Влияние олмесартана медоксомила на мозговое кровообращение в постишемическом периоде тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Таниб, Муфид Камель

• Таниб, Муфид Камель
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Таниб, Муфид Камель

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна работы

Практическая значимость результатов исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Внедрение результатов исследования в практику

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических

Объем и структура диссертации

Апробация и публикация результатов исследования

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ

НАРУШЕНИЯ МОЗГОВОГО И КОРОНАРНОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Современные представления о гипертонии

Краткий обзор физиологии артериального давления

Работа сердца и объем кровоснабжения

Механизмы регуляции уровня давления

Изменение объема циркулирующей крови

Способы регистрации параметров гемодинамики

Особенности мозгового кровообращения

Регуляция мозгового кровотока

Факторы воздействия на мозговой кровоток 21 Механизмы регуляции адекватного кровоснабжения клеток головного мозга

Основные механизмы и факторы, влияющие на возникновение артериальной гипертензии

Нейрогенная концепция патогенеза гипертонии

Мембранная теория этиологии гипертонии

Роль почечной патологии в патогенезе гипертонии

Половая дифференциация гипертонии

Возрастная концепция гипертензии

Этническая принадлежность и гипертензия

Психоэмоциональные факторы в этиологии гипертонической болезни

Основные направления кардиопротекторной и церебропротекторной фармакотерапии

Обзор кардиопротекторных средств

Обзор церебропротекторных средств

Преимущества блокаторов рецепторов ангиотензина

Сосудистые эффекты ангиотензина И

Функции рецепторов ангиотензина типа I и типа II

Эндотелиальная дисфункиция и реконструкция сосудов 44 Сосудистые и сердечные преимущества блокады системы ренинангиотензин 45 Олмесартана медоксомил при гипертонической болезни: эффективность и механизм действия

Совершенствование терапии нарушения мозгового и сердечного кровообращения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние олмесартана медоксомила на мозговое кровообращение в постишемическом периоде»

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЙ

Последние десятилетия охарактеризовались значительными успехами в понимании причин возникновения артериальных гипертензий (АГ), патогенетических механизмов развития и прогрессирования этих патологических состояний [20,64,96,108], диагностики [3] и фармакотерапии [20,75] гипертонической болезни (ГБ) и симптоматических артериальных гипертензий. В первую очередь, это обусловлено чрезвычайно высокой заболеваемостью болезнями, связанными с патологическими изменениями со стороны сердечнососудистой системы. При этом частота гипертензии в общей популяции составляет около 15%, а если включить в это число лиц с пограничной артериальной гипертензией, то доля населения планеты с повышенным артериальным давлением возрастает до 25%. В свою очередь ряд авторов приводят ещё более высокие показатели - до 33% [95]. Всё это влечёт раннюю инвалидность трудоспособного населения [62,67,15] и как следствие этого социальный дисбаланс в обществе.

Не снижающийся рост заболеваемости и смертности населения от сердечно-сосудистых заболеваний являются одним из важнейших факторов формирования тяжелой демографической ситуации в стране. Рост количества заболеваний, характеризующихся повышенным кровяным давлением, приобретает характер эпидемии. Распространенность артериальной гипертонии среди населения России в возрасте от 15 лет и старше составляет 42 млн. [66]. Частота гипертензий в общей популяции составляет около 15%, а вместе с лицами с пограничной артериальной гипертензией, доля населения планеты с повышенным артериальным давлением составляет около 25% [2].

Артериальная гипертензия сопровождается нарушением мозгового и коронарного кровообращения [106], гипоксией [19], снижением сопротивляемости к эмоциональным стрессирующим воздействиям [45] и другими патологическими изменениями. Эти проявления влекут за собой ряд патологических изменений функционального характера со стороны других органов и систем. Поэтому современный подход к лечению артериальной гипертензии должен быть комплексным, так как патогенез заболевания включает различные механизмы [74].

В настоящее время расширены представления о взаимозависимости кар-диальной и церебральной патологии [70]. Изменения в работе сердца при артериальной гипертензии участвуют в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта.

Приведенные факты говорят о том, что поиск новых сердечнососудистых средств не потерял актуальности. При этом желательно, чтобы один препарат влиял на большее количество механизмов патогенеза, что позволит снизить количество препаратов используемых в комплексной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, при воздействии на большее количество звеньев патогенеза, снижается вероятность возникновения эффекта отмены [31].

Среди многообразия клинических форм сердечно-сосудистой патологии высок удельный вес нарушений мозгового кровообращения, которые являются следствием, либо причиной неврологических расстройств. Изменения деятельности работы сердца играют ведущую роль в патогенезе нарушений мозгового кровообращения, в первую очередь ишемического инсульта [61].

Один из наиболее рациональных путей создания новых лекарственных средств - это целенаправленный синтез веществ, близких по своей структуре к естественным метаболитам организма. Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) действуют путем блокирования рецепторов типа 1 ангиотензина, в то же время, позволяя ангиотензину II действовать на рецепторы типа 2 ангиотензина. Существует семь блокаторов рецепторов ангиотензина: вальсартан, ирбесартан, кандесартан, лосартан, олмесартан, тельмисартан, эпросартан. Эффекты рецепторных блокаторов ангиотензина ингибиторов ангиотензин -превращающего фермента. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут также оказывать и другие сердечно-сосудистые эффекты, и могут повышать податливость клеточных единиц к антигипертензивной терапии из-за снижения токсических побочных эффектов[34].

Поиск эффективных и менее токсичных лекарственных средств терапии и профилактики повышенного артериального давления является актуальной проблемой в настоящее время. В России в 2003 году утверждена государственная программа по борьбе с гипертонической болезнью. Одной из активно внедряемой группы препаратов являются ингибиторы (блокаторы) ангиотензиновых рецепторов. В США внедрен в клинику препарат беникар ( олмесартана медоксомил). Препарат является пролекарством, гидролизуется до олмесартана во время абсорбции из желудочно-кишечного тракта. Олмесартан - селективный антагонист рецептора ангиотензина II и подтипа ATI. Олмесартана медоксомил описывается химически как 2,3-дигидрокси-2-бутренил4-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)-2пропил-1 -[р-о- 1Н-тетразол-5-ил фенил) бензил] имидазол-5-карбоксилат, циклический 2,3-карбонат.

Механизм действия олмесартана медоксомила заключается в ингиби-ровании сосудосуживающего эффекта ангиотензина II путем селективного блокирования связывания ангиотензина II с рецептором AT I в гладких мышцах кровеносных сосудов. Его действие не зависит от метаболических путей синтеза ангиотензина II. Абсолютная биодоступность олмесартана приблизительно составляет 26%. После перорального введения пиковая концентрация (Стах) олмесартана в плазме крови достигается через 1-2 часа. Пища не влияет на биодоступность олмесартана. После быстрого и полного превращения

ОМ в олмесартан в процессе абсорбции, фактически не происходит дальнейший метаболизм олмесартана. Суммарный клиренс препарата из плазмы составляет 1,3 л/час, почечный клиренс 0,6 л/час, 35%-50% абсорбируемой дозы высвобождается с мочой, оставшаяся часть выводится из организма с фекалиями через желчь. Олмесартан значительно связывается белками плазмы (99%) и не проникает в эритроциты. Связывание белками происходит непрерывно при концентрациях олмесартана в плазме крови намного выше предела, достигаемого рекомендуемыми дозами [69].

Взаимосвязь кардиальной и церебральной патологии очевидна и нарушение мозгового кровотока - самая частая причина кардиологических расстройств. В доступной литературе (Россия, США, Япония) данных о влиянии олмесартана медоксомила на показатели церебральной гемодинамики не описано, поэтому нами была поставлена следующая цель исследования.

Цель работы

Изучить влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиогемо-динамики и мозговой кровоток лабораторных животных в условиях экспериментальной нормы и патологии.

Для достижения цели в работе определены следующие задачи:

Задачи исследования

1. Изучить влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиоге-модинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы.

2. Изучить влияние олмесартана медоксомила на мозговой кровоток у крыс в условиях экспериментальной нормы.

3. Изучить влияние олмесартана медоксомила на мозговой кровоток у крыс в условиях патологии (инсульт мозга) при профилактическом и лечебном воздействии.

4. Провести сравнительный анализ влияния олмесартана медоксомила и лозартана на кардиогемодинамику и мозговой кровоток.

5. Провести фармакологический анализ действия олмесартана медоксомила с помощью биологических анализаторов (адреналин, атропин, дофамин, добутамин, метопролол, празозин).

Научная новизна работы

Впервые показано, что олмесартана медоксомил у бодрствующих животных оказывает кардиопротективное действие при внутрибрюшинном вве-дениии, достоверно уменьшая индекс энергетических затрат сердца. Впервые установлено, что олмесартана медоксомил достоверно снижает максимальное левожелудочковое и конечное диастолическое давление у бодрствующих крыс. Эти данные позволяют говорить об оптимизации деятельности сердечно-сосудистой системы при введении олмесартана медоксомила.

Впервые установлено, что олмесартана медоксомил уменьшает объемную скорость мозгового кровотока в условиях экспериментальной нормы.

Впервые показано, что олмесартана медоксомил предотвращает развитие первой фазы нарушения мозгового кровообращения при инсульте - фазы роскошной перфузии у белых крыс.

Впервые установлено, что в реализации фармакологического эффекта на мозговой кровоток участвуют дофаминергические и бета-1-адренергические рецепторы.

Практическая значимость результатов исследования

Проведенные фармакологические исследования позволили установить кардиопротекторное и церебропротекторное свойства олмесартана медоксомила. Полученные результаты свидетельствуют о перспективности изученного объекта, о возможности расширения показаний к применению в медицинской практике и о целесообразности дальнейших исследований в этом направлении. Проведенные исследования расширяют фармакодинамические данные о влиянии олмесартана медоксомила на кардиогемодинамику и мозговой кровоток у бодрствующих крыс в условиях нормы и при патологических состояниях.

Основные положения, выносимые на защиту

Фармакологическое обоснование применения олмесартана медоксомила при экспериментальных патологических процессах.

1. Результаты фармакологической активности олмесартана медоксомил на показатели кардиодинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы;

2. Итоги исследования олмесартана медоксомил на объемную скорость мозгового кровотока у крыс в условиях экспериментальной нормы;

3. Результаты изученного действия олмесартана медоксомила на объемную скорость мозгового кровотока у крыс в условиях ишемического инсульта;

4. Сравнительный анализ эффектов олмесартана медоксомила и лозартана на показатели кардиогемодинамики и мозговой кровоток.

5. Итоги фармакологического взаимодействия олмесартана медоксомила и стандартных биологических анализаторов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты теоретических и практических исследований включены в план НИР кафедры биологии, физиологии и патологии ПятГФА (акт об использовании результатов НИР, составленный на основе информационного письма «Влияние олмесартана медоксомила на уровень мозгового кровотока при ишемическом инсульте»).

Связь задач исследований с проблемным планом фармацевтических наук

Поставленные задачи исследования связаны с решением основных проблем фармацевтических наук. Задачи данного исследования позволяют определить фармакологический спектр применения олмесартана медоксоми-ла, а также получить результаты, помогающие объяснить механизмы того или иного воздействия препарата на организм.

Основной проблемой применения фармакологических препаратов является их эффективность на фоне имеющихся патологий. Задачи данного исследования отражают связь биологической реакции организма в ответ на введение изучаемых соединений при патологических состояниях организма.

Диссертационная работа выполнена в Пятигорской государственной фармацевтической академии, (г. Пятигорск), в рамках проблемы «Фармация» Ученого совета МЗ РФ, секция № 38 «Фармация» и в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии. Номер госрегистрации 01.9.90 002360.

Объем и структура диссертации

Работа выполнена на 137 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 38 таблицами, 8 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, общих выводов, списка литературы 118 источников, включающего 101 отечественных и 17 зарубежных авторов.

Апробация и публикация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы доложены на XII и XIII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", г. Москва, 2005г. и 2006г., на 60 и 61 ежегодных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров г. Пятигорск, 2005г и 2006г. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Таниб, Муфид Камель

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Установлено, что олмесартана медоксомил снижает уровень систолического артериального давлени у бодрствующих животных при назначении в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/кг массы тела. Препарат при назначении в дозе 15мг/кг существенно повышает уровень систолического артериального давления. Олмесартана медоксомил благоприятно влияет на показатели работы миокарда (индексы сердца) при введении в дозах 0,3; 0,6 и 3,0 мг/кг массы тела. При применении олмесартана медоксо-мила в дозе 15 мг/кг работа кардиомиоцитов значительно ухудшается.

2. Установлено, что олмесартана медоксомил понижает скорость мозгового кровотока у крыс в условиях экспериментальной нормы. Дозозави-симый эффект.

3. Показано, что олмесартана медоксомил снижает уровень мозгового кровотока у крыс при инсульте мозга как при профилактическом, так и при лечебном воздействии (однократное и курсовое назначение).

4. Установлено, что олмесартана медоксомил и лозартан оказывают сходное действие на показатели кардиогемодинамики, а вдияние на со-крость мозгового кровотока различается. Так, олмесартана медоксомил понижает уровень мозгового кровотока, а лозартан достоверно не влияет на этот показатель.

5. Экспериментально доказано, что в реализации фармакологических эффектов олмесартана медоксомила участвуют дофаминергические и бе-та-адренергические рецепторы. Стимулятор дофаминергических рецепторов дофамин и блокатор бета-1-адренорецепторов метопролол существенно увеличивают мозговой кровоток на фоне действия олмесартана медоксомила.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Фармакологическая регуляция нарушений мозгового кровотока и кар-диогемодинамики относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакотерапии. Поражение сосудов головного мозга и сердца, в виде самостоятельной и сопутствующей патологии, в последние десятилетия характеризуется омоложением возраста больных. В этом случае применение мягких гипотензивных препаратов на ранних стадиях заболевания предпочтительней, поскольку значительно снижает риск прогрессирования артериальной гипертензии. Этим объясняется социальная значимость исследований в данной области. Поиск эффективных и низкотоксичных лекарственных средств фармакотерапии гипертензии по-прежнему является актуальной проблемой. В России в 2003 году утверждена государственная программа по борьбе с гипертонической болезнью. Одной из активно внедряемых групп лекарственных препаратов являются ингибиторы (блокаторы) ангиотензино-вых рецепторов. В США внедрен в клинику лекарственный препарат олме-сартана медоксомил под торговым названием - беникар. Накоплен большой опыт применения блокаторов АТ рецепторов в антигипертензивной терапии, однако их действие на мозговой кровоток и индексы работы сердца до сих пор не изучались. Учитывая тот факт, что олмесартана медоксомил (беникар) проявляет выраженный ангиопротекторный эффект, представляло интерес изучить его действие на показатели системной, кардио- и церебро- гемодинамики, для оценки целесообразности применения в качестве кардиопротек-тора и нейропротекторного средства.

Все это дает право считать актуальным проведение комплекса исследований, направленных на фармакологическое изучение лекарственного препарата олмесартана медоксомила (беникар). Поскольку исследования, проводимые в нормальных условиях регуляции мозгового кровотока, не всегда отвечают интересам клиники, часть опытов выполнена при экспериментальной патологии. Изучено влияние олмесартана медоксомила (беникара) на индексы сердца животных, кровоснабжение головного мозга в условиях его острой ишемии и неврологический статус. Предметом наших исследований явилось экспериментальное изучение влияния олмесартана медоксомила на объёмную скорость мозгового кровотока, артериальное давление и индексы работы сердца, двигательную активность и эмоциональные реакции крыс в тесте «открытое поле», координацию движений животных и на обучаемость в методике условно-рефлекторного пассивного избегания.

Исследования проведены на 466 белых крысах обоего пола, массой 210280 г. В качестве наркоза использовали хлоралгидрат в дозе 300 мг/кг. Исследуемый лекарственный препарат в виде водных растворов вводили внут-рибрюшинно, в дозах 0,3; 0,6; 3,0 и 15 мкг/кг. Лекарственный препарат сравнения лозартан исследовали в дозах 1,6 и 8,0 мг/кг. Опыты проведены с использованием методов катетерной технологии, моделированием патологических состояний головного мозга. Объёмную скорость мозгового кровотока регистрировали методом водородного клиренса с помощью платинного электрода, расположенного на поверхности сагиттального синуса в области стока синусов. Для создания патологического фона, на котором изучалась эффективность олмесартана медоксомила, использовали модель ишемического инсульта эмболизацией сосудов головного мозга аутотромбами. После ишемии и реинфузии крови в артериальную систему животного осуществляли регистрацию скорости мозгового кровотока методом клиренса водорода.

Результаты наших исследований показали, что под влиянием олмесартана медоксомила кровоток в сосудах мозга заметно понижался. Динамика изменений мозгового кровотока на фоне олмесартана медоксомила зависела от дозы применяемого лекарственного средства. Олмесартана медоксомил в дозе 0,3 и 15 мг/кг при однократном введении достоверно снижал скорость мозгового кровотока относительно исходных параметров. В дозах 0,6 и 3,0 мг/кг лекарственный препарат снижал скорость мозгового кровотока в среднем на 36% относительно исходных значений. Полученные результаты показали возможность применения олмесартана медоксомила в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии болезни сердца и мозга. Церебропротективный эффект олмесартана медоксомила предположительно можно связать с влиянием на уровень мозгового кровотока и подтвержденным гипотензивным эффектом.

Таким образом, приведенный выше экспериментальный материал позволяет сделать вывод о перспективности дальнейших исследований влияния олмесартана медоксомила на репаративные процессы головного мозга и экспериментально обосновать его использование для лечения острого и хронического поражения мозговой ткани. Это позволит в дальнейшем использовать данные в клинической практике комплексной фармакотерапии нарушения мозгового кровотока, инсультов, инфарктов мозга и терапии постинсультных состояний.

Известно, что снижение уровня артериального давления, а, следовательно, и перфузионнного давления у больных с ишемическим инсультом, вызывает дальнейшее ухудшение ишемизированных областей мозга. Поэтому лекарственные средства не должны обладать черезмерно резким гипотензивным эффектом и не вызывать существенного изменения показателей работы сердца. В связи с этим представляло интерес выяснить действие олмесартана медоксомила на сердечные индексы.

Регистрацию давления и кардиологических параметров у бодрствующих животных проводили с использованием одноразовых датчиков СП-01 (США) и компьютерной программы ВювЬеП.

Установлено выраженное влияние олмесартана медоксомила на показатели кардиогемодинамики у крыс в условиях экспериментальной нормы, определены индексы работы сердца. Оптимальная доза олмесартана медоксомила, обеспечивающая достоверное снижение индекса энергетических затрат сердца - 0,6 мг/кг. Меньшая доза эффекта не обеспечивает, дальнейшее увеличение дозы на фармакологическое действие препарата существенно не влияет. Достоверных различий в интенсивности и продолжительности исследуемого олмесартана медоксомила с зарегистрированным аналогам лозарта-ном не обнаружено. Полученные экспериментальные данные показали возможность применения олмесартана медоксомила в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии патологии сердечной деятельности.

Двигательную активность и эмоциональные реакции крыс изучали в тесте «открытое поле». Вырабатывали условный рефлекс пассивного избегания и регистрировали его воспроизведение. Координацию движений оценивали по времени удержания на вращающемся стержне. При оценке ориентировочно-исследовательской активности животных в тесте «открытое поле» установлено, что при введении олмесартана медоксомила в течение 7 дней не отмечалось снижения уровня эмоциональной тревожности, о чём свидетельствует одинаковое количество стереотипных движений, а также грумминга и болюсов. Исследовательская и двигательная активность белых крыс при ведении препарата практически не изменялась.

В ходе экспериментов с воспроизведением (УРПИ) условной реакции пассивного избегания лекарственный препарат олмесартана медоксомил не вызывал статистически значимого влияния на процессы обучения и памяти у интактных животных. Олмесартана медоксомил не влиял на координацию движений у белых крыс.

Известно, что в постишемическом периоде ярко проявляются церебро-васкулярные феномены: вначале наблюдается короткий период гиперперфузии, а затем мозговой кровоток падает значительно ниже нормы. Олмесарта-на медоксомил существенно изменял динамику развития постишемических цереброваскулярных феноменов, достоверно уменьшал степень проявления 1 фазы - «роскошной» перфузии. Лекарственный препарат сравнения лозартан достоверно не влиял на показатели мозгового кровотока как в условиях экспериментальной нормы, так и моделируемым ишемическом инсульте мозга. Эта сущесственная разница в действии на уровень мозгового кровотока ол-месартана медоксомила и лозартана стала предпосылкой для выполнения фрагмента исследования по изучению возможного механизма действия олме-сартана медоксомила.

Для определения фармакодинамических параметров олмесартана медоксомила использовали действие различных анализаторов. Для дефиниции точки приложения биологического эффекта использовали биологически активные соединения, воздействующие на различные структуры мембраны, синап-тической передачи, рецепторов, позитивно и негативно воздействующих на реактивные клеточные структуры мозговых клеток. Блокатор М-холинорецепторов атропин существенно не влиял на кровоток в мозге на фоне действия олмесартана медоксамила, регистрировали только тенденцию к повышению уровня объемной скорости мозгового кровотока.

Адреналин (стимулятор альфа и бета-адренорецепторов) при внутри-брюшинном введении достоверно не изменял мозговой кровоток у экспериментальных животных.

Стимулятор дофаминергической иннервации дофамин достоверно увеличивал уровень мозгового кровотока при введении на 60-й минуте эксперимента, и этот существенный прирост сохранялся до конца исследования.

Избирательный блокатор бета-1-адренорецепторов метопролол существенно повышал уровень мозгового кровотока до конца эксперимента.

Селективный блокатор альфа-1-адренорецепторов доксазозин значимо не влиял на мозговой кровоток.

Стимулятор бета-1-адренорецепторов добутамин не оказывал достоверного изменения мозгового кровотока на фоне действия олмесартана медок-сомила.

На основании этого фрагмента изучения олмесартана медоксомила с биологическими анализаторами убедительно показано, что в реализации эффектов олмесартана медоксомила на мозговое кровоотращение участвуют дофаминергические и бета-1-адренергические рецепторы.

Таким образом, олмесартана медоксомил представляет несомненный интерес в качестве лекарственного средства, для коррекции церебральных ишемий - самого распространённого сейчас вида сосудистой патологии мозга. Особенности его защитного действия, вероятно, обусловлены сочетанием в спектре фармакологической активности ряда эффектов - мягкого гипотензивного действия, оптимизирующего влияния на показатели работы сердца, в частности индекса энергетических затрат и снижения уровня объемной скорости мозгового кровотока.

Полученные результаты показали возможность применения беникара в качестве лечебного и профилактического средства для фармакотерапии болезни сердца и мозга. Олмесартана медоксомил - перспективный лекарственный препарат в лечении и профилактики нарушения мозгового и периферического кровообращения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Таниб, Муфид Камель, 2007 год

1. Акопян, В.П. Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения / В.П. Акопян, JI.C. Балян Тбилиси, 1988.-С.8.

2. Артериальные гипертензии / С.Б. Шустов и др.. СПб.: Спец. Лит., 1997.-320 с.

3. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд., перераб. и доп. / М.П. Беленький - Л.: Медицина, 1963 .-149 с.

4. Бехтерева, Н.П. Здоровый и больной мозг человека / Н.П. Бехтерева -Л.: Медицина, 1980. 206 с.

5. Биохимия мозга: учеб. пособие / под ред. И.П. Ашмарина и др.. — СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 1999. 328 с.

6. Биохимия человека: в 2-х томах. Пер. с англ. / Марри, Р. и др.. — М.: Мир, 2000. -Т.1-381 е., ил., Т.2 414 с.

7. Боровиков, В.П. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В.П. Боровиков СПб.: Питер, 2001. - 239 с.

8. Бородина, Ю.В. Предсказание активности пролекарств с помощью компьютерной системы PASS / Ю.В. Бородина, Д.А. Филимонов, В.В. По-ройков // Хим.- фармац. журн. 1996.-Т.30, №12. - С. 39-42.

9. Буркхалтер, А. Гистамин, серотонин и алкалоиды спорыньи / А. Буркхалтер, Д.Дж. Джулиус, О.Л. Фрик // Базисная и клиническая фармакология / под ред. Б.Г. Катцунга. -М.: Изд-во Бином; СПб.: Невский Диалект, 1998. -Т. 1. -С. 318-345.

10. Вайсфельд, И.Л. Гистамин в биохимии и физиологии / И.Л. Вайсфельд, Г.Н. Кассиль. -М.: Наука, 1981.- 277 с.

11. Введение в биомеханику пассивного миокарда / В.Я. Изаков и др.. М.: Наука, 2000. - 208 с.

12. Возможности влияния мембранопатологических процессов на атерогенез гипертонической болезни / Л.И. Гапон и др.. // Кардиология — 1993. — №9. С. 44-46.

13. Гаевый, М.Д. Фармакология мозгового кровообращения / М.Д. Гаевый -М: Медицина, 1980.-190 с.

14. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда / Галенко-Ярошевский П.А., Гацура В.В. М.: Медицина, 2000. - 384 с.

15. Гацура, В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ / В.В. Гацура М.: Иностр. лит., 1974.-С.103-105.

16. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс / В.А. Коршунов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 2000. - Т. 130, №8.-С. 193-195.

17. Гипоксии. Адаптация, патогенез, клиника / под ред. Ю.Л. Шевченко -СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2000. 384 с.

18. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин М., 1997.- 400 с.

19. Гогин, Е.Е. Гипертоническая болезнь и симптоматические гипертензии / Е.Е. Гогин // Диагностика и лечение внутренних болезней. М.: Медицина, 1991.-С. 21-110.

20. Демченко, И.Т. Измерение органного кровотока с помощью водородного клиренса / И.Т. Демченко // Физиол. журн.-1981.-Т.67, №1.-С.178-183.

21. Евсевьева, М.Е. Стрессорная перестройка миокарда / М.Е. Евсевьева // Бюл. эксперим. биологии и медицины -2000.-Т.130, вып.10. -С.378-381.

22. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологии: Учеб. пособие для студентов мед. ВУЗов: В 2 т. / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. - СПб.: ЭЛБИ, 2000.-Т.2.- С.379-380.

23. Закусов, В.В. Фармакология производных гамма-амномасляной кислоты. / В.В. Закусов, Р.У. Островская, А.П. Сколдинов Тарту, 1983.-С.54-55.

24. Ивашев, М.Н. Влияние пирацетама и его структурных аналогов на кровообращение головного мозга и некоторые показатели его метаболизма: дис. . канд.мед.наук. / М.Н.Ивашев Пятигорск, 1984. - 175 с.

25. Ивашев, М.Н. Изучение центральной гемодинамики с использованием компьютерной программы «BEAT» / М.Н. Ивашев, Т.А. Лысенко, В.А. Коршунов // Человек и лекарство: тез. докл. 4 Рос. нац. конгр. 2-6 апр. 1997г.- М, 1997.-С.263.

26. Кабанова, Л.А. Гемодинамические нарушения при мозговом инсульте и их коррекция / Л.А. Кабанова // Вопросы цереброваскулярной патологии. Саратов, 1983.-С.54-57.

27. Клиническая биохимия / под ред. К.Дернера: пер. с нем. М.: Мир, 2000. - 480с.

28. Ковалев, Г.В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, новое направление в создании антигипертензивных средств / Г.В. Ковалев, И.Н. Тюренков // Фармакология и токсикология.-1989.-№1.-С.5-11.

29. Кольман Я. Наглядная биохимия: Пер. с нем./ Кольман Я., Рем К. -Г. -М.: Мир, 2000.-469 с.

30. Коршунов, В.А. Особенности сердечно-сосудистого действия антидепрессанта тетриндола: дис. . канд.фармац.наук. / В.А. Коршунов Пу-щино, 2000. - 138 с.

31. Кушаковский, М.С. Первичная артериальная гипертензия: болезнь регуляции или форма компенсации / М.С. Кушаковский // Кардиология — 1983. Т. 23, №5. - С. 102-104.

32. Кушаковский, М.С. Первичная артериальная гипертензия: болезнь регуляции или форма компенсации / М.С. Кушаковский // Кардиология -1983. Т. 23, №5. - С. 102-104.

33. Липовецкий, Б.М. Инфаркт, инсульт, внезапная смерть: Факторы риска, предвестники, профилактика / Б.М. Липовецкий СПб.: Спец. Лит., 1997.- 191с.

34. Лищук, В.А. Математическая теория кровообращения / В.А. Лищук М.: Медицина, 1991.-255с.

35. Лобжанидзе, П.В. Церебральная гемодинамика при острых нарушениях мозгового кровообращения ишемического характера: автореф. дис. .канд. мед. наук / П.В. Лобжанидзе. СПб., 1993.-22 с.

36. Лукьянова, Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Л.Д. Лукьянова М., 1989.-С.11-44.

37. Макарова, Н.В. Статистика в Excel / Макарова Н.В., Трофимец В.Я. М.: Финансы и статистика, 2002. - 368 с.

38. Маркель, А.Л. Метод комплексной регистрации поведенческих и вегетативных реакций у крыс при проведении теста "открытое поле" / А.Л. Маркель, P.A. Хусаинов // Журн. высш. нервн. деятельности.-1976.-Т.31, вып. 6. -С.345-353.

39. Маркель, А.Л. К оценке основных характеристик поведения крыс в тесте "открытое поле" / А.Л. Маркель // Журн. высш. нервн. деятельности.-1981.-Т.31, вып. 2. -С.433-443.

40. Маркель, А.Л. Факторный анализ поведения крыс в тесте открытого поля / А.Л. Маркель, Ю.К. Галактионов, В.М. Ефимов // Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова.-1988.-Т.ЗЗ, вып.5.-С.855-863.

41. Меерсон, М.Г. Роль стресса в патогенезе ИБС / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова, A.A. Уголев // Кардиология 1982. - №5. - С. 54-61.

42. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З. Меерсон М.,1984.-С.121.

43. Механика кровообращения / К. Каро и др.: пер. с англ. М.: Мир, 1981.- 624с.

44. Многократные измерения параметров системной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев и др.// Физиол. журн. СССР.-1986.-1.12, №2.- С.253-256.

45. Многократные измерения параметров системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих крыс / О.С. Медведев и др. // Физиол. журн. СССР им. Сеченова. 1986. - Т.72, №5.- С. 253-256.

46. Морман, Д. Физиология сердечно-сосудистой системы / Морман Д., Хеллер Л.: пер. с англ.- Спб.: Питер, 2000. 250 с.

47. Мурашев, А.Н. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения / Мурашев А.Н., Медведев О.С., Давыдова С.А. Саратов: Изд-во Саратовского ун-та, 1992. - 42с.

48. Мурашев, А.Н., Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. / А.Н. Мурашев, О.С. Медведев, С.А. Давыдова Саратов: Изд-во Саратов, ун-та, 1992.~42с.

49. Мчедлишвили, Г.И. Механизмы регуляции мозгового кровообращения / Г.И. Мчедлишвили // Успехи физиол. наук. 1980. - Т. 12, №3.-С.75-83.

50. Норма в медицинской практике. Справ, пособие. М.: МЕДпресс, 2002. - 144 с.

51. Нормальная физиология / под ред. К.В. Судакова.-М.: МИА.1999. С. 193197.

52. О психологическом профиле больных ИБС и его связи с некоторыми экзогенными факторами риска / К.С. Вирсаладзе и др. // Кардиология -1984.-№25.-С. 73-76.

53. Общая патология человека: Руководство для врачей: в 2 т. -2-е изд., пе-рераб. и доп. / под. ред. А.И. Струкова и др.- М.: Медицина, 1990. — Т.1.-С.284-297.

54. Общий курс физиологии человека и животных: в 2 т.: учебник для биол. и мед. спец. Вузов / под ред. А.Д. Ноздрачева М.: Высш. шк, 1991.- Т.2. -512 с.

55. Основы физиологии человека: в 2 т. / под ред. Б.И. Ткаченко.- СПБ, 1994.-Т. 1.-566 с.

56. Основы физиологии человека: учебник / под ред. H.A. Агаджаняна. М.: Изд-во Рос. ун-та дружбы народов, 2000.-408с.

57. Палеев, Н.Р. Исследование центрального и периферического кровообращения: Руководство по кардиологии: в 2 т. / Н.Р. Палеев, И.М. Каевицер // Методы исследования сердечно-сосудистой системы М.: Медицина, 1982.-Т.2. - С. 22-55.

58. Патологическая физиология: в 2 т. / под ред. А.И. Воложина, Г.В. Поря-дина. М.: МЕДпресс, 2000.- Т. 2. - 528 с.

59. Патологическая физиология: / под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. -М.: МЕДпресс, 2000. Т.2. -528 с.

60. Платонов, А.Е. Статистический анализ данных в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы / А.Е. Платонов -М.: Изд-во РАМН, 2000. 354 с.

61. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Постнов Ю.В., Орлов С.Н. М.: Медицина, 1987. - 190 с.

62. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран/ Постнов Ю.В., Орлов С.Н. М.: Медицина, 1987. - 190 с.

63. Профилактическая фармакология в кардиологии / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. М.: Медицина, 1988. - 384 с.

64. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 81аЦз1лса / Реброва О.Ю. М.: Медиа-Сфера, 2003. - 312 с.

65. Регистр Лекарственных Средств России. РЛС Энциклопедия лекарств -9-е изд. перераб. и доп./гл.ред. Ю.Ф. Крылов -М.: РЛС, 2002.- 1504 с.

66. Регуляция мозгового кровотока при раздражении вестибулярного аппарата / А.И. Бекетов и др. // Вопросы нервной регуляции мозгового кровообращения. -Кишенев, 1983.- С. 64-66.

67. Руководство по экспериментальному ( доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко. М., 2000. — 398 с.

68. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье М.: Медицина, 1976. — 126 с.

69. Сернов, Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологии. / Сернов Л.Н., ГацураВ.В., М., 2000. - 351 с.

70. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии // Клинич. фармакология и терапия.- 1999.-№3,- С.5-6.

71. Сорокина, Е.И. Физические методы лечения в кардиологии / Е.И. Сорокина М.: Медицина, 1989. - 384 с.

72. Справочник биохимика: пер. с англ. / Досон Р. и др.. М.: Мир, 2000. -543 с.

73. Стрелков, Р.Б. Статистические таблицы для ускоренной оценки фармакологического эффекта / Р.Б. Стрелков // Фармакология и токсикология. 1986.-№4-С. 100-104.

74. Структурно-функциональные изменения при ишемии головного мозга гипертензивных и нормотензивных крыс / Изотова H.H. и др. // Тез. докл. VI чтений, посвященных памяти академика Ю.А.Овчинникова 25 нояб 2 дек 2002 г. (Пущино) - М.-Пущино, 2002. - С. 93.

75. Ташаев, Ш.С. Об адаптивной функции симпатической иннервации мозговых сосудов при быстрых изменениях системного артериального давления. / Ш.С. Ташаев // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-1980.-№11.-543 с.

76. Теплов, С.И. Нейрогенная регуляция кровоснабжения сердца и головного мозга / С.И. Теплов -Л.: Наука, 1980.-131 с.

77. Терапевтический справочник Вашингтонского университета. 2-е рус.изд.: пер. с англ.- М.: Практика, 2ООО. 900 с.

78. Титов, С.А. Роль оринтеровочного и оборонительного компонентов в поведении белых крыс в условиях «открытого поля» / С.А. Титов, A.A. Каменский // Журн. высш. нервн. деятельности им. Павлова.-1980.-Т.30, вып.4.-С.704-708.

79. Ткаченко, Б.И. О соотношении венозного возврата крови к сердцу и давления в правом предсердии. / Б.И. Ткаченко, В.И. Евлахов, И.З. Поясов // Бюл. эксперим. биологии и медицины.-2001.-№5.-С.501-503.

80. Тюренков, И.Н. Лекарственные гипертензии и гипертонические кризы / И.Н. Тюренков // Клинич. медицина.- 2002.- № 9.- С. 18-21.

81. Угрюмов, В.М. Регуляция мозгового кровообращения / В.М. Угрюмов, С.И. Теплов, Г.С. Тиглиев-Л.: Медицина, 1984.-С.9-34.

82. Факторы риска ИБС и атеросклероза у жителей Таллинна: связь с возрастом, полом, этнической принадлежностью / О.И. Волож и др. // Кардиология 1991. - №7. - С. 20-24.

83. Фатенков, В.Н. Биомеханика сердца в эксперименте и клинике / В.Н. Фатенков М.: Медицина, 1990-158с.

84. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск 5. М.: Эхо, 2004. - С.ЗЗ.

85. Физиология и патофизиология сердца: в 2 т. / под ред. Сперелакиса Н.: пер. с англ. М., 1990. - Т.2. - 130 с.

86. Фомин, H.A. Физиология человека / H.A. Фомин М.: Просвещение, Влада, 1995.-416 с.

87. Холестериноз / Лорухин Ю.М. и др. М.: Медицина, 1983. - 333 с.

88. Чурина, C.K. Особенности развития и течения инфаркта миокарда у мужчин в возрасте до 50 лет / С.К. Чурина, И.Е. Ганелина, C.B. Черниговская // Терапевт, арх. 1979. -№4. - С.74-78.

89. Чурина, С.К. Эколого-физиологические аспекты формирования артериальной гипертензии в условиях Ленинграда / С.К. Чурина // Физиол. журн. — 1988. — Т. 4, №11. С. 1615-1621.

90. Широков, Е.А. Коррекция нарушений центральной гемодинамики важнейший компонент экстренной терапии ишемического инсульта. / Е.А. Широков, A.B. Поткин, Б.С. Виленский // Неврологич. вестн. -1993.-Т.25, №2.-С.45-47.

91. Шулутко, Б.И. Артериальная гипертензия / Шулутко Б.И., Перов Ю.Л.-СПб.: Медицина, 1993. 304 с.

92. Шулутко, Б.И. Изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и иммунологических показателей при эссенциальной и симптоматической артериальной гипертензии / Шулутко Б.И., Балясникова Т.Н. // Клинич. медицина. 1993. - Т.71, N 6. - С. 24-27.

93. Шхвацабая, И.К. Гипертоническая болезнь / И.К. Шхвацабая // Превентивная кардиология. М.: Медицина, 1987. - С. 203-239.

94. Эмоциональный стресс в условиях нормы и патологии человека / Губа-чев Ю.М. и др. Л.: Медицина, 1976. - 165 с.

95. Эпидемиологические аспекты ИБС, артериальной гипертензии и атеро-генных изменений липидного состава крови у мужчин и женщин Ленинграда 20-69 лет / Б.М. Липовецкий и др. // Терапевт, арх. 1984. - №4. - С.44-48.

96. Яковлев, Г.М. Типы кровообращения здорового человека: нейрогумо-ральная регуляция минутного объема кровообращения в условиях покоя / Г.М. Яковлев, В.А. Карлов // Физиология человека-1992.-Т. 16, №6.1. С.86-108.

97. Акопян, В.П. Гипокинезия и мозговое кровообращение /В.П. Акопян-М.: Медицина, 1999.-240 с.

98. Профилактическая фармакология в кардиологии / под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова.-М.: Медицина, 1988.-384 с.

99. A method for repeated high-fidelity micromanometer measurement of intracardiac pressures / Fanton J.W. et al. // J. Invest. Surg. 1996. - N.3.- P. 167173.

100. A novel procedure for daily measurements of hemodynamical, hematological, and biochemical parameters in conscious unrestrained rat / Blouin A. et al. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods.- 2000.- N.3.-P.489-505.

101. Blood sample analysis and monitoring of hemodynamic parameters and renal function in the conscious rat / Hohenfellner M. et al. // J. Invest. Surg. -1992.-N.4.-P.383-387.

102. Collins, R. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risk of stroke and coronary heart disease / Collins R., MacMahon S. // Br. Med. Bull.-1994.-N.50.-P.277-298.

103. Durrington, P. Preventiv cardiology / P. Durrington London, 1993. - 72 p.

104. Folkow, B. How hypertension develops: the latest theory / B. Folkow // Am. in Mid-life Male. 1990. - Vol.11. - P. 3 - 4.

105. Friedman, M. Type A behavior pattern: its association with coronary heart desease / M. Friedman, R. Rosenman // Ann. Clin. Res. 1971. - Vol. 3. -P. 300-312.

106. Grossman, W. Cardiac catheterization, angiograpy and intervention / Eds. by W. Grossman, D.S. Baim.-Baltimore, 1996.-P.333.

107. Kannel, W. Sudden coronary death; the Framingam study / W. Kannel, H. Thomas // Ann. N-J. Acad. Sci. 1982. - Vol. 29. - P. 154-163.

108. An animal model of cerebral infarction homologous blood clot emboli in rats / Kido M. et al. // Stroke. - 1991. - Vol. 13, № 4. - P.505-508.

109. Krbek, F. Die psychischen Reaktionstypen "A" und "B" ihre Bedeutung bei der Gesundheitsberatung von Fuhrun gskraften / F. Krbek // Arbeitsmed. Sozialmed.- 1985. -Vol. 20.-P. 13-15.

110. Mc Jill, H. Sex and atherosclerosis / H. Mc Jill, M. Stern // Ather. Rev. -1979.-Vol. 4.-P. 157-242.

111. Murdaugh, C. Coronary heart disease in women / C. Murdaugh, R. CTRourke // Curr. Probl. Cardiol. 1988. - Vol. 13. - P.79-156.

112. Ng, L. Leucocyte sodium transport in acromegaly / L. Ng, D.J. Evans // Clin. Endocrinol. 1987. - Vol. 26, №4. - P. 471-480.

113. On the renal basis for essential hypertension: nephron heterogeneity with discordant rennin secretion and sodium excretion causing a hypertensive vasoconstriction-volume relationship / J.E. Sealey et al. // J. Hypert. 1988. -Vol. 6, №6. - P.763-777.

114. Platou, E.S. Acute electrophysiologic and blood pressure effects of amiodarone and its solvent in the dog /E.S. Platou, H. Refsum // Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986 - №58(3).- P. 163-168.

115. Raab, V. Адренергическо-холонергическая регуляция обмена веществ и функций сердца / V. Raab // Достижения кардиологии. М.: Медицина, 1959.-С. 67-152.