ценность маркеров нарушений углеводного обмена при приеме ГК внутрь.........................................................................85

Приложение 1 - Критерии диагностики СКВ (ACR)

> высыпания красного цвета в области скул (в форме «бабочки»), на

коже груди в зоне «декольте», на тыльной стороне кистей;

> дискоидная сыпь (чешуйчатые, дисковидной формы изъязвления чаще наблюдаемые на коже лица, волосистой части головы или грудной клетке);

> фотосенсибилизация (чувствительность к солнечным лучам за небольшой промежуток времени (не более 30 минут);

> язвы на слизистой ротовой полости или носа, боль в горле

> артриты (болезненность, припухание, скованность в суставах);

> серозиты (воспаление серозной оболочки легких, сердца, брюшины), вызывающие боль при перемене положения тела и часто сопровождающееся затруднением дыхания;

> поражение почек (гематурия, наличие клеточных цилиндров, ХБП)

> нарушение деятельности центральной нервной системы (головная боль, психозы и судороги, не связанные с приемом лекарственных препаратов)

> гематологические нарушения (гемолитическая анемия, лейкопения менее 4 x 109/л, лимфопения менее 1,5 x 109/л, тромбоцитопения менее 100 x 109/л)

> иммунологические нарушения (обнаружение LE-клеток, антител к ДНК, ложноположительная реакция на сифилис)

> наличие антиядерных антител (ANA - antinuclear antibody)

Приложение 2 - Индекс Selena SLEDAIу пациентов с СКВ

Поражение систем и органов Баллы

Центральная нервная система (головные боли, поражение черепно-мозговых нервов, нарушение мозгового кровообращения, зрительные нарушения, эпилептические приступы, психозы, органические церебральные синдромы) 8

Сосудистая система (васкулиты) 8

Мочевыделителъная системы (цилиндрурия, гематурия (>5 эритроцитов в поле зрения), протеинурия (>0,5 г в сутки), пиурия (>5 лейкоцитов в поле зрения) 4

Опорно-двигателъная система (артрит, миозит) 4

Кожные проявления («бабочка», аллопеция, изъязвления полости рта и носоглотки) 3

Серозные оболочки (плеврит, перикардит) 2

Иммунологические нарушения (повышение титров антител к ДНК, снижение комплемента) 2

Гематологические нарушения (тромбоцитопения (<100 г/л), лейкопения (<4 г/л) 1

Повышение температуры тела>38°С 1

Приложение 3 - Бирмингемская шкала активности васкулита (БУЛЗ)

Проявления Балл Проявления Балл

Системные проявления Сердечно-сосудистая система

Миалгии/ артралгии/ артрит 1 Шумы 2

Лихорадка (<38,5°С) 1 Отсутствие пульса 4

Лихорадка (>38,5°С) 2 Аортальная недостаточность 4

Потеря массы тела (<2 кг) 2 Перикардит 4

Потеря массы тела (>2 кг) 3 ОИМ 6

Кожные покровы НК/кардиомиопатия 6

Пурпура/ другой васкулит кожи 2 Желудочно-кишечный тракт

Язвы 4 Боль в животе 3

Гангрена 6 Кровавая диарея 6

Множественная гангрена пальцев 6 Инфаркт кишечника 9

Слизистые оболочки глаза Панкреатит/перфорация ж.п. 9

Язвы полости рта 1 Почки

Язвы половых органов 1 ДАД >90 мм.рт.ст. 4

Конъюнктивит 1 Протеинурия (>1 г или >0,2 г/с) 4

Эписклерит/склерит 2 Гематурия (>1 эр. или >0,2 эр./мл 8

Увеит 6 Креатинин 125-249 мкмоль/л 8

Отек/ геморрагии сетчатки 6 Креатинин 250-499 мкмоль/л 1 0

Ретро-орбитальная гранулема 6 Креатинин > 500 мкмоль/л 1 2

ЛОР-органы БПГН 1 2

Выделения/заложенность носа 2 Нервная система

Синусит 2 Органические нарушения, деменция 3

Носовое кровотечение 4 Периферическая нейропатия 6

Кровяные корочки в носу 4 Множественный двигетельный мононеврит 9

Выделения из ушей 4 Судороги 9

Средний отит 4 Инсульт 9

Глухота 6 Поражение спинного мозга 9

Охриплость/ларингит 2

Стеноз гортани 6

Легкие

Одышка/астма 2

Узелки/фиброз 2

Инфильтрат 4

Кровохарканье 4

Плевральный выпот/ плеврит 4

Легочное кровотечение 6

Приложение 4 - Алгоритм выявления нарушений углеводного обмена у пациентов, получающих терапию ГК