Влияние клонированного фрагмента ДНК, содержащего детерминант устойчивости к актиномицину, на биосинтез макротетролидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Русанова, Елена Петровна

• Русанова, Елена Петровна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Русанова, Елена Петровна

ВВЕДЕНИЕ.4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Элементы систем регуляции биосинтеза антибиотиков

1.1. Принцип организации генов биосинтеза антибиотиков.6

1.2. Роль А-фактора в регуляции биосинтеза антибиотических структур.7

1.3. Распространение регуляторов, подобных А-фактору, среди стрептомицетов и других микроорганизмов.12

1.4. Роль гена устойчивости в регуляции антибиотической продукции.14

1.5. Механизмы инициации и системы генетического контроля биосинтеза антибиотиков у Streptomyces.16

2. Методы клеточной и генной инженерии для получения новых антибиотиков и повышения продуктивности штаммов Streptomyces

2.1. Методы клеточной инженерии.23

2.2. Методы генной инженерии а) использование ДНК-зондов для обнаружения потенциальных продуцентов.24б) использование клонированных генов вторичного метаболизма для повышения продуктивности штаммов.25в) гибридные антибиотики.26

3. Антибиотики макротетролиды

3.1. Строение и физико-химические свойства.28

3.2. Биосинтез.31

3.1. Строение и физико-химические свойства.28

3.2. Биосинтез.31

3.3. Антибиотическое действие и применение.33

4. Продигиозины

4.1. Строение и физико-химические свойства.36

4.2. Биосинтез.37

4.3. Антибиотическое действие и применение.39

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние клонированного фрагмента ДНК, содержащего детерминант устойчивости к актиномицину, на биосинтез макротетролидов»

Акгиномицеты являются одними из важнейших продуцентов антибиотиков, ферментов и ингибиторов ферментов. По данным А.Л. Демеин (США), акгиномицеты образуют около 70% известных антибиотических веществ. Мировой рынок включает 160 данных препаратов на сумму 23 миллиарда $. За последние несколько лет охарактеризовано более 1000 новых вторичных метаболитов актиномицетов. Представители данной группы микроорганизмов являются так же основными промышленными продуцентами аминокислот и нуклеотидов (глутамат, лизин, треанин, изолейцин, фенилаланин, триптофан, 5'-гуаниловая кислота) (Дудник, 1998; Robinson, 1999).

Основой получения новых групп природных антибиотиков, в последующие 50 лет после открытия пенициллина, был эмпирический поиск. Однако, к началу 60-х годов открытие природных антибиотиков резко замедлилось, поскольку работы по скринингу требовали колоссальных затрат и много времени. Установление молекулярно-биологических механизмов действия антибиотиков позволило эмпирический подход заменить рациональным. Для скрининга новых продуцентов и новых антибиотических веществ все большее значение уделялось развитию нетрадиционных методов, ориентированных на поиск потенциальных продуцентов среди известных культур стрептомицетов с применением последних достижений генной и клеточной инженерии.

Акгиномицеты рода Streptomyces - почвенные грамположительные бактерии. Характерной особенностью, отличающей стрептомицеты от большинства прокариотических микроорганизмов, является наличие в их жизненном цикле нескольких стадий дифференциации, включающем стадии полигеномного мицелия и гаплоидных спор. Данная особенность обусловлена более сложной структурой и функциональной организацией генома стрептомицетов (Fisher et. al., 1997; Huang et. al., 1998; VolfF, Altenbuchner, 1998). Прослежена тесная взаимосвязь между прохождением акгиномицетами определенных стадий дифференциации и образованием большого разнообразия продуктов первичного и вторичного метаболизма (Chater, 1998). Осуществление программ жизненного цикла у стрептомицетов предполагает активирование генов, детерминирующих процесс перехода от первичного к вторичному метаболизму. Исследование механизмов, обеспечивающих дифференциальную экспрессию генов первичного и вторичного метаболизма, а также компонентов системы регуляции, принимающих участие в их переключении имеет общенаучное и прикладное значение (Chater, 1993; Chater, 1998; Robinson, 1999).

Известно, что многие стрептомицетные штаммы способны к одновременному биосинтезу различных по химической структуре биологически активных веществ, например, поликетидных макротетролидов и полипептидных антибиотиков (Филипова, 1973; Нефелова и др., 1985; Nichimura et. al., 1964; Malpartida et. al., 1987). Наличие общих предшественников биосинтеза данных антибиотических веществ, наряду, с предполагаемым подобием контролирующих этот процесс генетических структур, позволяет выдвинуть предположение о существовании у Streptomyces общих механизмов, регулирующих биосинтез пептидных и поликетидных антибиотиков. В этой связи интересны предположения ряда авторов о том, что продукт гена устойчивости может выполнять две биохимически различные функции. Помимо защиты микроорганизма от образуемого им антибиотика, он является компонентом системы, принимающей участие в активации генов биосинтеза антибиотических веществ на стадии образования предшественников (Hopwood, 1988; Geislich et. al., 1992; Guilfoile, Hutchinson, 1992). В работах последних лет имеются эксперементальные данные о влиянии генов устойчивости к антибиотикам на антибиотический профиль стрептомицетного штамма продуцента (Shima et. al., 1996; Zhao et. al., 1998). Полученные результаты подтверждают теорию о том, что ген устойчивости может выполнять функцию контролирующего механизма инициации антибиотикообразования (Guilfoile, Hutchinson, 1992). Однако, на сегодняшний день, сведения, подтверждающие данное предположение незначительны и нет четкого представления о механизме этого процесса. Работы, проводимые в этом направлении актуальны, так как расширяют границы поиска потенциальных продуцентов антибиотиков среди известных культур Streptomyces.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Русанова, Елена Петровна

Выводы.

1. Проведена трансформация плазмиды, несущей клонированный участок ДНК устойчивости к актиномицину, в типовой штамм-продуцент макротетролидных антибиотиков Streptomyces werraensis 1365. Показано, что исходный типовой штамм не способен к генерации устойчивости к актиномицину по типу самоиндукции и к индуцибельному типу устойчивости к данному антибиотику.

2. У штамма-трансформанта, помимо приобретенной устойчивости к актиномицину, наблюдается изменение антибиотической активности и антибиотического профиля. Макротетролидный комплекс, характерный для исходного типового штамма, обнаружен не был.

3. Разработан метод выделения антибиотиков из культуральной жидкости и мицелия штамма-трансформанта. Показано, что антибиотическое вещество накапливается в основном в мицелии (90-95%). Данный антибиотик является комплексом, состоящим из 4 компонентов.

4. Компоненты антибиотического комплекса получены в хроматографически чистом виде. Изучены их физико-химические и биологические свойства.

5. Установлено, что Streptomyces werraensis 1365Т образует ундецилпродигиозин; анизомицин и копиамицин. Четвертый компонент является новым природным соединением.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исходный штамм - реципиент Streptomyces werraensis 1365 является монопродуцентом макротетролидного антибиотика нонактина и его гомологов. Полученный нами штамм-трансформант S. werraensis 1365Т, несущий плазмиду с участком ДНК устойчивости к актиномицину, образует новые не характерные для реципиента антибиотики^ идентифицированные по предварительным данным с: ундецилпродигиозином и анизомицином, являющихся производными пиррольных соединений, макролактонным антибиотиком копиамицином. Антибиотический компонент С, возможно, является новым природным соединением, не имеющим аналогов среди известных антибиотиков.

Из литературных данных известно, что многие стрептомицеты способны образовывать продигиозины (Lee et. al., 19956). Однако, некоторые виды стрептомицетов, в норме не образующие продигиозины, при определенных условиях, способны синтезировать данную группу пигментов. Так, например, были получены положительные ответы при гибридизации гена redE (ген, функционирующий на последнем этапе биосинтеза продигиозина S. coelicolor A3 (2)) и хромосомальными ДНК, обработанными рестриктазами, для S. violaceolattus и S. scabies. Эти стрептомицеты, ранее не известные как продуценты продигиозинов, при определенных условиях способны образовывать данную группу пигментов. Кроме того, было высказано предположение, что продукция поликетидного антибиотика актинородина и пиррольного производного продигиозина является зависимой от синтеза продукта гена afsB (Stein, Cohen, 1989; Robinson, 1999). Таким образом, возможно, предположить, что у штамма-трансформанта с привнесением устойчивости к актиномицину, активизировались "молчащие" гены, ответственные за биосинтез ундецилпродигиозина.

Для S. globisportis и S. griseus было показано, что наряду с образованием макротетролидных антибиотиков и нонактиновых кислот, вдет образование низкомолекулярного производного пиррола - тетрогидропирролизина (Jizba et.al., 1993). Таким образом, существуют как общие механизмы регуляции биосинтеза пиррольных соединений и макротетролидов, так и возможно существование сопряженных путей антибиотикообразования этих двух веществ.

Анализ метаболитических путей образования ундецилпродигиозина показал, что этот пигмент синтезируется через монопиррольное (2-метил-З-аминопиррол) и бипиррольное (4-метокси-2,2-бипиррол-5-карбокси-альдегид) соединения, которые с помощью продигиозинсинтазы конденсируются с образованием конечной структуры. Предшественниками в образовании продигиозинов являются ацетат, глицин, пролин, метионин, а также в некоторых случаях, может использоваться лейцин. Структура другого антибиотика, производного пиррола - анизомицина, предполагает его происхождение из тирозина, фенилаланина, пролина, глицина и ацетата. Таким образом, общими предшественниками в биосинтетических путях анизомицина и ундецилпродигиозина являются ацетат, пролин и глицин. В то же время, такие аминокислоты как изолейцин, валин, метионин, треонин, а также ацетат, пропионат и сукцинат являются предшественниками биосинтеза макротетролидов. Анализ вышеизложенных данных делает возможным предположение о наличие путей сопряжения двух различных в химическом отношении классов антибиотиков: пиррольных производных (анизомицина и продигиозина) и поликетидных макротетролидов.

В работах последнего времени появилась еще одна интересная точка зрения, объясняющая образование пиррольных производных, в том числе и ундецилпродигиозина (Dummond, 1995; Revil et.al., 1995). Используя мутантные, по образованию пролина, штаммы S. coelicolor, который является одним из предшественником в биосинтезе ундецилпродигиозина, было показано, что продигиозиновый синтез является потенциальной "ловушкой" для пролина. Таким образом, возможно, что в исследуемом нами штамме-трансформанте оказался, нарушен генетический контроль над катаболизмом пролина, который, в свою очередь, может использоваться как при биосинтезе продигиозина, так и при образовании анизомицина.

Одним из компонентов антибиотического комплекса, синтезируемого S. werraensis 1365 Т, является макролидный антибиотик копиамицин, биосинтез которого тесно связан с биосинтезом макротетролидов (нонактин и его гомологи) на уровне предшественников: ацетата, пропионата и бутирата (Takesako, Beppu, 1985).

Таким образом, полученные данные позволяют утверждать, что нами разработан новый метод получения биологически активных соединений на основе анализа метаболизма типового штамма продуцента макротетролидных антибиотиков S. werraensis 1365. Данный метод позволяет получать биологически активные метаболиты среди стрептомицетов, ранее не образующих определенные классы известных в настоящее время антибиотиков и новые биологически активные вещества. Выяснение механизма воздействия плазмиды, несущей ген устойчивости к актиномицину, на биосинтез макротетролидного антибиотика и последующего за этим каскада изменений во вторичном метаболизме штамма-трансформанта, возможно прольет свет на проблему взаимосвязи биосинтеза первичных и вторичных метаболитов у стрептомицетов. Выяснение природы этого явления должно стимулировать исследования по получению антибиотических веществ культурами стрептомицетов, ранее не образующих определенные группы антибиотиков. Кроме того, при использовании этого метода, возможно получение новых антибиотиков с заданными свойствами, что обеспечивается введением в продуценты клонированных генов различных групп антибиотических веществ.

Очевидно, что помимо изучения частной генетики и биохимии отдельных групп антибиотиков, необходимо изучение и разработка методов направленного изменения структуры и экспрессии генов биосинтеза антибиотиков, и генов, контролирующих биогенез первичных метоболитов-предшественников, приводящих к биосинтезу новых, не характерных для данного продуцента антибиотических веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Русанова, Елена Петровна, 2000 год

1. Анисова JL, Блинова И., Ефременкова О. Исследование регуляторов у Streptomyces coelicolor A3(2). Изв. АН СССР. Сер. Биол. 1984, с.98-108.

2. Дудник Ю.В. X Международный симпозиум по биологии актиномицетов. Антибиотики и Химиотер. 1998, т.43, №2, с.42-43.

3. Егоров Н С. Основы учения об антибиотиках. Изд. МГУ. 1994. С.235.

4. Емельянова Л.К., Воейкова Т.А., Кудрявцева Е.А. Влияние устойчивости к эритромицину на уровень антибиотической активности штамма Streptomyces virginiae, продуцента вирджиниамицина. Биотехнология, 1996, т. 6, с. 3-8.

5. Ефременкова О.В., Анисова JI.H., Бартошевич Ю.Э. Регуляторы дифференциации стрептомицетов. Антиб. и мед. биотех. 1985, №9, с.687-707.

6. Ефременкова О.В., Анисова Л.Н., Хохлов А.С. Гибридизация А-факторнедостаточных мутантов Streptomyces griseus путем слияния протопластов. Антиб. и Химиотер. 1988, т.ЗЗ, 10, с.723-726.

7. Кириллова Н.Ф. и Красильников Н.А. Изучение качественного состава пигментов красно-оранжевой ггуппы актиномицетов при различных условиях культивирования. Изв. АН СССР. 1966, т.З, с.426.

8. Кириченко Н., Василия Л., Ностак И.,.Захарова Г,.Федоренко В, Даниленко В. Использование слияния протопластов в селекции штаммов-продуцентов эритромицина Sacharopolyspora erythraea. Ант. и Хим. 1993, т.38, 6, с.3-8.

9. Ломовская Н. Д., Емельянова Л.К. Локализация профага на хромосоме Streptomyces coelicolor А3(2). Генетика. 1971. т.7, 6, с. 110-120.

10. Маланичева И., Козьмян J1., Белова М., Дудник Ю. Использование метода слияния и регенерации протопластов для поиска продуцентов антибиотиков среди неактивных штаммов стрептомицетов. Ант. и Хим., 1993, т.38, 6, с.8-11.

11. Малкина Н., Дудник Ю. Образование антибиотиков неактивными культурами актиномицетов после обработки этидий бромидом. Ант. и Хим., 1993, т.38, 8-9, с.3-10.

12. Малкина Н.Д., Лажко Э.И., Лысенкова Л.Н., Дудник Ю.В. Индукция образования антибиотиков неактивными культурами актиномицетов. Образование монензина мутантными штаммами 2608ЭБ-1. Антибиотики и Химиотер. 1995, т.40, 10, с.3-6.

13. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Молекулярное клонирование. М.:Мир, 1984, 479 с.

14. Настяк И.Н., Федоренко В.А., Даниленко В.Н. Получение и характеристика мутантов штамма Saccharopolyspora erythraea, устойчивых к тиострептону. Антибиотики и Химиотер., 1997, т.42, 1, с.23-29.

15. Нефедова М.В., Свердлова А.Н., Егоров Н.С. Антибиотики макротетролиды из мицелия актиномицетов вида Streptomyces chrysomallus. Ант. и Мед. Биотех., 1985, №.3, с. 163-166.

16. Нефедова М.В, Свердлова А.Н., Егоров Н.С. Направленный биосинтез макротетролидов. Прикладная Биохим. иМикробиол,, 1987, т.23, 6, с.800-805.

17. Новожилова Т., Т.Алехова. Разработка системы клонирования фрагмента ДНК, содержащего детерминант устойчивости к актиномицину Streptomyces chrysomallus 2 -продуцента актиномицина С. Молекул, генетика, микроб, и вирусол., 1992, 7-8, с. 10-14.

18. Овчинников Ю.А., Иванов В.Т., Шкроб А.М. Мембраноактивные комплексы. 1974. "Наука". Москва, с.463

19. Орлова Т. Макротетролидные антибиотики из рекомбинантного штамма Streptomyces chrysomallus. Ант. и Хим., 1993, т.38, 7, с.3-6.

20. Свердлова А.Н., Соловьева И.В., Нефедова М.В. УФ-спектрическое изучение комплексообразования нонактина с пикратами одновалентных катионов. Ант. и Хим., 1995а, т.40, 4, с. 17-24.

21. Свердлова А.Н., Агбеноко К., Егоров Н.С. Антибиотики, синтезируемые Streptomyces chr. sub. sp. macrotetrolidi на ранних стадиях роста. Антиб. и Химиотер. 19956, т.40, 11-12, с. 3-9.

22. Свешникова М.А., Преображенская Т.П., Блинов И.О. О природе некоторых пигментов-антибиотиков актиномицетов с оранжево-красным и фиолетовым субстратным мицелием. Антибиотики. 1967, т. 12, 5, с.380.

23. Соловьева Н., Фадеева Н. Новый продуцент нонактина. Антибиотики, 1973, т.7, с.600-604.

24. Табаков В.Ю., Воейкова Т.А. Элементы систем регуляции биосинтеза антибиотиков у Streptomyces. Генетика, 1997, т.ЗЗ, 11, с. 1461-1477.

25. Фёдорова Г.Б., Бражникова М.Г. Химическая идентификация антибиотиков и оценка новых антибиотических структур. В «Механизмы биосинтеза антибиотиков». 1986. Москва. Наука, с. 174-182.

26. Филипова С.Н. О противогрибковой активности Actinomyces mutabilis gause. Микробиология. 1973, т.42, 2, с. 251-254.

27. Хохлов А.С., Товарова И.И. Регуляторы биохимических процессов у микроорганизмов. Докл. АН СССР, 1967, т. 177, 1, с.232-235.

28. Хуторский В.Е., КруткоА.В., Меньковский В.В. Молекулярная модель мембранного действия нонактина. Биол. Мембраны. 1985, т.2, 12, с. 1247-1257.

29. Шопотова Л.П., Шенин Ю.Д. Компонентный состав нового природного инсектицида, выделенного из культуры Streptomyces lipmani. Ант. и Хим., 1993, т.38,10-11, с.8-15.

30. Adamidis Т.Н., Riggle P.N., Champness W.P. Mutations in a new Streptomyces coelicolor locus which globally block antibiotic biosynthesis but not sporulation J.Bacteriol. 1990, v.172, p.2962-2969.

31. Ando K., J.Murakami, Y.Nawata. Tetranactin, a new miticidal anttibiotic. J. Antib., 1971, v.24, 7, p.418-422.

32. Arai Т., Kuroda S., Ohara H., Kato J., Kaji H. Copiamicin, a new antifungal antibiotic derived from Streptomyces hygroscopicus var. chrystallogenes. J. Antib., Ser. A, 1965, v.18, p.63-67.

33. Ashworth D.A., Clare C.A., Robinson J. A. On the biosyntethic origin of the gydrogen-atoms in the macrotetrolide antibiotics their mode of assembly catalized by a nonactin polyketide synthase. J. Chem. Soc. Perkin trans. J. 1989, v.8, p.1461-1467.

34. Baltz R.H. Gene expression in recombinant Streptomyces, 1995, p.309-381. In: A. Smith (ed), Gene expression in recombinant microorganisms. M. Dekker, Inc., New York.

35. Beereboom J., Butler K., Pennington F., Solomons I. Anisomycin. Determinatin of the structure and steriochemistry of anisomycin. Antibiot. Chemotherapy, 1964, v.30, p.2334-2342.

36. Beereboom J., K.Butler, F.Pennigton, J.Solomons. Determination of the structure of anisomycin. J. Org. Chem., 1965, v.30, p.2334-2338.

37. Bibb M. The regulation of antibiotik production in Streptomyces coelicolor A(3)2. 1996, v.142, p.1335-1344.

38. Bennett R., S.Brindel, N.Givffre, P.Jackson, J.Kowald, F.Pansy, D.Perlmal, W.Trejo. Production of a novel cytocxic agent, SQ 15,859, by Streptomyces chrysomallus. Antimicrob. Agent Chemother., 1961, p. 169-172.

39. Berdy J. Abstract of International conferens on microbial secondary metabolism. Oct. 5-8. Interlaken, Suisse, 1994, c,2.

40. Berdy J. Handbook of antibiotic compounds. CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida. 1994a.V.2. P.391-486.

41. Birnboim H.C. and Doly J.K. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant plasmid DNA. Nucl. Acids Res. 1979, v.7, p. 1513-1523.

42. Bormann C., Kalmanczhelyi A., Sussmuth R., Sung G. Production of nikkomycinsd B-x and B-z by mutasynthesis with genetically engineered Streptomyces terudae Tu901. J. of Antib., 1999, v.52, 2, p.96-102.

43. Brian P., Riggele P.J., Santos R.A., Champness W.C. Global negative regulation of Streptomyces coelicolor antibiotic synthesis mediated by an absA-encodes putative signal transduction system. J.Bacteriol. 1996, v. 178, p.3221-3231.

44. Broun K., Wood S., Buttner M. Isolation and characterization of the major vegetative RNA-polymerase of Streptomyces coelicolor A(3)2; renaturation of a sigma subunit using GroEl. Mol. Microbiol. 1992, v.6, p. 1133-1139.

45. Buchnan G., MacLean K., Paulsen H., Wightman R. A new chiral synthesis of (-)-anisomycin and its demethoxy analoque. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, p.486-488.

46. Buchnan G., MacLean K., Wightman R. A new synthesis of (-)- anisomycin its demethoxy analoque from D-ribose. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1985, p. 1663-1669.

47. Butler K. Anisomycin. 11. Biosynthesis of anisomycin. J. Org. Chem., 1966, v.31, p.317-320.

48. Caballero J., Malpartida F., Hopwood D. Transcriptional organization and regulation of an antibiotic export complex in the producing Streptomyces culture. Mol. Gener. Genet. 1991, 3, v.228, p.372-380.

49. Chakraburtty R., White J., Tacano E., Bibb M. Cloning, characterization and distruption of a (p)ppGpp synthetase gene (re/A) of Streptomyces coelicolor A3(2). Mol. Microb. 1996, v.19, p.357-368.

50. Chakraburtty R. and Bibb M. Tissue-specific glycogen branching isoenzymes in a multicellular procariote, Streptomyces coelicolor A(3)2. J. Bacterid., 1997, v. 179, p.5854-5861.

51. Champness W. New loci required for Streptomyces coelicolor morphological and phisiological differentiation. J. Bacterid. 1988, v. 170, p. 1168-1174.

52. Champness W., Riggle P., Adamidis Т., Vandervere P. Identifications of Streptomyces coilicolor gene involved in regulations of antibiotic synthesis. Gene. 1992, v. 115, p.55-60.

53. Champness W., and Chater K. Regulation and intergration of antibiotic production and morphological differentiation in Streptomyces spp. In Regulation of Bacterial Differentiation, 1994, p. 61-93, Washington, DC: American Society for Microbiology.

54. Chang H.-M., Chen M.-J., Shienh Y., Bibb M.J., Chen C.W. The cut RS signal transduction system of Streptomyces lividans represses the biosynthesis of the polyketide antibiotic actinorodin. Mol. Microbiol. 1996, v.21, p. 1075-1085.

55. Chater K. and Merrick M. Approaches to the study of differentiation in Streptomyces coelicolor A(3)2. 1976. In Second Inter. Simp, on the Genetics of Industrial Microorganisms, p.583-593.

56. Chater K. and Merrick M. Streptomycetes. 1979. In Developmental Biology of Prokaryotes, p. 93-114.

57. Chater K. Morphological and phisiological differentiation in Streptomyces . 1984. In Microbial Development, p.89-115, Edited by R. Losick and L. Shaprio. Cold Sprihg Harbor, NY: Cold Sprihg Harbor Laboratory.

58. Chater K. The improving prospects for yield increase by genetic engineering in antibiotic-producing Streptomycetes. Biotechnology, 1990, v. 8, p. 115-121.

59. Chater К. Genetics of differentiation in Streptomyces. Annu. Rev. Microbiol. 1993, v.47, p.685-713.

60. Chater K. and Bibb M. Regulation of bacterial antibiotic production. 1997. In Biotechnology, v.7, Products of Secondary Metabolism, p.59-105. Edited by H. Kleinkauf and H. Von Dohren. Weinheim: VCH.

61. Chater K. and Losick R. The mycelial life-style of Streptomyces coelicolor A(3)2 and its relatives. 1997. In Bacteria as Multicellular Organisms, p. 149-182. Edited by J. Shaprio and M. Dworkin. New York: Oxford University Press.

62. Chater K. Taking a genetic scalpel to the Streptomyces colony. Microbiology (UK), 1998, v. 144, p. 1465-1478.

63. Clark C.A. and Robinson J.A. Biosynthesis of nonactin. The role of acetoacetil-CoA in the formation of nonactin acid. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, v.22, p. 1568-1569.

64. Corbaz R., Ettlinger L., Gaumann E., Keller W., Schierlein W., Kradolfer F., Weipp L., Prelog V., Zahner H. Stoffwechsel producte von actinomyceten. 3 Mitteilung, Nonactin. Helv. Chem. Acta, 1955, v.38, 6, p.1445-1448.

65. Dauenhauer S.A., Hull R.A., Williams R.P. Cloning and expressing in Escherichia coli of Serratiae marcescens genes encoding prodigiosin biosynthesis. J. Bacteriol. 1984, v. 15 8, p.1128-1132.

66. Davies J. Aspect of the molecular genetics of antibiotics. In Molecular microbiology. 1998. Edited by Busby S.J.W., Tomas C.M., Broun N.L. NATO ASI Series; Series Cell biology, v.103, p.285-299.

67. Decker H., Hutchinson C. Transcriptional analysis of Streptomyces glaucescens tetracenomycin С biosynthesis gene cluster. J. Bacteriol. 1993, v. 175, p.3887-3892.

68. Debabov M. Vining 9 Symph. Biol. Actin. 1995, p. 183-190.

69. Diez В., Mellado E., Rodriguez M., Fouces R., Barredo J.-L. Recombination microorganisms for industrial production of antibiotics. Biotech. And Bioengen. 1997, v.55,1, p.216-226.

70. Distler J., Mansuori K., Mayer G., Stockman M., Piepersberg W. Streptomycin biosynthesis and its regulations in 1 Sreptomyces. Gene, 1992, v.115, p.105-111.

71. Dominguez J., Dunitz J., Gerlach H., Prelog V. StofFwechselpproducte von Actinomyceten. Uber die konstution von nonactin. Helv. Chim. Acta. 1962, v.45, p. 129.

72. Donadio S., Staver M.J., McAlpine J.B., Swanson S.J., Katz L. Modular organization of genes required for complex polyketide biosynthesis. Science. 1991, v.252, p.675-679.

73. Donadio S., Katz L. Polyketide synthesis: Prospects for gibrid antibiotics. Annu.Rev. Microbiol. 1993, v.47, p.875-912.

74. Doyle D., Mcdowall K., Butler M., Hunter I. Characterization of an oxytetracycline-resistance gene, otrA, of Streptomyces rimosus. Mol. Microbiol. 1991, v.5, p.2923-2933.

75. Dummond D., S.Smith, N.Wood, D.Hodson. Interaction between primary and secondary metabolism in Streptomyces coelicolor A3(2). Mycrobiology(UK), 1995, v.141, 7, p.1739-1744.

76. Elliot M., Damji F., Passantino R., Chater K., Leskiv B. The bldD gene of Streptomyces coelicolor A(3)2: a regulatory gene involved in morphogenesis and antibiotic production. J Bacteriol. 1998, v.180, 6, p.1549-1555.

77. Feitelson J.S. and Hopwood D.A. Cloning of Streptomyces gene for an O-methyltranspherase involved in antibiotic biosynthesis. Mol. Gener. Genet., 1983, v. 190, p.394-398.

78. Feitelson J.S., Malpartida F. and Hopwood D.A. Genetic and biochemical characterization of the red gene cluster of Streptomyces coelicolor A(3)2. J. Gen. Microbiol. 1985, v. 131, p.2431-2441.

79. Fernandez-Moreno M., Martin-Triana A., Martinez E. abaA, a new pleotropic regulatory locus for antibiotic production in Streptomyces coelicolor. J. Bacteriol. 1992, v. 174, p.2958-2967.

80. Fisher G., Kyriocon A., Decaris В., Leblon P. Genetic unstability and possible evolutionary implications on the chromosomal structure of Streptomyces. Biochem. 1997, v.79, 9-10, p.555-558.

81. Floriano В., Fujii Т., Takano E. Antibiotic production is controlled at many levels. Annu. Rept. JIC and SL. 1995, p.6-7.

82. Fu H., Alvarez M.A., Khosla C., Bailey J.E. Engineered biosynthesis of novel polyketides: regiospecific methylation of an unnatural substrate by the tcmO (9-methyltransferase. Biochem. 1996, v.35, p.6527-6532.

83. Fukushima K., Arai T. Studies on macrocyclic lactone antibiotics. 6. skeletal structure of copiamycin. J. of Antib., 1982, v.35, 11, p. 1480-1494.

84. Fuqua W.C., Winans S.C., Greenberg E.P. Quorum sensing in bacteria: the LuxR-LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators. J.of Bacteriol. 1994, v. 176, 2, p.269-275.

85. Gambello M.J., Kaye S., Iglewski B.H. LasR of Psendomonas aeroginosa is a transcriptional sctivator of the alkaline protease gene (apr) and an enhancer of exotoxcin. J. of Bacteriol. 1993. v.61, p. 1180-1184.

86. Gerber N. A new prodiginine (prodigiosin-like) pigment from Streptomyces. Antimalarial activity of several prodiginines. J. Antib., 1975, v.28, 3, p. 194.

87. Gerlach H., Hutter R., Keller-Schierlein J., Seibl J., Zahner H. Stoffwechselproducte von microorganizmen. 58 Mitteilung. Neue Macrotetrolide aus Actinomycete. Helv. Chim. Acta. 1967, v.50, p. 1782.

88. Gerlach H., Hutter R. Synthese des nanactins. Helv. Chim. Acta. 1975, v.58, 222, p.2036-2043.

89. Giestlich M., Losick R., Turner J., Nagaraja Rao R. Characterization of a novel regulatory gene governing the expression of a polyketide synthase gene in Streptomyces ambofaciens. Mol. Microbiol. 1992, v.6, p.2019-2029.

90. Gil J., M.Criado, T.Alegre, J.Martin. Use of a cloned gene involved in candicidin production discover new polyene producer Streptomyces strain. FEMS Microb.Lett., 1990, p.15-18.

91. Graven S.N., Lardy H.A., Jonson D., Rutter A. Actinomycetes in biotechnology. Academic press. 1988, p.340.

92. Guilfoile P., Hutchinson R. Sequince and transcriptional analysisof the Streptomyces glaucescens tcmAR tetracenomycin С resistance and repressor gene loci. J. Bacterid. 1992, v. 174, 11, p.3651-36558.

93. Haese A.B. and Keller U.J. Genetics of actinomycin С in Streptomyces chrysomallus J. Bacteriol. 1988, v. 170, 3, p. 1360-1368.

94. Hasegawa Т., Kamiya Т., Henmi Т., Iwasaki H., Yamatodani S. Viridenomycin a new antibiotic. J. Antib., 1975, v.28, p. 167-175.

95. Нага O., Horinouchi S., Uozumi Т., Beppu T. Genetic analysis of A-factor synthesis in Streptomyces coelicolor A3(2) and Streptomyces griseus. J. Gen. Microbiol. 1983, v. 129, p.2939-2944.

96. Нага O., Muracami Т., Imai S. The bialophos biosynthetic genes of Streptomyces viridochromogenes. cloning, expression, heterospecific expression and comparison with the genes Streptomyces hygroscopictis. J. Gen. Microbiol. 1991, v.137, p.351-359.

97. Hindle Z., Smith C. Substrate induction and catabolite repression of the Streptomyces coelicolor glycerol operon are mediated through the GylR protein. Mol. Microbiol. 1994, v. 12, p.737-745.

98. Hiroshi K., Hiroomi I., Susumi O., Hiroko N., Takuga N., Yasuhiro Y. Butyrolactone autoregulator receptor protein (BarA) as a transcriptional regulator in Streptomyces virginiae. J. Bacteriol. 1997, v. 179, 22 p.6986-6993.

99. Hodgson D. Differentiation in actinomycetes. 1992. In Procariotic Structure and Function: a New Perspective, Society for General Microbiology Symposium, v.47, p.407-440. Edited by S. Mohan, C. Dow and J. Cole. Cambridge: Cambridge University Press.

100. Holt Т., Chang C., Laurent-Winter C. . Global changes expression related to antibiotic synthesis in Streptomyces hygroscopicus. Mol. microbiol. 1992, v.6, p.969-980.

101. Hopwood D.A., Chater K.F., Bibb M. J., Kieser Т., Bruton S.J., Lydiate D.J., Smith S.P., Ward J.M., Schrempf H. Genetic manipulation of Streptomyces: a laboratory manual. 19856. John Innes Foundation, Norwich, England.

102. Hopwood D.A, Kieser T.N. Antibiotic-Produsing Streptomyces, eds. S.W.Queener, L.W.Day New York. 1986, v.9, p. 159-229.

103. Hopwood D.A. Towards an understanding of gene switching in Streptomyces the basis of sporulation and antibiotic production. Proc. R. Royal. Soc. (England). 1988, Ser.B235, p.121-138.

104. Hopwood D.A., Chater K., Bibb M. Genetic of antibiotic production in Streptomyces coelicolor A(3)2: A model streptomycete. Genetic and biochemistry of antibiotic production, ed. VingingL. Butterworth-Heinemann: Newton. MA. 1994, p.65-102

105. Hopwood D.A. Genetic contributions to understending polyketide syntases. Chem. Rev., 1997, v.97, p. 2465-2497.

106. Horinouchi S., Нага O., Beppu T. Cloning of a pleotropic gene that positively controls biosynthesis of A-factor, actinorhodin and prodigiosin in Streptomyces coelicolor A(3)2 and Streptomyces lividcms. J. Bacteriol. 1983, v. 155, p.1238-1248.

107. Horinouchi S., Kito M., Nishiyama M., Furuya K., Hong S.-K., Miyake K., Beppu T. Primary structure of AfsR a global regulatory protein for secondary meetabolite fomation in Streptomyces coelicolor A(3)2. Gene. 1990, v.9, p.49- 56.

108. Horinouchi S., Beppu T. Regulation of secondary metabolism and cell differentiation in Streptomyces : A-factor as a microbial hormone and the afsR protein as a component of a tow-component regulatory system. Gene. 1992, v.115, p.167-172.

109. Horinouchi S., and Beppu T. A-factor as a microbial gormone that controls cellular differentiation and secondary metabolism in Streptomyces griseus. Molec. Microbiol., 1994, v.12, 6, p.859-864.

110. Horinouchi S. Streptomyces genes involved in areal mycelium formation. FEMS Microbiol. Lett., 1996, v. 141, p. 1-9.

111. Huang C.-H., Lin Y.-S., Yang Y.-L., Huang S.-W., Chen C.W. The telomeres of Streptomyces chromosomes contain conserved palindromic sequences with potential to form complex secondary structures. 1998, Mol. Micobiol., v.28, 5, p.905-916.

112. Iida H., Yamazaki N., Kibayashi C. Highly total synthesis of enantiomericaely pure (-)-anisomycin. J. Org. Chem. 1986, v.51, p. 1069-1073.

113. Ikeda H., Inoue M., S.Omura M. Improvement of macrolide antibiotic-producing streptomycete strains by the regeneration of protoplasts. J. Antib., 1983, v.36, p.283-288.

114. Isba J., Prikrylova V., Ujhelyiova L., Varconda S. Insecticidal properties of nonactin acid and homonactin acid precursors of macrotetrolide antibiotics. Folia Microbiol. 1992. 37. 4. P.299-303.

115. Ishizuka H., Horinouchi S., Kieser H. A putative tow-component regulatory system involved in secondary metabolism in Streptomyces spp. J. Bacterid. 1992, v. 174, p. 75857594.

116. Iu T.-W., Bibb J., Revill W., Hopwood D.A. Cloning, sequincing and analysis of the griseusin polyketide synthase gene cluster from Streptomyces griseus. J. Bacteriol., 1994, v.176, 9, p.2627-2634.

117. Janssen G., Bibb M. Complex and unusual patterns of transcriptional initiations precede two antibiotic resistance genes from antibiotic-producing Streptomyces. Dev. Ind. Microbiol. 1988, v.29, p.89-96.

118. Jizba J., Sedmera , M.Beran P. New metabolites of Streptomycetes globisporus and Streptomyces griseus. Collectt. Czech. Chem. Commun., 1993, v.58, p. 1452-1455.

119. Jones G.H. and Bibb M.J. Guanosine pentaphosphate synthetase from Streptomyces antibioticus is also a polynucleotide phosphorilase. J. of Bacteriol. 1996, v. 178, 14, p.4281-4288.

120. Jones G.H., Paget M.S., Chamberlin L., Buttner M.J. Sigma-E is required for the production of antibiotic actinomycin in Streptomyces antibioticus. Mol. Microbiol. 1997, v.23, p. 169-178.

121. Kang S.H., Kim G.T., Yoo Y.S. An enantiocontrolled synthesis of pyrrolizidines, (-)-platynecine and (-)-hodinecine. Tetrahedron Let. 1997, v.38, 4, p.603-606.

122. Kawaguchi Т., Asahi Т., Satoh В., Uozumi J., Beppu T. B-factor, an assential regulatory substance inducing the production of rifamycin in Nocardia sp. 1984, J. Antibiot., v.37, p.1587-1595.

123. Keller-Schierlein W., Gerlach H. Macrotetrolide, Vortshritte der Chemie Org. Naturstoffe. 1968, v.26, p. 161-169.

124. Khokhlov A. Low molecular weight microbial bioregulators of secondary metabolism. Overproduction of microbial products. Eds Krumphanzl V., Sikyta В., Vanek Z. London: Academic, 1982, p.97-109.

125. Kinashi H., Shimaji-Murayama M., Hanafusa T.Integration of SCP1, a giant linear plasmid into the Streptomyces coelicolor chromosome. Gene, 1992, v.115, p.35-41.

126. Khosla C., McDaniel R., Ebertt-Khosla S., Torres R., Sherman D., Bibb M., Hopwood D.A. Genetic construction and functional analyses of gibrid polyketide synthase containing heterologuus acyl carrier proteins. J. Bacteriol., 1993, v. 175, p.2179-2204.

127. Kuczek K., Pawlic K., Kotowska M., Mordaski M. Streptomyces coelicolor DNA homologous with acyltransferase domains of type 1 polyketide synthase gene complex. FEMS Microbiol. Let., 1997, v.156, 2, p.195.

128. Kwak J. and Kendrick K. Bald mutants of Streptomyces griseus that prematurely undergo key events of sporulation. J. Bacteriol., 1996, v. 178, p.4643-4650.

129. Lancini G., Lozensetti R. Biotechnology of antibiotics and other bioactiv microbiol metabolites. Eds Lemontt J.F., Generoso W.M.N. Y.; L. Plen. Press. 1993,236р.

130. Lawlor E., Baylis H., Chater K. Pleiotropic morphological and antibiotic deficiencies result from mutations in a gene encoding a tRNA-like product in Streptomyces coelicolor A(3)2. Genes. Dev., 1987, v.l, p. 1305-1310.

131. Lee J.-I., Kim B.H. Total synthesis of nonactin. Tetrahedron Let. 1995a, v.36, p.3361-3364.

132. Lee M.-H., Kataoka Т., Magae J., Nagai K. Prodigisin 25-G suppression of cytotoxic T cells in vitro and in vivo similar to that of concanamycin B, a specific inhibitor of vacuolar type H±ATP-ase. Biosc., Biotech., Bichem. 19956, v.59, 8, p.1417-1421.

133. Lee C.-K., Komitani Y., Nihira J., Yamata Y. Identification and in vivo functional analysis of virginiamycin S resistance gene (varS) from Streptomyces virginiae. J. Bacteriol., 1999, v.181, 10, p.3293-3297.

134. Leskiw В., Lawlor E., Fernandez-Abalos J. Chater К. TTA codos in some genes prevent their expression in a class of developmental, antibiotic-negative Streptomyces mutants. Proc. Natl. Acad. Sci.USA. 1991, v.88, p.2461-2465.

135. Lombo F., Brana L., Mendez C., Salas J. The mithramycin gene cluster of Streptomyces argillaceus contains a positive regulatory gene and two repeated DNA sequences that are located at both ends of the cluster. J. Bacteriol., v. 181, 2, p.642-647.

136. Lynch J., English A., Bank H., Deliganis H. Studies the in vitro activity of anisomycin. Antibiot. Chemother., 1954, v.4, p.844-850.

137. Malpartida F., Niemi J., Navarette R., Hopwood D.A. Cloning and expression in a geterologous host of the complete set of genes for biosynthesis of the Streptomyces coelicolor antibiotic undecilprodigiosin. Gene, 1992, v.93, p.91-99.

138. Marri L., Daly S., Perito В., Tamburini E., Mastromei G. A putative sigma factor from Streptomyces sp. strain A21 can activate the expression of the cryptic operon bgl in Esherichia coli K-12. Mol. Gen. Genet. 1999, v.261, p.201-207.

139. Martin M.C., Schneider D., Bruton C.J., Chater K.F., Hardisson C. A gene С gene essential only for the first of two spatially distinct phases of glycogen synthesis in Streptomyces coelicolor A(3)2. J. Bacteriol., 1997, v. 179, 24, p.7784-7789.

140. McCann P., Pogell B. Pamamycin: a new antibiotic and stimulator of aerial mycelia formation. J. Antibiot., 1979, v.32, p.673-678.

141. McDaniel R., Ebert-Khosla S., Hopwood D.A., Khosla C. Rational design of aromatic polyketide natural products by recombinant assembly of enzymatic subunits. Nuture. 1995, v.375, 15, p.549-555.

142. Merrick M. A morphological and genetic mapping study of bald colony mutants of Streptomyces coelicolor. J. Gen Microbial., 1976, v.96, p. 299-315.

143. Mikulik K., Dobrova Z., Janecek J., Khanh-Hoang Q. Pattern of phosphoproteins during cell differentiation in Streptomyces collinus. FEMS Microbiol. Lett. 1998, v. 158, p. 147-151.

144. Narva К., Feitelson J. Nucleotide sequence and transcription analysis of the redD locus of Streptomyces coelicolor A(3)2. J. Bacteriol. 1990, v.172, p.326-333.

145. Nawata Y., Nomura N., Ando K. Defection of isodinactin by NMR spectroskopy. Tetrogedron Let. 1974, v. 17, p. 15 81.

146. Nishimura H., M.Mayama, T.Kimura, A.Kimura, S,Okamota, Y.Kawamura, T.Tawara, Y.Tanaka, S.Okamoto, H.Kyotani. Two antibiotics identical with nonactin and valinomycin, obtained from A Streptomyces tsusimaensis. J. Antibiot., 1964, v.17,1, p.11-22.

147. Nodwell J.R, McGovern K., Losick R. An oligipeptide permease responsibl for the import of an extracellular signal governing aerial mycelium formation in Streptomyces coelicolor. Mol. Microbiol., 1996, v.22, p. 881-893.

148. Nodwell J.R. and Losick R. Purification of an extracellular signaling molecule involved in production of areal micelium by Streptomyces coelicolor. J. of Bacteriol., 1998, v. 180, 5, p.1334-1337.

149. Novak K., Kopecky J., Vanek Z. Sporulation inducing factor in Streptomyces avermitilis. / Folia Microbiol., 1992, v.37, 6, p.463-465.

150. Ochi K., Zhang D., Kawamoto S., Hesketh A. Molecular and functional analysis of the ribosomal Lll and S12 protein gene (rplK and rpsL) of Streptomyces coelicolor A3(2). Mol. And Gen. Genet. 1997, v.256, 5, p.488-498.

151. Ohuki Т., Imanaka Т., Aiba S. Self cloning in Streptomyces griseus of a str-gene cluster for streptomycin biosynthesis and streptomicin resistance. J. Bacteriol., 1985, v. 164, p.85-94.

152. Oishi H., Sagawa T.,Okutomy Т., Suzuki K., Sawada M., Ando K. Insecticidal activity of macrotetrolide antibiotics. J. Antibiotics, 1970, v.23, p. 105-106.

153. Okamoto S., Nichira Т., Kataoka H., Suzuki A., Tamada Y. Purification and molecular cloning of a butryolacton autoregulator receptor from Streptomyces virginiae. J. Biol. Chem. 1992, v.267, p. 1093-1098.

154. Okamoto S. and Ochi K. An essential GTP-binding protein functions as a regulator for differentiation in Streptomyces coelicolor. Mol. Microbiol. 1998, v.30, 1, p. 107-119.

155. Опака H.H., Sygiyama M., Horinouchi S.J. A mutation at prolin-115 in the A-factor receptor protein of Streptomyces griseus alolishes DNA-bilding ability but not ligand-binding ability. J. Bacteriol. 1997, v. 179, 8, p.2748-2752.

156. Опака H.H., Nakogawa T.N., Horinouchi S.J. Involvement of two A-factor receptor homologues in Streptomyces coelicolor A(3)2 in regulation of secondary metabolism and morphogenesis. Molecular Microbiol., 1998, v.28, 4, p.743-754.

157. Parro V., Mellado R.P., Harwood C.R. Effect of phosphate limitation agarase production by Streptomyces lividcms TK21. Ferns Microbiol. Let., 1998, v.158, p.107-113.

158. Perez-Llarena F., Liras P., Rodriguez-Gercia A. Martin J. A regulatore gene (ccaR) required for cephamycin and clavulanic acid production in Streptomyces clavuligerus. J. Bacteriol., 1997, v.179, 6, p.2053-2059.

159. Piper K.R., Beck S., Farrand S.K. Conjugation factor of Agrobactirium tumefaciens regulates Ti plasmid transefer by autoinduction. Nature (London). 1993, v.362, 6419, p.448-450.

160. Piepersberg W. Streptomyces and Corynebacteria. Bacteriology, 1993, p.434-468.

161. Piret J.M. and Chater K. Phage-mediated cloning of bldA, a region involved in Streptomyces coelicolor morphological development, and its analysis by genetic complementation. J. Bacteriol., 1985, v. 163, p.965-972.

162. Pope M., Green В., Westpheling J. The bald mutants of Streptomyces coelicolor are defective in regulation of carbon utilization, morphogenesis, and cell-cell signaling. Mol. Microb., 1996, v.19, p.747-756.

163. Pope M., Green В., Westpheling J. The baldB gene encodes a smal protein regulator morphogenesis antibiotic production and catobolite control in Streptomyces coelicolor. J. Bacteriol. 1998, v. 180, 6, p. 1556-1562.

164. Ramachandra N., Turner J.R., Lilly E. Activator gene for macrolide biosynthesis. 1996. Pat. 5514544 USA, C12 Ql\68, C07H 21\04 /Rao, №766178.

165. Revill W., Bibb M., Hopwood D.A. Purification of a malonyl- tranferase from Sreptomyces coelicolor A(3)2 and analysis of its genetic determinant. J. of Bacteriol., 1995, v.177, 14, p.3946-3952.

166. Robinson C. The genetic of industrial microorganisms: the first half certury. Biotechnol., 1999, v.17, 5, p.178-181.

167. Romero N., Parro V., Malpartida F., Mellado R. Heterologous activation of the actinorhodin biosynthetic pathway in Streptomyces lividans . Nuc .Acids. Res. 1992, v.20, 11, p.2767-2772.

168. Rudd B.A. and Hopwood D.A. A pigment mycelial antibiotic in Streptomyces coelicolor: Control by a chromosomal gene cluster. J. General. Microbiol. 1980, v. 119, p.333-340.

169. Rudner D.S., LeDeaux J.R., Ireton K., Grossman A.D. The spoOK locus of Bacillus subtilis is homologous to the oligopeptide permesse locus and is required for sporulation and competence. J. Bacteriol. 1991, v.173, p.1388-1398.

170. Sato K., Nihira Т., Sacuda S., Yanagimoto M., Yamada M. Isolation and structure of a new butyrolactone autoregulator from Streptomyces sp. FRI-5. J. Ferment. Bioeng., 1989, v.68, p. 170-173.

171. Schaefer J., Wheatley P. Structure of anisomycin. J. of Org. Chem., 1968, v.33, 1, p. 166-169.

172. Schauer A., Nelson A., Daniel J. Tn4563 transposition in Streptomyces coelicolor and its applications to isolation of new morphological mutants. J. Bacteriol., 1991, v.173, p. 50605067.

173. Scholer R.F. and Simon W. Antibiotica-Membranelektrode ZW selectiven erfassung von ammoniumionenactivitaten. Chimica. 1970, v.24, p.372-374.

174. Schumacher D., Hall S. An efficient steriospecific total synthesis of anisomycin and related new synthetic antibiotics. J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 22, 6076-6080.

175. Smith D., Burnham M., Bull J. P-lactam antibiotic biosynthetic genes have conserved in clasters in procaryotes and eukaryotes. EMBO J. 1990, v.9, p.741-747.

176. Stein D. And Cohen S. A cloned regulatory gene of Streptomyces lividans can suppress the pigment dificiency phenotype of different development mutants. 1989, v. 171, p.2258-2261.

177. Stockmann M. and Piepersberg W. Gene probes for the detection of 6-deoxyhexose metabolism in secondary metabolyte producing streptomycetes. FEMS Microb. Lett., 1992, v.90, p. 185-190.

178. Stragier P. and Losick R. Molecular genetics of sporulation in Bacillus subtilis. Annu Rev. Genet., 1996, v.30, p.297-341.

179. Stutzman-Engwall K.J., Otten S.L., Hutchinson C.R. Regulation of secondary metabolism in Streptomyces: its use for the overproduction of daunorubicin in Streptomyces peucetius. J. Bacteriol. 1992, v. 174, p. 144-154.

180. Susstrunk U., Pidoux J., Taubert S., Uleman A., Thomtson C.J. Pleiotropic effect of cAMP on germination, antibiotic biosynthesis and morphological development in Streptomyces coelicolor. Mol. Microbiol. 1998, v.30, 1, p.33-46.

181. Suzuki K., Nawata Y., Ando K. Tetranactin, a new miticidal antibiotic. J. Antibiot., 1971, v.24, 10, p.675-679.Tanaka Y. and Omura S. Agroactive compounds of microbial origin. Annu. Rev. Microbiol. 1993, v.47, p.57-87.

182. Takesako K. and Beppu Т. Demalonyl derivatives of guanidylfungil a and copiamicyn: their synthesis and antifungal activity. J. of Antibiot., 1985, v.38,10, p.1363-1369.

183. Tercero J.A., Espinosa J.C., Jimenez A. Expression of the Streptomyces alboniger pur claster in Streptomyces lividans is dependent on the bldA-encoded tRNA Leu. FEBS Letter., 1998, v.421, 3, p.221-223.

184. Tsuji R.F., Yamamoto M., Nakamura A., Kataaoka Т., Magae J., Nagai К Yamasaki M. Selectiv imunosupression of prodigiosin 25G-C and FK 506 in the murine immune system. J. of Antibiot. 1990, v.43, 10. P.1293-1301.

185. Ueda K., Hshen C.-W., Tosaki Т., Shinkawa H., Beppu Т., Horinouchi S. Characterization of an a A-factor-responsive repressor for am/R essential for onset of areal mycelium farmation in Streptomyces griseus. J. Bacteriol. 1998, v. 180, 19, p.5085-5093.

186. Vining L. Global regulation of secondary metabolism. Biotekhnologiya. 1995. 7-8, p. 183190. Proc. 9th symp. On actinomycetas. Moscow.

187. Volff L-N. and Altenbuchner L. Genetic instability of the Streptomyces chromosome. Molecular. Microbiol. 1998, v.27, 2, p.239-246.

188. Vogtli M., Chang P., Cohen S. afsR2: a previously undetected gene encoding a 63-amino acid protein that stimulates antibiotic production in Streptomyces lividans. Mol. Microbiol. 1994, v.14, p.643-653.

189. Vujaklija D., Ueda K., Hong S.-K., Beppu Т., Horinouchi S. Indification an A-factor-dependent promoter in the streptomycin biosynthethic gene claster of Streptomyces griseus. Mol. Gen. Genet. 1991, v.229, p. 119-128.

190. Wallhauszer G. Producte von Actinomyceten. Arzneimittel-Forsch. 1964, Bd 14, S.356.

191. Willey J., Santamaria R., Guijarro J., Geistlich M., Losick R. Extracellular complementation of the development mutation implicates a small sporulation protein in aerial mycelium formation by Streptomyces coelicolor. Cell, 1991, v.65, p. 641-650.

192. Willey J., Schwedock J., Losick R.Multiple extracellular signal govern the production of a morphogenetic protein involved in aerial mycelium formation by Streptomyces coelicolor. Genes Dev., 1993, v.7, p.895-903.

193. Williams R.P. Biosynthesis of prodigiosin a secondary metabolite of Serratia marcesecens. Appl. Microbiol. 1973, v.25, p.396.

194. Williams R.P. and Quadri S.M. The pigment of Serratia . In A. von. Graevenitz and Rubin S.J.(ed). The genus Serratia. CRC Press, Boca Raton, Fla. 1980, p.31-75.

195. White J. and Bibb M. bldA dependence of undecylprodigiosin production in Streptomyces coelicolor A(3)2 involves a pathway-specific regulatory cascade. J. of Bacteriol. 1997, v. 179, 3, p.627-633.

196. Zhang L., He X., Adefrati A., Galucci J., Cole S., Beale J., Keller P., Chang C., Floss H. Mutactin, a novel polyketide from Streptomyces coelicolor. Structure and biosynthetic relationship to actinorhodin. J. Org. Chem. 1990, v.55, p. 1682-1684.

197. Zhang L., Murphy P.J., Kerr A., Tate M. Agrobacterium conjugation and gene regulation by N-acyl-l-homoserine lactons. Nature (London), 1993, v.362, 649, p.446-448.

198. Zhao L., Sherman D., Liu H. Biosynthesis of desosamine: construction of a new methymycin/neomethymycin analoque by deletion of a desosamine biosynthetic gene. J. Amer. Chem. Soc., 1998, v. 120, 39, p. 10256-10257.

199. Zhulanova E. and Mikulik K. Characterization of ftsZ gene and it protein product from Streptomyces collinus producing kirromycin. Biochem. and Biophysic. research comm. 1998, v.249,2, p.556-561.

200. Zizka Z. Biological effects of macrotetrolide antibiotics and nonactic acids. Folia Microbiol. 1998, v.43, 1, p.7-10.