Влияние новой коронавирусной инфекции на микробиоту кишечника беременных женщин и их новорожденных детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Бембеева Байр Очировна

• Бембеева Байр Очировна
• кандидат наук
• 2026

Оглавление диссертации кандидат наук Бембеева Байр Очировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (СОУШ-19) И МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Пандемия новой коронавнрусной инфекции: история возникновения

1.2 Беременность и новая коронавирусная инфекция

1.3 Возникновение пост-СОУШ-19 симптомов, в том числе у беременных женщин

1.4 Влияние новой коронавнрусной инфекции на микробиоту кишечника человека

1.5 Нарушение состава микробиоты кишечника за счет изменения метаболизма бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот как маркер степени тяжести СОУШ-19

1.6 Коррекция нарушения состава микробиоты кишечника при СОУШ-19 про биотическими препаратами, содержащими метаболиты бактерий-продуцентов

короткоцепочечных жирных кислот

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Общеклинические методы исследования

2.2.2 Метод культуромики

2.2.3 Идентификация выделенных микроорганизмов

2.2.4 Молекулярно-биологический метод

2.2.5 Статистический анализ полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика беременных женщин, перенесших СОУШ-19 во время беременности, и их новорожденных детей

3.2 Изучение состава микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах, и здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе

3.2.1 Оценка состава микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах, и здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе, методом культуромики

3.2.2 Оценка состава микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах, и здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе, молекулярно-биологическим методом (ПЦР в режиме реального времени)

3.3 Изучение состава микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных у женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах беременности, и у здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе, методом культуромики

3.3.1 Оценка состава микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных у женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах беременности, и у здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе, методом культуромики

3.3.2 Изучение состава микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных естественным путем и путем операции кесарево сечение у женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах беременности, и у здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе, методом культуромики

3.4 Сравнительная оценка состава микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших COVID-19 в III триместре, и их новорожденных детей (пара мать-ребенок)

3.4.1 Оценка состава микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших COVID-19 в III триместре в зависимости от тяжести заболевания

3.4.2 Оценка состава микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных у матерей, перенесших COVID-19 в III триместре в зависимости от тяжести заболевания

3.4.3 Оценка состава мнкробноты кишечника беременных женщин, перенесших СОУШ-19 в III триместре в среднетяжелой форме, и их новорожденных детей

(пара мать-ребенок)

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ КУЛЬТИВИРОВАНИЯ И СОХРАНЕНИЯ ОБЛИГАТНО-АНАЭРОБНЫХ БАКТЕРИЙ, КРАЙНЕ ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ К КИСЛОРОДУ, ПРОДУЦИРУЮЩИХ КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, - КАНДИДАТОВ В ПРОБИОТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА

4.1 Совершенствование методики культивирования труднокультивируемых облигатно-анаэробных бактерий, крайне чувствительных к кислороду, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты

4.2 Оптимизация методов длительного хранения труднокультивируемых облигатно-анаэробных бактерий, потенциальных кандидатов в пробиотические

лекарственные средства

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

188

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние новой коронавирусной инфекции на микробиоту кишечника беременных женщин и их новорожденных детей»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Новая коронавирусная инфекция (COVID-19 (COronaVirus Disease 2019)), которая впервые была зарегистрирована 17 ноября 2019 года, вызвала глобальную пандемию [42; 102]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более чем за четыре года зарегистрировано почти 775 миллионов случаев заболевания и более 7 миллионов смертельных исходов во всем мире [197]. Возбудитель инфекции - вирус SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2) продолжает распространяться по всему миру, является высококонтагиозным и поражает эпителий нижних дыхательных путей, вызывая тяжелую пневмонию, острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и полиорганную недостаточность, что может привести к смертельному исходу. SARS-CoV-2 поражает эпителиальные клетки, проникая в них через молекулярные ворота ангиотензин-превращающего фермента 2 (АСЕ2) или белка Basigin [177]. Клетки с высоким уровнем АСЕ2 выстилают легкие и желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) [98, 189], что и определяет разнообразие клинических симптомов при COVID-19: лихорадка, кашель, миалгии, слабость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе [189].

Китайскими учеными уже в первые месяцы пандемии стали проводиться исследования по изучению микробиоты кишечника (МК) пациентов с различной степенью тяжести COVID-19, которые показали, что у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, уменьшается количество полезных представителей МК и возрастает доля условно-патогенных бактерий. Изменение этого соотношения прямо коррелирует с тяжестью течения COVID-19. Таким образом, МК влияет на локальный иммунный ответ в легких через перекрёстное взаимодействие, составляющее «ось кишечник-легкие» [87, 134, 139, 189]. «Ось кишечник-легкие» имеет двунаправленное взаимодействие: кишечные микробные метаболиты, проникая в кровь, влияют на состояние легких,

а воспаление, возникающее в легких, за счет иммунных клеток приводит к изменению МК [65, 134, 139].

Помимо этого установлено, что вирусная РНК SARS-CoV-2 может длительно, до 42 дней, выделяться из кала и до 90 дней присутствовать в эпителии кишечника после выздоровления [180, 182, 196], что может являться причиной развития отдаленных последствий перенесенной инфекции. Признаками «пост-СО VID-19» являются симптомы, возникшие во время или после заболевания на протяжении более 12 недель (усталость, боль в суставах, головная боль, кашель, одышка) [9]. Длительное воспаление в кишечнике на фоне COVID-19 сопровождается уменьшением облигатно-анаэробных бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), таких как Faecalibacterium prausnitzii (F. prausnitzii), Dorea sp., Blautia sp., Roseburia. sp., Ruminococcus sp., Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) и других, что отражается на длительном восстановлении МК после перенесенной инфекции.

Бактерии-продуценты КЦЖК рассматриваются как перспективные кандидаты для разработки пробиотиков «следующего поколения» (next generation probiotics - NGPs), поскольку их метаболиты могут восстанавливать иммунный барьер кишечника путем коррекции состава МК или легких через «ось кишечник-легкие» [62]. Однако указанные бактерии сложно культивировать и сохранять, так для культивирования требуются специальные питательные среды и условия, а для сохранения необходимы оптимальные условия лиофилизации или криоконсервации с подбором криопротектора [24].

По данным литературы, у беременных женщин частота возникновения отдаленных симптомов COVID-19 составляла около 17% [36]. У большинства из них инфекция протекала бессимптомно, либо с симптомами от легкой до умеренной степени тяжести, как и у небеременных женщин, и не требовала госпитализации [36, 145]. У беременных женщин, госпитализированных с COVID-19, чаще всего отмечались лихорадка и одышка. На фоне лечения у 45% пациенток наступало улучшение, и они были выписаны с продолжающейся беременностью, у 46% - на сроке 32-36 недель беременности возникали

преждевременные роды, и только у 7,6% развилась тяжелая пневмония и полиорганная недостаточность, потребовавшая экстренного родоразрешения, интенсивной терапии и, в ряде случаев, экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [110; 157].

На сегодняшний день МК беременных женщин мало изучена, тем более при инфицировании вирусом SARS-CoV-2. Поэтому несомненно вызывает научный интерес вопрос: изменяется ли состав МК беременных при различной степени тяжести течения COVID-19 во II-III триместре беременности, влияет ли COVID-19 на МК их новорожденных детей, а также возможна ли коррекция состава микробиоты пробиотиками?

Степень разработанности темы исследования

В работах ряда авторов приведены данные о влиянии COVID-19 на качественный и количественный состав МК [24,27,28, 58, 92,123,127,150,162, 164,186, 190, 195], однако в доступной литературе имеются единичные сообщения о влиянии вируса SARS-CoV-2 на МК беременных женщин и их новорожденных детей[86; 101; 103].

Данные, иллюстрирующие взаимосвязь тяжести течения инфекции с изменением состава МК человека и развития «пост-СОУШ-19» симптомов, широко представлены в отечественной и зарубежной литературе [27,29, 55,94,103, 111, 149, 159, 163, 190, 192], но исследования в этом направлении, проведенные на когорте беременных женщин и их новорожденных детей, отсутствуют.

В работах зарубежных авторов приведены результаты исследований, посвященных влиянию коррекции состава МК на тяжесть течения COVID-19 с применением пробиотиков «следующего поколения», включающие комменсальные бактерии-продуценты КЦЖК, для культивирования которых необходимы особые методы культуромики с подбором специальных условий и питательных сред [16, 39, 41, 88, 106, 130, 140, 151, 161].

Цель исследования: изучение влияния новой коронавирусной инфекции на микробиоту кишечника женщин, перенесших инфекцию во время беременности (II-III триместры), а также на микробиоту кишечника их новорожденных детей в раннем неонатальном периоде и предложить методы коррекции ее нарушения.

Задачи исследования:

1. Проанализировать клинико-анамнестические характеристики, участвовавших в исследовании беременных женщин и их новорожденных детей.

2. Изучить состав микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах, методом культуромики и молекулярно-биологическим методом.

3. Изучить состав микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных у женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах беременности.

4. Провести сравнительную оценку состава микробиоты кишечника беременных женщин, перенесших среднетяжелое течение COVID-19 в III триместре, и их новорожденных детей (пара мать - ребенок).

5. Разработать алгоритм выделения облигатно-анаэробных бактерий, крайне чувствительных к кислороду, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, путем совершенствования преаналитического этапа, подбора специальных питательных сред и создания оптимальных условий культивирования.

6. Оптимизировать методы длительного хранения труднокультивируемых облигатно-анаэробных бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, - кандидатов в пробиотические лекарственные средства.

7. Разработать алгоритм исследования микробиоты кишечника беременных женщин и новорожденных детей с учетом выявления труднокультивируемых облигатно-анаэробных бактерий.

Научная новизна исследования

Впервые с помощью комплексного использования культуромики и молекулярно-биологических методов, в том числе секвенирования участка гена 16S рРНК неидентифицируемых бактерий, получены новые данные об особенностях микробиоты кишечника беременных, которые перенесли COVID-19 во II-III триместрах. Показано, что после перенесенной инфекции в микробиоте кишечника женщин наблюдается статистически значимое снижение частоты встречаемости и численности облигатно-анаэробных, бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот: крайне чувствительных к кислороду (Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila), Bacteroides uniformis, Bifidobacterium pseudocaten ulalum, Eggerthella lenta, а также факультативно-анаэробного условно-патогенного вида Enterococcus durans по мере нарастания степени тяжести заболевания.

Впервые получены новые данные об особенностях микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных у женщин, перенесших COVID-19 во II-III триместрах. Показано, что инфекция, перенесенная матерью, влияет на состав микробиоты кишечника новорожденного, при котором отмечается снижение видового разнообразия, которое еще более усугубляется при родоразрешении путем операции кесарево сечение. В составе микробиоты кишечника наблюдается снижение популяции облигатно-анаэробных, бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот - Veillonella parvula и Bifidobacterium longum.

Впервые в Российской Федерации разработана новая высокоэффективная питательная среда для выделения облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот, в том числе Faecalibacterium prausnitzii, что расширяет возможности исследования микробиоты кишечника методом культуромики и обеспечивает получение чистых культур микроорганизмов для конструирования пробиотиков «следующего поколения» (Патент № 2833071 С1 Питательная среда для выделения строго-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду микроорганизмов - продуцентов

короткоцепочечных жирных кислот, в том числе Faecalibacterium prausnitzii (варианты): заявлен 24.05.2024: опубликован: 14.01.2025).

Получены и сохранены чистые культуры 19 видов труднокультивируемых облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот - Anaerostipes hadrus, Anaerobutyricum hallii, Blautia intestinalis, Blautia massiliensis, Blautia provencensis, Blautia wexlerae, Catenibacterium mitsuokai, Christensenella minuta, Coprococcus comes, Coprococcus eutactus, Dorea longicatena, Faecalibacterium prausnitzii, Fusicatenibacter saccharivorans, Intestinimonas butyriciproducens, Roseburia faecis, Ruminococcus faecis, Ruminococcus gnavus, Ruminococcus lactaris, Sutterella stercoricanis, которые составили исследовательскую коллекцию микроорганизмов - кандидатов в пробиотические штаммы с целью дальнейшей разработки препаратов «следующего поколения» для коррекции состава микробиоты кишечника пациентов с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями, в том числе с COVID-19.

Разработаны оптимальные условия лиофилизации и криоконсервации облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду бактерий -продуцентов короткоцепочечных жирных кислот путем модификации состава защитных сред, обеспечивающих повышение их жизнеспособности и значительное увеличение сроков хранения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Комплексное использование метода культуромики и молекулярно-биологических методов расширило представление о качественном и количественном составе микробиоты кишечника беременных женщин и их новорожденных детей, в том числе об облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду, бактериях - продуцентах короткоцепочечных жирных кислот, что в дальнейшем позволит разработать препараты «следующего поколения» для коррекции состава микробиоты кишечника.

Обобщены и систематизированы данные о влиянии вируса SARS-CoV-2 на состав микробиоты кишечника беременных и их новорожденных, что является основанием для разработки новых методов коррекции микробиоты кишечника пациентов с различными инфекционно-воспалительными заболеваниями, в том числе с COVID-19 различной степени тяжести.

Использование разработанной питательной среды для выделения облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду, бактерий позволило получить чистые культуры 19 видов бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот - А. hadrus, А. hallii, В. intestinalis, В. massiliensis, В. provencensis, В. wexlerae, С. mitsuokai, С. minuta, С. comes, С. eutactus, D. longicatena, F. prausnitzii, F. saccharivorans, I. butyriciproducens, Ros. faecis, R. faecis, R. gnavus, R. lactaris, S. stercoricanis, что позволяет расширить диагностические возможности микробиологических лабораторий.

Создана и пополнена внутрилабораторная база данных масс-спектрометров облигатно-анаэробных труднокультивируемых бактерий-продуцентов

короткоцепочечных жирных кислот, которая позволяет с высокой точностью проводить их видовую идентификацию.

Разработан олигонуклеотидный праймер для детекции Faecalibacterium prausnitzii методом полимеразной цепной реакции как в чистой культуре бактерии, так и в биологическом материале, который позволит проводить быструю и точную индикацию бактерии.

На основании полученных результатов разработаны методические рекомендации «Алгоритм исследования микробиоты кишечника беременных женщин и их новорожденных детей».

Методология и методы исследования

Для достижения цели и поставленных задач диссертационного исследования использован комплексный подход в применении микробиологических методов. Проведено проспективное нерандомизированное когортное исследование 60-ти

беременных женщин, которые перенесли COVID-19 во время беременности, которые были разделены на две группы, в зависимости от того, в каком триместре II или III (39 и 21, соответственно) они перенесли инфекцию и 57-ми здоровых беременных женщин, без COVID-19 в анамнезе. Также проведено исследование 117-ти новорожденных детей, которые также были разделены на 3 группы: 39 детей, рожденных у матерей, которые перенесли COVID-19 во II или 21 -в III триместрах беременности и 57 - у здоровых матерей. Кроме того, проведено сравнительное исследование состава МК у женщин, которые перенесли COVID-19 в легкой (п = 15) и среднетяжелой (п = 6) форме в III триместре беременности, и у их новорожденных детей. Пациентам, включенным в исследование, проведен подробный анализ анамнеза заболевания, в том числе, подтвержденных данных перенесенного COVID-19, степени тяжести течения инфекции, течения настоящей беременности и раннего неонатального периода у детей.

Оценку состава МК беременных женщин и их новорожденных детей проводили двумя методами:

- методом культуромики с применением широкого спектра селективных и универсальных питательных сред с использованием видовой идентификацией методом матрично-активированной лазерной десорбционно/ионизационной времяпролётной масс-спектрометрии (MALDI-TOF MS) и секвенированием участка гена 16S рибосомальной РНК неидентифицированных бактерий (по Сэнгеру);

- молекулярно-биологическим методом - ПЦР РВ с использованием набора реагентов для исследования состава микробиоты толстого кишечника в образцах кала (ООО «ДНК-Технология», Россия), имеющего регистрацию в РФ.

Полученные результаты обработаны в статистических программах «Microsoft Excel» (Microsoft office, vl6.72), «Statistica V12» (США) и «MedCalc» (MedCalc, v22.013).

Положения, выносимые на защиту

1. Состав микробиоты кишечника женщин, перенесших COVID-19 во время беременности, характеризуется снижением количества видов бактерий в 1,3 раза, а также изменением баланса микробных сообществ со снижением количества облигатно-анаэробных бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот - Bacteroides uniformis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Eggerthella lenta, Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila, обладающих пробиотическим потенциалом, а также снижением частоты встречаемости условно-патогенного микроорганизма вида Enterococcus durans.

2. Состав микробиоты кишечника новорожденных детей, рожденных у матерей, которые перенесли COVID-19 во время беременности, характеризуется снижением количества видов в 1,26 - 3,6 раза, а также изменением баланса сообщества микроорганизмов со снижением - Veillonella parvula и Bifidobacterium longum при естественном родоразрешении или отсутствием облигатно-анаэробных бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот при оперативном методе родоразрешения.

3. Использование разработанной питательной среды, содержащей рубцовую жидкость, позволило выделять и получать чистые культуры труднокультивируемых облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду, бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот 19 видов, в том числе Faecalibacterium prausnitzii, а лиофилизация с использованием модифицированного криопротектора обеспечивала их длительное сохранение, что в дальнейшем дает возможность конструировать пробиотики «следующего поколения» для коррекции состава микробиоты кишечника, в том числе после перенесенного COVID-19.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность данных обеспечена репрезентативной выборкой пациентов, участовавших в исследовании (117 пар «мать-ребенок»), а также применением современных методов исследования, анализа данных и статистических подходов.

Апробация диссертационной работы проведена на заседании апробационной комиссии №6 от 03.03.2025 года ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях и конгрессах:

- «Актуальные вопросы экспериментальной микробиологии», Курск, 2022 год.

- IV Международная научная конференция «Микробиота человека и животных», Санкт-Петербург, 2022 год.

- «Клиническая диагностика и Персонализированная медицина», Одинцово, 2022 год.

- Первый Российский конгресс по медицинской микробиологии и инфектологии (IРКММИ), Москва, 2023 год.

- Конгресс «Право на жизнь», Москва, 2023 год.

- «Российский диагностический саммит» (РДС), Москва, 2023 год.

- «Межведомственное взаимодействие в лабораторной диагностике: традиции и инновации», Санкт-Петербург, 2023 год.

- Второй российский конгресс по медицинской микробиологии и инфектологии (II РКММИ), Москва, 2024 год.

- «Молекулярная диагностика и биологическая безопасность», Москва, 2024 год.

- 14-я Международная конференция по биоинформатике регуляции и структуры генома/системной биологии (Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology, BGRS/SB-2024), Новосибирск, 2024 г.

- Третий российский конгресс по медицинской микробиологии и инфектологии (IIIРКММИ), Москва, 2025 год.

Внедрение результатов исследования

Разработанные методические рекомендации «Алгоритм исследования микробиоты кишечника беременных женщин и их новорожденных детей» внедрены в практику лаборатории медицинской микробиологии института микробиологии, антимикробной терапии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Получен патент № 2833071 С1 Питательная среда для выделения строго-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду микроорганизмов - продуцентов короткоцепочечных жирных кислот, в том числе ¡<аесаИЬас1егш1п ргашпЫгИ (варианты): заявлен 24.05.2024: опубликован: 14.01.2025, который внедрен в клиническую работу Института микробиологии, антимикробной терапии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационное исследование соответствует паспорту научной специальности 1.5.11 Микробиология (медицинские науки) согласно направлению исследований - продукция биологически активных веществ микроорганизмами, ферменты микроорганизмов, а также симбиотические микробные сообщества, в том числе микробиота человека и животных. Совершенствование метода культуромики позволит выделять бактерии-продуценты КЦЖК и на их основе разрабатывать препараты для коррекции состава МК.

Личный вклад автора

Автор сформулировал и теоретически обосновал рабочую гипотезу, четко опередил цель и задачи исследования, разработал дизайн исследования. Лично автором проводился сбор анамнеза пациенток и научного материала, микробиологические исследования, осуществлялся статистический анализ результатов исследования, также написание статей, диссертационной работы и автореферата.

Автором разработан алгоритм выделения облигатно-анаэробных бактерий, крайне чувствительных к кислороду, продуцирующих КЦЖК, путем совершенствования преаналитического этапа, подбора специальных питательных сред и создания оптимальных условий культивирования, а также оптимизированы методы длительного хранения труднокультивируемых облигатно-анаэробных бактерий, продуцирующих КЦЖК.

Автором лично проведены микробиологические исследования женщинам, перенесшим СОУШ-19 во время беременности (п=117), и их новорожденным детям (п=117).

Автор лично участвовал в разработке питательной среды для выделения облигатно-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду, бактерий, а также в разработке методических рекомендаций «Алгоритм исследования микробиоты кишечника беременных женщин и их новорожденных детей».

Список опубликованных работ в научной печати

По теме диссертационного исследования опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 в журналах, рецензируемых Высшей Аттестационной Комиссией (ВАК), из которых 1 патент РФ на изобретение:

1. Бембеева, Б. О. Становление микробиоты кишечника на первом году жизни у детей, рожденных естественным путем и путем кесарева сечения / Б. О. Бембеева, Е. Л. Исаева, В. В. Муравьева [и др.] // Актуальные вопросы

экспериментальной микробиологии: теория, методология, практика, инноватика. - Курск, 2022. - С. 85-88.

2. Бембеева, Б. О. Становление микробиоты кишечника доношенных и поздних недоношенных детей, рожденных самопроизвольно и путем операции кесарево сечение / Б. О. Бембеева, Т. В. Припутневич, Е. JI. Исаева [и др.] // Неонатология: новости, мнения, обучение. - 2023. - Т. 11, № 1. - С. 42-56.

3. Бембеева, Б. О. Ретроспективный анализ телемедицинских консультаций, проведенных беременным и родильницам с новой коронавирусной инфекцией COVID-19 / Б. О. Бембеева, Н. В. Шабанова, А. В. Пырегов [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2023. - № 4. - С. 50-57.

4. Бембеева, Б. О. Микробиота кишечника беременных женщин, перенесших новую коронавирусную инфекцию во II-III триместре / Б. О. Бембеева, П. А. Денисов, К. Н. Жигалова [и др.] // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. - 2024. - С. 284.

5. Бембеева, Б. О. Изучение кишечной микробиоты методом культуромики / Б. О. Бембеева, Е. Л. Исаева, В. В. Муравьева [и др.] // Бактериология. - 2024. - Т. 9, № 1.

6. Бембеева, Б. О. Кишечная микробиота беременных женщин и их новорожденных детей в норме и при различных патологических состояниях / Б. О. Бембеева, Е. Л. Исаева, О. В. Нечаева // Успехи медицинской микологии. -2024.-Т. 26.-С. 137-141.

7. Бембеева, Б. О. Влияние COVID-19 на микробиоту кишечника беременных женщин (обзор литературы) / Б. О. Бембеева, Т. В. Припутневич, Н. В. Долгушина // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2024. - № 23(5). -С. 92-98.

8. Бембеева, Б. О. Оптимизация условий сохранения труднокультивируемых экстремально чувствительных к кислороду облигатно-анаэробных бактерий кишечной микробиоты как кандидатов в пробиотические штаммы / Б. О. Бембеева, Е. Л. Исаева, В. В. Муравьева [и др.] // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. - 2024. - № 23(6). - С. 54-60.

9. Бембеева, Б. О. Поиск перспективных штаммов Faecalibacterium prausnitzii для создания метабиотика нового поколения. Т. В. Припутневич, К. Н. Жигалова, В. В. Муравьёва [и др.] // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. - 2025. - т. 14, №1, Электронное приложение, с. 329-331.

10. Патент № 2833071 Cl Питательная среда для выделения строго-анаэробных, крайне чувствительных к кислороду микроорганизмов - продуцентов короткоцепочечных жирных кислот, в том числе Faecalibacterium prausnitzii (варианты): заявлен 24.05.2024: опубликован: 14.01.2025 // Г. Т. Сухих, Т. В. Припутневич, Е. JI. Исаева, Б. О. Бембеева, В. В. Муравьева.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 188 страницах печатного текста, состоит из введения, пяти глав, посвященных обзору литературы по теме диссертации, описанию материалов и методов исследования, результатам проведенной работы, их обсуждению, а также выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы и приложения. Диссертационная работа иллюстрирована 28 рисунками и 30 таблицами. Библиография содержит 202 источника литературы: 7 отечественных и 195 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. НОВАЯ КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ (COVID-19) И МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Пандемия новой коронавирусной инфекции: история возникновения

Вирус SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавирус-2) является возбудителем новой коронавирусной инфекции (COVID- 19), которая впервые возникла в Китае в ноябре 2019 года [42]. SARS-CoV-2 относится к царству Riboviria, порядку Nidovirales, подотряду Cornidovirineae, семейству Coronaviridae, подсемейству Orthocoronavirinae, роду Betacoronavirus, подроду Sarbecovirus и виду severe acute respiratory syndrome-related coronavirus (тяжелый острый респираторный синдром, вызваный коронавирусом). Механизм передачи вируса реализуется воздушно-капельным, поверхностным, аэрозольным и фекально-оральным путями [18, 63, 147, 165, 175]. Таким образом, данный вирус является высококонтагиозным [42], тем самым вызывая страшную пандемию в современном мире. Так, более чем за четыре года по данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) зарегистрировано почти 775 миллионов случаев заболевания и около 7 миллионов смертельных исходов во всем мире [197].

С начала пандемии выявлено несколько вариантов вируса SARS-CoV-2, по данным ВОЗ, пять из них являлись самыми опасными: альфа, бета, гамма, дельта и омикрон [198]. Все варианты различались по контагиозности, течению заболевания и степени тяжести инфекции. Более того, эти варианты могли влиять на диагностику заболевания, снижать эффективность лечения и влиять на развитие симптомов после перенесенной инфекции [30; 68; 127; 170].

Вирус SARS-CoV-2 поражает эпителиальные клетки нижних дыхательных путей, вызывая тяжелую пневмонию, ОРДС и мультиорганную недостаточность, приводящую к смерти [18, 63, 165]. Кроме того, люди страдают от лихорадки, кашля, миалгии, усталости и желудочно-кишечных симптомов, таких как тошнота, рвота, диарея и боль в животе [14, 189]. В группе риска находятся беременные женщины, новорожденные дети, люди с ослабленной иммунной системой и люди,

с сопутствующими хроническими заболеваниями: хроническая обструктивная болезнь легких, астма, болезни сердечно-сосудистой системы, гипертония, сахарный диабет 2 типа, гиперхолистеринемия, ожирение, рак, деменция и другие [48; 64; 106]. Также исследования показывают, что мужчины по сравнению с женщинами, и жители африканского континента и Южной Азии более предрасположены к этому заболеванию [184].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бембеева Байр Очировна, 2026 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бембеева, Б.О. Изучение кишечной микробиоты методом культуромики / Б.О. Бембеева, Е.Л. Исаева, В.В. Муравьева [и др.] // Бактериология. - 2024. - № 9.

- С. 58-62.

2. Бембеева, Б.О. Оптимизация условий сохранения труднокультивируемых экстремально чувствительных к кислороду облигатно-анаэробных бактерий кишечной микробиоты как кандидатов в пробиотические штаммы / Б.О. Бембеева, Е.Л. Исаева, В.В. Муравьева [и др.] // Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. -2025. - Т. 23, № 6. - С. 54-60.

3. Новикова, В.П. Ось «легкие-кишечник» и СОУГО-инфекция / В.П. Новикова, А.И. Хавкин, А.В. Горелов, А.В. Полунина // Инфекционные болезни. - 2021. - Т. 19, № 1. - С. 91-96.

4. Организация оказания медицинской помощи беременным, роженицам, родильницам и новорожденным при новой коронавирусной инфекции СОУГО-19 : методические рекомендации / Минздрав РФ. - Москва : Минздрав РФ, 2021. — 135 с.

5. Сухих, Г.Т. Питательная среда для выделения строго анаэробных, крайне чувствительных к кислороду микроорганизмов-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот, в том числе FaecaHbacterшm ргашп^п (варианты) / Г.Т. Сухих, Т.В. Припутневич, Е.Л. Исаева [и др.] : патент на изобретение № 2833071 РФ. - № заявки 2024114127; дата регистрации 14.01.2025. - Патентообладатель: ФГБУ НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова МИНЗДРАВА РОССИИ.

6. Шендеров, Б.А. Способ получения аутопробиотика, содержащего живые бифидобактерии и лактобациллы / Б.А. Шендеров, М.А. Манвелова : патент на изобретение № 2139070 РФ. - № заявки 99105814/13; дата регистрации 31.03.1999.

- Патентообладатель: Б.А. Шендеров.

7. Эпштейн-Литвак, Р.В. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника: методические рекомендации / Р.В. Эпштейн-Литвак, Ф.А. Вильшанская. — Москва : Минздрав РСФСР, 1977. — 22 с.

8. Aktas, B. Gut-lung axis and dysbiosis in COVID-19 / B. Aktas, B. Aslim // Turkish Journal of Biology. - 2020. - T. 44, № Special issue 1. - C. 265-272.

9. Alharbi, K.S. Gut Microbiota Disruption in COVID-19 or Post-COVID Illness Association with severity biomarkers: A Possible Role of Pre / Pro-biotics in manipulating microflora / K. S. Alharbi, Y. Singh, W. Hassan almalki [h gp.] // Chemico-Biological Interactions. - 2022. - T. 358.

10. Amir, M. Maternal microbiome and infections in pregnancy / M. Amir, J.A. Brown, S.L. Rager [h gp.] // Microorganisms. - 2020. - T. 8, № 12.

11. Anand, S. Diet, microbiota and gut-lung connection / S. Anand, S.S. Mande // Frontiers in Microbiology. - 2018. - T. 9, № Sep.

12. Ancona, G. Gut and airway microbiota dysbiosis and their role in COVID-19 and long-COVID / G. Ancona, L. Alagna, C. Alteri [h gp.] // Frontiers in Immunology. -2023. - T. 14.

13. Ansaldo, E. Control of Immunity by the Microbiota / E. Ansaldo, T.K. Farley, Y. Belkaid // Annual Review of Immunology. - 2021. - T. 39. - C. 449-479.

14. Antunes, K.H. Microbiota-derived acetate protects against respiratory syncytial virus infection through a GPR43-type 1 interferon response / K.H. Antunes, J.L. Fachi, R. de Paula [h gp.] // Nature Communications. - 2019. - T. 10, № 1.

15. Anwar, F. Antiviral effects of probiotic metabolites on COVID-19 / F. Anwar, H.N. Altayb, F.A. Al-Abbasi [h gp.] // Journal of Biomolecular Structure and Dynamics.

- 2021. - T. 39, № 11.

16. Atarashi, K. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota / K. Atarashi, T. Tanoue, K. Oshima [h gp.] // Nature. - 2013.

- T. 500, № 7461. - C. 232-236.

17. Avram-Hananel, L. E. durans strain M4-5 isolated from human colonic flora attenuates intestinal inflammation / L. Avram-Hananel, J. Stock, A. Parlesak [h gp.] // Diseases of the Colon and Rectum. - 2010. - T. 53, № 12. - C. 1676-1686.

18. Backhed, F. Host-bacterial mutualism in the human intestine / F. Backhed, R.E. Ley, J.L. Sonnenburg [h gp.] // Science. - 2005. - T. 307, № 5717. - C. 1915-1920.

19. Balmeh, N. Manipulated bio antimicrobial peptides from probiotic bacteria as proposed drugs for COVID-19 disease / N. Balmeh, S. Mahmoudi, N.A. Fard [h gp.] // Informatics in Medicine Unlocked. - 2021. - T. 23.

20. Batista, K.S. Probiotics and prebiotics: potential prevention and therapeutic target for nutritional management of COVID-19? / K.S. Batista, J.G. de Albuquerque, M.H.A. de Vasconcelos [h gp.] // Nutrition Research Reviews. - 2021.

21. Baumann, D. Preservation of lactic cultures / D. Baumann. - 1964.

22. Bchetnia, M. The outbreak of the novel severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): A review of the current global status / M. Bchetnia, C. Girard, C. Duchaine, C. Laprise // Journal of Infection and Public Health. - 2020. - T. 13, № 11. - C. 1601-1610.

23. Belkaid, Y. Homeostatic Immunity and the Microbiota / Y. Belkaid, O.J. Harrison // Immunity. - 2017. - T. 46, № 4. - C. 562-576.

24. Bellali, S. A new protectant medium preserving bacterial viability after freeze drying / S. Bellali, J. Bou Khalil, A. Fontanini [h gp.] // Microbiological Research. -2020. - T. 236. - C. 126-134.

25. Besten, G. Den. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism / G. Den Besten, K. Van Eunen, A.K. Groen [h gp.] // Journal of Lipid Research. - 2013. - T. 54, № 9. - C. 2325-2340.

26. Bezirtzoglou, E. Immunology and probiotic impact of the newborn and young children intestinal microflora / E. Bezirtzoglou, E. Stavropoulou // Anaerobe. - 2011. -T. 17, № 6. - C. 369-374.

27. Bingula, R. Desired Turbulence? Gut-Lung Axis, Immunity, and Lung Cancer / R. Bingula, M. Filaire, N. Radosevic-Robin [h gp.] // Journal of Oncology. - 2017. -T.2017.

28. Bozkurt, H.S. Oral booster probiotic bifidobacteria in SARS-COV-2 patients / H.S. Bozkurt, O. Bilen // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. - 2021. - T. 35.

29. Britton, G.J. Limited intestinal inflammation despite diarrhea, fecal viral RNA and SARS-CoV-2-specific IgA in patients with acute COVID-19 / G.J. Britton, A. Chen-Liaw, F. Cossarini [и др.] // Scientific Reports. - 2021. - Т. 11, № 1.

30. Centers for Disease Control and Prevention. COVID-19: Variants of the Virus [Электронный ресурс] // CDC, 2023. - Режим доступа: https://www.cdc.gov/covid/php/variants/index.html.

31. Centers for Disease Control and Prevention. Long COVID or Post-COVID Conditions [Электронный ресурс] // CDC, 2023. - Режим доступа: https://www.cdc.gov/long-covid/index.html.

32. Chakraborty, C. Altered gut microbiota patterns in COVID-19: Markers for inflammation and disease severity / C. Chakraborty, A.R. Sharma, M. Bhattacharya [и др.] // World Journal of Gastroenterology. - 2022. - Т. 28, № 25. - С. 2802-2822.

33. Chen, J. Altered gut microbial metabolites could mediate the effects of risk factors in Covid-19 / J. Chen, S. Hall, L. Vitetta [и др.] // Reviews in Medical Virology.

- 2021. - Т. 31, № 5. - С. e2211.

34. Chen, Y. The presence of SARS-CoV-2 RNA in the feces of COVID-19 patients / Y. Chen, L. Chen, Q. Deng [и др.] // Journal of Medical Virology. - 2020. -Т. 92, № 7. - С. 833-840.

35. Stein, S.R. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy / S.R. Stein, S.C. Ramelli, A. Grazioli [и др.] // Nature. - 2022. - Т. 612. -С. 758-763.

36. Cheung, K.S. Gastrointestinal Manifestations of SARS-CoV-2 Infection and Virus Load in Fecal Samples From a Hong Kong Cohort: Systematic Review and Meta-analysis / K.S. Cheung, I.F.N. Hung, P.P.Y. Chan [и др.] // Gastroenterology. - 2020. -Т. 159, № 1. - С. 81-95.

37. Coates, M.D. Molecular defects in mucosal serotonin content and decreased serotonin reuptake transporter in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome / M.D. Coates, C.R. Mahoney, D.R. Linden [и др.] // Gastroenterology. - 2004. - Т. 126, № 7.

- С. 1657-1664.

38. Crook, H. Long covid - Mechanisms, risk factors, and management / H. Crook, S. Raza, J. Nowell [h gp.] // The BMJ. - 2021. - T. 374.

39. Crowe, J.H. The role of vitrification in anhydrobiosis / J.H. Crowe, J.F. Carpenter, L.M. Crowe // Annual Review of Physiology. - 1998. - T. 60. - C. 73-103.

40. Freedberg, D.E. Gastrointestinal symptoms in COVID-19: the long and the short of it / D.E. Freedberg, L. Chang // Curr Opin Gastroenterol. - 2022. - T. 38, № 6. - C. 555-561.

41. Dashraath, P. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic and pregnancy / P. Dashraath, J.L.J. Wong, M.X.K. Lim [h gp.] // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2020. - T. 222, № 6. - C. 521-531.

42. De, R. Role of the Microbiome in the Pathogenesis of COVID-19 / R. De, S. Dutta // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2022. - T. 12.

43. Delahoy, M.J. Hospitalizations Associated with COVID-19 Among Children and Adolescents / M.J. Delahoy, D. Ujamaa, M. Whitaker [h gp.] // MMWR Recommendations and Reports. - 2021. - T. 70, № 36. - C. 1255-1261.

44. Desheva, Y. Developing a live probiotic vaccine based on the Enterococcus faecium L3 strain expressing influenza neuraminidase / Y. Desheva, G. Leontieva, T. Kramskaya [h gp.] // Microorganisms. - 2021. - T. 9, № 12.

45. DeSisto, C.L. Risk for Stillbirth Among Women With and Without COVID-19 at Delivery Hospitalization — United States, March 2020-September 2021 / C.L. DeSisto, B. Wallace, R.M. Simeone [h gp.] // MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. - 2021. - T. 70, № 47. - C. 1640-1645.

46. d'Ettorre, G. Challenges in the Management of SARS-CoV2 Infection: The Role of Oral Bacteriotherapy as Complementary Therapeutic Strategy to Avoid the Progression of COVID-19 / G. d'Ettorre, G. Ceccarelli, M. Marazzato [h gp.] // Frontiers in medicine (Lausanne). - 2020. - T. 7. - C. 389.

47. Diakite, A. Optimization and standardization of the culturomics technique for human microbiome exploration / A. Diakite, G. Dubourg, N. Dione [h gp.] // Scientific reports. - 2020. - T. 10, № 1.

48. Dolk, H. SARS-COV-2 pandemic: The significance of underlying conditions / H. Dolk // Occupational Medicine. - 2020. - T. 70, № 5. - C. 315-318.

49. Dunlop, S.P. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome / S.P. Dunlop, N.S. Coleman, E. Blackshaw [h gp.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2005. - T. 3, № 4. - C. 349-357.

50. Dunlop, S.P. Relative Importance of Enterochromaffin Cell Hyperplasia, Anxiety, and Depression in Postinfectious IBS / S.P. Dunlop, D. Jenkins, K.R. Neal, R.C. Spiller // Gastroenterology. - 2003. - T. 125, № 6. - C. 1651-1659.

51. Dunlop, S.P. Distinctive clinical, psychological, and histological features of postinfective irritable bowel syndrome / S.P. Dunlop, D. Jenkins, R.C. Spiller // Am. J. Gastroenterol. - 2003. - T. 98, № 7. - C. 1578-1583.

52. Edlow, A.G. Neurodevelopmental Outcomes at 1 Year in Infants of Mothers Who Tested Positive for SARS-CoV-2 during Pregnancy / A.G. Edlow, V.M. Castro, L.L. Shook [h gp.] // JAMA Netw Open. - 2022. - T. 5, № 6.

53. Edwards, S.M. The Maternal Gut Microbiome during Pregnancy / S.M. Edwards, S.A. Cunningham, A.L. Dunlop, E.J. Corwin // MCN Am. J. Matern. Child Nurs. - 2017. - T. 42, № 6. - C. 310-317.

54. Effenberger, M. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19 / M. Effenberger, F. Grabherr, L. Mayr [h gp.] // Gut. - 2020. - T. 69, № 8. -C.1543-1544.

55. Enck, P. Irritable bowel syndrome / P. Enck, Q. Aziz, G. Barbara [h gp.] // Nature Reviews Disease Primers. - 2016. - T. 2.

56. Etienne-Mesmin, L. Experimental models to study intestinal microbes-mucus interactions in health and disease / L. Etienne-Mesmin, B. Chassaing, M. Desvaux [h gp.] // FEMS Microbiology Reviews. - 2019. - T. 43, № 5. - C. 457-489.

57. Fagundes, C.T. Transient TLR Activation Restores Inflammatory Response and Ability To Control Pulmonary Bacterial Infection in Germfree Mice / C.T. Fagundes, F.A. Amaral, A.T. Vieira [h gp.] // The Journal of Immunology. - 2012. - T. 188, № 3. -C.1411-1420.

58. Fowler, A. Cryo-injury and biopreservation / A. Fowler, M. Toner // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2006. - T. 1066. - C. 119-135.

59. Ganzle, M.G. Metabolism of oligosaccharides and starch in lactobacilli: A review / M.G. Ganzle, R. Follador // Frontiers in Microbiology. - 2012. - T. 3, № Sep. -C. 340.

60. Gareau, M.G. The role of the microbiota-gut-brain axis in post-acute COVID syndrome / M.G. Gareau, K.E. Barrett // American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2023. - T. 324, № 4. - C. G322-G328.

61. Gasmi, A. Individual risk management strategy and potential therapeutic options for the COVID-19 pandemic / A. Gasmi, S. Noor, T. Tippairote [h gp.] // Clinical Immunology. - 2020. - T. 215.

62. Gautier, T. Next-generation probiotics and their metabolites in covid-19 / T. Gautier, S.D. Le Gall, A. Sweidan [h gp.] // Microorganisms. - 2021. - T. 9, № 5. - 995.

63. Geva-Zatorsky, N. Mining the Human Gut Microbiota for Immunomodulatory Organisms / N. Geva-Zatorsky, E. Sefik, L. Kua [h gp.] // Cell. - 2017. - T. 168, № 5. -C.928-943.

64. Giacomo, G. Risk Factors Associated With Mortality Among Patients With COVID-19 in Intensive Care Units in Lombardy, Italy / G. Giacomo, G. Grasselli, M. Greco [h gp.] // JAMA Internal Medicine. - 2020. - T. 180, № 10. - C. 1345-1355.

65. Gibson, G. R. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics / G.R. Gibson, R. Hutkins, M.E. Sanders [h gp.] // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2017. - T. 14, № 8. - C. 491-502.

66. Gibson, G. R. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome / S.R. Gill, M. Pop, R.T. DeBoy [h gp.] // Science. - 2006. - T. 312, № 5778. - C. 13551359.

67. Gomaa, E. Z. Human gut microbiota/microbiome in health and diseases: a review / E.Z. Gomaa // Antonie van Leeuwenhoek, International Journal of General and Molecular Microbiology. - 2020. - T. 113, № 12. - C. 2019-2040.

68. Greenhalgh, T. Ten scientific reasons in support of airborne transmission of SARS-CoV-2 / T. Greenhalgh, J.L. Jimenez, K.A. Prather [h gp.] // The Lancet. - 2021.

- T. 397, № 10285. - C. 1603-1605.

69. Groves, H. T. Respiratory disease following viral lung infection alters the murine gut microbiota / H.T. Groves, L. Cuthbertson, P. James [h gp.] // Frontiers in Immunology. - 2018. - T. 9, № Feb. - 182.

70. Groves, H. T. Respiratory viral infection alters the gut microbiota by inducing inappetence / H.T. Groves, S.L. Higham, M.F. Moffatt [h gp.] // mBio. - 2020. - T. 11, № 1.

71. Gu, C. Isoleucine Plays an Important Role for Maintaining Immune Function / C. Gu, X. Mao, D. Chen [h gp.] // Current Protein & Peptide Science. - 2019. - T. 20, № 7. - C. 644-651.

72. Gu, S. Alterations of the gut microbiota in patients with coronavirus disease 2019 or H1N1 influenza / S. Gu, Y. Chen, Z. Wu [h gp.] // Clinical Infectious Diseases.

- 2020. - T. 71, № 10. - C. 2669-2678.

73. Guhathakurta, S. Optimization of growth conditions of «Eubacterium Hallii» as a potential probiotics : aBTope^. guc. MarucT. / S. Guhathakurta. — Wayne State University, 2017. — 20 c.

74. Gutierrez-Castrellon, P. Probiotic improves symptomatic and viral clearance in Covid19 outpatients: a randomized, quadruple-blinded, placebo-controlled trial / P. Gutierrez-Castrellon, T. Gandara-Marti, A.T. Abreu Y Abreu [h gp.] // Gut Microbes.

- 2022. - T. 14, № 1.

75. Habtemariam, S. Should We Try SARS-CoV-2 Helicase Inhibitors for COVID-19 Therapy? / S. Habtemariam, S.F. Nabavi, M. Banach [h gp.] // Archives of Medical Research. - 2020. - T. 51, № 7. - C. 605-607.

76. El Hage R. Emerging trends in «smart probiotics»: Functional consideration for the development of novel health and industrial applications / R. El Hage, E. Hernandez-Sanabria, T. Van de Wiele // Frontiers in Microbiology. - 2017. - T. 8, № Sep.

77. Haran, J. P. Virtualized clinical studies to assess the natural history and impact of gut microbiome modulation in non-hospitalized patients with mild to moderate COVID-19 a randomized, open-label, prospective study with a parallel group study evaluating the physiologic effects of KB109 on gut microbiota structure and function: a structured summary of a study protocol for a randomized controlled study / J.P. Haran, J.C. Pinero, Y. Zheng [и др.] // Trials. - 2021. - Т. 22, № 1. - С. 245.

78. Hayward, L. Nicotine exposure during pregnancy alters the maternal gut microbiome and both cecal and plasma short chain fatty acids in Sprague Dawley rats. / L. Hayward, J. Watkins, B. Bautista [и др.] // The FASEB Journal. - 2020. - Т. 34, № S1.

79. Hernández, M.A.G. The short-chain fatty acid acetate in body weight control and insulin sensitivity / M.A.G. Hernández, E.E. Canfora, J.W.E. Jocken [и др.] // Nutrients. - 2019. - Т. 11, № 8. - С. 1943.

80. Hills, R.D. Gut microbiome: Profound implications for diet and disease / R.D. Hills, B.A. Pontefract, H.R. Mishcon [и др.] // Nutrients. - 2019. - Т. 11, № 7.

81. Honda, K. The microbiota in adaptive immune homeostasis and disease / K. Honda, D.R. Littman // Nature. - 2016. - Т. 535, № 7610. - С. 75-84.

82. Статистика коронавируса в мире [Электронный ресурс] // GOGOV, 2023. - Режим доступа: https://gogov.ru/covid-19/world.

83. Hu, J. Review article: Probiotics, prebiotics and dietary approaches during COVID-19 pandemic / J. Hu, L. Zhang, W. Lin [и др.] // Trends in Food Science and Technology. - 2021. - Т. 108.

84. Huang, L. 1-year outcomes in hospital survivors with COVID-19: a longitudinal cohort study / L. Huang, Q. Yao, X. Gu [и др.] // The Lancet. - 2021. - Т. 398, № 10302. - С. 747-758.

85. Inan, M.S. The luminal short-chain fatty acid butyrate modulates NF-kappaB activity in a human colonic epithelial cell line / M.S. Inan, R.J. Rasoulpour, L. Yin [и др.] // Gastroenterology. - 2000. - Т. 118. - С. 724-734.

86. Jamieson, D.J. An update on COVID-19 and pregnancy / D.J. Jamieson, S.A. Rasmussen // American Journal of Obstetrics and Gynecology. - 2022. - Т. 226, № 2.

87. Jensterle, M. The Relationship between COVID-19 and Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis: A Large Spectrum from Glucocorticoid Insufficiency to Excess—The CAPISCO International Expert Panel / M. Jensterle, R. Herman, A. Janez [h gp.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - T. 23, № 13.

88. Ji, J. jian. Probiotics protect against RSV infection by modulating the microbiota-alveolar-macrophage axis / J. jian Ji, Q. mei Sun, D. yun Nie [h gp.] // Acta Pharmacologica Sinica. - 2021. - T. 42, № 10.

89. Juarez-Castelan, C.J. The Entero-Mammary Pathway and Perinatal Transmission of Gut Microbiota and SARS-CoV-2 / C.J. Juarez-Castelan, J.M. Velez-Ixta, K. Corona-Cervantes [h gp.] // International Journal of Molecular Sciences. - 2022. - T. 23, № 18.

90. Kaczmarek, J.L. Time of day and eating behaviors are associated with the composition and function of the human gastrointestinal microbiota / J.L. Kaczmarek, S.M.A. Musaad, H.D. Holscher // American Journal of Clinical Nutrition. - 2017. - T. 106, № 5. - C. 1220-1231.

91. Kanda, T.L. Enterococcus durans TN-3 Induces Regulatory T Cells and Suppresses the Development of Dextran Sulfate Sodium (DSS)-Induced Experimental Colitis / T.L. Kanda, A. Nishida, M. Ohno [h gp.] // PLoS One. - 2016. - T. 11, № 7.

92. Kany, S. Cytokines in inflammatory disease / S. Kany, J.T. Vollrath, B. Relja // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - T. 20, № 23. - C. 6008.

93. Keely, S. Pulmonary-intestinal cross-talk in mucosal inflammatory disease / S. Keely, N.J. Talley, P.M. Hansbro // Mucosal Immunology. - 2012. - T. 5, № 1. -C. 7-18.

94. Khan, M.T. Antioxidants keep the potentially probiotic but highly oxygen-sensitive human gut bacterium Faecalibacterium prausnitzii alive at ambient air / M.T. Khan, J.M. Van Dijl, H.J.M. Harmsen // PLoS ONE. - 2014. - T. 9, № 5.

95. Khan, M.T. The gut anaerobe Faecalibacterium prausnitzii uses an extracellular electron shuttle to grow at oxic-anoxic interphases / M.T. Khan, S.H. Duncan, A.J.M. Stams [h gp.] // ISME Journal. - 2012. - T. 6, № 8. - C. 1578-1585.

96. Kim, H.S. Do an altered gut microbiota and an associated leaky gut affect COVID-19 severity? / H.S. Kim // mBio. - 2021. - T. 12, № 1.

97. Kim, S.K. Role of probiotics in human gut microbiome-associated diseases / S.K. Kim, R.B. Guevarra, Y.T. Kim [h gp.] // Journal of Microbiology and Biotechnology. - 2019. - T. 29, № 9. - C. 963-973.

98. Koester, S.T. Variability in digestive and respiratory tract Ace2 expression is associated with the microbiome / S.T. Koester, N. Li, D.M. Lachance [h gp.] // PLoS ONE. - 2021. - T. 16, № 3.

99. Koren, O. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy / O. Koren, J.K. Goodrich, T.C. Cullender [h gp.] // Cell. - 2012. -T. 150, № 3. - C. 470-480.

100. Krishnan, K. Multidisciplinary Approach to Brain Fog and Related Persisting Symptoms Post COVID-19 / K. Krishnan, Y. Lin, K.-R.M. Prewitt [h gp.] // Journal of Health Service Psychology. - 2022. - T. 48, № 1.

101. Kumar, D. COVID-19 and pregnancy: clinical outcomes; mechanisms, and vaccine efficacy / D. Kumar, S. Verma, I.U. Mysorekar // Translational Research. - 2023.

- T. 251. - C. 84-95.

102. Lakshmy, R. Considering the link between microbiota health and COVID-19 severity / R. Lakshmy // Nature. - 2022.

103. Leftwich, H.K. The microbiota of pregnant women with SARS-CoV-2 and their infants / H.K. Leftwich, D. Vargas-Robles, M. Rojas-Correa [h gp.] // Microbiome.

- 2023. - T. 11, № 1.

104. Legg, K. Gut Reactions: Microbes in the Digestive Tract Influence COVID Severity / K. Legg // Nature. - 2021. - № June.

105. Lehtoranta, L. Probiotics in respiratory virus infections / L. Lehtoranta, A. Pitkäranta, R. Korpela // European Journal of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2014. - T. 33, № 8. - C. 1289-1302.

106. Leon, D.A. COVID-19: a need for real-time monitoring of weekly excess deaths / D.A. Leon, V.M. Shkolnikov, L. Smeeth [h gp.] // The Lancet. - 2020. - T. 395, № 10234. - C. 81-82.

107. Leslie, S.B. Trehalose and sucrose protect both membranes and proteins in intact bacteria during drying / S.B. Leslie, E. Israeli, B. Lighthart [h gp.] // Applied and Environmental Microbiology. - 1995. - T. 61, № 10. - C. 3592-3597.

108. Li, J. Butyrate Regulates COVID-19-Relevant Genes in Gut Epithelial Organoids From Normotensive Rats / J. Li, E.M. Richards, E.M. Handberg [h gp.] // Hypertension. - 2021. - T. 77, № 2. - C. 1832-1845.

109. Liu, Q. Gut microbiota dynamics in a prospective cohort of patients with post-acute COVID-19 syndrome / Q. Liu, J.W.Y. Mak, Q. Su [h gp.] // Gut. - 2022. - T. 71, № 3. - C. 544-552.

110. Liu, Y. Clinical manifestations and outcome of SARS-CoV-2 infection during pregnancy / Y. Liu, H. Chen, K. Tang, Y. Guo // The Journal of Infection. - 2020. - T. 81, № 2. - C. 16-18.

111. Livanos, A.E. Intestinal Host Response to SARS-CoV-2 Infection and COVID-19 Outcomes in Patients With Gastrointestinal Symptoms / A.E. Livanos, D. Jha, F. Cossarini [h gp.] // Gastroenterology. - 2021. - T. 160, № 7. - C. 2435-2450.

112. Lordan, C. Potential for enriching next-generation health-promoting gut bacteria through prebiotics and other dietary components / C. Lordan, D. Thapa, R.P. Ross, P.D. Cotter // Gut Microbes. - 2020. - T. 11, № 1. - C. 151-170.

113. Louis, P. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota / P. Louis, H.J. Flint // Environmental Microbiology. - 2017. - T. 19, № 1. -C. 29-41.

114. Ma, S. Metagenomic analysis reveals oropharyngeal microbiota alterations in patients with COVID-19 / S. Ma, F. Zhang, F. Zhou [h gp.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2021. - T. 6, № 1. - C. 196.

115. Mack, D.R. Probiotics-mixed messages / D.R. Mack // Canadian Family Physician Medecin de famille canadien. - 2005. - T. 51, № 11. - C. 1455-1464.

116. Male, V. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination in pregnancy / V. Male // Nature Reviews Immunology. - 2022. - T. 22, № 5. - C. 277-282.

117. Mancabelli, L. Untangling the link between the human gut microbiota composition and the severity of the symptoms of the COVID-19 infection / L. Mancabelli,

C. Milani, F. Fontana [h gp.] // Environmental Microbiology. - 2022. - T. 24, № 12. -C. 6453-6462.

118. Mao, X. L-isoleucine administration alleviates rotavirus infection and immune response in the weaned piglet model / X. Mao, C. Gu, M. Ren [h gp.] // Frontiers in Immunology. - 2018. - T. 9, № Jul.

119. Marchand, G. Systematic review and meta-analysis of COVID-19 maternal and neonatal clinical features and pregnancy outcomes up to June 3, 2021 / G. Marchand, A.S. Patil, A.T. Masoud [h gp.] // AJOG Global Reports. - 2022. - T. 2, № 1.

120. Margolis, K.G. The Microbiota-Gut-Brain Axis: From Motility to Mood / K.G. Margolis, J.F. Cryan, E.A. Mayer // Gastroenterology. - 2021. - T. 160, № 5. - C. 1486-1501.

121. Marinova, V.Y. Microbiological quality of probiotic dietary supplements / V.Y. Marinova, I.K. Rasheva, Y.K. Kizheva [h gp.] // Biotechnology and Biotechnological Equipment. - 2019. - T. 33, № 1. - C. 57-65.

122. Maslowski, K.M. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43 / K.M. Maslowski, A.T. Vieira, A. Ng [h gp.] // Nature. - 2009. - T. 461, № 7268. - C. 1282-1286.

123. Masoodi, M. Disturbed lipid and amino acid metabolisms in COVID-19 patients / M. Masoodi, M. Peschka, S. Schmiedel [h gp.] // Journal of Molecular Medicine. - 2022. - T. 100, № 4. - C. 555-568.

124. Mawe, G.M. Serotonin signalling in the gut-functions, dysfunctions and therapeutic targets / G.M. Mawe, J.M. Hoffman // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2013. - T. 10, № 8. - C. 473-486.

125. Mayer, E.A. Brain-gut microbiome interactions and functional bowel disorders / E.A. Mayer, T. Savidge, R.J. Shulman // Gastroenterology. - 2014. - T. 146, № 6. - C. 1500-1512.

126. Metz, T.D. Disease Severity and Perinatal Outcomes of Pregnant Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) / T.D. Metz, R.G. Clifton, B.L. Hughes [h gp.] // Obstetrics and Gynecology. - 2021. - T. 137, № 4. - C. 523-533.

127. Mizrahi, B. Long covid outcomes at one year after mild SARS-CoV-2 infection: nationwide cohort study / B. Mizrahi, T. Sudry, N. Flaks-Manov [h gp.] // BMJ. - 2023. - T. 380.

128. Moreira-Rosário, A. Gut Microbiota Diversity and C-Reactive Protein Are Predictors of Disease Severity in COVID-19 Patients / A. Moreira-Rosário, C. Marques, H. Pinheiro [h gp.] // Frontiers in Microbiology. - 2021. - T. 12.

129. Morrison, D.J. Formation of short chain fatty acids by the gut microbiota and their impact on human metabolism / D.J. Morrison, T. Preston // Gut microbes. - 2016. -T. 7, № 3. - C. 189-200.

130. Mulak, A. Sex hormones in the modulation of irritable bowel syndrome / A. Mulak, Y. Taché, M. Larauche // World Journal of Gastroenterology. - 2014. - T. 20, № 10. - C. 2433-2448.

131. Najmi, N. Importance of gut microbiome regulation for the prevention and recovery process after SARS-CoV-2 respiratory viral infection (Review) / N. Najmi, I. Megantara, L. Andriani [h gp.] // Biomedical Reports. - 2022. - T. 16, № 4. - C. 37.

132. Newsome, R.C. The gut microbiome of COVID-19 recovered patients returns to uninfected status in a minority-dominated United States cohort / R.C. Newsome, J. Gauthier, M.C. Hernandez [h gp.] // Gut Microbes. - 2021. - T. 13, № 1. - C. 1-15.

133. Neyrinck, A.M. Wheat-derived arabinoxylan oligosaccharides with prebiotic effect increase satietogenic gut peptides and reduce metabolic endotoxemia in diet-induced obese mice / A.M. Neyrinck, V.F. Van Hée, N. Piront [h gp.] // Nutrition and Diabetes. - 2012. - T. 2, № January.

134. Neyrinck, A.M. Prebiotic effects of wheat Arabinoxylan related to the increase in bifidobacteria, roseburia and bacteroides/prevotella in diet-induced obese mice / A.M. Neyrinck, S. Possemiers, C. Druart [h gp.] // PLoS ONE. - 2011. - T. 6, № 6.

135. Nguyen, Q.V. Role of Probiotics in the Management of COVID-19: A Computational Perspective / Q.V. Nguyen, L.C. Chong, Y.Y. Hor [h gp.] // Nutrients. -2022. - T. 14, № 2. - C. 258.

136. Nilsen, M. Butyrate levels in the transition from an infant-to an adult-like gut microbiota correlate with bacterial networks associated with Eubacterium rectale and Ruminococcus gnavus / M. Nilsen, C.M. Saunders, I.L. Angell [h gp.] // Genes. - 2020.

- T. 11, № 11. - C. 1245.

137. Odenwald, M.A. The intestinal epithelial barrier: A therapeutic target? / M.A. Odenwald, J.R. Turner // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. -2017. - T. 14, № 1. - C. 9-21.

138. Ostaff, M.J. Antimicrobial peptides and gut microbiota in homeostasis and pathology / M.J. Ostaff, E.F. Stange, J. Wehkamp // EMBO Mol. Med. - 2013. - T. 5, № 10. - C. 1465-1483.

139. Pan, L. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: A descriptive, cross-sectional, multicenter study / L. Pan, M. Mu, P. Yang [h gp.] // American Journal of Gastroenterology. - 2020. - T. 115, № 5. -C.766-773.

140. Park, S. kyung. Detection of SARS-CoV-2 in Fecal Samples From Patients With Asymptomatic and Mild COVID-19 in Korea / S. kyung Park, C.W. Lee, D. Il Park [h gp.] // Clinical Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - T. 19, № 7. - C. 13871394.

141. Parnell, J.A. Prebiotic fiber modulation of the gut microbiota improves risk factors for obesity and the metabolic syndrome / J.A. Parnell, R.A. Reimer // Gut Microbes. - 2012. - T. 3, № 1. - C. 29-34.

142. Proctor, L.M. The human microbiome project in 2011 and beyond / L.M. Proctor // Cell Host & Microbe. - 2011. - T. 10, № 4. - C. 287-291.

143. Putignani, L. The human gut microbiota: A dynamic interplay with the host from birth to senescence settled during childhood / L. Putignani, F. Del Chierico, A. Petrucca [h gp.] // Pediatric Research. - 2014. - T. 76, № 1. - C. 20-28.

144. Rahnavard, A. Metabolite, protein, and tissue dysfunction associated with COVID-19 disease severity / A. Rahnavard, B. Mann, A. Giri [h gp.] // Scientific Reports.

- 2022. - T. 12, № 12204.

145. Rajput, S. COVID-19 and Gut Microbiota: A Potential Connection / S. Rajput, D. Paliwal, M. Naithani [h gp.] // Indian Journal of Clinical Biochemistry. - 2021. - T. 36, № 3. - C. 266-277.

146. Rather, I.A. Potential adjuvant therapeutic effect of lactobacillus plantarum probio-88 postbiotics against SARS-CoV-2 / I.A. Rather, S.B. Choi, M.R. Kamli [h gp.] // Vaccines. - 2021. - T. 9, № 10. - C. 1128.

147. Redd, W.D. Prevalence and Characteristics of Gastrointestinal Symptoms in Patients With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection in the United States: A Multicenter Cohort Study / W.D. Redd, J.C. Zhou, K.E. Hathorn [h gp.] // Gastroenterology. - 2020. - T. 159, № 2. - C. 765-767.

148. Ren, Z. Alterations in the human oral and gut microbiomes and lipidomics in COVID-19 / Z. Ren, H. Wang, G. Cui [h gp.] // Gut. - 2021. - T. 70, № 7. - C. 12531265.

149. Rios-Covian, D. Intestinal short chain fatty acids and their link with diet and human health / D. Rios-Covian, P. Ruas-Madiedo, A. Margolles [h gp.] // Frontiers in Microbiology. - 2016. - T. 7, № February. - C. 185.

150. Rooks, M.G. Gut microbiota, metabolites and host immunity / M.G. Rooks, W.S. Garrett // Nature Reviews Immunology. - 2016. - T. 16, № 6. - C. 341-352.

151. Salem, D. COVID-19 infection in pregnant women: Review of maternal and fetal outcomes / D. Salem, F. Katranji, T. Bakdash // International Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2021. - T. 152, № 3. - C. 287-295.

152. Salminen, S.J. Probiotics that modify disease risk / S.J. Salminen, M. Gueimonde, E. Isolauri // Journal of Nutrition. - 2005. - T. 135, № 5. - C. 1294-1298.

153. Salzberger, B. Successful containment of COVID-19: the WHO-Report on the COVID-19 outbreak in China / B. Salzberger, T. Glück, B. Ehrenstein // Infection. -2020. - T. 48, № 2. - C. 151-153.

154. Samuel, B.S. Effects of the gut microbiota on host adiposity are modulated by the short-chain fatty-acid binding G protein-coupled receptor, Gpr41 / B.S. Samuel, A. Shaito, T. Motoike [h gp.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - T. 105, № 43. - C. 16767-16772.

155. Sencio, V. Alteration of the gut microbiota following SARS-CoV-2 infection correlates with disease severity in hamsters / V. Sencio, A. Machelart, C. Robil [h gp.] // Gut Microbes. - 2022. - T. 14, № 1.

156. Sharma, R.K. Gut Pathology and Its Rescue by ACE2 (Angiotensin-Converting Enzyme 2) in Hypoxia-Induced Pulmonary Hypertension / R.K. Sharma, A.C. Oliveira, T. Yang [h gp.] // Hypertension. - 2020. - T. 76, № 1. - C. 206-216.

157. Shmakov, R.G. Clinical course of novel COVID-19 infection in pregnant women / R.G. Shmakov, A. Prikhodko, E. Polushkina [h gp.] // Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. - 2022. - T. 35, № 23. - C. 4431-4437.

158. Shokri-Afra, H. Elevated fecal and serum calprotectin in COVID-19 are not consistent with gastrointestinal symptoms / H. Shokri-Afra, A. Alikhani, B. Moradipoodeh [h gp.] // Scientific Reports. - 2021. - T. 11, № 1.

159. Simren, M. Intestinal microbiota in functional bowel disorders: A Rome foundation report / M. Simren, G. Barbara, H.J. Flint [h gp.] // Gut. - 2013. - T. 62, № 1. - C. 159-176.

160. Sokol, H. SARS-CoV-2 infection in nonhuman primates alters the composition and functional activity of the gut microbiota / H. Sokol, V. Contreras, P. Maisonnasse [h gp.] // Gut Microbes. - 2021. - T. 13, № 1. - C. 1-19.

161. Spiller, R.C. Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes, and increased gut permeability following acute Campylobacter enteritis and in postdysenteric irritable bowel syndrome / R.C. Spiller, D. Jenkins, J.P. Thornley [h gp.] // Gut. - 2000. - T. 47, № 6. - C. 804-811.

162. Spratt, A.N. Coronavirus helicases: attractive and unique targets of antiviral drug-development and therapeutic patents / A.N. Spratt, F. Gallazzi, T.P. Quinn [h gp.] // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2021. - T. 31, № 4. - C. 345-359.

163. Stinson, L.F. Human Milk From Atopic Mothers Has Lower Levels of Short Chain Fatty Acids / L.F. Stinson, M.C.L. Gay, P.T. Koleva [h gp.] // Frontiers in Immunology. - 2020. - T. 11. - C. 1427.

164. Su, Q. Post-acute COVID-19 syndrome and gut dysbiosis linger beyond 1 year after SARS-CoV-2 clearance / Q. Su, R.I. Lau, Q. Liu [h gp.] // Gut. - 2022. - T. 72, № 6. - C. 1230-1232.

165. Sudre, C.H. Attributes and predictors of long COVID / C.H. Sudre, B. Murray, T. Varsavsky [h gp.] // Nature Medicine. - 2021. - T. 27, № 4. - C. 626-631.

166. Suvorov, A. Autoprobiotics as an approach for restoration of personalised microbiota / A. Suvorov, A. Karaseva, M. Kotyleva [h gp.] // Frontiers in Microbiology. - 2018. - T. 9, № September.

167. Sze, M.A. Changes in the bacterial microbiota in gut, blood, and lungs following acute LPS instillation into mice lungs / M.A. Sze, M. Tsuruta, S.W.J. Yang [h gp.] // PLoS ONE. - 2014. - T. 9, № 10.

168. Tang, A. Detection of Novel Coronavirus by RT-PCR in Stool Specimen from Asymptomatic Child, China / A. Tang, Z. Tong, H. Wang [h gp.] // Emerging Infectious Diseases. - 2020. - T. 26, № 6. - C. 1337-1339.

169. Tang, L. Clinical Significance of the Correlation between Changes in the Major Intestinal Bacteria Species and COVID-19 Severity / L. Tang, S. Gu, Y. Gong [h gp.] // Engineering. - 2020. - T. 6, № 10. - C. 1178-1184.

170. Tay, M.Z. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention / M.Z. Tay, C.M. Poh, L. Renia [h gp.] // Nature Reviews Immunology. -2020. - T. 20, № 6. - C. 363-374.

171. Thursby, E. Introduction to the human gut microbiota / E. Thursby, N. Juge // Biochemical Journal. - 2017. - T. 474, № 11. - C. 1823-1836.

172. Trompette, A. Dietary Fiber Confers Protection against Flu by Shaping Ly6c-Patrolling Monocyte Hematopoiesis and CD8+ T Cell Metabolism / A. Trompette, E.S. Gollwitzer, C. Pattaroni [h gp.] // Immunity. - 2018. - T. 48, № 5. - C. 992-1005.

173. Upadhyay, V. Mild SARS-CoV-2 infection results in long-lasting microbiota instability. / V. Upadhyay, R. Suryawanshi, P. Tasoff [h gp.] // mBio. - 2022.

174. Valdez, G.F. de. Comparative study of the efficiency of some additives in protecting lactic acid bacteria against freeze-drying / G.F. de Valdez, G.S. de Giori, A.P. de Ruiz Holgado, G. Oliver // Cryobiology. - 1983. - T. 20, № 5. - C. 452-456.

175. Del Valle, D.M. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival / D.M. Del Valle, S. Kim-Schulze, H.H. Huang [h gp.] // Nature Medicine. - 2020. - T. 26, № 10. - C. 1636-1643.

176. Venegas, D.P. Short chain fatty acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases / D.P. Venegas, M.K. De La Fuente, G. Landskron [h gp.] // Frontiers in Immunology. - 2019. - T. 10, № Mar.

177. Villapol, S. Gastrointestinal symptoms associated with COVID-19: impact on the gut microbiome / S. Villapol // Translational Research. - 2020. - T. 226. - C. 57-69.

178. Villar, J. Maternal and Neonatal Morbidity and Mortality among Pregnant Women with and without COVID-19 Infection: The INTERCOVID Multinational Cohort Study / J. Villar, S. Ariff, R.B. Gunier [h gp.] // JAMA Pediatrics. - 2021. - T. 175, № 8.

- C. 817-826.

179. Visan, I. Fiber against flu / I. Visan // Nature Immunology. - 2018. - T. 19, № 7. - C. 647.

180. Walsh, K.A. SARS-CoV-2 detection, viral load and infectivity over the course of an infection / K.A. Walsh, K. Jordan, B. Clyne [h gp.] // Journal of Infection. - 2020.

- T. 81, № 3. - C. 357-371.

181. Wang, B. Alterations in microbiota of patients with COVID-19: potential mechanisms and therapeutic interventions / B. Wang, L. Zhang, Y. Wang [h gp.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2022. - T. 7, № 1.

182. Wang, K. CD147-spike protein is a novel route for SARS-CoV-2 infection to host cells / K. Wang, W. Chen, Z. Zhang [h gp.] // Signal Transduction and Targeted Therapy. - 2020. - T. 5, № 283.

183. Wang, M.K. COVID-19 and the digestive system: A comprehensive review / M.K. Wang, J.F. Hui, D.Y. Hou [h gp.] // World Journal of Clinical Cases. - 2021. - T. 9, № 16. - C. 3796-3813.

184. Wang, W. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens / W. Wang, Y. Xu, R. Gao [h gp.] // JAMA - Journal of the American Medical Association. - 2020. - T. 323, № 18. - C. 1843-1844.

185. Wang, Y. Kinetics of viral load and antibody response in relation to COVID-19 severity / Y. Wang, L. Zhang, L. Sang [и др.] // Journal of Clinical Investigation. -2020. - Т. 130, № 10.

186. Wei, S.Q. The impact of COVID-19 on pregnancy outcomes: A systematic review and meta-analysis / S.Q. Wei, M. Bilodeau-Bertrand, S. Liu, N. Auger // CMAJ. - 2021. - Т. 193, № 16. - С. 540-548.

187. Weng, J. Gastrointestinal sequelae 90 days after discharge for COVID-19 / J. Weng, Y. Li, J. Li [и др.] // The Lancet Gastroenterology and Hepatology. - 2021. - Т. 6, № 5. - С. 344-346.

188. Wicinski, M. The influence of polyphenol compounds on human gastrointestinal tract microbiota / M. Wicinski, J. G<?balski, E. Mazurek [и др.] // Nutrients. - 2020. - Т. 12, № 2.

189. Williamson, E.J. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY / E.J. Williamson, A.J. Walker, K. Bhaskaran [и др.] // Nature. - 2020. -Т. 584, № 7821. - С. 430-436.

190. Wiscovitch-Russo, R. Gut and lung microbiome profiles in pregnant mice / R. Wiscovitch-Russo, A.M. Taal, C. Kuelbs [и др.] // Frontiers in Microbiology. - 2022. -Т. 13.

191. Woodall, C.A. Respiratory tract infections and gut microbiome modifications: A systematic review / C.A. Woodall, L.J. McGeoch, A.D. Hay, A. Hammond // PLoS ONE. - 2022. - Т. 17, № 1 January.

192. World Health Organization. Tracking SARS-CoV-2 variants [Электронный ресурс] / World Health Organization. - Режим доступа: https://www.who.int/activities/tracking-SARS-CoV-2-variants.

193. Wu, X. 3-month, 6-month, 9-month, and 12-month respiratory outcomes in patients following COVID-19-related hospitalisation: a prospective study / X. Wu, X. Liu, Y. Zhou [и др.] // The Lancet Respiratory Medicine. - 2021. - Т. 9, № 7. - С. 747754.

194. Xu, L. Effective Regulation of Gut Microbiota With Probiotics and Prebiotics May Prevent or Alleviate COVID-19 Through the Gut-Lung Axis / L. Xu, C.S. Yang, Y. Liu, X. Zhang // Frontiers in Pharmacology. - 2022. - T. 13.

195. Xu, R. Temporal association between human upper respiratory and gut bacterial microbiomes during the course of COVID-19 in adults / R. Xu, R. Lu, T. Zhang [h gp.] // Communications Biology. - 2021. - T. 4, № 1.

196. Yeoh, Y.K. Gut microbiota composition reflects disease severity and dysfunctional immune responses in patients with COVID-19 / Y.K. Yeoh, T. Zuo, G.C.Y. Lui [h gp.] // Gut. - 2021. - T. 70, № 4. - C. 698-706.

197. Yin, Y.S. Alterations of the fecal microbiota in relation to acute COVID-19 infection and recovery / Y.S. Yin, C.D. Minacapelli, V. Parmar [h gp.] // Molecular Biomedicine. - 2022. - T. 3, № 1.

198. Zhang, F. Prolonged Impairment of Short-Chain Fatty Acid and L-Isoleucine Biosynthesis in Gut Microbiome in Patients With COVID-19 / F. Zhang, Y. Wan, T. Zuo [h gp.] // Gastroenterology. - 2022. - T. 162, № 2. - C. 548-561.

199. Zheng, D. Interaction between microbiota and immunity in health and disease / D. Zheng, T. Liwinski, E. Elinav // Cell Research. - 2020. - T. 30, № 6. - C. 492-506.

200. Zi^tek, M. Short-chain fatty acids, maternal microbiota and metabolism in pregnancy / M. Zi^tek, Z. Celewicz, M. Szczuko // Nutrients. - 2021. - T. 13, № 4.

201. Zuo, T. Gut Microbiome Alterations in COVID-19 / T. Zuo, X. Wu, W. Wen [h gp.] // Genomics, Proteomics and Bioinformatics. - 2021. - T. 19, № 5. - C. 679-688.

202. Zuo, T. Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization / T. Zuo, F. Zhang, G.C.Y. Lui [h gp.] // Gastroenterology. -2020. - T. 159, № 3. - C. 944-955.

ПРИЛОЖЕНИЕ

РШЖКАСКАЯ ФВДВРАЩШП

я я я я я я я я я я я я я я я £ я я я я

<5

я я я я

яяяяяя |я

ПАТЕНТ

НА ИЗОБРЕТЕНИЕ

Xs 2833071

Питанмьная среда для выделения строю анаэробных, крайне чупс1ни1сльньи к кислороду микроор1ани»мов-нролуцснтов короткоцепочечных жирных кислот, в том числе Kaecalibacterium prausnit/ii (вариант)

Патентообладатель Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова" Министерства tдравоохранения Российской Федерации (RV)

Авторы Сухих Геннадий Тихонович (RU), Припутневич Татьяна Валерьевна (RL), Исаева Елена Леонидовна (RU). Бембеева Байр Очировна (Rlr), Муравьева Вера Васильевна (RV)

Заявка № 2024114127

Приоритет изобретения 24 чая 2024 г. Дата государственной регистрации ■ Государственном реестре изобретений Российской Федерации 14 января 2025 Г. Срок действия исключительного прлпл на изобретение истекает 24 мая 2044 г.

Руководитель Федеральной службы по интсмектуачънои собственности

Ю С 3\6ов

Я я я я я я я я я я я я я я я я я я я я я

ЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯЯ«