Влияние мутаций генов репарации ДНК на течение и развитие осложнений при лечении рака слизистой оболочки дна полости рта и языка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Айрапетов Георгий Арамович

• Айрапетов Георгий Арамович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Айрапетов Георгий Арамович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ТЕЧЕНИИ И РЕЦИДИВИРОВАНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ

РТА (обзор литературы)

1.1 Распространенность, этиология и факторы риска рака слизистой оболочки полости рта

1.2 Влияние экспрессии репарационных генов и их мутаций на развитие и течение плоскоклеточных раков головы и шеи

1.3 Генетические аспекты развития, прогнозирования и течения опухолей головы и шеи

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика больных

2.3 Получение биологического материала

2.4 Методы исследования

2.5 Методы статистической обработки результатов

Глава 3. ОБЩАЯ ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДНА ПОЛОСТИ РТА И ЯЗЫКА В РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ

Глава 4. ВКЛАД ПОЛИМОРФИЗМА РЕПАРАЦИОННЫХ ГЕНОВ В ВОЗРАСТАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ И ОСЛОЖНЕННОГО ТЕЧЕНИЯ, ПРОГНОЗА ВЫЖИВАНИЯ ПАЦИЕНТОВ С РАКОМ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ДНА ПОЛОСТИ РТА И ЯЗЫКА

4.1 Сравнительный анализ клинико-генетических ассоциаций у больных раком слизистой оболочки дна полости рта и языка

4.2 Сравнительный анализ распределения генотипов репарационных генов у больных раком слизистой оболочки дна полости рта и языка

в зависимости от течения заболевания

Глава 5. ГЕНОТИПЫ РЕПАРАЦИОННЫХ ГЕНОВ И ГЕНА МЕДИАТОРА 1Ь6 КРОВИ, ПРОФИЛЯ ЦИТОКИНОВ И ОСТЕОМАРКЕРОВ ДЕСНЕВОЙ ЖИДКОСТИ ПРИ ДЕНТОАЛЬВЕОЛЯРНЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ПРОЦЕССАХ В ПОЛОСТИ РТА РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

5.1 Ассоциация генотипов репарационных генов и гена медиатора 1Ь6 с дентоальвеолярными инфекционными заболеваниями и инфекционными осложнениями после химиолучевой терапии у больных раком слизистой оболочки дна полости рта и языка

5.2 Особенности профиля цитокинов и остеомаркеров десневой жидкости при дентоальвеолярных инфекционных процессах в полости рта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние мутаций генов репарации ДНК на течение и развитие осложнений при лечении рака слизистой оболочки дна полости рта и языка»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Среди впервые диагностированных онкологических заболеваний на рак слизистой оболочки полости рта (СОПР) приходится 2%. Согласно информации Global Cancer Statistics (GLOBOCAN) среди всех злокачественных болезней по распространенности плоскоклеточная карцинома СОПР находится на 11 месте в мире, а опухоли головы и шеи на 6 месте (EI-Naggar A.K. et al., 2017). Заболеваемость злокачественными опухолями головы и шеи продолжает расти и к 2030 году по прогнозам GLOBOCAN вырастет на 30% (1,08 миллионов новых случаев ежегодно против 890 000 случаев в 2018 году). В Российской Федерации в 2019 году стандартизованный показатель заболеваемости среди мужчин составил 6,65 случая на 100 тыс. населения, среди женщин - 1,99 на 100 тыс. В 2019 г. в России было зарегистрировано 9287 новых случаев рака СОПР (Каприн А.Д. и соавт., 2020). Этот же показатель в Европейском союзе равен около 34,6 случая на 100 000 человек в год, а смертность - 13,7 случая на 100 000 человек в год (Agha-Hosseini F. et al., 2016).

Наиболее частой локализацией плоскоклеточной карциномы СОПР является язык (50% наблюдений) и дно полости рта (Stur E. et al., 2015), что объясняет научный интерес именно к этому местоположению злокачественного заболевания. По сравнению с другими опухолями рак СОПР имеет худший прогноз, что обусловлено ранним прогрессированием - местной инвазией, метастазированием в лимфатические узлы в короткие сроки. В 2018 году в мире на 890 000 впервые выявленных случаев опухолей головы и шеи приходилось 450 000 летальных исходов (EI-Naggar A.K. et al., 2017). Пятилетняя выживаемость больных раком СОПР при метастазировании в один регионарный лимфатический узел составляет 49%, два узла - 30% и три узла - 13%. У больных раком СОПР при наличии метастазов в шейные лимфатические узлы двухлетняя выживаемость составляет 20-30%, а при их отсутствии 85% (Limongelli L. et al., 2020). Летальность больных раком СОПР обусловливает высокие требования к эффективности лечения пациентов, снижению осложнений противоопухолевой комплексной терапии,

актуальной является рациональная система прогноза течения онкологического заболевания.

Факторы риска рака слизистой оболочки полости рта - курение табака, прием алкоголя, жевание табака, бетеля, воздействие ультрафиолета, поражение эпителия вирусом папилломы человека, могут способствовать повреждению ДНК эпителиоцитов СОПР (Critchlow S.B. et al., 2014; Perry B.J. et al., 2015; Chaitanya N.C. et al., 2016). Неустраненнные дефекты ДНК приводят к апоптозу или неконтролируемому росту клеток и развитию рака (Chen X. et al., 2014; Pereira J.S. et al., 2016).

В процессе эволюции возникла система репарации ДНК, позволяющая устранить повреждения и обеспечить геномную целостность. Репарационные механизмы ДНК связаны с генами, кодирующими ферменты, устраняющими участки повреждения ДНК (Енгибарян М.А. и соавт., 2020). Полиморфизм генов репарации ДНК может модулировать данный процесс, снижая способность к устранению повреждений ДНК и предотвращению развития рака. Терминальные мутации генов репарации ДНК могут быть ассоциированы и с особенностями течения онкологического заболевания, эффективностью лечения патологии.

Молекулярно-генетические маркеры все шире используются в практике современной онкологии (Зорина О.А. и соавт., 2020; Костоев И.С. и соавт., 2021; Kit O.I. et al., 2016). Между тем, в широкой клинической практике не используется система ранжирования риска прогрессирования рака СОПР и языка с помощью молекулярно-генетических опухолевых маркеров. Актуальным является создание такой прогностической системы с учетом герминальных мутаций генов репарации ДНК, экспрессии в опухолевой ткани белков онкогенеза. Полиморфизм генов репарации ДНК может способствовать генетической нестабильности и ассоциироваться с местными рецидивами и отдаленными метастазами изучаемого заболевания. В связи с этим обстоятельством в работе использованы комплексные иммуногистохимические и генетические методы исследования факторов репарации ДНК.

Степень разработанности темы

Системы репарации ДНК играют важную роль в защите генома от повреждений, вызванных канцерогенными агентами (Borchiellini D. et al., 2012). Более сотни белков, участвующих в репарации ДНК, обнаруживаются в клетках человека. Эти белки вовлечены в четыре основные пути репарации ДНК, включая нуклеотидную эксцизионную репарацию, эксцизионную репарацию оснований, репарацию двойных разрывов и прямую репарацию (Бойчук С.В. и соавт., 2014; Serra H. et al., 2013). Основной системой, удаляющей повреждения ДНК, является эксцизионная система репарации нуклеотидов (Vodicka P. et al., 2007). Полиморфизмы генов эксцизионной репарации ДНК могут модулировать предрасположенность к злокачественным новообразованиям (Томилин Н.В., 2005). Роль репарации ДНК в развитии опухолей головы и шеи изучена во многих исследованиях (Kietthubthew S. et al., 2006; Perez-Ordonez B. et al., 2006; Wang M. et al., 2013; Stur E. et al., 2015). Однако, отсутствует доказательная информация о сопряжении нарушений репарации ДНК с прогрессированием заболевания и летальными исходами больных. Между тем, нарушения в системе репарации генов могут быть ассоциированы с неблагоприятным прогнозом течения рака СОПР, гнойными осложнениями после лучевой терапии.

Система репарации ДНК непрерывно связана с функционированием гена супрессора опухоли р53, в частности, за счет активации подсистемы глобальной репарации генома (Рамазанов Б.Р. и соавт., 2016). Комплексная оценка экспрессии в опухолевой ткани маркера р53 и изучение полиморфизма генов репарации ДНК с учетом прогрессирования заболевания и осложнений после химиолучевой терапии может повысить эффективность индивидуального прогноза исходов злокачественного образования.

Цель исследования

Создание системы комплексной оценки риска прогрессирования и осложненного течения рака слизистой оболочки дна полости рта и языка, предрасположенности к дентоальвеолярным инфекционным процессам с привлечением молекулярно-генетических тестов.

Задачи исследования

1. Изучить общую и корригированную выживаемость больных раком слизистой оболочки дна полости рта и языка по данным онкологического регистра Ростовской области за 31-летний период.

2. Изучить распределение полиморфизмов генов репарации ДНК ХРО, ХРС, ХЯСС1, ХЯСС3, БЯСС1 и ВЛВ51, гена 1Ь6 у больных раком слизистой оболочки дна полости рта и языка.

3. Установить влияние генотипов репарационных генов, гена 1Ь6 и интенсивности экспрессии р53mut в опухолевой ткани на риск летального исхода пациентов после комплексного специализированного лечения.

4. Определить связь распределения вариантов генов репарации ДНК, гена 1Ь6, а также изменения профиля цитокинов и остеомаркеров в десневой жидкости с дентоальвеолярными инфекционными процессами в полости рта у пациентов без онкологической патологии.

5. Разработать систему прогноза развития и прогрессирования рака слизистой оболочки дна полости рта и языка, риска летального исхода больных, возникновения дентоальвеолярных инфекционных осложнений после онкологического специализированного лечения на основе применения молекулярно-генетических исследований.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые

- обобщены эпидемиологические данные онкологического регистра Ростовской области за 31 год по больным раком слизистой оболочки полости рта и языка с ^^ стадиями заболевания, что позволило сформировать репрезентативную выборку для изучения информативности молекулярно-генетических тестов;

- проведена оценка распределения полиморфизма генов репарации ДНК с выявлением сопряжения мутаций репарационных генов и течения болезни после специализированного противоопухолевого лечения (возникновение радиоассоциированной дентоальвеолярной инфекции) и риски летального исхода;

- установлена прогностическая значимость комплексного изучения полиморфизма генов репарации ДНК и гена 1Ь6 у больных для формирования заключения о риске прогрессирования болезни и развития инфекционных процессов в полости рта;

- установлены предикторы генетической предрасположенности к развитию дентоальвеолярной инфекции у пациентов без онкологической патологии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В работе по результатам анализа эпидемиологических данных онкологического регистра Ростовской области за 31 год установлено, что на момент постановки диагноза у 74% больных преобладала распространенная форма болезни над локализованной.

Выявлено, что мгновенный риск смерти пациентов в течение пяти лет был низким (до 0,2), к 10-летнему рубежу плавно повышался на 30% и к 13 годам резко возрастал до 0,92, что определяло высокую востребованность молекулярно-генетических тестов для оценки прогноза течения заболевания.

В работе установлено, что предрасположенность к развитию рака СОПР и языка ассоциирована с повышением частоты мутантного аллеля гена эксцизионной репарации оснований ХЯСС1 и генов репарации двойных разрывов ЯЛ051 и ХЯСС3, а также гена эксцизионной репарации нуклеотидов ЕЯСС1. Летальный исход больных раком СОПР и языка чаще развивался при наличии мутантного аллеля репарационных генов ХЯСС1, ХЯСС3, ЯЛБ51, ХРС и ЕЯСС1.

Впервые установлено, что у пациентов с инфекционными процессами в полости рта без онкологической патологии и гнойно-инфекционными осложнениями после ХЛТ на фоне рака СОПР распределение генотипов генов репарации ДНК, гена 1Ь6 было сходным, что свидетельствовало о генетической детерминированности развития дентоальвеолярных инфекционных заболеваний.

Были разработаны диагностические правила с расчетом прогностических коэффициентов для выявления пациентов, генетически детерминированных в отношении гнойных дентоальвеолярных инфекционных осложнений при

отсутствии онкологических заболеваний, а также радиоассоциированных дентоальвеолярных инфекционных осложнений при раке СОПР, оценки риска развития рака СОПР и языка, его распространенных форм и летального исхода в первые пять лет после операции.

Методология и методы исследования

Работа выполнена в соответствии с методологическими принципами доказательной медицины и проведения сравнительного анализа диагностических, прогностических тестов, оценки достоверности относительных величин риска, чувствительности, специфичности.

В работе использованы клинические, иммуногистохимические, генетические, иммунологические и статистические методы исследования больных с раком слизистой оболочки полости рта.

Диссертация выполнена в ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России в соответствии с планом научной работы в отделении опухолей головы и шеи.

Основные научные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Распределение аллелей генов репарации ДНК и гена 1Ь6 при дентоальвеолярных инфекционных процессах без онкологической патологии и при радиоассоциированных инфекционных осложнениях у больных раком СОПР и языка сходное, что свидетельствует о наличии общей генетической детерминанты.

2. Установленные частоты аллелей у больных раком СОПР достоверно (р<0,05) отличались от таковых в европейской популяции: гб 861539 ХЯСС3 (0,388), гб 11615 ЕЯСС1 (0,325), мутантные аллели гб 1801320 ЯЛО51 (0,209), а также мутантный аллель гб 1800795 гена 1Ь6 (0,410).

3. Комплексное исследование выраженности экспрессии в опухолевой ткани мутантного белка р53, полиморфизма е.-980>С гена ЯЛО51, -174С>0 гена 1Ь6 и определение в десневой жидкости протеазы остеокластов катепсина К повышает прогностическую значимость молекулярно-генетического исследования для оценки риска развития инфекционных осложнений у пациентов с диагнозом рака СОПР и языка.

4. Для прогноза летального исхода у больных раком СОПР и языка наибольшую прогностическую значимость имеет оценка полиморфизма 028152Л гена ХЯСС1, С18067Т гена ХЯСС3, с.-980>С гена ЯЛБ51, С2919А гена ХРС и с.354Т>С гена ЕЯСС1.

Степень достоверности работы

Достоверность результатов определяется последовательностью и логичностью изложения при постановке цели исследования и решении задач, с использованием адекватных проблематике работы современных методов исследования, продуманным дизайном исследования, достаточным объемом выборки, грамотным анализом полученных результатов с применением современных и многомерных модулей статистического анализа, источников научной литературы.

Молекулярно-генетические и иммунологические исследования были проведены с использованием методов описательной статистики, при оценке различия долей с помощью критерия Хи квадрат Пирсона. Клинические исследования проводились с учетом современных высокоинформативных методов диагностики и лечения, анализа полученных результатов.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого совета ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации 10.11.2021 года.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты исследования внедрены в клинико-диагностическую практику лечебных учреждений: отделение опухолей головы и шеи ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России, отделения челюстно-лицевой хирургии МБУЗ «Городская больница №20 г. Ростова-на-Дону». Материалы диссертации внедрены в учебный процесс кафедры онкологии, кафедры стоматологии №3 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России.

Публикации результатов исследования

По материалам исследования опубликованы 4 печатные работы, из них 3 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, 1 - в журнале, входящем в международную базу цитирования Scopus.

Личный вклад автора в исследование

Соискатель принимал непосредственное участие на всех этапах осуществления диссертационного исследования: литературный анализ источников информации по теме, проведение клинических исследований, сбор ротовой жидкости для лабораторного анализа, составление плана иммунологического и генетического исследования, статистический анализ полученных результатов.

Диссертантом проведены анализ статистических данных, полученной научной информации, интерпретация результатов, разработаны новые меры оптимизации диагностики воспалительных и опухолевых заболеваний полости рта. Автором проведены оформление и подготовка научных публикаций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 123 страницах текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материала и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографии, включающей 27 источников на русском и 157 на иностранных языках, всего 184 источников. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 52 таблицами.

Глава 1

КЛИНИЧЕСКАЯ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ В ТЕЧЕНИИ И РЕЦИДИВИРОВАНИИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНОГО РАКА СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА (обзор литературы)

1.1 Распространенность, этиология и факторы риска рака слизистой оболочки полости рта

Ротовая полость является своего рода воротами к пищеварительному и дыхательному тракту, в связи с чем неоднократно подвергается воздействию многих канцерогенных веществ (в частности табака и производных от него, алкоголя, ореха бетеля, вируса папилломы человека (ВПЧ) и др.) (Николенко В.Н. и соавт., 2017). Во всем мире каждый год диагностируется около 275 000 злокачественных новообразований слизистой оболочки полости рта (СОПР) и преобладает среди них плоскоклеточный рак (ПКР) (Bray F. et al., 2013).

Плоскоклеточный рак полости рта - один из самых распространенных видов рака. В 2012 году во всем мире было зарегистрировано 302 500 новых случаев этого заболевания (Shield K.D. et al., 2017). Этому виду рака, как правило, предшествуют потенциально злокачественные предраковые формы, которые включают в себя разные формы морфологических изменений СОПР (Сулимов А.Ф. и соавт., 2011). Данные изменения были классифицированы следующим образом: лейкоплакия, эритроплакия, небные поражения у курильщиков, пероральный подслизистый фиброз, актинический кератоз, красный плоский лишай и дискоидная красная волчанка (Amarasinghe H.K. et al., 2010; Akrish S. et al., 2015; Agha-Hosseini F. et al., 2016).

Современные данные по этиологии ПКР СОПР говорят о растущей распространенности и сохранении высокой смертности от него. На сложившиеся обстоятельства мало влияет развитие новых методов диагностики и лечения. На заболевание приходится до 90% от всей общности раков ротовой полости и ротоглотки (Анисимова И.В., 2009; Самедов В.Х.О. и соавт., 2014).

Курение табака считается одним из главных факторов риска ПКР СОПР. Влияние табачного дыма на клетки слизистой рта может являться причиной ПКР больше, чем в 50% случаев (Pandeya N. et al., 2015). Дым от курения табака участвует в развитии лейкоплакии (Pereira da Silva V.H. et al., 2015). Имеет место опосредованная прямая связь между частотой ПКР СОПР и встречаемостью пигментированного налета и твердых зубных отложений на зубах от употребления табака, кофе, воспалительными заболеваниями пародонта, особенно на фоне никотиновой вазоконстрикции сосудов пародонта (Janbaz K.H. et al., 2014; Awan K.H. et al., 2016). Кроме курения фактором риска ПКР СОПР является доительное использование ореха бетеля как психотропного вещества. В странах, где часто употребляют орех бетеля (Шри-Ланки, Индия, Пакистан и Бангладеш) до четверти всех диагнозов рака СОПР приходится на плоскоклеточный рак полости рта. В западных странах, напротив, плоскоклеточная карцинома составляет примерно 3% от числа новых случаев рака СОПР ежегодно. В регионах, где женщины употребляют табак и орех бетеля наравне с мужчинами, гендерное различие по частоте плоскоклеточной карциномы нивелируется (Warnakulasuriya S., 2010). Во всем мире смертность от этого вида рака оценивается почти в 50% (Funk G.F. et al., 2002).

В Центральной Азии, России в качестве фактора риска традиционно выступает насвай, состав которого не сильно отличается от жевательного табака из Индии (Айдаров Р. и соавт., 2015). Употребление алкогольной продукции приводит к развитию злокачественных форм рака СОПР в 4,8% случаях (Kocaelli H. et al., 2014; Rivera C., 2015).

У лиц без вредных привычек достаточно распространенным этиологическим фактором ПКР СОПР (66%) является хроническая травматизация слизистой щек и боковых поверхностей языка зубами или острыми краями протезов. Причем, повреждения боковых поверхностей языка чаще отмечались у молодых пациентов, а поражения альвеолярной десны и дна полости рта - у пожилых, что может быть связано с травматическим воздействием съемных протезов (Critchlow S.B. et al., 2014; Perry B.J. et al., 2015).

На развитие ПКР СОПР оказывает также влияние неудовлетворительный уровень гигиены пациентов с плоскоклеточным раком, что ведет к появлению и последующей хронизации очагов инфекции и воспалительных заболеваний пародонта. Связь между хроническим генерализованным пародонтитом и развитием ПКР СОПР подтверждает повышение риска развития рака полости рта на фоне персистирования хронической инфекции (Divaris K. et al., 2010; Moergel M. et al., 2013). Доказанным этиологическим фактором развития ПКР СОПР является вирус папилломы человека (Chaitanya N.C. et al., 2016).

Итак, изучение частоты рака СОПР иллюстрирует рост с каждым годом злокачественных заболеваний и высокую частоту онкостоматологической патологии запущенных стадий. Возникновению доброкачественных и злокачественных заболеваний полости рта способствует ряд вредных бытовых привычек, низкое гигиеническое состояние и отсутствие местной санации, неправильное питание. Остро стоит проблема усовершенствования способов диагностики и профилактики онкостоматологической патологии, где основной акцент ставится на использовании новых молекулярно-генетических маркеров патологии.

1.2 Влияние экспрессии репарационных генов и их мутаций на развитие и течение плоскоклеточных раков головы и шеи

У клетки есть несколько разноплановых механизмов защиты от оказывающих на нее мутагенное воздействие агентов. Это: антиоксидантная защита, системы репарации ДНК, механизмы запрограммированного апоптоза, детоксикация ксенобиотиков, контроль за клеточным делением (Засухина Г.Д. и соавт., 2007). Генетический механизм является главным и первичным звеном в данных защитных системах, одновременно обеспечивает и наследственно обусловленную индивидуальную чувствительность к мутагенам. Полиморфизмы генов, отвечающих за репарацию ДНК, являются причиной вариабельности эффективности репарации поврежденных структур ДНК (Wood R.D. et al., 2001; Nemec A. et al., 2010).

Весь процесс эксцизионной репарации азотистых оснований ДНК координирует и регулирует белок XRCC1 (X-ray repaircross-complementing group 1), который вступает во взаимодействие с целым рядом других протеинов, включая гликозилазу OGG1, АРэндонуклеазу APE1, (poly-АDP-ribose-рolymerase) PARP1 и PARP2 и другие. Клетки с дефектом гена XRCC1 заметно более чувствительны к воздействию ионизирующей радиации, ультрафиолета, перекисного окисления липидов и митомицина. Ген XRCC1 характеризуется высоким полиморфизмом. На данный момент выявлено много аллелей данного гена с различными однонуклеотидными заменами (SNP), но особое внимание уделяется таким вариантам как Arg194Trp, Arg280His и Arg399Gln. Данные полиморфизмы сопровождаются вариабельностью эффективности репарации ДНК и ассоциированы с повышенным риском развития рака разных локаций (Ratnasinghe D. et al., 2001; Wang F. et al., 2015a).

Протеин, экспрессируемый геном XRCC1, контролирует вместе с другими белками весь клеточный цикл, стабильность генома, регулирует систему эксцизионной репарации повреждений ДНК, возникающих после воздействия ионизирующей радиации и алкилирующих агентов (Thompson L.H. et al., 1990). Доказано влияние мутаций гена XRCC1 на развитие рака после воздействия на организм ионизирующего облучения, при злоупотреблении алкоголем и курением табака, после химических интоксикаций разной этиологии. Кроме того, распределение генотипов гена XRCC1 сопряжено с этнической принадлежностью человека (Hong Y.C. et al., 2005; Hung R.J. et al., 2005).

Наиболее изученным полиморфизм гена XRCC1 остается в кодоне 399, в сайте взаимодействия XRCC1 с поли-(ADP-рибоза)-полимеразой. Несинонимичная замена G>A в этой области приводит к замене аргинина на глицин Arg>Gln с последующим конформационным изменением белка и снижением его активности. Установлено, что Gln-аллель увеличивает чувствительность к радиации, алкилирующим агентам и свободным радикалам кислорода (Hu J.J. et al., 2002).

Связь между фактом носительства минорного Gln-аллеля и вероятностью появления опухолей разных локализаций однозначно пока не доказана. В

систематичных обзорах по канцерогенезу рака молочной железы, пищевода, желудка, легких, гепатоцеллюлярному раку однозначные доказательства данной взаимосвязи не приведены (Hu Z. et al., 2005; Huang G. et al., 2013).

В многочисленных исследованиях указывается, что полиморфизмы генов репарации ДНК связаны с канцерогенезом рака головы и шеи (Sturgis E.M. et al., 1999; Begg A.C. et al., 2011; Mutlu P. et al., 2015). Работа D. Borchiellinni et al. (2012) представляет собой анализ влияния полиморфизмов генов репарации ДНК на исход лучевого лечения у пациентов с оральным, орофарингеальным и гортанным раком головы и шеи. Автор изучил взаимосвязь между ответом на лучевую терапию у пациентов со злокачественными опухолями головы и шеи и полиморфизмами генов: Arg194Trp XRCC1, Arg399Gln XRCC1, Thr241Met XRCC3, Lys939Gln XPC, Asn118Asn ERCC1 и -98G>C RAD51. Для этой цели были отобраны 311 пациентов с плоскоклеточным раком полости рта, ротоглотки и гортани, получавших лечение в течение 2001-2011 гг. Среди них 151 пациент получил хирургическое вмешательство и лучевую терапию, а 160 человек прошли только через оперативное лечение.

В результате проведенной работы было установлено, что с худшим прогнозом при облучении рака гортани ассоциируется аллель Thr241Met гена XRCC3, а при лучевом лечении рака полости рта и ротоглотки - Lys939Gln XPC и Arg399Gln XRCC1. Наличие аллеля -98G>C гена RAD51 связано с летальным исходом при необлученном оральном и орофарингеальном ПКР головы и шеи. Таким образом, можно предположить, что аллели Arg399Gln XRCC1, Lys939Gln XPC, Thr241Met XRCC3 и -98G>C RAD51 могут быть использованы в качестве генетических маркеров неблагоприятного прогноза рака гортани, полости рта и глотки (Borchiellinni D. et al., 2012).

Полиморфизм Arg399Gln гена XRCC1 у больных раком СОПР при лучевой терапии был сопряжен с повышением риска местного рецидива заболевания, худшей выживаемостью и снижением темпов регрессии опухоли, особенно у азиатов. При этом, лучшие результаты лучевого лечения наблюдались у гетерозиготных пациентов (Borchiellinni D. et al., 2012).

Другие авторы обнаружили, что у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода, получавших химиотерапию до начала хирургического вмешательства, полиморфизм Arg399Gln гена XRCC1 ассоциировался с повышенным риском летального исхода и появлением местного рецидива заболевания (Wu X. et al., 2006).

Возможный механизм объяснения этого результата заключался в том, что ген XRCC1 восстанавливал ДНК путем иссечения поврежденных участков, а полиморфизм Arg399Gln гена XRCC1 был связан со снижением способности к репарации ДНК при радиотерапевтическом лечении (Wang F. et al., 2010). Также возможно, что аллель 399Gln препятствует взаимодействию между геном XRCC1 и другими белками, что приводит к неэффективному удалению радиационно-индуцированного повреждения ДНК. Прогнозируемого повышения чувствительности к лучевой терапии у пациентов с аллелем Gln из-за снижения объема репарации ДНК все же недостаточно для того, чтобы вызвать гибель клеток. Из этого следует, что выживание онкотрансформированных клеток может привести к накоплению в них мутаций, увеличению объема и эволюции опухоли. Авторы высказали гипотезу о том, что аллель 399Gln гена XRCC1 вносит вклад в накопление мутаций и эволюцию опухоли (Komar A.A., 2007; Dos Reis M.B. et al., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Айрапетов Георгий Арамович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айдаров, Р. Потребление насвая как этиологический фактор возникновения лейкоплакии слизистой оболочки полости рта / Р. Айдаров, А. Алмазбекова, Н.Ю. Сушко. - Текст: непосредственный // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева. - 2015. - № 4. - С. 38-40.

2. Аникин, К.П. Молекулы микроРНК как инструмент диагностики заболеваний головы и шеи, сопровождающихся неопластическим ростом / К.П. Аникин, Т.Г. Рукша, С.Л. Бакшеева [и др.]. - Текст: непосредственный // В мире научных открытий. - 2017. - Т. 9, № 4. - С. 77-95.

3. Анисимова, И.В. Онкологическая настороженность в практике врача-стоматолога / И.В. Анисимова. - Текст: непосредственный // Институт стоматологии. - 2009. - Т. 45, № 4. - С. 52-53.

4. Бойчук, С.В. Нарушения системы репарации ДНК - роль в онкогенезе и терапии злокачественных новообразований / С.В. Бойчук, Б.Р. Рамазанов. -Текст: непосредственный // Казанский медицинский журнал. - 2014. - Т.95, №3. -С. 307-314.

5. Веряскина, Ю.А. Экспрессионный профиль микроРНК при плоскоклеточном раке головы и шеи / Ю.А. Веряскина, Г.В. Какурина, Е.С. Журавлев [и др.]. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 6. - С. 33-38.

6. Губанова, Е.И. Влияние климатических условий на барьерные свойства кожи красной каймы губ / Е.И. Губанова. - Текст: непосредственный // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология (ОмГМА). - 2010. - № 3. - С. 22-27.

7. Егоров, М.А. Клиническая морфология предрака и рака губы / М.А. Егоров, В.П. Нефедов, О.В. Нефедов. - Текст: непосредственный // Казанский государственный медицинский университет. - 2011. - Т. 60, № 4. - С. 26-28.

8. Енгибарян, М.А. Влияние комплексной оценки иммуногистохимических и генетических маркеров изменения репарации днк в опухолевой ткани на выживаемость больных раком слизистой оболочки дна

полости рта / М.А. Енгибарян, Г.А. Айрапетов, А.Ю. Максимов [и др.]. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2020. - № 6. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30334

9. Засухина, Г.Д. Генетический полиморфизм в защите клеток человека от мутагенов / Г.Д. Засухина, Н.С. Кузьмина. - М.: РУДН. Молекулярный полиморфизм человека под ред. С.Д. Варфоломеева, 2007. - С. 583-599. - Текст: непосредственный

10. Зорина, О.А. Особенности остеоиммунологических аспектов остеорезорбции при периимплантите, хроническом пародонтите и раке альвеолярного отростка и альвеолярной части челюстей / О.А. Зорина, М.А. Амхадова, А.А. Хамукова [и др.]. - Текст: непосредственный // Стоматология. -2020. - Т. 99, № 4. - С. 27-32.

11. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: ФГБОУ МНИОИ имени П.А. Герцена МЗ РФ, Российский центр информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии, 2014. - 235 с. - Текст: непосредственный

12. Каприн, А.Д. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М.: МНИОИ имени П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2020. - 239 с. -Текст: непосредственный

13. Колесников, Н.Н. МикроРНК, эволюция и рак / Н.Н. Колесников, С.Е. Титов, Ю.А. Веряскина [и др.]. - Текст: непосредственный // Цитология. - 2013. -Т. 55, № 3. - С. 159-164.

14. Костоев, И.С. Прогностическая значимость оценки опухолевой экспрессии цитокина интерлейкина-6 при злокачественных процессах в околоушной слюнной железе и раке слизистой оболочки полости рта / И.С. Костоев, Г.А. Айрапетов, А.А. Демидова, С.Ю. Максюков. - Текст: непосредственный // Главный врач Юга России. - 2021. - №5 (80). - С.29-32.

15. Кочурова, Е.В. Особенности стоматологического статуса у пациентов с

плоскоклеточным раком органов полости рта / Е.В. Кочурова, А.А. Муханов, Е.О. Кудасова [и др.]. - Текст: непосредственный // Российский стоматологический журнал. - 2017. - № 21(2). - С. 117-121.

16. Мещерякова, Ю.Г. Своевременное выявление онкологических заболеваний в полости рта / Ю.Г. Мещерякова, С.В. Микляев, О.М. Леонова. -Текст: непосредственный // Молодой ученый. - 2018. - № 7 (193). - С. 105-113.

17. Никитина, Е.Г. Экспрессия микроРНК в опухолевой ткани у больных раком гортани / Е.Г. Никитина, О.В. Черемисина, В.А. Бычков [и др.]. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2015. - № 2. - С. 46-52.

18. Николенко, В.Н. Этиологические факторы возникновения плоскоклеточного рака слизистой оболочки органов полости рта / В.Н. Николенко, Е.В. Кочурова, А.А. Муханов. - Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. -2017. - Т. 63, № 5. - С. 702-706.

19. Рамазанов, Б.Р. Роль белка p53 в атм- и парп-зависимых путях репарации повреждений ДНК, вызванных ингибитором топоизомеразы II типа / Б.Р. Рамазанов, Р.Р. Хуснутдинов, А.Р. Галембикова [и др.]. - Текст: непосредственный // Казанский мед. журнал. - 2016. - Т.97, №2. - С.245-248.

20. Самедов, В.Х.О. Ассоциативная связь между морфологическими особенностями роста и клиническим течением рака полости рта / В.Х.О. Самедов, Л.А. Налескина, В.Д. Захарычев. - Текст: непосредственный // НМАПО «Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика» Минздрава Украины. - 2014. - Т. 19, № 2. - С. 16-21.

21. Сафроненко, А.В. Биоинформационный анализ уровня остеомаркеров в десневой жидкости при системном остеопорозе и местных остеодеструктивных процессах дентоальвеолярной области / А.В. Сафроненко, В.А. Косенко, Г.А. Айрапетов [и др.]. - Текст: непосредственный // Биомедицина. - 2021. - Т. 17(3E). - С. 176-182.

22. Слетов, А.А. Особенности дифференциальной диагностики рака слизистой оболочки полости рта с использованием специфических маркеров опухолевой прогрессии / А.А. Слетов, Р.А. Можейко. - Текст: непосредственный //

Научный альманах. - 2017. - № 2-3 (28). - С. 389-397.

23. Сулимов, А.Ф. Клиническая значимость морфологических методов диагностики слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ с целью выявления ранних признаков малигнизации / А.Ф. Сулимов, А.Б. Кузнецова. -Текст: непосредственный // Российский стоматологический журнал. - 2011. - Т. 7, № 1. - С. 72-76.

24. Тиунова, Н.В. Клинико-эпидемиологическая оценка предраковых заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ в крупном промышленном городе на примере Нижнего Новгорода / Н.В. Тиунова, Н.А. Янова. - Текст: непосредственный // НижГМА. - 2009. - Т. 51, № 3. - С. 32-34.

25. Томилин, Н.В. Репарация ДНК и ее роль в канцерогенезе / Н.В. Томилин // Материалы IX российского онкологического конгресса. Москва, 22-24 ноября 2005 года

26. Чиссов, В.И. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва: ФИАН, 2011. -188 с. - Текст: непосредственный

27. Щетинин, Е.В. Патогенетические аспекты дентальной патологии / Е.В. Щетинин, С.В. Ширак, A.B. Ходзаян [и др.]. - Текст: непосредственный // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2015. - Т. 10, № 2(38). - С. 187-191.

28. Abbasabad, G.D. An Interleukin-6 Single Nucleotide Polymorphism and Susceptibility to Prostate Adenocarcinoma and Bone Metastasis in an Iranian Population / G.D. Abbasabad, S.M.B. Khojasteh, H.E. Naji [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. -2018. - Vol.19(6). - P.1717-1720.

29. Adam, L. MiR-200 expression regulates epithelial-to-mesenchymal transition in bladder cancer cells and reverses resistance to epidermal growth factor receptor therapy / L. Adam, M. Zhong, W. Choi [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. -Vol. 15(16). - P. 5060-5072.

30. Agha-Hosseini, F. Evaluation of potential risk factors that contribute to malignant transformation of oral lichen planus: a literature review / F. Agha-Hosseini, N. Sheykhbahaei, M.S. SadrZadeh-Afshar // J. Contemp. Dent. Pract. - 2016. - Vol. 17, N8.

- P. 692-701.

31. Akrish, S. Oral squamous cell carcinoma associated with proliferative verrucous leukoplakia compared with conventional squamous cell carcinoma-a clinical, histologic and immunohistochemical study / S. Akrish, O. Ben-Izhak, E. Sabo, A. Rachmiel // Oral Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. Oral. Radiol. - 2015. - Vol. 119, N 3. -P. 318-325.

32. Al-Khalaf, H.H. Expression of survivin and p 16(INK4a)/Cdk6/pRB proteins and induction of apoptosis in response to radiation and cisplatin in meningioma cells / H.H. Al-Khalaf, B. Lach, A. Allam [et al.] // Brain Res. - 2008. - Vol. 1188. - P.25-34.

33. Amarasinghe, H.K. Betel-quid chewing with or without tobacco is a major risk factor for oral potentially malignant disorders in Sri Lanka: a case-control study / H.K. Amarasinghe, U.S. Usgodaarachchi, N.W. Johnson [et al.] // Oral. Oncol. - 2010. -Vol.46. - P.297-301.

34. Ambros, V. The functions of animal microRNAs / V. Ambros // Nature. -2004. - Vol. 431 (7006). - P. 350-355.

35. Au, W.W. Use of biomarkers to characterize functions of polymorphic DNA repair genotypes / W.W. Au, P. Navasumrit, M. Ruchirawat // Int. J. Hyg. Environ. Health. - 2004. - Vol.207. - P. 301-313.

36. Avci, H. A strong relationship between oral squamous cell carcinoma and DNA repair genes / H. Avci, A. Ergen, E. Sinem Bireller [et al.] // Biochemical Genetics.

- 2017. - Vol.55. - P. 378-386.

37. Awan, K.H. Association of smokeless tobacco with oral cancer-evidence from the South Asian studies: a systematic review / K.H. Awan, S. Patil // J. Coll. Physicians Surg. Pak. - 2016. - Vol. 26, N 9. - P. 775-780.

38. Bader, A.G. MiR-34-a microRNA replacement therapy is headed to the clinic / A.G. Bader // Front Genet. - 2012. - Vol.3. - P. 120.

39. Bartel, D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function / D.P. Bartel // Cell. - 2004. - Vol. 116(2). - P. 281-297.

40. Bastos, H.N. Association of polymorphisms in genes of the homologous recombination DNA repair pathway and thyroid cancer risk / H.N. Bastos, M.R. Antao,

S.N. Silva [et al.] // Thyroid. - 2009. - Vol.19. - P. 1067-1075.

41. Begg, A.C. Strategies to improve radiotherapy with targeted drugs / A.C. Begg, F.A. Stewart, C. Vens // Nat. Rev. Cancer. - 2011. - Vol.11. - P. 239-253.

42. Benes, V. Expression profiling of microRNA using real-time quantitative PCR, how to use it and what is available / V. Benes, M. Castoldi // Methods. - 2010. -Vol.50 (4). - P. 244-249.

43. Borchiellini, D. The impact of pharmacogenetics on radiation therapy outcome in cancer patients. A focus on DNA damage response genes / D. Borchiellini, M.C.E. Grimaldi, J. Thariat, G. Milano // Cancer Treat. Rev. - 2012. - Vol.38. - P. 737759.

44. Bracken, C.P. A double-negative feedback loop between ZEB1-SIP1 and the microRNA-200 family regulates epithelial-mesenchymal transition / C.P. Bracken, P.A. Gregory, N. Kolesnikoff [et al.] // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68, N. 19. - P. 7846-7854.

45. Bray, F. Global estimates of cancer prevalence for 27 sites in the adult population in 2008 / F. Bray, J.S. Ren, E. Masuyer, J. Ferlay // International journal of cancer. - 2013. - Vol.132. - P. 1133-1145.

46. Cao, P. Comprehensive expression profiling of microRNAs in laryngeal squamous cell carcinoma / P. Cao, L. Zhou, J. Zhang [et al.] // Head Neck. - 2013. -Vol. 35 (5). - P. 720-728.

47. Campisi, J. Senescent cells, tumor suppression, and organismal aging: good citizens, bad neighbors // Cell. - 2005. - Vol. 120, No.4. - P.513-522.

48. Cervigne, N.K. Identification of a microRNA signature associated with progression of leukoplakia to oral carcinoma / N.K. Cervigne, P.P. Reis, J. Machado [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2009. - Vol. 18 (24). - P. 4818-4829.

49. Chaitanya, N.C. Systematic meta-analysis on association of human papilloma virus and oral cancer / N.C. Chaitanya, N.S. Allam, D.B. Gandhi Babu [et al.] // J. Cancer Res. Ther. - 2016. - Vol. 12, N 2. - P. 969-974.

50. Chang, S.S. MicroRNA alterations in head and neck squamous cell carcinoma / S.S. Chang, W.W. Jiang, I. Smith [et al.] // Intern. J. Cancer. - 2008. -Vol. 123 (12). - P. 2791-2797.

51. Chen, C. Real-time quantification of microRNAs by stemloop RT-PCR / C. Chen, D.A. Ridzon, A.J. Broomer [et al.] // Nucleic Acids. Res. - 2005. - Vol. 33 (20). e179.

52. Chen, D. MicroRNA-451 induces epithelial-mesenchymal transition in docetaxel-resistant lung adenocarcinoma cells by targeting proto-oncogene c-Myc / D. Chen, J. Huang, K. Zhang [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2014. - Vol. 50 (17). - P. 30503067.

53. Chen, Z. The pivotal role of microRNA-155 in the control of cancer / Z. Chen, T. Ma, C. Huang [et al.] // Journal of cellular physiology. - 2014. - Vol. 229 (5). -P. 545-550.

54. Chen, X. XRCC3 C18067T Polymorphism Contributes a Decreased Risk to Both Basal Cell Carcinoma and Squamous Cell Carcinoma: Evidence from a Meta-Analysis / X. Chen, Z. Wang, Y. Yan [et al.] // PLoS ONE. - 2014. - Vol. 9, No. 1: e84195.

55. Chiappin, S. Saliva specimen: a new laboratory tool for diagnostic and basic investigation / S. Chiappin, G. Antonelli, R. Gatti, E.F. De Palo // Clin. Chim. Acta. -2007. - Vol. 383. - P. 30-40.

56. Concepcion, C.P. The miR-17-92 family of microRNA clusters in development and disease / C.P. Concepcion, C. Bonetti, A. Ventura // Cancer J. - 2012. - Vol. 18 (3). - P. 262-267.

57. Costa, F.O. Progression of periodontitis and tooth loss associated with glycemic control in individuals undergoing periodontal maintenance therapy: a 5-year follow-up study / F.O. Costa, L.O.M. Cota, E. Pereira // J. Periodontology. - 2012. -P.595-605.

58. Critchlow, S.B. The oral health status of pre-treatment head and neck cancer patients / S.B. Critchlow, C. Morgan, T. Leung // Br. Dent J. - 2014. - Vol. 216, N1. -E1.

59. Croce, C.M. Causes and consequences of microRNA dysregulation in cancer / C.M. Croce // Nat. Rev. Genet. - 2009. - Vol. 10 (10). - P. 704-714.

60. Culig, Z. Interleukin-6: a multifunctional targetable cytokine in human prostate cancer / Z. Culig, M. Puhr // Mol Cell Endocrinol. - 2012. - Vol.360. - P.52-58.

61. De Sousa, F.A. Comparative analysis of the expression of proliferating cell nuclear antigen, p53, bax, and bcl-2 in oral lichen planus and oral squamous cell carcinoma / F.A. De Sousa, T.C. Paradella, Y.R. Carvalho // Annals of Diagnostic Pathology. - 2009. - Vol. 13, N 5. - P. 308-312.

62. Di Martino, M.T. In vitro and in vivo anti-tumor activity of miR-221/222 inhibitors in multiple myeloma / M.T. Di Martino, A. Gulla, M.E.G. Cantafio [et al.] // Oncotarget. - 2013. - Vol. 4 (2). - P. 242-255.

63. Divaris, K. Oral health and risk for head and neck squamous cell carcinoma: the Carolina Head and Neck Cancer Study / K. Divaris, A.F. Olshan, J. Smith [et al.] // Cancer causes control. - 2010. - Vol. 21, N 4. - P. 567-575.

64. Dos Reis, M.B. Allelic variants of XRCC1 and XRCC3 repair genes and susceptibility of oral cancer in Brazilian patients / M.B. Dos Reis, R. Losi-Guembarovski, E.M. De Souza Fonseca Ribeiro [et al.] // J. Oral. Pathol. Med. - 2013. - Vol. 42 (2). -P. 180-185.

65. Ebrahimi, F. MiR-126 in human cancers: clinical roles and current perspectives / F. Ebrahimi, V. Gopalan, R.A. Smith, A.K. Lam // Exp. Mol. Pathol. -2014. - Vol. 96 (1). - P. 98-107.

66. Eichelser, C. Deregulated serum concentrations of circulating cell-free microRNAs miR-17, miR-34a, miR-155, and miR-373 in human breast cancer development and progression / C. Eichelser, D. Flesch-Janys, J. Chang-Claude [et al.] // Clin. Chem. - 2013. - Vol.59 (10). - P. 1489-1496.

67. El-Naggar, A.K. Genetic heterogenecity in saliva form patients with oral squamous cell carcinoma / A.K. El-Naggar, L. Mao, G. Staerkel [et al.] // J. Mol. Diag. -2001. - Vol. 3. - P. 164-170.

68. EI-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ, eds. WHO classification of head and neck tumours. 4th ed. Lyon: IARC; 2017

69. Esquela-Kerscher, A. Oncomirs-microRNAs with a role in cancer / A. Esquela-Kerscher, F.J. Slack // Nature Rev. Cancer. - 2006. - Vol. 6 (4). - P. 259-269.

70. Feng, X. Modulation of IL-6 induced RANKL expression in arthritic synovium by a transcription factor SOX5 / X. Feng, Y. Shi, L. Xu [et al.] // Sci Rep. -2016. - Vol. 6.: 32001.

71. Feng, X. MiR-200, a new star miRNA in human cancer / X. Feng, Z. Wang, R. Fillmore, Y. Xi // Cancer lett. - 2014. - Vol. 344 (2). - P. 166-173.

72. Fish, J.E. MiR-126 regulates angiogenic signaling and vascular integrity / J.E. Fish, M.M. Santoro, S.U. Morton [et al.] // Dev. Cell. - 2008. - Vol. 15 (2). - P. 272284.

73. Foulkes, W.D. Familial risks of squamous cell carcinoma of the head and neck: retrospective case-control study / W.D. Foulkes, J.S. Brunet, W. Sieh [et al.] // BMJ.

- 1996 Sep 21. - Vol. 313 (7059). - P.716-21.

74. Funk, G.F. Presentation, treatment, and outcome of oral cavity cancer: a national cancer data base report / G.F. Funk, L.H. Karnell, R.A. Robinson [et al.] // Head & Neck. - 2002. - Vol. 24. - P. 165-180.

75. Gao, R. Genetic polymorphisms in XRCC1 associated with radiation therapy in prostate cancer / R. Gao, D.K. Price, W.L. Dahut [et al.] // Cancer Biol. Ther. - 2010.

- Vol. 10. - P. 13-18.

76. Gordon, M.A. Genomic profiling associated with recurrence in patients with rectal cancer treated with chemoradiation / M.A. Gordon, J. Gil, B. Lu [et al.] // Pharmacogenomics. - 2006. - Vol. 7. - P. 67-88.

77. Heneghan, H.M. MiRNAs as biomarkers and therapeutic targets in cancer / H.M. Heneghan, N. Miller, M.J. Kerin // Curr. Opin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 10 (5). -P. 543-550.

78. Hirsch, J.M. Oral cancer in Swedish snuff dippers / J.M. Hirsch, M. Wallström, A.P. Carlsson, L. Sand // Anticancer Res. - 2012. - Vol. 32, N 8. - P. 33273330.

79. Holstege, H. Somatic mutations found in the healthy blood compartment of a 115-yr-old woman demonstrate oligoclonal hematopoiesis / H. Holstege, W. Pfeiffer, D. Sie [et al.] // Genome Res. - 2014. - Vol.24, N 5. - P.733-742.

80. Hong, L. MicroRNA-21 : a therapeutic target for reversing drug resistance in

cancer / L. Hong, Y. Han, Y. Zhang [et al.] // Expert Opin. Ther. Targets. - 2013. -Vol. 17 (9). - P. 1073-1080.

81. Hong, Y.C. Polymorphisms of XRCC1 gene, alcohol consumption and colorectal cancer / Y.C. Hong, K.H. Lee, W.C. Kim [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. -Vol. 116 (3). - P. 428-432.

82. Hu, J.J. Genetic regulation of ionizing radiation sensitivity and breast cancer risk / J.J. Hu, T.R. Smith, M.S. Miller [et al.] // Environ. Mol. Mutagen. - 2002. -Vol.39(2-3). - P. 208-215.

83. Hu, Z. XRCC1 polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis of 38 case-control studies / Z. Hu, H. Ma, F. Chen, Q. Wei, H. Shen // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2005. - Vol.14 (7). - P. 1810-1818.

84. Huang, G. Association between XRCC1 and XRCC3 polymorphisms with lung cancer risk: a meta-analysis from case-control studies / G. Huang, S. Cai, W. Wang, Q. Zhang, A. Liu // PLoS One. - 2013. - Vol.8(8). e68457.

85. Hui, A.B. Comprehensive MicroRNA profiling for head and neck squamous cell carcinomas / A.B. Hui, M. Lenarduzzi, T. Krushel [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16(4). - P. 1129-1139.

86. Hung, R.J. Genetic polymorphisms in the base excision repair pathway and cancer risk: a HuGE review / R.J. Hung, J. Hall, P. Brennan, P. Boffetta // Am. J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162 (10). - P. 925-942.

87. Iorio, M.V. MicroRNA dysregulation in cancer: diagnostics, monitoring and therapeutics. A comprehensive review / M.V. Iorio, C.M. Croce // EMBO Mol. Med. -2012. - Vol. 4 (3). - P. 143-159.

88. Jamali, Z. MicroRNAs as prognostic molecular signatures in human head and neck squamous cell carcinoma: A systematic review and meta-analysis / Z. Jamali, N. Asl Aminabadi, R. Attaran [et al.] // Oral. Oncol. - 2015. - Vol. 51 (4). - P. 321-331.

89. Janbaz, K.H. Risk for oral cancer from smokeless tobacco / K.H. Janbaz, M.I. Qadir, H.T. Basser [et al.] // Contemp. Oncol (Pozn). - 2014. - Vol. 18, N 3. - P. 160-164.

90. Ji, Y.B. XPD Polymorphisms and Risk of Squamous Cell Carcinoma of the

Head and Neck in a Korean Sample / Y.B. Ji, K. Tae, Y.S. Lee [et al.] // Clinical and Experimental Otorhinolaryngology. - 2010. - Vol. 3, N 1. - P. 42-47.

91. Ji, G. XPC 939A>C and 499C>T polymorphisms and skin cancer risk: a meta-analysis / G. Ji, Y. Lin, S.Y. Cao [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2012. -Vol. 13. - P. 4983-4988.

92. Jiang, L. Downregulation of the Rho GTPase signaling pathway is involved in the microRNA-138-mediated inhibition of cell migration and invasion in tongue squamous cell carcinoma / L. Jiang, X. Liu, A. Kolokythas [et al.] // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 127 (3). - P. 505-512.

93. Kietthubthew, S. Polymorphism in DNA repair genes and oral squamous cell carcinoma in Thailand / S. Kietthubthew, H. Sriplung, W.W. Au, T. Ishida // Int. J. Hyg. Environ. Health. - 2006. - Vol. 209. - P. 21-29.

94. Kimple, A.J. Oral Cavity Squamous Cell Carcinoma - An Overview / A.J. Kimple, C.M. Welch, J.P. Zevallos, S.N. Patel // OHDM. - 2014. - Vol. 13, N 3. - P.877-882.

95. Kit, O.I. Epigenetic markers of esophageal cancer: DNA methylation / O.I. Kit, D.I. Vodolazhskiy, E.N. Kolesnikov, N.N. Timoshkina // Biomeditsinskaya Khimiya. - 2016. - Vol. 62 (5). - P.520-526.

96. Kocaelli, H. Evaluation of potential salivary acetaldehyde production from ethanol in oral cancer patients and healthy subjects / H. Kocaelli, A. Apaydin, B. Aydil [et al.] // Hippokratia. - 2014. - Vol. 18, N 3. - P. 269-274.

97. Komar, A.A. Silent SNPs: impact on gene function and phenotype / A.A. Komar // Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8. - P. 1075-1080.

98. Korpal, M. The miR-200 family inhibits epithelial-mesenchymal transition and cancer cell migration by direct targeting of E-cadherin transcriptional repressors ZEB1 and ZEB2 / M. Korpal, E.S. Lee, G. Hu, Y. Kang // J. Biol. Chem. - 2008. -Vol. 283 (22). - P. 14910-14914.

99. Krichevsky, A.M. MiR-21: a small multi-faceted RNA / A.M. Krichevsky, G. Gabriely // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13 (1). - P. 39-53.

100. Krtolica, A. Senescent fibroblasts promote epithelial cell growth and

tumorigenesis: a link between cancer and aging / A. Krtolica, S. Parrinello, S. Lockett [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98, N 21. - P.12072-12077.

101. Kudo, O. Interleukin-6 and interleukin-11 support human osteoclast formation by a RANKL-independent mechanism / O. Kudo, A. Sabokbar, A. Pocock [et al.] // Bone. - 2003. - Vol. 32. - P.1-7.

102. Kumar, V. 4th edition. Pathological basis of disease / V. Kumar, A.K. Abbas, N. Fausto // Saunders. Pennsylvania. - 2007. ISBN-0-8089-2302-1.

103. Li, D. Single nucleotide polymorphisms of RecQ1, RAD54L, and ATM genes are associated with reduced survival of pancreatic cancer / D. Li, M. Frazier, D.B. Evans [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 1720-1728.

104. Liao, P.S. Mutation of p53 gene codon 63 in saliva as a molecular marker for oral squamous cell carcinomas / P.S. Liao, Y.C. Chang, M.F. Huang [et al.] // Oral Oncol. - 2000. - Vol. 36. - P. 272-276.

105. Limongelli, L. Early tongue carcinomas (clinical stage I and II): echo-guided three-dimensional diode laser mini-invasive surgery with evaluation of histological prognostic parameters. A study of 85 cases with prolonged follow-up / L. Limongelli, S. Capodiferro, A. Tempesta [et al.] // Lasers Med Sci. - 2020. - Vol. 35, N 3. - P.751-758.

106. Lind, E.F. Mir-155, a central modulator of T-cell responses / E.F. Lind, P.S. Ohashi // Eur. J. Immunol. - 2014. - Vol. 44 (1). - P. 11-15.

107. Lindow, M. Discovering the first microRNA-targeted drug / M. Lindow, S. Kauppinen // J. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 199 (3). - P. 407-412.

108. Lee, I.J. Risk factors and dose-effect relationship for mandibular osteoradionecrosis in oral and oropharyngeal cancer patients / I.J. Lee, W.S. Koom, C.G. Lee [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2009. - Vol. 75. - P. 1084-91.

109. Leemans, C.R. The molecular biology of head and neck cancer / C.R. Leemans, B.J.M. Braakhuis, R.H. Brakenhoff // Nat. Rev.Cancer. - 2011. - Vol. 11. -P. 9-22.

110. Löffler, D. Interleukin-6-dependent survival of multiple myeloma cells involves the Stat3-mediated induction of microRNA-21 through a highly conserved enhancer / D. Löffler, K. Brocke-Heidrich, G. Pfeifer [et al.] // Blood. - 2007. -

Vol. 110 (4). - P. 1330-1333.

111. Lu, T. Gene regulation and DNA damage in the ageing human brain / T. Lu, Y. Pan, S.Y. Kao [et al.] // Nature. - 2004. - Vol.429, N 6994. - P.883-891.

112. Mancuso, M. H3K4 histone methylation in oral squamous cell carcinoma / M. Mancuso, D.S. Matassa, M. Conte [et al.] // Acta Biochim. Pol. - 2009. - Vol. 56 (3).

- p. 405-410.

113. Merino, M.M. Elimination of unfit cells maintains tissue healt h and prolongs lifespan / M.M. Merino, C. Rhiner, J.M. Lopez-Gay [et al.] // Cell. - 2015. - Vol. 160, N 3. - P.461-476.

114. Michael, A. Exosomes from human saliva as a source of microRNA biomarkers / A. Michael, S.D. Bajracharya, P.S.T. Yuen [et al.] // Oral Dis. - 2010. -Vol.16. - P. 34-38. ISSN-1601-0825.

115. Moergel, M. Chronic periodontitis and its possible association with oral squamous cell carcinoma-a retrospective case control study / M. Moergel, P. Kämmerer, A. Kasaj [et al.] // Head Face Med. - 2013. - Vol. 9, N 9. - P. 39.

116. Mongroo, P.S. The role of the miR-200 family in epithelial-mesenchymal transition / P.S. Mongroo, A.K. Rustgi // Cancer Biol. Ther. - 2010. - Vol. 10 (3). -P. 219-222.

117. Moskalev, A.A. The role of D NA damage and repair in aging through the prism of Koch-like criteria / A.A. Moskalev, M.V. Shaposhnikov, E.N. Plyusnina [et al.] // Ageing Res. Rev. - 2013. - Vol. 12, N 2. - P.661-684.

118. Mutlu, P. Detection of XRCC1 gene polymorphisms in Turkish head and neck squamous cell carcinoma patients: a comparative analysis with different populations / P. Mutlu, M. Mutlu, S. Yalcin [et al.] // J. BUON. - 2015. - Vol. 20 (2). - P. 540-547.

119. Nagler, R. Concomitant analysis of salivary tumor markers-a new diagnostic tool for oral cancer / R. Nagler, G. Bahar, T. Shpitzer, R. Feinmesser // Clin. Cancer Res.

- 2006. - Vol. 12, N 13. - P. 3979-3984.

120. Nemec, A. Variant base excision repair proteins: Contributors to genomic instability / A. Nemec, S. Wallace, J. Sweasy // Seminars in cancer biology. - 2010. -Vol. 20. - P. 320-328.

121. Nibali, L. Interleukin-6 in oral diseases: a review / L. Nibali, S. Fedele, F. D'Aiuto, N. Donos // Oral Diseases. - 2012. - Vol. 18 (3). - P.236-243.

122. Nikitina, E. MicroRNAs and human cancer / E. Nikitina, L. Urazova, V. Stegny // Exp. Oncol. - 2012. - Vol. 34 (1). - P. 2-8.

123. Pandeya, N. Cancers in Australia in 2010 attributable to tobacco smoke / N. Pandeya, L.F. Wilson, C.J. Bain [et al.] // Aust. N. Z. J. Public Health. - 2015. - Vol. 39, N 5. - P. 464-470.

124. Park, S.-M. The miR-200 family determines the epithelial phenotype of cancer cells by targeting the E-cadherin repressors ZEB1 and ZEB2 / S.-M. Park, A.B. Gaur, E. Lengyel, M.E. Peter // Genes Dev. - 2008. - Vol. 22 (7). - P. 894-907.

125. Park, N.J. Salivary microRNA: Discovery, characterization and clinical utility for oral cancer detection / N.J. Park, A. Zhou, D. Elashoff [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, N 17. - P. 5473-5477.

126. Pennelli, G. The PDCD4/miR-21 pathway in medullary thyroid carcinoma / G. Pennelli, F. Galuppini, S. Barollo [et al.] // Hum. Pathol. - 2015. - Vol. 46 (1). - P. 5057.

127. Perego, P. Sensitization of tumor cells by targeting histone deacetylases / P. Perego, V. Zuco, L. Gatti, F. Zunino // Biochem. Pharmacol. - 2012. - Vol. 83 (8). -P. 987-994.

128. Pereira da Silva, V.H. Cytogenetic biomonitoring in buccal mucosa cells from young smokers / V.H. Pereira da Silva, R. de Luna Antonio, S. Pompeia, D.A. Ribeiro // Acta. Cytol. - 2015. - Vol. 59, N 6. - P. 474-478.

129. Pereira, J.S. Association of the XPD and XRCC3 gene polymorphisms with oral squamous cell carcinoma in a Northeastern Brazilian population: A pilot study / J.S. Pereira, F.L. Fontes, S. Medeiros [et al.] // Oral Biology. - 2016. - Vol. 64. - P. 19-23.

130. Perez-Ordonez, B. Molecular biology of squamous cell carcinoma of the head and neck / B. Perez-Ordonez, M. Beauchemin, R.C. Jordan // J. Clin. Pathol. - 2006. - Vol. 59. - P. 445-453.

131. Perry, B.J. Sites of origin of oral cavity cancer in nonsmokers vs smokers: possible evidence of dental traumacarcinogenesis and its importance compared with

human papillomavirus / B.J. Perry, A.P. Zammit, A.W. Lewandowski [et al.] // JAMA Otolaryngol head neck surg. - 2015. - Vol. 141, N 1. - P. 5-11.

132. Qin, A.-Y. MiR-205 in cancer: an angel or not? / A.-Y. Qin, X.-W. Zhang, L. Liu [et al.] // Eur. J. Cell Biol. - 2013. - Vol. 92 (2). - P. 54-60.

133. Ratnasinghe, D. Polymorphisms of the DNA repair gene XRCC1 and lung cancer risk / D. Ratnasinghe, S.X. Yao, J.A. Tangrea [et al.] // Cancer epidemiology, biomarkers & prevention. - 2001. - Vol. 10. - P. 119-123.

134. Ravindranath, N.M. Cell surface density of complement restriction factors (CD46, CD55 and CD59): oral squamous cell carcinoma versus other solid tumors / N.M. Ravindranath, C. Shuler // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. - 2007. - Vol. 103. - P. 231-239.

135. Ren, J. Down regulation of miR-21 modulates Ras expression to promote apoptosis and suppress invasion of Laryngeal squamous cell carcinoma / J. Ren, D. Zhu, M. Liu [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2010. - Vol. 46 (18). - P. 3409-3416.

136. Righini, C.A. Tumor specific methylation in saliva: A promising biomarker for early detection of head and neck cancer recurrence / C.A. Righini, F. De Fraipont, J. Timsit [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2007. - Vol. 13. - P. 1179-1185.

137. Rivera, C. Essentials of oral cancer / C. Rivera // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2015. - Vol. 8, N 9. - P. 11884-11894.

138. Rosas, S.L.B. Promoter hypermethylation patterns of p16, O-methylguanine-DNA-methyltransferase and death associated protein kinase in tumors and saliva of head and neck cancer patients / S.L.B. Rosas, W. Koch, M.G.C. Carvalho [et al.] // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61. - P. 939-942.

139. Rouissi, K. The effect of tobacco, XPC, ERCC2 and ERCC5 genetic variants in bladder cancer development / K. Rouissi, I.B. Bahria, K. Bougatef [et al.] // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 101-108.

140. Saad, M.A. Alcohol-dysregulated miR-30a and miR-934 in head and neck squamous cell carcinoma / M.A. Saad, S.Z. Kuo, E. Rahimy // Mol. Cancer. - 2015. -Vol. 14. - P. 181.

141. Sakai, I. Inhibition of tumor growth and sensitization to chemotherapy by RNA interference targeting interleukin-6 in the androgen-independent human prostate cancer PC3 model / I. Sakai, H. Miyake, T. Terakawa, M. Fujisawa // Cancer Sci. - 2011.

- Vol. 102. - P.769-775.

142. Santos, E.M. Clinicopathological significance of SNPs in RAD51 and XRCC3 in oral and oropharyngeal carcinomas / E.M. Santos, H.B.P. Santos, F.R. Matos [et al.] // Oral diseases. - 2019. - Vol. 25, N 1. - P. 54-63.

143. Shi, L. Has-mir-181a and has-mir-181b function as tumor suppressors in human glioma cells / L. Shi, Z. Cheng, J. Zhang [et al.] // Brain Res. - 2008. - Vol. 1236.

- P. 185-193.

144. Schantz, S.P. The implication of tobacco use in the young adult with head and neck cancer / S.P. Schantz, R.M. Byers, H. Goepfert [et al.] // Cancer. - 1988 Oct 1.

- Vol. 62 (7). - P.1374-80.

145. Shield, K.D. The global incidence of lip, oral cavity, and pharyngeal cancers by subsite in 2012 / K.D. Shield, J. Ferlay, A. Jemal [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2017.

- Vol. 67. - P. 51-64.

146. Shin, A. Genotype-phenotype relationship between DNA repair gene genetic polymorphisms and DNA repair capacity / A. Shin, K.M. Lee, B. Ahn [et al.] // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2008. - Vol. 9. - P. 501-505.

147. Silva, S.N. Breast cancer risk and common single nucleotide polymorphisms in homologous recombination DNA repair pathway genes XRCC2, XRCC3, NBS1 and RAD51 / S.N. Silva, M. Tomar, C. Paulo [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2010. -Vol. 34 (1). - P.85-92.

148. Sirak, S.V. Treatment and rehabilitation of patients with subtotal mandible defects / S.V. Sirak, A.A. Sletov, E.V. Shchetinin, D.V. Mikhalchenko // Research journal of pharmaceutical, biological and chemical sciences. - 2015. - Vol. 6, N 6. - P. 18031810.

149. Serra, H. Roles of XRCC2, RAD51B and RAD51D in RAD51 -independent SSA recombination / H. Serra, O. Da Ines, F. Degroote [et al.] // PLoS Genetics. - 2013.

- Vol. 9, N 11, Article ID e1003971.

150. Slattery, M.L. Modifying effects of IL-6 polymorphisms on body size-associated breast cancer risk / M.L. Slattery, K. Curtin, C. Sweeney [et al.] // Obesity. -2008. - Vol. 16 (2). - P.339-47.

151. Stur, E. Prognostic significance of head and neck squamous cell carcinoma repair gene polymorphism / E. Stur, L.P. Agostini, F.M. Garcia [et al.] // Genetics and molecular research. - 2015. - Vol. 14 (4). - P. 12446-12454.

152. Sturgis, E.M. Polymorphisms of DNA repair gene XRCC1 in squamous cell carcinoma of the head and neck / E.M. Sturgis, E.J. Castillo, L. Li [et al.] // Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20. - P. 2125-2129.

153. Tae, K. Association of DNA repair gene XRCC1 polymorphisms with head and neck cancer in Korean population / K. Tae, H.S. Lee, B.J. Park [et al.] // Int J Cancer.

- 2004 Sep 20. - Vol. 111 (5). - P.805-8.

154. Takayanagi, H. New developments in osteoimmunology / H. Takayanagi // Nat Rev Rheumatol. - 2012. - Vol. 8. - P.684-9.

155. Thompson, L.H. Molecular cloning of the human XRCC1 gene, which corrects defective DNA strand break repair and sister chromatid exchange / L.H. Thompson, K.W. Brookman, N.J. Jones [et al.] // Mol. Cell Biol. - 1990. - Vol. 10 (12).

- P. 6160-6171.

156. Tian, L. MicroRNA-205 suppresses proliferation and promotes apoptosis in laryngeal squamous cell carcinoma / L. Tian, J. Zhang, J. Ge [et al.] // Med. Oncol. -2014. - Vol. 31 (1). - P. 785.

157. Vijg, J. Aging genomes: A necessary evil in the logic of life / J. Vijg // Bioessays. - 2014. - Vol. 36, N 3. - P.282-292.

158. Vijg, J. Genome instability and aging / J. Vijg, Y. Suh // Annu. Rev. Physiol.

- 2013. - Vol. 75. - P.645-668.

159. Vodicka, P. Genetic polymorphisms in DNA repair genes and possible links with DNA repair rates, chromosomal aberrations and single-strand breaks in DNA / P. Vodicka, R. Kumar, R. Stetina [et al.] // Carcinogenesis. - 2004. - Vol. 25. - P. 757-763.

160. Vodicka, P. Association of DNA repair polymorphisms with DNA repair functional outcomes in healthy human subjects / P. Vodicka, R. Stetina, V. Polakova [et

al.] // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 657-664.

161. Wang, F. Genetic variants of nucleotide excision repair genes are associated with DNA damage in coke oven workers / F. Wang, Y. He, H. Guo [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2010. - Vol. 19. - P. 211-218.

162. Wang, F. The association between XRCC1 Arg399Gln polymorphism and risk of leukemia in different populations: a meta-analysis of case-control studies / F. Wang, Q. Zhao, H.R. He [et al.] // Onco Targets Ther. - 2015a. - Vol. 8. - P. 3277-3287.

163. Wang, M. Molecular epidemiology of DNA repair gene polymorphisms and head and neck cancer / M. Wang, H. Chu, Z. Zhang, Q. Wei // J. Biomed. Res. - 2013. -Vol. 27. - P. 179-192.

164. Warnakulasuriya, S. Living with oral cancer: epidemiology with particular reference to prevalence and life-style changes that influence survival / S. Warnakulasuriya // Oral oncology. - 2010. - Vol. 46. - P. 407-410.

165. Winsey, S.L. A variant within the DNA repair gene XRCC3 is associated with the development of melanoma skin cancer / S.L. Winsey, N.A. Haldar, H.P. Marsh [et al.] // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60. - P.5612-5616.

166. Westra, W.H. Toward early oral cancer detection using gene expression profiling of saliva: a thoroughfare or dead end / W.H. Westra, J. Califano // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 8130-8131.

167. Wolfson, M. The signaling hubs at the crossroad of longevity and age-related disease networks / M. Wolfson, A. Budovsky, R. Tacutu, V. Fraifeld // Int. J. B iochem. Cell. Biol. - 2009. - Vol. 41, N 3. - P.516-520.

168. Wong, D.T. Salivary diagnostics powered by nanotechnologies, proteomics and genomics / D.T. Wong // J. Am. Dent. Assoc. - 2006. - Vol. 137. - P. 313-320.

169. Wood, R.D. Human DNA repair genes / R.D. Wood, M. Mitchell, J. Sgouros [et al.] // Science. - 2001. - Vol. 291 (5507). - P. 128-129.

170. Wu, X. Genetic variations in radiation and chemotherapy drug action pathways predict clinical outcomes in esophageal cancer / X. Wu, J. Gu, T.T. Wu [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24. - P. 3789-3798.

171. Yang, C.C. MiR-181 as a putative biomarker for lymph-node metastasis of

oral squamous cell carcinoma / C.C. Yang, P.S. Hung, P.W. Wang [et al.] // J. Oral Pathol. Med. - 2011. - Vol. 40 (5). - P. 397-404.

172. Yang, P.W. The survival impact of XPA and XPC genetic polymorphisms on patients with esophageal squamous cell carcinoma / P.W. Yang, C.Y. Hsieh, F.T. Kuo [et al.] // Ann. Surg. Oncol. - 2013. - Vol. 20. - P. 562-571.

173. Yang, X. Suppressive effect of microRNA-126 on oral squamous cell carcinoma in vitro / X. Yang, H. Wu, T. Ling // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10 (1). -P. 125-130.

174. Yang, L. Salivary transcriptome diagnostics for oral cancer detection / L. Yang, S.R. Maie, X. St. John. Zhou [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. -P. 8442-8450.

175. Yang, M. Effects of ERCC1 expression in peripheral blood on the risk of head and neck cancer / M. Yang, W.H. Kim, Y. Choi [et al.] // Eur J Cancer Prev. - 2006 Jun. - Vol. 15 (3). - P.269-73.

176. Yang, M. Associations between XPC expression, genotype, and the risk of head and neck cancer / M. Yang, M.J. Kang, Y. Choi [et al.] // Environ Mol Mutagen. -2005 May. - Vol. 45 (4). - P.374-9.

177. Yu, Y. IL6 gene polymorphisms and susceptibility to colorectal cancer: a meta-analysis and review / Yu, Y. Wang W., Zhai S. [et al.] // Mol. Biol. Rep. - 2012. -Vol. 39 (8). - P.8457-63.

178. Zamore, P.D. Ribo-gnome: the big world of small RNAs / P.D. Zamore, B. Haley // Science. - 2005. - Vol. 309 (5740). - P. 1519-1524.

179. Zeng, H. The clinic-pathological significance of microRNA-155 in breast cancer: a meta-analysis / H. Zeng, C. Fang, S. Nam [et al.] // Biomed. Res. Int. - 2014. 724209.

180. Zhang, J. MicroRNA-155 acts as an oncogene by targeting the tumor protein 53-induced nuclear protein 1 in esophageal squamous cell carcinoma / J. Zhang, C. Cheng, X. Yuan [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2014. - Vol. 7 (2). - P. 602-610.

181. Zhong, L.P. Detection of telomerase activity in saliva from oral squamous cell carcinoma patients / L.P. Zhong, G.F. Chen, Z.F. Xu [et al.] // Int. J. Oral. Maxillofac.

Surg. - 2005. - Vol. 34. - P. 566-570.

182. Zhou, W. Meta-analysis of the associations between TNF-a or IL-6 gene polymorphisms and susceptibility to lung cancer / W. Zhou, S. Zhang, Y. Hu // Eur. J. Med. Res. - 2015. - P.20-28.

183. Zimmermann, B.G. Genomic targets in saliva / B.G. Zimmermann, N.H. Park, D.T. Wong // Ann. N Y Acad. Sci. - 2007. - Vol. 1098. - P. 184-191.

184. Zupan, J. Osteoimmunology and the influence of pro-inflammatory cytokines on osteoclasts / J. Zupan, M. Jeras, J. Marc // Biochem Med. - 2013. -Vol. 23 (1). - P.43-63.