Влияние направленной модуляции активности астроцитов на гиппокамп-ассоциированные нейродегенеративные изменения у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Герасимов Евгений Игоревич

• Герасимов Евгений Игоревич
• кандидат наук
• 2025

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимов Евгений Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

1.2. Астроциты при болезни Альцгеймера

1.3. Трансгенные мышиные линии для изучения патологий нервной системы, связанных с генетическими моделями болезни Альцгеймера

1.4. Способы направленного контроля над клеточной активностью

1.4.1. Оптогенетика

1.4.2. Хемогенетика

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Животные

2.2. Генотипирование

2.3. Стереотаксическая доставка вирусных конструкций в головной мозг мышей

2.4. Электрофизиологическое исследование активности нейронов гиппокампа в переживающих срезах гиппокампа

2.5. Оптогенетическая модуляция активности астроцитов гиппокампа т \ivo47

2.6. Интраперитонеальные инъекции клозапин-Ы-оксида

2.7. Поведенческий тест на условно-рефлекторное замирание

2.8. Поведенческий тест «открытое поле»

2.9. Поведенческий тест на социальный и несоциальный интерес

2.10. Поведенческий тест водный лабиринт Морриса

2.11. Приготовление фиксированных срезов

2.12. Анализ площади и размера А^-амилоидных бляшек в области гиппокампа

2.13. Иммуногистохимический анализ

2.14. Анализ уровня экспрессии белков методом вестерн-блоттинга

2.15. Статистика

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Поиск режима оптогенетической стимуляции гиппокампальных астроцитов, экспрессирующих OPTO-a1AR, в переживающих срезах гиппокампа

3.2. Оптогенетическая модуляция активности астроцитов, экспрессирующих OPTO-a1AR-EYFP, восстанавливает формирование долговременной потенциации у мышей линии 5xFAD

3.3. Gq-сигналлинг опосредованная модуляция активности астроцитов гиппокампа положительно влияет на когнитивные функции у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера 5xFAD

3.4. Оптогенетическая стимуляция OPTO-a1AR, экспрессируемого в астроцитах, увеличивает плотность грибовидных шипиков у мышей 5xFAD

3.5. Хроническая оптогенетическая стимуляция астроцитов гиппокампа не вызывает их трансформацию в реактивную форму

3.6. Хроническая хемогенетическая модуляция астроцитарной активности гиппокампа привела к восстановлению когнитивных функций у мышей линии 5xFAD

3.7. Хроническая модуляция астроцитарной активности гиппокампа способствовала восстановлению нормального уровня тревожности и социальных предпочтений у 8-месячных мышей 5xFAD

3.8. Хроническая регуляция активности астроцитов с помощью hM3D уменьшала площадь Aß-бляшек и снижала реактивность астроцитов в области гиппокампа у 8-месячных трансгенных мышей 5xFAD

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние направленной модуляции активности астроцитов на гиппокамп-ассоциированные нейродегенеративные изменения у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Мозг состоит из множества типов нейронов, а также вспомогательных клеток, таких как астроциты и микроглия. Понимание механизмов функционирования нейронов, астроцитов и микроглии на клеточном уровне остается важнейшим направлением в нейробиологии, поскольку существуют различные факторы, которые могут привести к их дисфункции [1-3]. Среди этих факторов - нейродегенеративные заболевания [4-7], которые с каждым годом становятся все более распространенными в связи с улучшением уровня жизни и здравоохранения, что увеличивает среднюю продолжительность жизни. Нейродегенеративные заболевания (НДЗ) характеризуются прогрессирующим снижением функционального состояния нейронов и потерей ими способности выполнять основные задачи [8-10]. Самым распространенным заболеванием такого типа является болезнь Альцгеймера (БА) [11-13]. На сегодняшний момент, болезни Альцгеймера и формам деменции подвержены более 65 миллионов человек, и это количество неизменно растет [14]. По прогнозам, на 2030 году в мире будет насчитываться около 82 миллионов человек с этим нейродегенеративным заболеванием. НДЗ нарушают нормальное функционирование нейронов, поэтому поиск возможных решений для восстановления правильной работы механизмов и активности нейронов становится востребованной задачей в настоящее время. Патогенез БА связан с накоплением токсического Ав-амилоида, который образуется в результате нарушения активности у-секретазы [15-17]. Более того, прогрессирование БА также сопровождается накоплением тау-клубков [18], гибелью нейронов и значительным снижением когнитивных способностей. Однако надежного лечения этого типа нейродегенерации не существует. Большинство подходов в настоящее время направлены на выведение Ав-амилоида из головного мозга, хотя и не являются достаточно успешными и эффективными [19]. Многие подходы были также направлены на нейро- и синаптическую защиту, которая основана на предотвращении токсичности Ав-амилоида и эксайтотоксичности нейронов [20-22]. Суммируя вышесказанное, эти типы терапевтических подходов к лечению болезни Альцгеймера направлены либо на экскрецию токсического ав-

амилоида, либо же нацелены на поддержание функционирования или управление работой оставшихся нейронов, оставляя другие типы клеток головного мозга вне поля зрения. В последнее десятилетие все больше исследований сосредоточено на астроцитах - невозбудимых нервных клетках, которые являются незаменимыми участниками трехстороннего синапса [23,24]. Астроциты — одни из самых распространенных клеток головного мозга, играющие ключевую роль в регуляции функционирования нейронов, и контролирующие нейрональную возбудимость, синаптическую передачу и пластичность [25-29]. Эти типы клеток претерпевают патофизиологические изменения во время прогрессирования болезни Альцгеймера, что делает их перспективными мишенями для модифицирующих заболевание методов лечения [30]. При БА астроциты переходят в реактивную форму, при которой наблюдаются нарушения кальциевой сигнализации, метаболизма и абнормальное высвобождения нейромедиаторов [31]. Реактивность астроцитов (астроглиоз) — это ответ на патологические изменения в ЦНС, сопровождающийся изменением морфологии, экспрессии генов, функций и кальциевого сигналинга в астроцитах. При болезни Альцгеймера она зависит от стадии заболевания и чаще наблюдается вокруг А^-отложений и поврежденных нейронов [7]. Таким образом, учитывая вышеизложенное, восстановление нарушенного функционирования астроцитов при болезни Альцгеймера является многообещающим направлением возможной терапии. В связи с этим, применение биофизических подходов, таких, как оптогенетические, для модуляции внутриклеточной сигнализации астроцитов при БА является актуальной и востребованной задачей с целью разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера.

Степень разработанности темы. Согласно современным представлениям мозг состоит из различного типа клеток. Это нейроны, глиальные клетки, кровеносные сосуды, совокупная слаженная работа которых и обеспечивает его нормальное функционирование. В частности, в гиппокампе, отвечающем в основном за поддержание когнитивных функций, большое значение имеет правильное функционирование нейрон-астроглиальных трехчастных синапсов.

Структура и функциональная активность клеток астроглии достаточно активно изучается. Данный вид клеток представляет собой перспективные мишени для контролируемой и клеточно-специфической стимуляции in vitro, ex vivo и in vivo в виду того, что каждый астроцит головного мозга способен модулировать активность множества синапсов [32]. Также, астроциты обеспечивают необходимое поступление метаболитов к активным нейронам для возмещения их энергетических потребностей [33] и функционируют как «буферные» клетки и, следовательно, способны удалять излишки нейротрансмиттеров и ионов из внеклеточного пространства [34]. Тем не менее, роль глиальных клеток в высших функциях мозга в исследованиях ex vivo и in vivo с пониманием механизмов развития процессов до сих пор проанализирована недостаточно. Недавнее развитие методов оптогенетики, а затем, и хемогенетики позволило исследователям манипулировать активностью глиальных клеток [35-38]. При этом следует учитывать, что в свете современных представлений, исследование механизмов регуляции таких сложных процессов, как, например, память, необходимо проводить комплексно с учетом парадигмы трехчастных синапсов. Подобные работы следует проводить, опираясь на понимание процессов, происходящих в физиологических условиях. Без каких-либо внешних воздействий, активация астроцитов обычно вызывается повышением внеклеточных концентраций K+ и глутамата вследствие активности нейронов [39]. Среди всех этих глиотрансмиттеров большой интерес представляют метаболиты энергетических процессов, так как они участвуют в регуляции нейронно-астроцитарного метаболического сопряжения. Например, глутамат, высвобождаемый астроцитами, регулирует синаптическую передачу в коре, гиппокампе и стриатуме [40]. Впервые об оптогенетических манипуляциях с астроцитами сообщалось в работе [35]. В ней исследователи показали, что световое воздействие на ChR2-экспрессирующие астроциты приводит к снижению рН с последующим высвобождением АТФ. Они обнаружили, что АТФ, высвобождаемый из астроцитов в стволе мозга, активирует хеморецепторные нейроны и регулирует дыхание. Позднее было показано, что оптогенетическая стимуляция модулирует активность астроцитов в зрительной

коре и регулирует селективность ответа нейронов зрительной коры [41]. В этом исследовании стимуляция астроцитов зрительной коры, экспрессирующих ChR2, усиливала как возбуждающую, так и тормозную синаптическую передачу в соседних нейронах. Было показано, что оптогенетическая активация ChR2-экспрессирующих астроцитов в кортексе может модулировать бодрствование и сон [42]. Необходимо отметить, что конечный результат оптогенетической активации астроцитов зависит от области мозга, в которой они находятся, а также, от того, какие генетические конструкты (ионотропные или метаботропные) экспрессируются [29]. При этом в научной литературе по-прежнему остается недостаточное число работ, в которых исследуется модуляция активности астроцитов гиппокампа при нейродегенеративных процессах, в частности при болезни Альцгеймера, а работы, в которых, данный метод использовался бы для изучения трехчастного синапса в гиппокампе, практически отсутствуют. Многие исследования показали, что при БА заметно присутствие реактивных астроцитов, в частности, окружающих амилоидные бляшки [43,44]. Они выявляются на ранних стадиях БА еще до гибели нейронов и обнаруживаются повсеместно на протяжении всего прогрессирования заболевания [45]. В дополнение к морфологическим изменениям они проявляют и функциональную дегенерацию [45]. Важным последствием реактивности астроцитов при заболевании является аномальное высвобождение глиотрансмиттеров [46]. Однако, в настоящее время в научной литературе все еще недостаточно сведений о том, каким образом можно восстановить нормальное функционирование астроглиальных клеток, перешедших в реактивную форму, и можно ли это сделать в принципе. В данной кандидатской диссертации приводится свидетельство положительного влияния модуляции активности астроцитов как весьма инвазивными методами (селективный контроль активности Gq-связанных эндогенных рецепторов астроцитов гиппокампа методом оптогенетики), а также менее инвазивным, имеющим больший трансляционный потенциал методом хемогенетики, на функциональное состояние астроцитов и нейронов гиппокампа, так и на когнитивные функции у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера линии 5xFAD.

Цели и задачи работы. Целью данной работы является использование биофизических подходов для направленной модуляции внутриклеточной сигнализации в гиппокампальных астроцитах, экспрессирующих экзогенные метаботропные Gq-белок связанные рецепторы, для разработки новых методов лечения болезни Альцгеймера.

Для достижения поставленной цели были поставлены и последовательно решены следующие задачи:

1) Выбор параметров оптогенетической активации на основе анализа спонтанной активности нейронов гиппокампа аутбредных мышей-альбиносов при оптогенетической активации астроцитов, экспрессирующих OPTO-a1AR;

2) Регистрация и анализ влияния оптогенетической модуляции OPTO-a1AR, экспрессируемого в астроцитах гиппокампа, на формирование долговременной потенциации в переживающих срезах у трансгенных мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера лини 5xFAD;

3) Определение влияния ежедневной оптогенетической стимуляции ОРТО-а1АЯ, экспрессируемого в астроцитах гиппокампа, на гиппокамп-ассоциированные нейродегенеративные изменения у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера линии 5xFAD;

4) Определение эффективности ежедневной хемогенетической модуляции экзогенных Gq-белок связанных рецепторов, экспрессируемых в гиппокампе, на формирование долговременной потенциации, когнитивные функции и патологические нарушения в гиппокампе у трансгенных мышей линии 5xFAD;

5) Проведение комплексного анализа данных и сравнение полученных результатов, формирование комплексных выводов по эффективности модуляции экзогенных Gq-связанных рецепторов в качестве возможной терапевтической мишени для терапии болезни Альцгеймера.

Научная новизна работы. В данной работе впервые было показано, что оптогенетическая направленная модуляция активности экзогенного OPTO-a1AR

(Gq-белок связанного рецептора, активирующего сигнальные внутриклеточные каскады), селективно экспрессированного в астроцитах гиппокампа, имеет положительное влияние на функциональное состояние нейронов, морфологию дендритных шипиков гиппокампа, а также на когнитивные функции у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера. Было впервые показано, что хемогенетическая модуляция астроцитов, экспрессирующих hM3D(Gq) приводит к уменьшению площади амилоидных бляшек и снижает уровень реактивности астроцитов до нормальных значений, и также имеет положительное влияние на когнитивные функции у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера. Эффективность модуляции Gq-связанных рецепторов была подтверждена двумя независимыми подходами — с применением биофизического подхода оптогенетической стимуляции in vivo, а также хемогенетическим, менее инвазивным, и более трансляционно-ориентированным подходом, посредством активации дизайнерских рецепторов (hM3D(Gq)) клозапин-н-оксидом.

Теоретическая значимость работы. Теоретическая значимость работы заключается в том, что результаты, полученные в ходе выполнения кандидатской диссертации, обладают высокой научной ценностью для понимания фундаментальных биофизических механизмов, лежащих в основе нейрон-глиальных взаимодействий в норме и при патологии. В частности, полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии направленной хемогенетической модуляции астроцитов, экспрессирующих экзогенные Gq-белок связанные рецепторы, на синаптическую пластичность, когнитивные функции и реактивность астроцитов у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера 5xFAD. Представленный подход позволяет предположить новые фундаментальные терапевтические мишени для смягчения патологического фенотипа при болезни Альцгеймера, в частности путем направленной стимуляции hM3D(Gq) белков, экспрессированных в астроцитах гиппокампа.

Практическая значимость работы. Представленные в данной работе результаты по модуляции активности астроцитов гиппокампа демонстрируют значительный потенциал и могут послужить основой для создания новых,

инновационных подходов для терапии болезни Альцгеймера. Многообещающие результаты, полученные на основе экспериментальных данных, указывают на то, что эти методы могут быть дополнительно усовершенствованы и адаптированы для решения конкретных задач в данной области. Кроме того, выводы, полученные в результате этого исследования, могут привести к разработке практических рекомендаций и руководств по эффективному применению этих методов в будущих исследованиях. Следующим шагом работ в данном направлении может стать поиск потенциальных механизмов, лежащих в основе наблюдаемых положительных результатов по восстановлению гиппокамп-ассоциированных нейродегенеративных изменений при болезни Альцгеймера. Предложенные в дальнейшем механизмы, и, вероятно, таргетное воздействие на них, помогут создать потенциально новый подход для лечения болезни Альцгеймера.

Методология и методы исследования. В ходе выполнения диссертационного исследования для подбора оптимальных режимов оптостимуляции применяли метод патч-клампа для регистрации спонтанных возбуждающих постсинаптических токов. Для определения наличия трансгенных мутаций у мышей линии 5xFAD производили генотипирование. Применяли уни-/билатеральное стереотаксическое введение аденоассоциированных вирусов для доставки генетического материала с целью экспрессии Gq-белок связанных опто-/хемогенетических конструктов в астроцитах гиппокампа мышей. Для анализа влияния оптогенетической и хемогенетической модуляции активности астроцитов гиппокампа на функциональное состояние нейронов был применен метод регистрации долговременной потенциации. Для хронической оптогенетической стимуляции производили имплантацию оптоволокна с канюлей в область гиппокампа. In vivo оптогенетическая стимуляция производилась с использованием диода в импульсном режиме. Оценка влияния ежедневной оптогенетической стимуляции астроцитов гиппокампа, экспрессирующих OPTO-a1AR, на плотность и морфологию дендритных шипиков осуществляли на фиксированных срезах трансгенной линии мышей 5xFAD-mline. Специфичность экспрессии опто-/хемогенетических конструктов в астроцитах и получение микрофотографий

дендритов нейронов производили с использованием конфокального микроскопа. Оценку когнитивных функций проводили в тестах на условно-рефлекторное замирание и водный лабиринт Морриса. Влияние хемогенетической модуляции астроцитов гиппокампа, экспрессирующих hM3D(Gq), на тревожность и взаимодействие с социальным и несоциальным объектами осуществляли в классическом тесте открытое поле или с его модификациями. Уровни экспрессии белков после ежедневной оптогенетической стимуляции оценивали методом вестерн-блота с последующим количественном анализе в программном обеспечении ImageJ. Количественная оценка хемогенетического контроля активности астроцитов гиппокампа на уровни A^-амилоида была выполнена с применением селективного красителя и с использованием конфокального микроскопа. Для оценки воздействия на уровень реактивности астроцитов применялся метод специфического иммуногистохимического связывания, визуализация образцов была произведена конфокальным микроскопом. Для количественной оценки использовали программное обеспечение ImageJ. Положения, выносимые на защиту:

1) Оптогенетическая стимуляция астроцитов, экспрессирующих Gq-белок связанный рецептор OPTO-a1AR, приводит к нормализации формирования долговременной потенциации в переживающих срезах головного мозга мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера 5xFAD;

2) Ежедневная хроническая in vivo стимуляция активности астроцитов гиппокампа, экспрессирующих OPTO-a1AR, приводит к восстановлению плотности и морфологии дендритных шипиков, а также к восстановлению когнитивных функций у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера линии 5xFAD;

3) Ежедневная хемогенетическая модуляция астроцитов гиппокампа, экспрессирующих hM3D(Gq) рецептор, значительно восстанавливает когнитивные функции и нарушенные поведенческие аспекты мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера линии 5xFAD;

4) Ежедневная хемогенетическая модуляция активности астроцитов гиппокампа, экспрессирующих hM3D(Gq) рецептор, приводит к уменьшению площади, занимаемой AP-амилоидом в области гиппокампа и достоверно снижает реактивность астроцитов у мышей с генетической моделью болезни Альцгеймера линии 5xFAD.

Личный вклад автора. Постановка конкретных задач исследования и план их реализации разрабатывались автором совместно с научным руководителем и соавторами опубликованных работ. Автор принимал активное участие в планировании, разработке и проведении всех экспериментов, описанных в этой диссертации, демонстрируя твердую научное понимание используемых подходов для поиска возможного терапевтического подхода к болезни Альцгеймера, основанного на селективной модуляции активности астроцитов гиппокампа.

Кроме того, автор внес значительный вклад в написании научных публикаций по результатам представленной диссертации, активно участвуя в написании и публикации рецензируемых научных статей по данной тематике. Эти публикации, подготовленные в сотрудничестве с научным руководителем автора и его коллегами, отражают глубину вовлеченности автора и его способность трансформировать результаты экспериментов в эффективные научные знания. В совокупности данная диссертационная работа не только подчеркивает значительный вклад автора в эту область, но и подчеркивает его потенциал для дальнейшего продвижения в разработке инновационных методов лечения болезни Альцгеймера.

Степень достоверности научных результатов. Достоверность полученных научных результатов основывается на применении современных методов молекулярной биологии, электрофизиологии и поведенческого тестирования. Представленные результаты диссертационного исследования были опубликованы в рецензируемых научных журналах, соответствующих тематике исследования.

Апробация результатов. Результаты данного диссертационного исследования были неоднократно представлены на всероссийских и международных конференциях таких как: Всероссийский молодежный научный

форум "Open Science 2021", 17-19 ноября 2021 г., г. Гатчина; III объединенный научный форум физиологов, биохимиков и молекулярных биологов, VII съезд физиологов СНГ, 3-7 октября 2022 г., Сочи; IX Всероссийской молодежный научный форум с международным участием "Open Science 2022", 16-18 ноября 2022 г., г. Гатчина; VIII молодежная школа-конференция по молекулярной биологии и генетическим технологиям института цитологии РАН, 11-14 октября 2022 г., г. Санкт-Петербург; III всероссийская научная конференция с международным участием «оптогенетика+ 2023», 6-8 апреля 2023 г., г. Санкт-Петербург; Вторая всероссийская научная очно-заочная конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых LifeSciencePolytech 17 - 19 ноября 2022 г., г. Санкт-Петербург; RUSNEUROCHEM 2022, Всероссийская конференция с международным участием Российского нейрохимического общества 22-24 мая 2022 г., г. Санкт-Петербург; III Всероссийская научно-практическая конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых «Политех наукам о жизни», Санкт-Петербург, 24-27 октября 2023 г., г. Санкт-Петербург; IV международная конференция "Volga Neuroscience Meeting 2023", 26-30 июня 2023 г., г. Нижний-Новгород; VII Съезд биофизиков России. 17-23 апреля 2023 г., г. Краснодар; VI Съезд фармакологов России, 20-24 ноября 2023., г. Москва; XXIV съезд физиологического общества им. И. П. Павлова. 11-15 сентября 2023 г., г. Санкт-Петербург; IV Всероссийская научно-практическая конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых «Политех наукам о жизни» (LifeSciencePolytech) 2225 октября 2024 г., г. Санкт-Петербург; Десятая международная конференция по когнитивной науке 26-30 июня 2024 г., г. Пятигорск.

Публикации. По теме диссертационного исследования было опубликовано 5 статей в научных журналах, индексируемых аналитическими базами Scopus и РИНЦ, в том числе в журналах, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук. Всего соискатель является автором 13 работ по тематике нейробиологических исследований в рецензируемых российских и зарубежных журналах. Также опубликовано 17 тезисов докладов в сборниках научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 138 страницах и содержит 27 рисунков, 2 таблицы и 272 источника литературы. Структура работы включает введение, литературный обзор, материалы и методы, результаты, обсуждение, заключение, список сокращений и условных обозначений, список литературы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) — прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся главным образом накоплением AP-амилоидных бляшек (Ав) и нейрофибриллярных клубков, содержащих фосфорилированный тау-белок [47]. Эти патологические признаки приводят к постепенному снижению когнитивных функций, памяти, а также вызывают нарушения в речи, зрительно-пространственных навыках и исполнительной функции [48]. БА развивается с субъективного снижения когнитивных способностей [49], прогрессируя до умеренных когнитивных нарушений (УКН) и, в конечном счете, приводя к деменции, характеризующейся когнитивным дефицитом, который мешает повседневной жизни [11]. БА может сопровождаться нарушениями в одной или нескольких когнитивных областях при относительно сохранных функциональных способностях. Деменция, напротив, диагностируется, когда снижение когнитивных способностей значительно снижает самостоятельность [50]. Первоначально, БА определялась по клиническим проявлениям; однако появление биомаркеров, включая анализ спинномозговой жидкости (ликвора) [51] и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) [52,53] для определения AP-амилоидных бляшек и уровней фосфорилированного тау-белка, сдвинуло диагностику в сторону биологических маркеров [54,55].

Эпидемиология и глобальные тенденции распространения БА являются наиболее распространенной причиной деменции во всем мире. С возрастом ее встречаемость и заболеваемость резко возрастают. У людей в возрасте 65-70 лет частота развития деменции составляет около 1% в год, увеличиваясь до 4% в год у лиц в возрасте 80-90 лет [14]. Ожидается, что преобладание БА и деменции как форм нейродегенерации значительно возрастет - с 50 миллионов случаев в 2010 году до примерно 113 миллионов к 2050 году, главным образом из-за увеличения продолжительности жизни [56]. Интересно, что в некоторых странах с высоким уровнем дохода, таких как США, Великобритания и Франция, наблюдается

небольшое снижение заболеваемости деменцией, что, возможно, связано с улучшением образования, здравоохранения и образа жизни, которые способствуют "когнитивной устойчивости" [57]. Однако возраст остается самым серьезным фактором риска, и у женщин старше 65 лет вероятность развития деменции выше, чем у мужчин, отчасти из-за большей продолжительности жизни. Умеренные когнитивные нарушения примерно в два раза чаще встречаются, чем деменция, в любом возрасте [58,59]. Так, при анализе данных МРТ и ПЭТ, умеренные когнитивные дисфункции наблюдались при 50% случаев с манифестированной болезнью Альцгеймера, в то время как деменция, вызванная БА, была связана с 6090% всех случаев БА [60]. Однако сопутствующие патологии нервной системы, такие как цереброваскулярные заболевания и накопление телец Леви, часто вносят свой вклад в развитие болезни Альцгеймера.

Наиболее распространенными факторами риска развития болезни Альцгеймера являются как генетические, так и факторы окружающей среды. Редкие аутосомно-доминантные мутации в генах АРР, PSEN1 и PSEN2 приводят к раннему развитию семейной БА, часто проявляющейся в возрасте до 65 лет [61,62]. Эти случаи относительно редки, но позволяют получить важное представление о механизмах заболевания. На более распространенную форму с поздним началом в значительной степени влияет аллель АРОЕ е4, которая значительно увеличивает риск развития БА - до 12-15 раз у гомозиготных носителей по сравнению с носителями нейтрального генотипа АРОЕ е3 [63,64]. Дополнительные гены генетической предрасположенности включают TREM2, SORL1 и АВСА7 [65]. Однако эти гены имеют значительно меньшую степень риска, чем АРОЕ е4. Модифицируемые факторы риска также играют решающую роль. В среднем возрасте такие заболевания, как диабет, гипертония, ожирение, низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности, черепно-мозговые травмы и злоупотребление алкоголем, связаны с повышенным риском развития БА [47]. Многие из этих факторов риска могут действовать косвенно, увеличивая нагрузку на цереброваскулярную систему, что, в свою очередь, усиливает клинические проявления патологии БА [66]. Патофизиология и молекулярные механизмы БА

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимов Евгений Игоревич, 2025 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Perea, G.; Araque, A. Glial Calcium Signaling and Neuron-Glia Communication. Cell Calcium 2005, 38, 375-382, doi:10.1016/j.ceca.2005.06.015.

2. Millington, C.; Sonego, S.; Karunaweera, N.; Rangel, A.; Aldrich-Wright, J.R.; Campbell, I.L.; Gyengesi, E.; Münch, G. Chronic Neuroinflammation in Alzheimer's Disease: New Perspectives on Animal Models and Promising Candidate Drugs. BiomedRes. Int. 2014, 2014, doi:10.1155/2014/309129.

3. Matias, I.; Morgado, J.; Gomes, F.C.A. Astrocyte Heterogeneity: Impact to Brain Aging and Disease. Front. Aging Neurosci. 2019, 11, 1-18, doi:10.3389/fnagi.2019.00059.

4. Brandebura, A.N.; Paumier, A.; Onur, T.S.; Allen, N.J. Astrocyte Contribution to Dysfunction, Risk and Progression in Neurodegenerative Disorders. Nat. Rev. Neurosci. 2023, 24, 23-39, doi:10.1038/s41583-022-00641-1.

5. Prà, I.D.; Armato, U.; Chiarini, A. Astrocytes' Role in Alzheimer's Disease Neurodegeneration. Astrocyte - Physiol. Pathol. 2018, doi:10.5772/intechopen.72974.

6. Rappold, P.M.; Tieu, K. Astrocytes and Therapeutics for Parkinson's Disease. Neurotherapeutics 2010, 7, 413-423, doi:10.1016/j.nurt.2010.07.001.

7. González-Reyes, R.E.; Nava-Mesa, M.O.; Vargas-Sánchez, K.; Ariza-Salamanca, D.; Mora-Muñoz, L. Involvement of Astrocytes in Alzheimer's Disease from a Neuroinflammatory and Oxidative Stress Perspective. Front. Mol. Neurosci. 2017, 10, 1-20, doi:10.3389/fnmol.2017.00427.

8. Lamptey, R.N.L.; Chaulagain, B.; Trivedi, R.; Gothwal, A.; Layek, B.; Singh, J. A Review of the Common Neurodegenerative Disorders: Current Therapeutic Approaches and the Potential Role of Nanotherapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, doi:10.3390/ijms23031851.

9. Wilson, D.M.; Cookson, M.R.; Van Den Bosch, L.; Zetterberg, H.; Holtzman, D.M.; Dewachter, I. Hallmarks of Neurodegenerative Diseases. Cell 2023, 186, 693-714, doi:10.1016/j.cell.2022.12.032.

10. Gadhave, D.G.; Sugandhi, V. V.; Jha, S.K.; Nangare, S.N.; Gupta, G.; Singh, S.K.;

Dua, K.; Cho, H.; Hansbro, P.M.; Paudel, K.R. Neurodegenerative Disorders: Mechanisms of Degeneration and Therapeutic Approaches with Their Clinical Relevance. Ageing Res. Rev. 2024, 99, 102357, doi:10.1016/j.arr.2024.102357.

11. Breijyeh, Z.; Karaman, R. Comprehensive Review on Alzheimer's Disease: Causes and Treatment. Molecules 2020, 25, doi:10.3390/M0LECULES25245789.

12. Nehra, G.; Promsan, S.; Yubolphan, R.; Chumboatong, W.; Vivithanaporn, P.; Maloney, B.J.; Lungkaphin, A.; Bauer, B.; Hartz, A.M.S. Cognitive Decline, Aß Pathology, and Blood-Brain Barrier Function in Aged 5xFAD Mice. Fluids Barriers CNS 2024, 27, 1-22, doi:10.1186/s12987-024-00531-x.

13. Bezprozvanny, I. Alzheimer's Disease - Where Do We Go from Here? Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022, 633, 72-76, doi:10.1016/j.bbrc.2022.08.075.

14. Feigin, V.L.; Nichols, E.; Alam, T.; Bannick, M.S.; Beghi, E.; Blake, N.; Culpepper, W.J.; Dorsey, E.R.; Elbaz, A.; Ellenbogen, R.G. h gp. Global, Regional, and National Burden of Neurological Disorders, 1990-2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet Neurol. 2019, 18, 459-480, doi:10.1016/S1474-4422(18)30499-X.

15. O'Brien, R.J.; Wong, P.C. Amyloid Precursor Protein Processing and Alzheimer's Disease. Annu. Rev. Neurosci. 2011, 34, 185-204, doi:10.1146/annurev-neuro-061010-113613.

16. Selkoe, D.J.; Hardy, J. The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease at 25 Years. EMBO Mol. Med. 2016, 8, 595-608, doi:10.15252/emmm.201606210.

17. Hardy, J.; Selkoe, D.J. The Amyloid Hypothesis of Alzheimer's Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics. Science 2002, 297, 353-356, doi:10.1126/science .1072994.

18. Takahashi, R.H.; Nagao, T.; Gouras, G.K. Plaque Formation and the Intraneuronal Accumulation of ß-Amyloid in Alzheimer's Disease. Pathol. Int. 2017, 67, 185193, doi:10.1111/pin.12520.

19. Asher, S.; Priefer, R. Alzheimer's Disease Failed Clinical Trials. Life Sci. 2022, 306, 120861, doi:10.1016/j.lfs.2022.120861.

20. Dahl, R.; Bezprozvanny, I. SERCA Pump as a Novel Therapeutic Target for

Treating Neurodegenerative Disorders. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2024, 734, 150748, doi:10.1016/j.bbrc.2024.150748.

21. Ryskamp, D.; Wu, L.; Wu, J.; Kim, D.; Rammes, G.; Geva, M.; Hayden, M.; Bezprozvanny, I. Pridopidine Stabilizes Mushroom Spines in Mouse Models of Alzheimer's Disease by Acting on the Sigma-1 Receptor. Neurobiol. Dis. 2019, 124, 489-504, doi:10.1016/j.nbd.2018.12.022.

22. Popugaeva, E.; Chernyuk, D.; Zhang, H.; Postnikova, T.Y.; Pats, K.; Fedorova, E.; Poroikov, V.; Zaitsev, A. V.; Bezprozvanny, I. Derivatives of Piperazines as Potential Therapeutic Agents for Alzheimer's Disease. Mol. Pharmacol. 2019, 95, 337-348, doi:10.1124/mol.118.114348.

23. Perea, G.; Navarrete, M.; Araque, A. Tripartite Synapses: Astrocytes Process and Control Synaptic Information. Trends Neurosci. 2009, 32, 421-431, doi:10.1016/j.tins.2009.05.001.

24. Araque, A.; Parpura, V.; Sanzgiri, R.P.; Haydon, P.G. Tripartite Synapses: Glia, the Unacknowledged Partner. Trends Neurosci. 1999, 22, 208-215, doi:10.1016/S0166-2236(98)01349-6.

25. Covelo, A.; Araque, A. Neuronal Activity Determines Distinct Gliotransmitter Release from a Single Astrocyte. Elife 2018, 7, 1-19, doi:10.7554/eLife.32237.

26. Tan, Z.; Liu, Y.; Xi, W.; Lou, H.; Zhu, L.; Guo, Z.; Mei, L.; Duan, S. Glia-Derived ATP Inversely Regulates Excitability of Pyramidal and CCK-Positive Neurons. Nat. Commun. 2017, 8, 13772, doi:10.1038/ncomms13772.

27. Perea, G.; Araque, A. GLIA Modulates Synaptic Transmission. Brain Res. Rev. 2010, 63, 93-102, doi:10.1016/j.brainresrev.2009.10.005.

28. Maltsev, A.; Roshchin, M.; Bezprozvanny, I.; Smirnov, I.; Vlasova, O.; Balaban, P.; Borodinova, A. Bidirectional Regulation by "Star Forces": Ionotropic Astrocyte's Optical Stimulation Suppresses Synaptic Plasticity, Metabotropic One Strikes Back. Hippocampus 2022, 18-36, doi:10.1002/hipo.23486.

29. Gerasimov, E.; Erofeev, A.; Borodinova, A.; Bolshakova, A.; Balaban, P.; Bezprozvanny, I.; Vlasova, O.L. Optogenetic Activation of Astrocytes-Effects on Neuronal Network Function. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, doi:10.3390/ijms22179613.

30. Mitroshina, E.; Kalinina, E.; Vedunova, M. Optogenetics in Alzheimer ' s Disease : Focus on Astrocytes. 2023.

31. Gorina, Y. V.; Salmina, A.B.; Erofeev, A.I.; Gerasimov, E.I.; Bolshakova, A. V.; Balaban, P.M.; Bezprozvanny, I.B.; Vlasova, O.L. Astrocyte Activation Markers. Biochem. 2022, 87, 851-870, doi:10.1134/S0006297922090012.

32. Verkhratsky, A.; Steardo, L.; Parpura, V.; Montana, V. Translational Potential of Astrocytes in Brain Disorders. Prog. Neurobiol. 2016, 144, 188-205, doi:10.1016/j.pneurobio.2015.09.003.

33. Teschemacher, A.G.; Gourine, A. V.; Kasparov, S. A Role for Astrocytes in Sensing the Brain Microenvironment and Neuro-Metabolic Integration. Neurochem. Res. 2015, 40, 2386-2393, doi:10.1007/s11064-015-1562-9.

34. Salmina, A.B.; Gorina, Y. V; Erofeev, A.I.; Balaban, P.M.; Bezprozvanny, I.B.; Vlasova, O.L. Optogenetic and Chemogenetic Modulation of Astroglial Secretory Phenotype. Rev. Neurosci. 2021, doi:10.1515/revneuro-2020-0119.

35. Gourine, A. V; Kasymov, V.; Marina, N.; Tang, F.; Figueiredo, M.F.; Lane, S.; Teschemacher, A.G.; Spyer, K.M.; Deisseroth, K.; Kasparov, S. Astrocytes Control Breathing through PH-Dependent Release of ATP. Science 2010, 329, 571-575, doi :10.1126/science. 1190721.

36. Adamsky, A.; Kol, A.; Kreisel, T.; Doron, A.; Ozeri-Engelhard, N.; Melcer, T.; Refaeli, R.; Horn, H.; Regev, L.; Groysman, M. h gp. Astrocytic Activation Generates De Novo Neuronal Potentiation and Memory Enhancement. Cell 2018, 174, 59-71.e14, doi:10.1016/j.cell.2018.05.002.

37. Xie, Z.; Yang, Q.; Song, D.; Quan, Z.; Qing, H. Optogenetic Manipulation of Astrocytes from Synapses to Neuronal Networks: A Potential Therapeutic Strategy for Neurodegenerative Diseases. Glia 2020, 68, 215-226, doi:10.1002/glia.23693.

38. Shuvaev, A.N.; Belozor, O.S.; Mozhei, O.; Yakovleva, D.A.; Potapenko, I. V; Shuvaev, A.N.; Smolnikova, M. V; Salmin, V. V; Salmina, A.B.; Hirai, H. h gp. Chronic Optogenetic Stimulation of Bergman Glia Leads to Dysfunction of EAAT1 and Purkinje Cell Death, Mimicking the Events Caused by Expression of Pathogenic Ataxin-1. Neurobiol. Dis. 2021, 154, 105340,

doi:https://doi.org/10.1016/j .nbd.2021.105340.

39. Wang, F.; Smith, N.A.; Xu, Q.; Fujita, T.; Baba, A.; Matsuda, T.; Takano, T.; Bekar, L.; Nedergaard, M. Astrocytes Modulate Neural Network Activity by Ca2+-Dependent Uptake of Extracellular K+. Sci. Signal. 2012, 5, ra26, doi:10.1126/scisignal.2002334.

40. Corkrum, M.; Covelo, A.; Lines, J.; Bellocchio, L.; Pisansky, M.; Loke, K.; Quintana, R.; Rothwell, P.E.; Lujan, R.; Marsicano, G. h gp. Dopamine-Evoked Synaptic Regulation in the Nucleus Accumbens Requires Astrocyte Activity. Neuron 2020, 105, 1036-1047.e5, doi:10.1016/j.neuron.2019.12.026.

41. Perea, G.; Yang, A.; Boyden, E.S.; Sur, M. Optogenetic Astrocyte Activation Modulates Response Selectivity of Visual Cortex Neurons in Vivo. Nat. Commun. 2014, 5, doi:10.1038/ncomms4262.

42. Yamashita, A.; Hamada, A.; Suhara, Y.; Kawabe, R.; Yanase, M.; Kuzumaki, N.; Narita, M.; Matsui, R.; Okano, H.; Narita, M. Astrocytic Activation in the Anterior Cingulate Cortex Is Critical for Sleep Disorder under Neuropathic Pain. Synapse 2014, 68, 235-247, doi:10.1002/syn.21733.

43. Pike, C.J.; Cummings, B.J.; Cotman, C.W. Early Association of Reactive Astrocytes with Senile Plaques in Alzheimer's Disease. Exp. Neurol. 1995, 132, 172-179, doi:10.1016/0014-4886(95)90022-5.

44. Chun, H.; Lee, C.J. Reactive Astrocytes in Alzheimer's Disease: A Double-Edged Sword. Neurosci. Res. 2018, 126, 44-52, doi:10.1016/j.neures.2017.11.012.

45. Perez-Nievas, B.G.; Serrano-Pozo, A. Deciphering the Astrocyte Reaction in Alzheimer's Disease. Front. Aging Neurosci. 2018, 10, 1-23, doi:10.3389/fnagi.2018.00114.

46. Agulhon, C.; Sun, M.-Y.; Murphy, T.; Myers, T.; Lauderdale, K.; Fiacco, T.A. Calcium Signaling and Gliotransmission in Normal vs. Reactive Astrocytes. Front. Pharmacol. 2012, 3, 139, doi:10.3389/fphar.2012.00139.

47. Knopman, D.S.; Amieva, H.; Petersen, R.C.; Chetelat, G.; Holtzman, D.M.; Hyman, B.T.; Nixon, R.A.; Jones, D.T. Alzheimer Disease. Nat. Rev. Dis. Prim. 2021, 7, 1-21, doi:10.1038/s41572-021-00269-y.

48. Lanctot, K.L.; Amatniek, J.; Ancoli-Israel, S.; Arnold, S.E.; Ballard, C.; Cohen-Mansfield, J.; Ismail, Z.; Lyketsos, C.; Miller, D.S.; Musiek, E. и др. Neuropsychiatry Signs and Symptoms of Alzheimer's Disease: New Treatment Paradigms. Alzheimer's Dement. (New York, N. Y.) 2017, 3, 440-449, doi:10.1016/j.trci.2017.07.001.

49. Власенко, А.Г.; Моррис, Д.К.; Минтон, М.А.; Иллариошкин, С.Н. ДОКЛИНИЧЕСКАЯ СТАДИЯ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРА . 2012, 39-44.

50. Arvanitakis, Z.; Shah, R.C.; Bennett, D.A. Diagnosis and Management of Dementia: Review. JAMA 2019, 322, 1589-1599, doi:10.1001/jama.2019.4782.

51. Anoop, A.; Singh, P.K.; Jacob, R.S.; Maji, S.K. CSF Biomarkers for Alzheimer's Disease Diagnosis. Int. J. Alzheimers. Dis. 2010, 2010, doi:10.4061/2010/606802.

52. Li, Y.; Liu, T.; Zeng, Q.; Cui, M. Current Status of PET Tracers for the Early Diagnosis of Alzheimer's Disease. TrAC - Trends Anal. Chem. 2024, 172, 117546, doi:10.1016/j.trac.2024.117546.

53. Noble, J.M.; Scarmeas, N. Application of Pet Imaging to Diagnosis of Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment. Int. Rev. Neurobiol. 2009, 84, 133-149, doi:10.1016/S0074-7742(09)00407-3.

54. Dubois, B.; von Arnim, C.A.F.; Burnie, N.; Bozeat, S.; Cummings, J. Biomarkers in Alzheimer's Disease: Role in Early and Differential Diagnosis and Recognition of Atypical Variants. Alzheimer's Res. Ther. 2023, 15, 1-13, doi:10.1186/s13195-023-01314-6.

55. Л.В. СМЕКАЛКИНА; А.И. МЕЛЬНИКОВ; М.В. НАПРИЕНКО Болезнь Альцгеймера: Анализ Современных И Перспективных Диагностики(Обзор Литературы). Вестник Новых Медицинских Технологий 2022, 5, 21-28, doi: 10.24412/2075-4094-2022-5-1 -3.

56. Gustavsson, A.; Norton, N.; Fast, T.; Frölich, L.; Georges, J.; Holzapfel, D.; Kirabali, T.; Krolak-Salmon, P.; Rossini, P.M.; Ferretti, M.T. и др. Global Estimates on the Number of Persons across the Alzheimer's Disease Continuum. Alzheimers. Dement. 2023, 19, 658-670, doi:10.1002/alz.12694.

57. Ahangari, N.; Fischer, C.E.; Schweizer, T.A.; Munoz, D.G. Cognitive Resilience

and Severe Alzheimer's Disease Neuropathology. Aging brain 2023, 3, 100065, doi:10.1016/j.nbas.2023.100065.

58. Liu, Y.; Tan, Y.; Zhang, Z.; Yi, M.; Zhu, L.; Peng, W. The Interaction between Ageing and Alzheimer's Disease: Insights from the Hallmarks of Ageing. Transl. Neurodegener. 2024, 13, 1-32, doi:10.1186/s40035-024-00397-x.

59. Guerreiro, R.; Bras, J. The Age Factor in Alzheimer's Disease. Genome Med. 2015, 7, 1-3, doi:10.1186/s13073-015-0232-5.

60. Degenhardt, E.K.; Witte, M.M.; Case, M.G.; Yu, P.; Henley, D.B.; Hochstetler, H.M.; D'Souza, D.N.; Trzepacz, P.T. Florbetapir F18 PET Amyloid Neuroimaging and Characteristics in Patients With Mild and Moderate Alzheimer Dementia. Psychosomatics 2016, 57, 208-216, doi:10.1016/j.psym.2015.12.002.

61. Kamino, K.; Orr, H.T.; Payami, H.; Wijsman, E.M.; Alonso, M.E.; Pulst, S.M.; Anderson, L.; O'dahl, S.; Nemens, E.; White, J.A. Linkage and Mutational Analysis of Familial Alzheimer Disease Kindreds for the APP Gene Region. Am. J. Hum. Genet. 1992, 51, 998-1014.

62. Piaceri, I.; Nacmias, B.; Sorbi, S. Genetics of Familial and Sporadic Alzheimer's Disease. Front. Biosci. (Elite Ed). 2013, 5, 167-177, doi:10.2741/e605.

63. Raulin, A.C.; Doss, S. V.; Trottier, Z.A.; Ikezu, T.C.; Bu, G.; Liu, C.C. ApoE in Alzheimer's Disease: Pathophysiology and Therapeutic Strategies. Mol. Neurodegener. 2022, 17, 1-26, doi:10.1186/s13024-022-00574-4.

64. Pires, M.; Rego, A.C. Apoe4 and Alzheimer's Disease Pathogenesis-Mitochondrial Deregulation and Targeted Therapeutic Strategies. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, doi:10.3390/ijms24010778.

65. Karch, C.M.; Goate, A.M. Alzheimer's Disease Risk Genes and Mechanisms of Disease Pathogenesis. Biol. Psychiatry 2015, 77, 43-51, doi:10.1016/j.biopsych.2014.05.006.

66. Love, S.; Miners, J.S. Cerebrovascular Disease in Ageing and Alzheimer's Disease. Acta Neuropathol. 2016, 131, 645-658, doi:10.1007/s00401-015-1522-0.

67. Binnewijzend, M.A.A.; Schoonheim, M.M.; Sanz-Arigita, E.; Wink, A.M.; van der Flier, W.M.; Tolboom, N.; Adriaanse, S.M.; Damoiseaux, J.S.; Scheltens, P.; van

Berckel, B.N.M. h gp. Resting-State FMRI Changes in Alzheimer's Disease and Mild Cognitive Impairment. Neurobiol. Aging 2012, 33, 2018-2028, doi:10.1016/j .neurobiolaging.2011.07.003.

68. Zhao, J.; Du, Y.-H.; Ding, X.-T.; Wang, X.-H.; Men, G.-Z. Alteration of Functional Connectivity in Patients with Alzheimer's Disease Revealed by Resting-State Functional Magnetic Resonance Imaging. Neural Regen. Res. 2020, 15, 285-292, doi:10.4103/1673-5374.265566.

69. John, H.; Gerald, H. Alzheimer' s Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis. Science (80-.). 1992, 256, 184-185.

70. Lim, M.M.; Gerstner, J.R.; Holtzman, D.M. The Sleep-Wake Cycle and Alzheimer's Disease: What Do We Know? Neurodegener. Dis. Manag. 2014, 4, 351-362, doi:10.2217/nmt.14.33.

71. Medeiros, R.; Baglietto-Vargas, D.; LaFerla, F.M. The Role of Tau in Alzheimer's Disease and Related Disorders. CNS Neurosci. Ther. 2011, 17, 514-524, doi:10.1111/j.1755-5949.2010.00177.x.

72. Orr, M.E.; Sullivan, A.C.; Frost, B. A Brief Overview of Tauopathy: Causes, Consequences, and Therapeutic Strategies. Trends Pharmacol. Sci. 2017, 38, 637648, doi:10.1016/j .tips.2017.03.011.

73. Selkoe, D.J. Alzheimer's Disease Is a Synaptic Failure. Science 2002, 298, 789791, doi:10.1126/science.1074069.

74. Liu, J.; Chang, L.; Song, Y.; Li, H.; Wu, Y. The Role of NMDA Receptors in Alzheimer's Disease. Front. Neurosci. 2019, 13, 1-22, doi:10.3389/fnins.2019.00043.

75. Eimer, W.A.; Vassar, R. Neuron Loss in the 5XFAD Mouse Model of Alzheimer's Disease Correlates with Intraneuronal Aß42 Accumulation and Caspase-3 Activation. Mol. Neurodegener. 2013, 8, 1-12, doi:10.1186/1750-1326-8-2.

76. Dorostkar, M.M.; Zou, C.; Blazquez-Llorca, L.; Herms, J. Analyzing Dendritic Spine Pathology in Alzheimer's Disease: Problems and Opportunities. Acta Neuropathol. 2015, 130, 1-19, doi:10.1007/s00401-015-1449-5.

77. Haass, C.; Selkoe, D. If Amyloid Drives Alzheimer Disease, Why Have Anti-

Amyloid Therapies Not yet Slowed Cognitive Decline? PLOS Biol. 2022, 20, e3001694, doi:10.1371/journal.pbio.3001694.

78. Zhang, H.; Sun, S.; Wu, L.; Pchitskaya, X.E.; Zakharova, X.O.; Tacer, K.F. Store-Operated Calcium Channel Complex in Postsynaptic Spines : A New Therapeutic Target for Alzheimer ' s Disease Treatment. 2016, 36, 11837-11850, doi:10.1523/JNEUR0SCI.1188-16.2016.

79. Zernov, N.; Ghamaryan, V.; Melenteva, D.; Makichyan, A.; Hunanyan, L.; Popugaeva, E. Discovery of a Novel Piperazine Derivative, Cmp2: A Selective TRPC6 Activator Suitable for Treatment of Synaptic Deficiency in Alzheimer's Disease Hippocampal Neurons. Sci. Rep. 2024, 14, 23512, doi:10.1038/s41598-024-73849-z.

80. Novikova, I. V.; Grekhnev, D.A.; Oshkolova, A.; Nomerovskaya, M.A.; Kolesnikov, D.O.; Krisanova, A. V.; Yuskovets, V.N.; Chernov, N.M.; Yakovlev, I.P.; Kaznacheyeva, E. V. h gp. 1,2,3,4-Dithiadiazole Derivatives As a Novel Class of Calcium Signaling Modulators. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2024, 691, 149333, doi:10.1016/j.bbrc.2023.149333.

81. Halassa, M.M.; Haydon, P.G. Integrated Brain Circuits: Astrocytic Networks Modulate Neuronal Activity and Behavior. Annu. Rev. Physiol. 2009, 72, 335-355, doi :10.1146/annurev-physiol-021909-135843.

82. Takahashi, K.; Foster, J.B.; Lin, C.L.G. Glutamate Transporter EAAT2: Regulation, Function, and Potential as a Therapeutic Target for Neurological and Psychiatric Disease. Cell. Mol. Life Sci. 2015, 72, 3489-3506, doi:10.1007/s00018-015-1937-8.

83. Rose, C.R.; Felix, L.; Zeug, A.; Dietrich, D.; Reiner, A.; Henneberger, C. Astroglial Glutamate Signaling and Uptake in the Hippocampus. Front. Mol. Neurosci. 2018, 10, 1-20, doi:10.3389/fnmol.2017.00451.

84. Li, C.; Zhao, R.; Gao, K.; Wei, Z.; Yaoyao Yin, M.; Ting Lau, L.; Chui, D.; Cheung Hoi Yu, A. Astrocytes: Implications for Neuroinflammatory Pathogenesis of Alzheimers Disease. Curr. Alzheimer Res. 2011, 8, 67-80, doi:10.2174/156720511794604543.

85. Escartin, C.; Galea, E.; Lakatos, A.; O'Callaghan, J.P.; Petzold, G.C.; Serrano-Pozo, A.; Steinhäuser, C.; Volterra, A.; Carmignoto, G.; Agarwal, A. h gp. Reactive Astrocyte Nomenclature, Definitions, and Future Directions. Nat. Neurosci. 2021, 24, 312-325, doi:10.1038/s41593-020-00783-4.

86. Zhao, Q.; Yokomizo, S.; Perle, S.J.; Lee, Y.F.; Zhou, H.; Miller, M.R.; Li, H.; Gerashchenko, D.; Gomperts, S.N.; Bacskai, B.J. h gp. Optogenetic Targeting of Cortical Astrocytes Selectively Improves NREM Sleep in an Alzheimer's Disease Mouse Model. Sci. Rep. 2024, 14, 23044, doi:10.1038/s41598-024-73082-8.

87. Semyanov, A.; Verkhratsky, A. Inclusive Brain: From Neuronal Doctrine to the Active Milieu. Function 2022, 3, 8-10, doi:10.1093/function/zqab069.

88. Monterey, M.D.; Wei, H.; Wu, X.; Wu, J.Q. The Many Faces of Astrocytes in Alzheimer's Disease. Front. Neurol. 2021, 12, 1-12, doi:10.3389/fneur.2021.619626.

89. Siman, R.; Card, J.P.; Nelson, R.B.; Davis, L.G. Expression of Beta-Amyloid Precursor Protein in Reactive Astrocytes Following Neuronal Damage. Neuron 1989, 3, 275-285, doi:10.1016/0896-6273(89)90252-3.

90. Beard, E.; Lengacher, S.; Dias, S.; Magistretti, P.J.; Finsterwald, C. Astrocytes as Key Regulators of Brain Energy Metabolism: New Therapeutic Perspectives. Front. Physiol. 2021, 12, 825816, doi:10.3389/fphys.2021.825816.

91. Manu, D.R.; Slevin, M.; Barcutean, L.; Forro, T.; Boghitoiu, T.; Balasa, R. Astrocyte Involvement in Blood-Brain Barrier Function: A Critical Update Highlighting Novel, Complex, Neurovascular Interactions. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, doi:10.3390/ijms242417146.

92. Abbott, N.J.; Rönnbäck, L.; Hansson, E. Astrocyte-Endothelial Interactions at the Blood-Brain Barrier. Nat. Rev. Neurosci. 2006, 7, 41-53, doi:10.1038/nrn1824.

93. Beard, E.; Lengacher, S.; Dias, S.; Magistretti, P.J.; Finsterwald, C. Astrocytes as Key Regulators of Brain Energy Metabolism: New Therapeutic Perspectives. Front. Physiol. 2022, 12, doi:10.3389/fphys.2021.825816.

94. Turner, D.A.; Adamson, D.C. Neuronal-Astrocyte Metabolic Interactions: Understanding the Transition into Abnormal Astrocytoma Metabolism. J.

Neuropathol. Exp. Neurol. 2011, 70, 167-176,

doi:10.1097/NEN.0b013e31820e1152.

95. Li, Q.; Chen, Y.; Feng, W.; Cai, J.; Gao, J.; Ge, F.; Zhou, T.; Wang, Z.; Ding, F.; Marshall, C. h gp. Drainage of Senescent Astrocytes from Brain via Meningeal Lymphatic Routes. Brain. Behav. Immun. 2022, 103, 85-96, doi:10.1016/j.bbi.2022.04.005.

96. Ding, D.; Wang, X.; Li, Q.; Li, L.; Wu, J. Research on the Glial-Lymphatic System and Its Relationship With Alzheimer's Disease. Front. Neurosci. 2021, 15, 1-11, doi:10.3389/fnins.2021.605586.

97. Jourdain, P.; Bergersen, L.H.; Bhaukaurally, K.; Bezzi, P.; Santello, M.; Domercq, M.; Matute, C.; Tonello, F.; Gundersen, V.; Volterra, A. Glutamate Exocytosis from Astrocytes Controls Synaptic Strength. Nat. Neurosci. 2007, 10, 331-339, doi:10.1038/nn1849.

98. Neame, S.; Safory, H.; Radzishevsky, I.; Touitou, A.; Marchesani, F.; Marchetti, M.; Kellner, S.; Berlin, S.; Foltyn, V.N.; Engelender, S. h gp. The NMDA Receptor Activation by D-Serine and Glycine Is Controlled by an Astrocytic Phgdh-Dependent Serine Shuttle. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2019, 116, 20736-20742, doi:10.1073/pnas.1909458116.

99. Noh, K.; Cho, W.H.; Lee, B.H.; Kim, D.W.; Kim, Y.S.; Park, K.; Hwang, M.; Barcelon, E.; Cho, Y.K.; Lee, C.J. h gp. Cortical Astrocytes Modulate Dominance Behavior in Male Mice by Regulating Synaptic Excitatory and Inhibitory Balance. Nat. Neurosci. 2023, 26, 1541-1554, doi:10.1038/s41593-023-01406-4.

100. Lyon, K.A.; Allen, N.J. From Synapses to Circuits, Astrocytes Regulate Behavior. Front. Neural Circuits 2022, 15, doi:10.3389/fncir.2021.786293.

101. Martin-Fernandez, M.; Jamison, S.; Robin, L.M.; Zhao, Z.; Martin, E.D.; Aguilar, J.; Benneyworth, M.A.; Marsicano, G.; Araque, A. Synapse-Specific Astrocyte Gating of Amygdala-Related Behavior. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1540-1548, doi:10.1038/nn.4649.

102. Huang, J.; Li, C.; Shang, H. Astrocytes in Neurodegeneration: Inspiration From Genetics. Front. Neurosci. 2022, 16, 1-17, doi:10.3389/fnins.2022.882316.

103. Konstantinidis, E.; Dakhel, A.; Beretta, C.; Erlandsson, A. Long-Term Effects of Amyloid-Beta Deposits in Human IPSC-Derived Astrocytes. Mol. Cell. Neurosci. 2023, 125, 103839, doi:10.1016/j.mcn.2023.103839.

104. Verkhratsky, A. Astroglial Calcium Signaling in Aging and Alzheimer's Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2019, 11, 1-14, doi:10.1101/cshperspect.a035188.

105. Palombo, F.; Tamagnini, F.; Jeynes, J.C.G.; Mattana, S.; Swift, I.; Nallala, J.; Hancock, J.; Brown, J.T.; Randall, A.D.; Stone, N. Detection of Aß Plaque-Associated Astrogliosis in Alzheimer's Disease Brain by Spectroscopic Imaging and Immunohistochemistry. Analyst 2018, 143, 850-857, doi:10.1039/c7an01747b.

106. Kim, J.; Yoo, I.D.; Lim, J.; Moon, J.S. Pathological Phenotypes of Astrocytes in Alzheimer's Disease. Exp. Mol. Med. 2024, 56, 95-99, doi:10.1038/s12276-023-01148-0.

107. Cunningham, C.; Dunne, A.; Lopez-Rodriguez, A.B. Astrocytes: Heterogeneous and Dynamic Phenotypes in Neurodegeneration and Innate Immunity. Neurosci. a Rev. J. bringing Neurobiol. Neurol. psychiatry 2019, 25, 455-474, doi:10.1177/1073858418809941.

108. Liddelow, S.A.; Guttenplan, K.A.; Clarke, L.E.; Bennett, F.C.; Bohlen, C.J.; Schirmer, L.; Bennett, M.L.; Münch, A.E.; Chung, W.S.; Peterson, T.C. h gp. Neurotoxic Reactive Astrocytes Are Induced by Activated Microglia. Nature 2017, 541, 481-487, doi:10.1038/nature21029.

109. Baldwin, K.T.; Eroglu, C. Molecular Mechanisms of Astrocyte-Induced Synaptogenesis. Curr. Opin. Neurobiol. 2017, 45, 113-120, doi:10.1016/j.conb.2017.05.006.

110. Chang, J.; Qian, Z.; Wang, B.; Cao, J.; Zhang, S.; Jiang, F.; Kong, R.; Yu, X.; Cao, X.; Yang, L. h gp. Transplantation of A2 Type Astrocytes Promotes Neural Repair and Remyelination after Spinal Cord Injury. Cell Commun. Signal. 2023, 21, 37, doi:10.1186/s12964-022-01036-6.

111. Christopherson, K.S.; Ullian, E.M.; Stokes, C.C.A.; Mullowney, C.E.; Hell, J.W.; Agah, A.; Lawler, J.; Mosher, D.F.; Bornstein, P.; Barres, B.A. Thrombospondins

Are Astrocyte-Secreted Proteins That Promote CNS Synaptogenesis. Cell 2005, 120, 421-433, doi:10.1016/j.cell.2004.12.020.

112. Fan, Y.Y.; Huo, J. A1/A2 Astrocytes in Central Nervous System Injuries and Diseases: Angels or Devils? Neurochem. Int. 2021, 148, 105080, doi:10.1016/j .neuint.2021.105080.

113. Kim, E.; Kim, H.; Jedrychowski, M.P.; Bakiasi, G.; Park, J.; Kruskop, J.; Choi, Y.; Kwak, S.S.; Quinti, L.; Kim, D.Y. h gp. Irisin Reduces Amyloid-ß by Inducing the Release of Neprilysin from Astrocytes Following Downregulation of ERK-STAT3 Signaling. Neuron 2023, 111, 3619-3633.e8, doi:10.1016/j.neuron.2023.08.012.

114. Yamamoto, N.; Ishikuro, R.; Tanida, M.; Suzuki, K.; Ikeda-Matsuo, Y.; Sobue, K. Insulin-Signaling Pathway Regulates the Degradation of Amyloid ß-Protein via Astrocytes. Neuroscience 2018, 385, 227-236, doi:10.1016/j .neuroscience.2018.06.018.

115. Park, G.; Jin, Z.; Lu, H.; Du, J. Clearing Amyloid-Beta by Astrocytes: The Role of Rho GTPases Signaling Pathways as Potential Therapeutic Targets. Brain Sci. 2024, 14, 1-18, doi:10.3390/brainsci14121239.

116. Van Der Voorn, P.; Tekstra, J.; Beelen, R.H.; Tensen, C.P.; Van Der Valk, P.; De Groot, C.J. Expression of MCP-1 by Reactive Astrocytes in Demyelinating Multiple Sclerosis Lesions. Am. J. Pathol. 1999, 154, 45-51, doi:10.1016/S0002-9440(10)65249-2.

117. Wang, T.; Yao, Y.; Han, C.; Li, T.; Du, W.; Xue, J.; Han, Y.; Cai, Y. MCP-1 Levels in Astrocyte-Derived Exosomes Are Changed in Preclinical Stage of Alzheimer's Disease. Front. Neurol. 2023, 14, doi:10.3389/fneur.2023.1119298.

118. Singh, D. Astrocytic and Microglial Cells as the Modulators of Neuroinflammation in Alzheimer's Disease. J. Neuroinflammation 2022, 19, 1-15, doi:10.1186/s12974-022-02565-0.

119. Staurenghi, E.; Leoni, V.; Lo Iacono, M.; Sottero, B.; Testa, G.; Giannelli, S.; Leonarduzzi, G.; Gamba, P. ApoE3 vs. ApoE4 Astrocytes: A Detailed Analysis Provides New Insights into Differences in Cholesterol Homeostasis. Antioxidants (Basel, Switzerland) 2022, 11, doi:10.3390/antiox11112168.

120. Lee, S.I.; Jeong, W.; Lim, H.; Cho, S.; Lee, H.; Jang, Y.; Cho, J.; Bae, S.; Lin, Y.T.; Tsai, L.H. h gp. APOE4-Carrying Human Astrocytes Oversupply Cholesterol to Promote Neuronal Lipid Raft Expansion and Aß Generation. Stem Cell Reports 2021, 16, 2128-2137, doi:10.1016/j.stemcr.2021.07.017.

121. Jackson, R.J.; Meltzer, J.C.; Nguyen, H.; Commins, C.; Bennett, R.E.; Hudry, E.; Hyman, B.T. APOE4 Derived from Astrocytes Leads to Blood-Brain Barrier Impairment. Brain 2022, 145, 3582-3593, doi:10.1093/brain/awab478.

122. Fleeman, R.M.; Proctor, E.A. Astrocytic Propagation of Tau in the Context of Alzheimer's Disease. Front. Cell. Neurosci. 2021, 15, 1-9, doi:10.3389/fncel.2021.645233.

123. Reid, M.J.; Beltran-Lobo, P.; Johnson, L.; Perez-Nievas, B.G.; Noble, W. Astrocytes in Tauopathies. Front. Neurol. 2020, 11, 1-9, doi:10.3389/fneur.2020.572850.

124. Jong Huat, T.; Camats-Perna, J.; Newcombe, E.A.; Onraet, T.; Campbell, D.; Sucic, J.T.; Martini, A.; Forner, S.; Mirzaei, M.; Poon, W. h gp. The Impact of Astrocytic NF-KB on Healthy and Alzheimer's Disease Brains. Sci. Rep. 2024, 14, 1-14, doi:10.1038/s41598-024-65248-1.

125. Colodner, K.J.; Feany, M.B. Glial Fibrillary Tangles and JAK/STAT-Mediated Glial and Neuronal Cell Death in a Drosophila Model of Glial Tauopathy. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2010, 30, 16102-16113, doi:10.1523/JNEUROSCI.2491-10.2010.

126. Jiao, S.-S.; Shen, L.-L.; Zhu, C.; Bu, X.-L.; Liu, Y.-H.; Liu, C.-H.; Yao, X.-Q.; Zhang, L.-L.; Zhou, H.-D.; Walker, D.G. h gp. Brain-Derived Neurotrophic Factor Protects against Tau-Related Neurodegeneration of Alzheimer's Disease. Transl. Psychiatry 2016, 6, e907, doi:10.1038/tp.2016.186.

127. Albini, M.; Krawczun-Rygmaczewska, A.; Cesca, F. Astrocytes and Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Neurosci. Res. 2023, 197, 42-51, doi:10.1016/j.neures.2023.02.001.

128. Osipova, E.D.; Semyachkina-Glushkovskaya, O. V; Morgun, A. V; Pisareva, N. V; Malinovskaya, N.A.; Boitsova, E.B.; Pozhilenkova, E.A.; Belova, O.A.; Salmin, V.

V; Taranushenko, T.E. h gp. Gliotransmitters and Cytokines in the Control of Blood-Brain Barrier Permeability. Rev. Neurosci. 2018, 29, 567-591, doi :10.1515/revneuro-2017-0092.

129. Haim, L. Ben; Carrillo-de Sauvage, M.A.; Ceyzériat, K.; Escartin, C. Elusive Roles for Reactive Astrocytes in Neurodegenerative Diseases. Front. Cell. Neurosci. 2015, 9, 1-27, doi:10.3389/fncel.2015.00278.

130. Cui, A.; Huang, T.; Li, S.; Ma, A.; Pérez, J.L.; Sander, C.; Keskin, D.B.; Wu, C.J.; Fraenkel, E.; Hacohen, N. Dictionary of Immune Responses to Cytokines at Single-Cell Resolution. Nature 2024, 625, 377-384, doi:10.1038/s41586-023-06816-9.

131. Zhao, Y.; Huang, Y.; Cao, Y.; Yang, J. Astrocyte-Mediated Neuroinflammation in Neurological Conditions. Biomolecules 2024, 14, doi:10.3390/biom14101204.

132. Gomez-Arboledas, A.; Acharya, M.M.; Tenner, A.J. The Role of Complement in Synaptic Pruning and Neurodegeneration. ImmunoTargets Ther. 2021, 10, 373386, doi:10.2147/ITT.S305420.

133. Salmina, A.B.; Kuvacheva, N. V; Morgun, A. V; Komleva, Y.K.; Pozhilenkova, E.A.; Lopatina, O.L.; Gorina, Y. V; Taranushenko, T.E.; Petrova, L.L. Glycolysis-Mediated Control of Blood-Brain Barrier Development and Function. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2015, 64, 174-184, doi:10.1016/j.biocel.2015.04.005.

134. Hirata, K.; Matsuoka, K.; Tagai, K.; Endo, H.; Tatebe, H.; Ono, M.; Kokubo, N.; Oyama, A.; Shinotoh, H.; Takahata, K. h gp. Altered Brain Energy Metabolism Related to Astrocytes in Alzheimer's Disease. Ann. Neurol. 2024, 95, 104-115, doi: 10.1002/ana.26797.

135. Bigl, M.; Brückner, M.K.; Arendt, T.; Bigl, V.; Eschrich, K. Activities of Key Glycolytic Enzymes in the Brains of Patients with Alzheimer's Disease. J. Neural Transm. 1999, 106, 499-511, doi:10.1007/s007020050174.

136. Gorbacheva, L.R.; Pomytkin, I.A.; Surin, A.M.; Abramov, E.A.; Pinelis, V.G. Astrocytes and Their Role in the Pathology of the Central Nervous System. Russ. Pediatr. J. 2019, 21, 46-53, doi:10.18821/1560-9561-2018-21-1-46-53.

137. Alkhalifa, A.E.; Al-Ghraiybah, N.F.; Odum, J.; Shunnarah, J.G.; Austin, N.; Kaddoumi, A. Blood-Brain Barrier Breakdown in Alzheimer's Disease:

Mechanisms and Targeted Strategies. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, doi:10.3390/ijms242216288.

138. Yang, C.; Huang, X.; Huang, X.; Mai, H.; Li, J.; Jiang, T.; Wang, X.; Lü, T. Aquaporin-4 and Alzheimer's Disease. J. Alzheimers. Dis. 2016, 52, 391-402, doi:10.3233/JAD-150949.

139. Rainey-Smith, S.R.; Mazzucchelli, G.N.; Villemagne, V.L.; Brown, B.M.; Porter, T.; Weinborn, M.; Bucks, R.S.; Milicic, L.; Sohrabi, H.R.; Taddei, K. h gp. Genetic Variation in Aquaporin-4 Moderates the Relationship between Sleep and Brain Aß-Amyloid Burden. Transl. Psychiatry 2018, 8, doi:10.1038/s41398-018-0094-x.

140. Li, Y.X.; Sibon, O.C.M.; Dijkers, P.F. Inhibition of NF-KB in Astrocytes Is Sufficient to Delay Neurodegeneration Induced by Proteotoxicity in Neurons. J. Neuroinflammation 2018, 15, 1-17, doi:10.1186/s12974-018-1278-2.

141. Li, D.; Agulhon, C.; Schmidt, E.; Oheim, M.; Ropert, N. New Tools for Investigating Astrocyte-to-Neuron Communication. Front. Cell. Neurosci. 2013, 7, 1-14, doi:10.3389/fncel.2013.00193.

142. Gerasimov, E.; Bezprozvanny, I.; Vlasova, O.L. Activation of Gq-Coupled Receptors in Astrocytes Restores Cognitive Function in Alzheimer's Disease Mice Model. Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, doi:10.3390/ijms24129969.

143. Bonvento, G.; Bolanos, J.P. Astrocyte-Neuron Metabolic Cooperation Shapes Brain Activity. CellMetab. 2021, 33, 1546-1564, doi:10.1016/j.cmet.2021.07.006.

144. Oakley, H.; Cole, S.L.; Logan, S.; Maus, E.; Shao, P.; Craft, J.; Guillozet-Bongaarts, A.; Ohno, M.; Disterhoft, J.; Van Eldik, L. h gp. Intraneuronal ß-Amyloid Aggregates, Neurodegeneration, and Neuron Loss in Transgenic Mice with Five Familial Alzheimer's Disease Mutations: Potential Factors in Amyloid Plaque Formation. J. Neurosci. 2006, 26, 10129-10140, doi:10.1523/JNEUROSCI.1202-06.2006.

145. Forner, S.; Kawauchi, S.; Balderrama-Gutierrez, G.; Kramar, E.A.; Matheos, D.P.; Phan, J.; Javonillo, D.I.; Tran, K.M.; Hingco, E.; da Cunha, C. h gp. Systematic Phenotyping and Characterization of the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer's Disease. Sci. Data 2021, 8, 1-16, doi:10.1038/s41597-021-01054-y.

146. Wood, O.W.G.; Yeung, J.H.Y.; Faull, R.L.M.; Kwakowsky, A. EAAT2 as a Therapeutic Research Target in Alzheimer's Disease: A Systematic Review. Front. Neurosci. 2022, 16, doi:10.3389/fnins.2022.952096.

147. Ahn, K.; Shelton, C.C.; Tian, Y.; Zhang, X.; Gilchrist, M.L.; Sisodia, S.S.; Li, Y.M. Activation and Intrinsic y-Secretase Activity of Presenilin 1. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 21435-21440, doi:10.1073/pnas.1013246107.

148. Nilsberth, C.; Westlind-Danielsson, A.; Eckman, C.B.; Condron, M.M.; Axelman, K.; Forsell, C.; Stenh, C.; Luthman, J.; Teplow, D.B.; Younkin, S.G. h gp. The "Arctic" APP Mutation (E693G) Causes Alzheimer's Disease by Enhanced Aß Protofibril Formation. Nat. Neurosci. 2001, 4, 887-893, doi:10.1038/nn0901-887.

149. Mirra, S.S.; Murrell, J.R.; Gearing, M.; Spillantini, M.G.; Goedert, M.; Crowther, R.A.; Levey, A.I.; Jones, R.; Green, J.; Shoffner, J.M. h gp. Tau Pathology in a Family with Dementia and a P301L Mutation in Tau. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1999, 58, 335-345, doi:10.1097/00005072-199904000-00004.

150. Sasaguri, H.; Nilsson, P.; Hashimoto, S.; Nagata, K.; Saito, T.; De Strooper, B.; Hardy, J.; Vassar, R.; Winblad, B.; Saido, T.C. APP Mouse Models for Alzheimer's Disease Preclinical Studies. EMBO J. 2017, 36, 2473-2487, doi:10.15252/embj .201797397.

151. Hsiao, K.; Chapman, P.; Nilsen, S.; Eckman, C.; Harigaya, Y.; Younkin, S.; Yang, F.; Cole, G. Correlative Memory Deficits, Aß Elevation, and Amyloid Plaques in Transgenic Mice. Science (80-. ). 1996, 274, 99-103, doi:10.1126/science.274.5284.99.

152. Zhong, M.Z.; Peng, T.; Duarte, M.L.; Wang, M.; Cai, D. Updates on Mouse Models of Alzheimer's Disease. Mol. Neurodegener. 2024, 19, 1-33, doi:10.1186/s13024-024-00712-0.

153. Escartin, C.; Galea, E.; Lakatos, A.; O'Callaghan, J.P.; Petzold, G.C.; Serrano-Pozo, A.; Steinhäuser, C.; Volterra, A.; Carmignoto, G.; Agarwal, A. h gp. Reactive Astrocyte Nomenclature, Definitions, and Future Directions. Nat. Neurosci. 2021, 24, 312-325, doi:10.1038/s41593-020-00783-4.

154. Lü, L.; Mak, Y.T.; Fang, M.; Yew, D.T. The Difference in Gliosis Induced by ß-

Amyloid and Tau Treatments in Astrocyte Cultures Derived from Senescence Accelerated and Normal Mouse Strains. Biogerontology 2009, 10, 695-710, doi:10.1007/sl0522-009-9217-3.

155. Zlokovic, B. V Neurovascular Mechanisms of Alzheimer's Neurodegeneration. Trends Neurosci. 2005, 28, 202-208, doi:10.1016/j.tins.2005.02.001.

156. Qian, Z.; Li, Y.; Ye, K. Advancements and Challenges in Mouse Models of Alzheimer's Disease. Trends Mol. Med. 2024, 30, 1152-1164, doi:10.1016/j.molmed.2024.10.010.

157. Bekris, L.M.; Yu, C.-E.; Bird, T.D.; Tsuang, D.W. Genetics of Alzheimer Disease. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2010, 23, 213-227, doi:10.1177/0891988710383571.

158. Mattsson, N.; Rosén, E.; Hansson, O.; Andreasen, N.; Parnetti, L.; Jonsson, M.; Herukka, S.-K.; van der Flier, W.M.; Blankenstein, M.A.; Ewers, M. h gp. Age and Diagnostic Performance of Alzheimer Disease CSF Biomarkers. Neurology 2012, 78, 468-476, doi:10.1212/WNL.0b013e3182477eed.

159. Pontecorvo, M.J.; Mintun, M.A. PET Amyloid Imaging as a Tool for Early Diagnosis and Identifying Patients at Risk for Progression to Alzheimer's Disease. Alzheimers. Res. Ther. 2011, 3, 11, doi:10.1186/alzrt70.

160. Spangler, S.M.; Bruchas, M.R. Optogenetic Approaches for Dissecting Neuromodulation and GPCR Signaling in Neural Circuits. Curr. Opin. Pharmacol. 2017, 32, 56-70, doi:10.1016/j.coph.2016.11.001.

161. Litvin, F.F.; Sineshchekov, O.A.; Sineshchekov, V.A. Photoreceptor Electric Potential in the Phototaxis of the Alga Haematococcus Pluvialis. Nature 1978, 271, 476-478, doi:10.1038/271476a0.

162. Bamberg, E. Rhodopsin and Other Proteins in Artificial Lipid Membranes. Biophys. Struct. Mech. 1977, 3, 39-42, doi:10.1007/BF00536452.

163. Marwan, W.; Hegemann, P.; Oesterhelt, D. Single Photon Detection by an Archaebacterium. J. Mol. Biol. 1988, 199, 663-664, doi:10.1016/0022-2836(88)90309-9.

164. Manuscript, A. Light-Activated Ion Channels for Remote Control of Neuronal Firing. Nat. Methods 2005, 2, 7, doi:10.1038/nmeth0105-7.

165. Aravanis, A.M.; Wang, L.P.; Zhang, F.; Meitzer, L.A.; Mogri, M.Z.; Schneider, M.B.; Deisseroth, K. An Optical Neural Interface: In Vivo Control of Rodent Motor Cortex with Integrated Fiberoptic and Optogenetic Technology. J. Neural Eng. 2007, 4, doi:10.1088/1741-2560/4/3/S02.

166. Tremblay, S.; Acker, L.; Afraz, A.; Albaugh, D.L.; Amita, H.; Andrei, A.R.; Angelucci, A.; Aschner, A.; Balan, P.F.; Basso, M.A. h gp. An Open Resource for Non-Human Primate Optogenetics. Neuron 2020, 108, 1075-1090.e6, doi:10.1016/j.neuron.2020.09.027.

167. McCall, J.G.; Kim, T. Il; Shin, G.; Huang, X.; Jung, Y.H.; Al-Hasani, R.; Omenetto, F.G.; Bruchas, M.R.; Rogers, J.A. Fabrication and Application of Flexible, Multimodal Light-Emitting Devices for Wireless Optogenetics. Nat. Protoc. 2013, 8, 2413-2428, doi:10.1038/nprot.2013.158.

168. Kim, T. Il; McCall, J.G.; Jung, Y.H.; Huang, X.; Siuda, E.R.; Li, Y.; Song, J.; Song, Y.M.; Pao, H.A.; Kim, R.H. h gp. Injectable, Cellular-Scale Optoelectronics with Applications for Wireless Optogenetics. Science (80-. ). 2013, 340, 211-216, doi :10.1126/science .1232437.

169. Boyden, E.S.; Zhang, F.; Bamberg, E.; Nagel, G.; Deisseroth, K. Millisecond-Timescale, Genetically Targeted Optical Control of Neural Activity. Nat. Neurosci. 2005, 8, 1263-1268, doi:10.1038/nn1525.

170. Lin, J.Y. A User's Guide to Channelrhodopsin Variants: Features, Limitations and Future Developments. Exp. Physiol. 2011, 96, 19-25, doi:10.1113/expphysiol.2009.051961.

171. Woolum, J.C.; Strumwasser, F. Membrane-potential-sensitive Dyes for Optical Monitoring of Activity in Aplysia Neurons. J. Neurobiol. 1978, 9, 185-193, doi:10.1002/neu.480090302.

172. OETLIKER, H.; BAYLOR, S.M.; CHANDLER, W.K. Simultaneous Changes in Fluorescence and Optical Retardation in Single Muscle Fibres during Activity. Nature 1975, 257, 693-696, doi:10.1038/257693a0.

173. Pitard, B.; Richard, P.; Dunach, M.; Rigaud, J.L. ATP Synthesis by the F0F1 ATP Synthase from Thermophilic Bacillus PS3 Reconstituted into Liposomes with

Bacteriorhodopsin 2. Relationships between Proton Motive Force and ATP Synthesis. Eur. J. Biochem. 1996, 235, 779-788, doi:10.1111/j.1432-1033.1996.t01-1-00779.x.

174. Nagel, G.; Szellas, T.; Huhn, W.; Kateriya, S.; Adeishvili, N.; Berthold, P.; Ollig, D.; Hegemann, P.; Bamberg, E. Cation-Selective Membrane Channel. Pnas 2003, 100, 13940-13945.

175. Sineshchekov, O.A.; Jung, K.H.; Spudich, J.L. Two Rhodopsins Mediate Phototaxis to Low- and High-Intensity Light in Chlamydomonas Reinhardtii. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002, 99, 8689-8694, doi:10.1073/pnas.122243399.

176. Nagel, G.; Ollig, D.; Fuhrmann, M.; Kateriya, S.; Musti, A.M.; Bamberg, E.; Hegemann, P. Channelrhodopsin-1: A Light-Gated Proton Channel in Green Algae. Science (80-.). 2002, 296, 2395-2398, doi:10.1126/science.1072068.

177. Schobert, B.; Lanyi, J.K. Halorhodopsin Is a Light-Driven Chloride Pump. J. Biol. Chem. 1982, 257, 10306-10313, doi:10.1016/s0021-9258(18)34020-1.

178. Lanyi, J.K.; Jurgen Weber, H. Spectrophotometry Identification of the Pigment Associated with Light-Driven Primary Sodium Translocation in Halobacterium Halobium. J. Biol. Chem. 1980, 255, 243-250, doi:10.1016/s0021-9258(19)86290-7.

179. Островский, М.А. Молекулярная Физиология Зрительного Пигмента Родопсина: Актуальные Направления. Российский Физиологический Журнал Им ИМ Сеченова 2020, 106, 401-420, doi:10.31857/s0869813920040056.

180. Sullivan, J.M.; Shukla, P. Time-Resolved Rhodopsin Activation Currents in a Unicellular Expression System. Biophys. J. 1999, 77, 1333-1357, doi:10.1016/S0006-3495(99)76983-3.

181. Wilson, N.R.; Runyan, C.A.; Wang, F.L.; Sur, M. Division and Subtraction by Distinct Cortical Inhibitory Networks in Vivo. Nature 2012, 488, 343-348, doi :10.1038/nature 11347.

182. Atallah, B. V.; Bruns, W.; Carandini, M.; Scanziani, M. Parvalbumin-Expressing Interneurons Linearly Transform Cortical Responses to Visual Stimuli. Neuron 2012, 73, 159-170, doi:10.1016/j.neuron.2011.12.013.

183. Murphy, T.H.; Corbett, D. Plasticity during Stroke Recovery: From Synapse to Behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2009, 10, 861-872, doi:10.1038/nrn2735.

184. Whishaw, I.Q. Loss of the Innate Cortical Engram for Action Patterns Used in Skilled Reaching and the Development of Behavioral Compensation Following Motor Cortex Lesions in the Rat. Neuropharmacology 2000, 39, 788-805, doi:10.1016/S0028-3908(99)00259-2.

185. Airan, R.D.; Thompson, K.R.; Fenno, L.E.; Bernstein, H.; Deisseroth, K. Temporally Precise in Vivo Control of Intracellular Signalling. Nature 2009, 458, 1025-1029, doi:10.1038/nature07926.

186. Rost, B.R.; Schneider-Warme, F.; Schmitz, D.; Hegemann, P. Optogenetic Tools for Subcellular Applications in Neuroscience. Neuron 2017, 96, 572-603, doi:10.1016/j .neuron.2017.09.047.

187. Bansal, A.; Shikha, S.; Zhang, Y. Towards Translational Optogenetics. Nat. Biomed. Eng. 2023, 7, 349-369, doi:10.1038/s41551-021-00829-3.

188. Kuga, N.; Sasaki, T.; Takahara, Y.; Matsuki, N.; Ikegaya, Y. Large-Scale Calcium Waves Traveling through Astrocytic Networks in Vivo. J. Neurosci. 2011, 31, 2607-2614, doi:10.1523/JNEUR0SCI.5319-10.2011.

189. Scemes, E.; Giaume, C. Astrocyte Calcium Waves: What They Are and What They Do. Glia 2006, 54, 716-725, doi:10.1002/glia.20374.

190. Roth, B.L. Use of DREADDS. Neuron 2017, 89, 683-694, doi:10.1016/j .neuron.2016.01.040.DREADDs.

191. Armbruster, B.N.; Li, X.; Pausch, M.H.; Herlitze, S.; Roth, B.L. Evolving the Lock to Fit the Key to Create a Family of G Protein-Coupled Receptors Potently Activated by an Inert Ligand. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2007, 104, 5163-5168, doi:10.1073/pnas.0700293104.

192. Dong, S.; Rogan, S.C.; Roth, B.L. Directed Molecular Evolution of DREADDs: A Generic Approach to Creating next-Generation RASSLs. Nat. Protoc. 2010, 5, 561573, doi:10.1038/nprot.2009.239.

193. Kano, H.; Toyama, Y.; Imai, S.; Iwahashi, Y.; Mase, Y.; Yokogawa, M.; Osawa, M.; Shimada, I. Structural Mechanism Underlying G Protein Family-Specific

Regulation of G Protein-Gated Inwardly Rectifying Potassium Channel. Nat. Commun. 2019, 10, 2008, doi:10.1038/s41467-019-10038-x.

194. Semyanov, A.; Verkhratsky, A. Astrocytic Processes: From Tripartite Synapses to the Active Milieu. Trends Neurosci. 2021, 44, 781-792, doi:10.1016/j.tins.2021.07.006.

195. Yizhar, O.; Wiegert, J.S. Designer Drugs for Designer Receptors: Unlocking the Translational Potential of Chemogenetics. Trends Pharmacol. Sci. 2019, 40, 362364, doi: 10.1016/j.tips.2019.04.010.

196. Song, J.; Patel, R. V; Sharif, M.; Ashokan, A.; Michaelides, M. Chemogenetics as a Neuromodulatory Approach to Treating Neuropsychiatry Diseases and Disorders. Mol. Ther. 2022, 30, 990-1005, doi:10.1016/j.ymthe.2021.11.019.

197. Campbell, E.J.; Marchant, N.J. The Use of Chemogenetics in Behavioural Neuroscience: Receptor Variants, Targeting Approaches and Caveats. Br. J. Pharmacol. 2018, 175, 994-1003, doi:10.1111/bph.14146.

198. Hernández-Martín, N.; Martínez, M.G.; Bascuñana, P.; Fernández de la Rosa, R.; García-García, L.; Gómez, F.; Solas, M.; Martín, E.D.; Pozo, M.A. Astrocytic Ca2+ Activation by Chemogenetics Mitigates the Effect of Kainic Acid-Induced Excitotoxicity on the Hippocampus. Glia 2024, 1-14, doi:10.1002/glia.24607.

199. Oblak, A.L.; Lin, P.B.; Kotredes, K.P.; Pandey, R.S.; Garceau, D.; Williams, H.M.; Uyar, A.; O'Rourke, R.; O'Rourke, S.; Ingraham, C. h gp. Comprehensive Evaluation of the 5XFAD Mouse Model for Preclinical Testing Applications: A MODEL-AD Study. Front. Aging Neurosci. 2021, 13, 1-22, doi:10.3389/fnagi.2021.713726.

200. Sipion, M.; Ferreira, F.M.; Scholler, J.; Brana, C.; Gora, M.; Kouvas, G.; Barthet, G.; Sobolewski, A. A Randomized, Blinded Study of Photobiomodulation in a Mouse Model of Alzheimer's Disease Showed No Preventive Effect. Sci. Rep. 2023, 13, 1-10, doi:10.1038/s41598-023-47039-2.

201. Ilina, A.; Linkova, N. A Transgenic 5xFAD-M Line of Mice for Dendritic Spine Morphology Analysis in Alzheimer's Disease. Brain Sci. 2023, 13, doi:10.3390/brainsci13020307.

202. Osten, P.; Cetin, A.; Komai, S.; Eliava, M.; Seeburg, P.H. Stereotaxic Gene Delivery in the Rodent Brain. Nat. Protoc. 2007, 1, 3166-3173, doi:10.1038/nprot.2006.450.

203. Vorhees, C. V.; Williams, M.T. Morris Water Maze: Procedures for Assessing Spatial and Related Forms of Learning and Memory. Nat. Protoc. 2006, 1, 848858, doi:10.1038/nprot.2006.116.

204. Rodriguez, A.; Ehlenberger, D.B.; Dickstein, D.L.; Hof, P.R.; Wearne, S.L. Automated Three-Dimensional Detection and Shape Classification of Dendritic Spines from Fluorescence Microscopy Images. PLoS One 2008, 3, doi:10.1371/journal.pone.0001997.

205. Sun, S.; Zhang, H.; Liu, J.; Popugaeva, E.; Xu, N.-J.; Feske, S.; White, C.L.; Bezprozvanny, I. Reduced Synaptic STIM2 Expression and Impaired Store-Operated Calcium Entry Cause Destabilization of Mature Spines in Mutant Presenilin Mice. Neuron 2014, 82, 79-93, doi:10.1016/j.neuron.2014.02.019.

206. Zernov, N.; Bezprozvanny, I.; Popugaeva, E. CaMKIIß Knockdown Decreases Store-Operated Calcium Entry in Hippocampal Dendritic Spines. IBRO Neurosci. Reports 2022, 12, 90-97, doi:10.1016/j.ibneur.2022.01.001.

207. Schindelin, J.; Arganda-Carreras, I.; Frise, E.; Kaynig, V.; Longair, M.; Pietzsch, T.; Preibisch, S.; Rueden, C.; Saalfeld, S.; Schmid, B. h gp. Fiji: An Open-Source Platform for Biological-Image Analysis. Nat. Methods 2012, 9, 676-682, doi:10.1038/nmeth.2019.

208. Arzt, M.; Deschamps, J.; Schmied, C.; Pietzsch, T.; Schmidt, D.; Tomancak, P.; Haase, R.; Jug, F. LABKIT: Labeling and Segmentation Toolkit for Big Image Data. Front. Comput. Sci. 2022, 4, 1-12, doi:10.3389/fcomp.2022.777728.

209. Bushong, E.A.; Martone, M.E.; Jones, Y.Z.; Ellisman, M.H. Protoplasmic Astrocytes in CA1 Stratum Radiatum Occupy Separate Anatomical Domains. J. Neurosci. 2002, 22, 183-192, doi:10.1523/jneurosci.22-01-00183.2002.

210. Schneider, C.A.; Rasband, W.S.; Eliceiri, K.W. NIH Image to ImageJ: 25 Years of Image Analysis. Nat. Methods 2012, 9, 671-675, doi:10.1038/nmeth.2089.

211. Crouzin, N.; Baranger, K.; Cavalier, M.; Marchalant, Y.; Cohen-Solal, C.; Roman,

F.S.; Khrestchatisky, M.; Rivera, S.; Feron, F.; Vignes, M. Area-Specific Alterations of Synaptic Plasticity in the 5XFAD Mouse Model of Alzheimer's Disease: Dissociation between Somatosensory Cortex and Hippocampus. PLoS One 2013, 8, 4-12, doi:10.1371/journal.pone.0074667.

212. Hwang, K.D.; Bak, M.S.; Kim, S.J.; Rhee, S.; Lee, Y.S. Restoring Synaptic Plasticity and Memory in Mouse Models of Alzheimer's Disease by PKR Inhibition. Mol. Brain 2017, 10, 1-10, doi:10.1186/s13041-017-0338-3.

213. Wang, M.; Jo, J.; Song, J. Adiponectin Improves Long-Term Potentiation in the 5XFAD Mouse Brain. Sci. Rep. 2019, 9, 1-8, doi:10.1038/s41598-019-45509-0.

214. Lissek, S.; Powers, A.S.; McClure, E.B.; Phelps, E.A.; Woldehawariat, G.; Grillon, C.; Pine, D.S. Classical Fear Conditioning in the Anxiety Disorders: A Meta-Analysis. Behav. Res. Ther. 2005, 43, 1391-1424, doi:10.1016/j.brat.2004.10.007.

215. Shoji, H.; Takao, K.; Hattori, S.; Miyakawa, T. Contextual and Cued Fear Conditioning Test Using a Video Analyzing System in Mice. J. Vis. Exp. 2014, doi:10.3791/50871.

216. Kimura, R.; Ohno, M. Impairments in Remote Memory Stabilization Precede Hippocampal Synaptic and Cognitive Failures in 5XFAD Alzheimer Mouse Model. Neurobiol. Dis. 2009, 33, 229-235, doi:10.1016/j.nbd.2008.10.006.

217. Yang, E.J.; Mahmood, U.; Kim, H.; Choi, M.; Choi, Y.; Lee, J.P.; Chang, M.J.; Kim, H.S. Alterations in Protein Phosphorylation in the Amygdala of the 5XFamilial Alzheimer's Disease Animal Model. J. Pharmacol. Sci. 2017, 133, 261-267, doi:10.1016/j.jphs.2017.03.005.

218. Gur, E.; Fertan, E.; Alkins, K.; Wong, A.A.; Brown, R.E.; Balci, F. Interval Timing Is Disrupted in Female 5xFAD Mice: An Indication of Altered Memory Processes. J. Neurosci. Res. 2019, 97, 817-827, doi:10.1002/jnr.24418.

219. Runge, K.; Cardoso, C.; de Chevigny, A. Dendritic Spine Plasticity: Function and Mechanisms. Front. Synaptic Neurosci. 2020, 12, doi:10.3389/fnsyn.2020.00036.

220. Frankfurt, M.; Luine, V. The Evolving Role of Dendritic Spines and Memory: Interaction(s) with Estradiol. Horm. Behav. 2015, 74, 28-36, doi:10.1016/j.yhbeh.2015.05.004.

221. Pchitskaya, E.; Bezprozvanny, I. Dendritic Spines Shape Analysis—Classification or Clusterization? Perspective. Front. Synaptic Neurosci. 2020, 12, doi:10.3389/fnsyn.2020.00031.

222. Popugaeva, E.; Pchitskaya, E.; Speshilova, A.; Alexandrov, S.; Zhang, H.; Vlasova, O.; Bezprozvanny, I. STIM2 Protects Hippocampal Mushroom Spines from Amyloid Synaptotoxicity. Mol. Neurodegener. 2015, 10, 1-13, doi:10.1186/s13024-015-0034-7.

223. Zhang, H.; Wu, L.; Pchitskaya, E.; Zakharova, O.; Saito, T.; Saido, T.; Bezprozvanny, I. Neuronal Store-Operated Calcium Entry and Mushroom Spine Loss in Amyloid Precursor Protein Knock-in Mouse Model of Alzheimer's Disease. J. Neurosci. 2015, 35, 13275-13286, doi:10.1523/JNEUR0SCI.1034-15.2015.

224. Smith, D.L.; Pozueta, J.; Gong, B.; Arancio, O.; Shelanski, M. Reversal of Long-Term Dendritic Spine Alterations in Alzheimer Disease Models. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009, 106, 16877-16882, doi:10.1073/pnas.0908706106.

225. Vorhees, C. V.; Williams, M.T. Assessing Spatial Learning and Memory in Rodents. ILAR J. 2014, 55, 310-332, doi:10.1093/ilar/ilu013.

226. Redish, A.D.; Touretzky, D.S. The Role of the Hippocampus in Solving the Morris Water Maze. Neural Comput. 1998, 10, 73-111, doi:10.1162/089976698300017908.

227. Kang, S.; Kim, J.; Chang, K.A. Spatial Memory Deficiency Early in 6xTg Alzheimer's Disease Mouse Model. Sci. Rep. 2021, 11, 1-15, doi:10.1038/s41598-020-79344-5.

228. Ullah, R.; Ali, G.; Ahmad, N.; Akram, M.; Kumari, G.; Amin, M.U.; Umar, M.N. Attenuation of Spatial Memory in 5xfad Mice by Halting Cholinesterases, Oxidative Stress and Neuroinflammation Using a Cyclopentanone Derivative. Pharmaceuticals 2020, 13, 1-18, doi:10.3390/ph13100318.

229. O'Leary, T.P.; Brown, R.E. Visuo-Spatial Learning and Memory Impairments in the 5xFAD Mouse Model of Alzheimer's Disease: Effects of Age, Sex, Albinism, and Motor Impairments. Genes, Brain Behav. 2022, 21, 1-20, doi:10.1111/gbb.12794.

230. Liang, K.C.; Hon, W.; Tyan, Y.M.; Liao, W.L. Involvement of Hippocampal NMDA and AMPA Receptors in Acquisition, Formation and Retrieval of Spatial Memory in the Morris Water Maze. Chin. J. Physiol. 1994, 37, 201-212.

231. Alexander, G.M.; Rogan, S.C.; Abbas, A.I.; Armbruster, B.N.; Pei, Y.; Allen, J.A.; Nonneman, R.J.; Hartmann, J.; Moy, S.S.; Nicolelis, M.A. h gp. Remote Control of Neuronal Activity in Transgenic Mice Expressing Evolved G Protein-Coupled Receptors. Neuron 2009, 63, 27-39, doi:10.1016/j.neuron.2009.06.014.

232. Abdelhak, A.; Foschi, M.; Abu-Rumeileh, S.; Yue, J.K.; D'Anna, L.; Huss, A.; Oeckl, P.; Ludolph, A.C.; Kuhle, J.; Petzold, A. h gp. Blood GFAP as an Emerging Biomarker in Brain and Spinal Cord Disorders. Nat. Rev. Neurol. 2022, 18, 158172, doi:10.1038/s41582-021-00616-3.

233. Lei, J.; Gao, G.; Feng, J.; Jin, Y.; Wang, C.; Mao, Q.; Jiang, J. Glial Fibrillary Acidic Protein as a Biomarker in Severe Traumatic Brain Injury Patients: A Prospective Cohort Study. Crit. Care 2015, 19, 1-12, doi:10.1186/s13054-015-1081-8.

234. Xu, S.; Sun, Q.; Fan, J.; Jiang, Y.; Yang, W.; Cui, Y.; Yu, Z.; Jiang, H.; Li, B. Role of Astrocytes in Post-Traumatic Epilepsy. Front. Neurol. 2019, 10, 1-10, doi:10.3389/fneur.2019.01149.

235. Sano, F.; Shigetomi, E.; Shinozaki, Y.; Tsuzukiyama, H.; Saito, K.; Mikoshiba, K.; Horiuchi, H.; Cheung, D.L.; Nabekura, J.; Sugita, K. h gp. Reactive Astrocyte-Driven Epileptogenesis Is Induced by Microglia Initially Activated Following Status Epilepticus. JCIInsight 2021, 6, 1-15, doi:10.1172/jci.insight.135391.

236. Su, Z. zhong; Leszczyniecka, M.; Kang, D. chul; Sarkar, D.; Chao, W.; Volsky, D.J.; Fisher, P.B. Insights into Glutamate Transport Regulation in Human Astrocytes: Cloning of the Promoter for Excitatory Amino Acid Transporter 2 (EAAT2). Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2003, 100, 1955-1960, doi:10.1073/pnas.0136555100.

237. Zhang, H.; Fang, H.; Liu, D.; Zhang, Y.; Adu-Amankwaah, J.; Yuan, J.; Tan, R.; Zhu, J. Applications and Challenges of Rhodopsin-Based Optogenetics in Biomedicine. Front. Neurosci. 2022, 16, doi:10.3389/fnins.2022.966772.

238. Urban, D.J.; Roth, B.L. DREADDs (Designer Receptors Exclusively Activated by

Designer Drugs): Chemogenetic Tools with Therapeutic Utility. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2015, 55, 399-417, doi:10.1146/annurev-pharmtox-010814-124803.

239. Vardy, E.; Robinson, J.E.; Li, C.; Olsen, R.H.J.; DiBerto, J.F.; Giguere, P.M.; Sassano, F.M.; Huang, X.P.; Zhu, H.; Urban, D.J. h gp. A New DREADD Facilitates the Multiplexed Chemogenetic Interrogation of Behavior. Neuron 2015, 86, 936-946, doi:10.1016/j.neuron.2015.03.065.

240. Chen, Y.; Fu, A.K.Y.; Ip, N.Y. Synaptic Dysfunction in Alzheimer's Disease: Mechanisms and Therapeutic Strategies. Pharmacol. Ther. 2019, 195, 186-198, doi:10.1016/j .pharmthera.2018.11.006.

241. Roda, A.R.; Villegas, S.; Esquerda-Canals, G.; Marti-Clua, J. Cognitive Impairment in the 3xtg-Ad Mouse Model of Alzheimer's Disease Is Affected by Aß-Immunotherapy and Cognitive Stimulation. Pharmaceutics 2020, 12, 1-21, doi:10.3390/pharmaceutics12100944.

242. Stevens, L.M.; Brown, R.E. Reference and Working Memory Deficits in the 3xTg-AD Mouse between 2 and 15-Months of Age: A Cross-Sectional Study. Behav. Brain Res. 2015, 278, 496-505, doi:10.1016/j.bbr.2014.10.033.

243. Zernov, N.; Veselovsky, A. V.; Poroikov, V. V.; Melentieva, D.; Bolshakova, A.; Popugaeva, E. New Positive TRPC6 Modulator Penetrates Blood-Brain Barrier, Eliminates Synaptic Deficiency and Restores Memory Deficit in 5xFAD Mice. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, doi:10.3390/ijms232113552.

244. Zhang, H.; Knight, C.; Chen, S.R.W.; Bezprozvanny, I. A Gating Mutation in Ryanodine Receptor Type 2 Rescues Phenotypes of Alzheimer's Disease Mouse Models by Upregulating Neuronal Autophagy. J. Neurosci. 2023, 43, 1441-1454, doi:10.1523/JNEUROSCI.1820-22.2022.

245. Wang, M.; Ramasamy, V.S.; Samidurai, M.; Jo, J. Acute Restraint Stress Reverses Impaired LTP in the Hippocampal CA1 Region in Mouse Models of Alzheimer's Disease. Sci. Rep. 2019, 9, 1-9, doi:10.1038/s41598-019-47452-6.

246. Gewirtz, J.C.; McNish, K.A.; Davis, M. Is the Hippocampus Necessary for Contextual Fear Conditioning? Behav. Brain Res. 2000, 110, 83-95,

doi:10.1016/S0166-4328(99)00187-4.

247. Raineki, C.; Holman, P.J.; Debiec, J.; Bugg, M.; Beasley, A.; Sullivan, R.M. Functional Emergence of the Hippocampus in Context Fear Learning in Infant Rats. Hippocampus 2010, 20, 1037-1046, doi:10.1002/hipo.20702.

248. Xiao, C.; Liu, Y.; Xu, J.; Gan, X.; Xiao, Z. Septal and Hippocampal Neurons Contribute to Auditory Relay and Fear Conditioning. Front. Cell. Neurosci. 2018, 12, 1-17, doi:10.3389/fncel .2018.00102.

249. Victoroff, J.; Lin, F. V; Coburn, K.L.; Shillcutt, S.D.; Voon, V.; Ducharme, S. Noncognitive Behavioral Changes Associated With Alzheimer's Disease: Implications of Neuroimaging Findings. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2018, 30, 14-21, doi:10.1176/appi .neuropsych. 16080155.

250. Ma, C.; Hong, F.; Yang, S. Amyloidosis in Alzheimer's Disease: Pathogeny, Etiology, and Related Therapeutic Directions. Molecules 2022, 27, doi:10.3390/molecules27041210.

251. Danysz, W.; Parsons, C.G. Alzheimer's Disease, ß-Amyloid, Glutamate, NMDA Receptors and Memantine - Searching for the Connections. Br. J. Pharmacol. 2012, 167, 324-352, doi:10.1111/j.1476-5381.2012.02057.x.

252. Mothet, J.P.; Parent, A.T.; Wolosker, H.; Brady, R.O.; Linden, D.J.; Ferris, C.D.; Rogawski, M.A.; Snyder, S.H. D-Serine Is an Endogenous Ligand for the Glycine Site of the N-Methyl-D-Aspartate Receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2000, 97, 4926-4931, doi:10.1073/pnas.97.9.4926.

253. Hashimoto, K.; Fukushima, T.; Shimizu, E.; Okada, S.I.; Komatsu, N.; Okamura, N.; Koike, K.; Koizumi, H.; Kumakiri, C.; Imai, K. h gp. Possible Role of D-Serine in the Pathophysiology of Alzheimer's Disease. Prog. Neuro-Psychopharmacology Biol. Psychiatry 2004, 28, 385-388, doi:10.1016/j.pnpbp.2003.11.009.

254. Le Douce, J.; Maugard, M.; Veran, J.; Matos, M.; Jégo, P.; Vigneron, P.A.; Faivre, E.; Toussay, X.; Vandenberghe, M.; Balbastre, Y. h gp. Impairment of Glycolysis-Derived L-Serine Production in Astrocytes Contributes to Cognitive Deficits in Alzheimer's Disease. Cell Metab. 2020, 31, 503-517.e8, doi:10.1016/j.cmet.2020.02.004.

255. Bado, P.; Madeira, C.; Vargas-Lopes, C.; Moulin, T.C.; Wasilewska-Sampaio, A.P.; Maretti, L.; De Oliveira, R. V.; Amaral, O.B.; Panizzutti, R. Effects of Low-Dose d-Serine on Recognition and Working Memory in Mice. Psychopharmacology (Berl). 2011, 218, 461-470, doi:10.1007/s00213-011-2330-4.

256. Parsons, C.G.; Stöffler, A.; Danysz, W. Memantine: A NMDA Receptor Antagonist That Improves Memory by Restoration of Homeostasis in the Glutamatergic System - Too Little Activation Is Bad, Too Much Is Even Worse. Neuropharmacology 2007, 53, 699-723, doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013.

257. Noriega-Prieto, J.A.; Araque, A. Sensing and Regulating Synaptic Activity by Astrocytes at Tripartite Synapse. Neurochem. Res. 2021, 46, 2580-2585, doi:10.1007/s11064-021-03317-x.

258. Abdul, H.M.; Sama, M.A.; Furman, J.L.; Mathis, D.M.; Beckett, T.L.; Weidner, A.M.; Patel, E.S.; Baig, I.; Murphy, M.P.; LeVine, H. h gp. Cognitive Decline in Alzheimer's Disease Is Associated with Selective Changes in Calcineurin/NFAT Signaling. J. Neurosci. 2009, 29, 12957-12969, doi:10.1523/JNEUROSCI.1064-09.2009.

259. Han, X.; Yang, L.; Du, H.; Sun, Q.; Wang, X.; Cong, L.; Liu, X.; Yin, L.; Li, S.; Du, Y. Insulin Attenuates Beta-Amyloid-Associated Insulin/Akt/EAAT Signaling Perturbations in Human Astrocytes. Cell. Mol. Neurobiol. 2016, 36, 851-864, doi:10.1007/s10571-015-0268-5.

260. G Wood, O.; Y Yeung, J.; Kwakowsky, A. Is EAAT2 a Potential Therapeutic Intervention Target for Alzheimer's Disease? Neural Regen. Res. 2022, 0, 0, doi:10.4103/1673-5374.363834.

261. Takahashi, K.; Kong, Q.; Lin, Y.; Stouffer, N.; Schulte, D.A.; Lai, L.; Liu, Q.; Chang, L.C.; Dominguez, S.; Xing, X. h gp. Restored Glial Glutamate Transporter EAAT2 Function as a Potential Therapeutic Approach for Alzheimer's Disease. J. Exp. Med. 2015, 212, 319-332, doi:10.1084/jem.20140413.

262. Greenamyre, J.T.; Maragos, W.F.; Albin, R.L.; Penney, J.B.; Young, A.B. Glutamate Transmission and Toxicity in Alzheimer's Disease. Prog.

Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1988, 12, 421-430, doi:10.1016/0278-5846(88)90102-9.

263. Anggono, V.; Tsai, L.H.; Götz, J. Glutamate Receptors in Alzheimer's Disease: Mechanisms and Therapies. Neural Plast. 2016, 2016, doi:10.1155/2016/8256196.

264. Choi, D.W. Ionic Dependence of Glutamate Neurotoxicity. J. Neurosci. 1987, 7, 369-379, doi:10.1523/jneurosci.07-02-00369.1987.

265. Koh, J.Y.; Choi, D.W. Selective Blockade of Non-NMDA Receptors Does Not Block Rapidly Triggered Glutamate-Induced Neuronal Death. Brain Res. 1991, 548, 318-321, doi:10.1016/0006-8993(91)91140-v.

266. Choi, D.W. Glutamate Neurotoxicity and Diseases of the Nervous System. Neuron 1988, 1, 623-634, doi:10.1016/0896-6273(88)90162-6.

267. Gomez, J.L.; Bonaventura, J.; Lesniak, W.; Mathews, W.B.; Sysa-Shah, P.; Rodriguez, L.A.; Ellis, R.J.; Richie, C.T.; Harvey, B.K.; Dannals, R.F. h gp. Chemogenetics Revealed: DREADD Occupancy and Activation via Converted Clozapine. Science (80-.). 2017, 357, 503-507, doi:10.1126/science.aan2475.

268. Zhan, J.; Komal, R.; Keenan, W.T.; Hattar, S.; Fernandez, D.C. Non-Invasive Strategies for Chronic Manipulation of DREADD-Controlled Neuronal Activity. J. Vis. Exp. 2019, doi:10.3791/59439.

269. Saggu, S.; Bai, A.; Aida, M.; Rehman, H.; Pless, A.; Ware, D.; Deak, F.; Jiao, K.; Wang, Q. Monoamine Alterations in Alzheimer's Disease and Their Implications in Comorbid Neuropsychiatric Symptoms. GeroScience 2024, doi:10.1007/s11357-024-01359-x.

270. Mendez, M.F. Degenerative Dementias: Alterations of Emotions and Mood Disorders. Handb. Clin. Neurol. 2021, 183, 261-281, doi:10.1016/B978-0-12-822290-4.00012-8.

271. Bellaver, B.; Povala, G.; Ferreira, P.C.L.; Ferrari-Souza, J.P.; Leffa, D.T.; Lussier, F.Z.; Benedet, A.L.; Ashton, N.J.; Triana-Baltzer, G.; Kolb, H.C. h gp. Astrocyte Reactivity Influences Amyloid-ß Effects on Tau Pathology in Preclinical Alzheimer's Disease. Nat. Med. 2023, 29, 1775-1781, doi:10.1038/s41591-023-02380-x.

272. Cho, J.; Lee, S.; Kook, Y.H.; Park, J.; Heo, W. Do; Lee, C.J.; Kim, H.I. Optogenetic Calcium Modulation in Astrocytes Enhances Post-Stroke Recovery in Chronic Capsular Infarct. Sci. Adv. 2025, 11, 1-14, doi:10.1126/sciadv.adn7577.