Влияние пептидных биорегуляторов и мелатонина на продолжительность жизни и канцерогенез у мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.53, кандидат биологических наук Заварзина, Наталия Юрьевна

• Заварзина, Наталия Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Заварзина, Наталия Юрьевна

Введение.

1. Обзор литературы.

1.1. Старение и канцерогенез.

1.2. Биомаркеры старения.;.

1.3. Геропротекторы.

1.4. Эпифиз, старение и рак.

1.5. Роль мелатонина в регуляции старения и возрастной патологии.

1.6. Пептидные биорегуляторы.

2. Материалы и методы.

2.1. Животные и условия их содержания.

2.2. Препараты.

2.3. Опухолевые штаммы.*.

2.4. Методика изучения влияния эпиталона, вилона и мелатонина на показатели продолжительности жизни и возникновение спонтанных опухолей мышей.

2.4.1.Схема эксперимента.

2.4.2:Методика оценки двигательной активности мышей в тесте «открытое поле».

2.4.3. Методика изучения мышечной силы и физической утомляемости мышей.

2.4.4. Исследование астральной функции у самок мышей.

2.4.5. Измерение температуры тела мышей.

2.4.6. Патоморфологическое исследование.

2.5. Изучение влияния синтетических пептидов эпифиза и тимуса и мелатонина на изменение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к гомеостатическому действию эстрогенов.

2.6. Изучение влияния мелатонина и синтетических пептидов эпифиза и тимуса на интенсивность свободнорадикальных процессов.

2.6.1. Схема опыта.

2.6.2. Определение флюоресцирующих продуктов ПОЛ (оснований Шиффа)

2.6.3. Определение содержания конъюгированных диенов.

2.6.4.Определение активности СОД .,.

2.6.5.Определение уровня перекисной хемилюминесценции, активированной люминолом.

2.6.6. Хемилюминометрическое определение общей антиокислительной активности.

2.7. Методика изучения действия пептидных препаратов на рост перевиваемых опухолей у мышей и крыс.

2.7.1.Методика опытов по изучению влияния препаратов на рост гепатомы-27 у крыс.

2.7.2. Методика опытов по изучению влияния препаратов на рост и метастазирование меланомы В16 у мышей.

2.7.3. Методика опытов по изучению влияния препаратов на рост лейкоза Р388 у мышей.

2.7.4. Методика опытов по изучению влияния препаратов на рост опухоли АКАТОЛ у мышей.

2.8.Статистическая обработка результатов опытов.

3.Результаты исследования.

3.1. Влияние эпиталона, вилона и мелатонина на показатели биологического возраста и возникновение спонтанных опухолей у самок мышей линии СВА

3.2. Влияние синтетических пептидов эпифиза и тимуса и мелатонина на изменение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к гомеостатическому действию эстрогенов.

3.3. Влияние синтетических пептидов эпифиза и тимуса и мелатонина на интенсивность свободнорадикальных процессов.

3.4. Влияние синтетических пептидов эпифиза и тимуса и мелатонина на рост перевиваемых опухолей.

3.4.1.- Влияние на рост гепатомы-27 у крыс.

3.4.2. Влияния на рост и метастазирование меланомы В16 у мышей.

3.4.3. Влияние на рост лейкоза Р388 у мышей.

3.4.4. Влияние на рост опухоли АКАТОЛ у мышей.

4.Обсуждение результатов исследования.

5.Вывод ы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние пептидных биорегуляторов и мелатонина на продолжительность жизни и канцерогенез у мышей»

Проблема профилактики преждевременного старения и увеличения продолжительности жизни имеет важнейшее значение в современной геронтологии. Поэтому актуальным является поиск новых эффективных геропротекторов, которые можно было бы использовать в клинической практике. Как известно, одним из основных лимитирующих факторов, определяющих продолжительность жизни и, соответственно, эффект геропротекторов, является развитие возрастной патологии, прежде всего, новообразований (Lipman et al., 1998). Именно поэтому препараты, применяющиеся в качестве геропротекторов, не должны обладать канцерогеннным и стимулирующим'развитие новообразований эффектом. К настоящему времени разработано более 20 геропротекторов, обладающих различными механизмами действия и увеличивающимх продолжительность жизни экспериментальных животных (Анисимов, Соловьев, 1999). Однако, сведения об их влиянии на развитие новообразований немногочисленны и противоречивы.

Перспективным направлением в разработке геропротекторов является использование эндогенных факторов, влияющих на продолжительность жизни. К ним, в первую очередь, относятся гормоны эпифиза. Его роль в старении организма обсуждалась во многих работах. Установлено, что удаление эпифиза в молодом возрасте способствует уменьшению продолжительности жизни животных (Malm et al., 1959). В то же время, трансплантация эпифиза молодых мышей старым животным приводила к увеличению продолжительности жизни и снижению частоты развития новообразований (Pierpaoli, Regelson, 1994). В последние годы большое внимание уделялось индольному гормону эпифиза мелатонину (Анисимов, Reiter, 1990). Было показано, что мелатонин способен увеличивать продолжительность жизни лабораторных грызунов (Pierpaoli, Maestroni,

1987), а также уменьшать у них частоту развития злокачественных новообразований (Subramanian, Kothari, 1991; Deerberg, Bartsch et al., 1997). Однако, в литературе появляется все больше данных о способности мелатонина в ряде случаев стимулировать рост и развитие некоторых видов злокачественных опухолей (Pierpaoli, Dali'Ära et al., 1998; Lipman et al., 1998). В 70-х годах из эпифиза и -тимуса крупного рогатого скота были выделены пептидные экстракты - эпиталамин и тималин. Эти биологически активные препараты увеличивали среднюю и максимальную продолжительность жизни лабораторных грызунов, а также обладали антиканцерогенными и противоопухолевыми эффектами (Морозов, Хавинсон, 1996).

К основным механизмам действия эпиталамина можно отнести модифицирующее влияние на нейроэндокринную систему, что выражалось, в частности, в изменении порога чувствительности гипоталамуса к эстрогенам. Кроме того, эпиталамин обладал ярко выраженными антиоксидантными свойствами (Анисимов и др., 1995,1997).

Тималин усиливал реакции клеточного иммунитета у лабораторных животных, что, по-видимому, является одним из основных механизмов его геропротекторного и противоопухолевого действия (Морозов, Хавинсон, 1978).

- Учитывая ограниченные возможности применения природных экстрактов, перспективным является синтез биологически активных пептидов и изучение в эксперименте их свойств для дальнейшего внедрения в клиническую практику. В последние годы с этой целью были получены синтетические пептиды эпифиза (эпиталон) и тимуса (вилон) (Хавинсон, Морозов, 2001). Однако, их возможное влияние на продолжительность жизни и развитие опухолей не исследовалось.

Цель и задачи исследования Целью данной работы явилось изучение геропротекторного, антиканцерогенного и противоопухолевого эффектов эпиталона и вилона в сравнении с подобными эффектами известного геропротектора мелатонина, а также изучение возможных механизмов их действия. В задачи исследования входило:

1. Изучение влияния эпиталона, вилона и мелатонина на показатели продолжительности жизни и возникновение спонтанных опухолей у мышей.

2. Исследование действия пептидных препаратов на рост перевиваемых опухолей у мышей и крыс.

3. Изучение влияния эпиталона, вилона и мелотонина на биологические показатели физиологического возраста и механизмы их действия.

4. Изучение модифицирующего влияния синтетических пептидов эпифиза и тимуса и мелатонина на изменение порога чувствительности гипоталамо - гипофизарной системы к гомеостатическому действию эстрогенов.

5. Анализ эффекта мелатонина и синтетических пептидов эпифиза и тимуса на интенсивность свободнорадикальных процессов.

Научная новизна полученных результатов

Впервые обнаружено, что длительное введение пептидных биорегуляторов эпиталона и вилона, не вызывая побочных патологических эффектов, увеличивало продолжительность жизни и угнетало развитие спонтанных опухолей у самок мышей линии СВА, тогда как мелатонин, увеличивая продолжительность жизни животных, стимулировал возникновение некоторых типов опухолей. Эпиталон обладал противоопухолевым эффектом на модели перевиваемых опухолей.

При изучении механизмов действия пептидных биорегуляторов впервые показано, что эпиталон замедлял старение репродуктивной системы мышей и снижал порог чувствительности гипоталамуса к гомеостатическому действию 9 эстрогенов. Кроме того, впервые показано, что эпиталон обладает антиоксидантными свойствами. Применение вилона положительным образом сказывалось на показателях физической активности, повышало выносливость животных. Впервые продемонстрирована способность эпиталона и вилона снижать двигательную активность и температуру тела животных.

Научно-практическая ценность работы Полученные в результате исследования данные о безопасности длительного применения синтетических пептидных препаратов эпифиза и тимуса - эпиталона и вилона и наличии у них геропротекторных и антиканцерогенных эффектов согласуются с ранее полученными наблюдениями о биологических- свойствах пептидных препаратов, выделенных из эпифиза и тимуса, и позволяют рекомендовать эпиталон и ф вилон для применения в клинической практике в качестве геропротекторов и средств предупреждения развития возрастной патологии.

Учитывая способность мелатонина проявлять канцерогенные свойства у животных отдельных линий, необходимо с осторожностью относиться к рекомендациям широко использовать этот препарат в качестве геропротектора.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Заварзина, Наталия Юрьевна

ВЫВОДЫ

1. Длительное введение эпиталона, вилона и индольного гормона эпифиза мелатонина увеличивает среднюю продолжительность жизни самок мышей СВА по сравнению с контролем. Эпиталон существенно (на 42,3%) увеличивает максимальную продолжительность жизни.

2.Длительное введение эпиталона и вилона тормозит развитие спонтанных новообразований у самок мышей СВА^ и не вызывает развитие иных патологических процессов у животных, тогда как введение мелатонина сопровождается увеличением частоты развития некоторых типов злокачественных опухолей.

3.Введение эпиталона угнетает двигательную и локомоторную активность мышей СВА. Этот эффект менее выражен при введении вилона и мелатонина. Вилон увеличивает мышечную силу и снижает утомляемость мышей, тогда как эпиталон и мелатойин такие свойства не проявляют.

4. Введение эпиталона, вилона и мелатонина сопровождается стойким снижением температуры тела мышей.

5. Введение эпиталона и мелатонина замедляет старение репродуктивной системы у самок мышей СВА, тогда как вилон таким эффектом не обладает. Эпиталон, в отличие от мелатонина и вилона, снижает порог чувствительности гипоталамуса к торможению эстрогенами.

6. Эпиталон и мелатонин являются сильными антиоксидантами in vivo, тогда как вилон свойствами антиоксиданта не обладает.

7. Введение эпиталона существенно тормозит рост перевиваемой опухоли толстой кишки AKATOJI у мышей и у чувствительной к пептиду субпопуляции крыс с привитой гепатомой-27, а также не влияет на рост и метастазирование меланомы В16 и развитие лейкоза Р388 у мышей. Вилон и мелатонин не влияют на рост изученных перевиваемых опухолей.

8. Эпиталон и вилон могут быть рекомендованы для применения в клинической практике в качестве геропротекторов

141

Благодарности. Автор выражает самую искреннюю благодарность научным руководителям академику РАН А.Д. Ноздрачеву и профессору В.Н. Анисимову за предложенную тему исследования, внимательное отношение и постоянную помощь в работе. Настоящее исследование было бы невозможным без помощи канд. биол. наук И.Г. Попович, канд. биол. наук A.B. Штылик, O.A. Зиминой и других сотрудников лаборатории канцерогенеза и старения НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова и кафедры общей физиологии СПбГУ. Большую помощь в выполнении экспериментов автору оказали сотрудники лаборатории перинатальной биохимии НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН - профессор A.B. Арутюнян, канд. биол. наук Т.И. Опарина, канд. биол. наук В.М. Прокопенко. Автор глубоко признательна директору Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН члену-корр. РАМН В.Х. Хавинсону за предоставление пептидных биорегуляторов и полезные консультации. Особую признательность за постоянную помощь, внимание и заботу автор выражает профессору НИИ онкологии М.А. Забежинскому и своему первому научному руководителю доценту кафедры общей физиологии СПбГУ Р.И. Коваленко. 142

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Заварзина, Наталия Юрьевна, 2002 год

1. Анисимов В.Н. Эпифиз (ппйнковидная железа) и опухолевый рост // Вопр.онкол. 1980. - №8. - С.97-105.

2. Анисимов В.Н. Влияние геропротекторов на канцерогенез // Усп. .

3. Совр. Биол. -1981. Т.92. - С.455-472.

4. Анисимов В.Н. Физиологические функции эпифиза (геронтологический аспект) // Рос.физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1998. -Т.83. - С.1-10.

5. Анисимов В.Н. Физиологические функции шишковидной железы (геронтологический аспект// Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1998. -Т.83, №8. - С. 1-10.

6. Анисимов В.Н. Роль эпифиза (шишковидной железы) в механизмах старения // Успехи геронтологии. 1998. - Вып.2. - С.74-81.

7. Анисимов В.Н. Эволюция концепций в геронтологии: достижения и перспективы // Успехи геронтологии. 1999. - Вып.З. - С.32-53.

8. Анисимов В.Н. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) // Успехи геронтологии. -2000. Вып.4. - С.55-74.

9. Анисимов В.Н., Reiter R.J. Функция эпифиза при раке и старении // Вопр.онкол. 1990. - Т.36. - С.259-268.

10. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B.,Опарина Т.И., Бурмистров С.О.,

11. Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Возрастные изменения активностисвободнорадикальных процессов в тканях и сыворотке крови крыс // Росс.физиол. ж. им. И.М. Сеченова. 1999. - Т.84. - С.502-507.

12. Анисимов В.Н., Арутюнян A.B., Хавинсон В.Х. Влияние . мелатонина и эпиталамина на активность системы антиоксидантной защиты у крыс.// ДАН. 1997. - Т.352, №6. - С.831-833.

13. Анисимов В.Н., Забежинский М.А., Попович И.Г. Мелатонин угнетает канцерогенез толстой кишки, индуцируемый 1,2-диметилгидразином у крыс: эффекты и возможные механизмы// Вопросы онкологии. 2000. - Т.46, №2. - С.136-148.

14. Анисимов В.Н., Кондрашова М.Н. Влияние янтарной кислоты на частоту спонтанных опухолей и продолжительность жизни мышей СЗН/Sn // ДАН. 1979. - Т.248, №5,- С.1242-1245.

15. Анисимов В.Н., Локтионов A.C., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни и снижение частоты опухолей у мышей при введении полипептидных факторов тимуса и эпифиза, начатом в раннем возрасте // ДАН. 1988. - Т.302, №2. - С.473-476.

16. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние полипептидных факторов, тимуса и эпифиза на радиационный канцерогенез //Бюлл. экспер. биол. и мед. 1982. - Т.92, №7. - С.80-82.

17. Анисимов В.Н., Мирецкий Г.И., Морозов В.Г. и др. Влияние синтетического иммуномодулятора тимогена на радиационный канцерогенез у крыс // Вопр. онкологии. 1992. - Т.38, №4.- С.451-458.

18. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительностижизнии снижение частоты опухолей у мышей СЗН/Sn под влиянием полипептидных факторов тимуса иэпифиза // ДАН. 1982. - Т.263, №3,-С.742-745.

19. Анисимов В.Н., Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние полипептидных факторов тимуса, костного мозга, эпифиза и сосудов напродолжительность жизни и развитие опухолей у мышей // Докл. АН СССР. -1987. - Т.293. - С.1000-1004.

20. Анисимов В.Н., Мыльников C.B., Опарина Т.И., Хавинсон В.Х. Влияние мелатонина и эпиталамина на продолжительность жизни и перекисное окисление липидов у Drosofila melanogaster// ДАН. 1997. -Т.352, №5. - С.704-707.

21. Анисимов В.Н., Остроумова М.Н., Дильман В.М. Торможение буформином, полипептиднымэкстрактом эпифиза и ДОФА бластомогенного эффекта 7,12-диметилбенз(а)антрацена // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1980 -Т.88, №6. - С.723-725.

22. Анисимов В.Н., Прокопенко В.М., Хавинсон В.Х. Мелатонин и эпиталамин угнетают процесс свободнорадикального окисления у крыс// ДАН. 1995,- Т.343, №4. - С.557-559.

23. Анисимов В.Н., Соловьев М.В. Эволюция концепций в геронтологии. СПб: Эскулап, 1999. - 130 с.

24. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х, Морозов В.Г., Дильман В.М. Снижение порога чувствительности гипоталамо-гипофизарной системы к действию эстрогенов под влиянием экстракта эпифиза у старых самок крыс// Докл. АН СССР. 1973. - Т.213, №2. - С.483-485.

25. Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Дильман В.М Сопоставление противоопухолевой активности экстракта эпифиза, гипоталамуса, мелатонина и сигетина у мышей с перевиваемым раком молочной железы//Вопр. онкол. 1973. - Т19, №10. - С.99-101.

26. Ашмарин И.П. Регуляторные пептиды, происхождение и иерархия // Журн. эволюционной биохимиии физиологии. 1982. - Т.18, №1. - С.3-10.

27. Ашмарин И.П. Перспективы практического применения и некоторые фундаментальные исследования малых регуляторных пептидов// Вопр.мед. химии. 1984,- Т.ЗО, №3,- С.2-7.

28. Белозерова JI.M. Онтогенетический метод определении биологического возраста человека // Успехи геронтологиию 1999. - Вып.З. -С.143-149.

29. Бурмистров С.О., Опарина Т.И., Прокопенко В.М., Арутюнян A.B. Антиоксидантная активность сыворотки крови беременных и небеременных женщин: сравнение разных методов определения // Клинич. лаборатор. диагностика. 1997. - № 11. - С. 14-17.

30. Васильев C.B., Аспиз М.Е., Старосвятсткая C.B., Болтавская H.H., Ершова Ю.А., Чернов В.А. Влияние мелатонина на митотическое деление нормальных и опухолевых клеток и рост опухолей// Черноголовка. 1980. -Т.1.-С. 226-228.

31. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. 2-е изд. М.: Наука, 1991.- 280 с.

32. Гончарова Н.Д., Хавинсон В.Х., Лапин Б.А. Регулирующее влияние эпиталона на продукцию мелатонина и кортизола у старых обезьян // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2001. - Т. 131, №4. - С.466-468.

33. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л., Медицина, 1978. - 294 с.

34. Декстер Л.И., Ильин Н.В., Азарова М.Н.,* Анисимов В.Н., Бохман Я.В. Клинико-экспериментальная оценка действия полипептидного экстракта эпифиза на рак шейки матки//Вопр. онкол.-1979.- Т25, №3,- С.7-9.

35. Дильман В.М. О возрастном повышении деятельности некоторых гипоталамических центров // Труды Ин-та физиологии им. акад. И.П. Павлова АН СССР. 1958. - Т.7. - С.326-336.

36. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. JL, Медицина, 1974. - 399с.

37. Дильман В.М. Канцерогенное старение // Вестник АМН СССР. -1980. -№7. -С.86-88.

38. Дильман В.М. Большие биологические часы. Изд. 2-е. М.: Знание, . 1986.-256 с.

39. Дильман В.М. Четыре модели медицины. JL: Медицина, 1987.288 с.

40. Дильман В.М., Анисимов В.Н. Повышение чувствительности гипоталамуса к ингибирующему действию эстрогенов, вызванное применением L-ДОФА, дифенина, эпиталамина и фенформина у старых крыс//Бюлл. экспер. биол. и мед.- 1975.-№11.- С.96-98.

41. Дильман В.М., Цырлина Е.В., Берштейн» Л.М., Остроумова М.Н., Ревской С.Ю. Влияние внутренней среды организма на возникновение и развитие опухолей //В кн.: Общая онкология: Руководство для врачей под ред. Н.П. Напалкова. Л.:Медицина, 1989. - С.119-142.

42. Дубина Т.Л., Разумович А.Н. Введение в экспериментальную геронтологию. Минск: Наука и техника, 1975. - 168 с.

43. Зенков Н.К., Ланкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК "Наука/Интерпериодика", 2001. - 343 с.

44. Кветной И.М., Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост // Экспер. онкол. 1986. - №4. - С.11-15.

45. Колесникова JI.А. Морфо-функциональное состояние эпифизов серебристо-черных лисиц с различными типами поведения // Известия СО АН СССР. 1981. - Вып.1, №5. - С.135-139.

46. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: исторический очерк // Успехи геронтологии. 2000. - Вып.4. - С.33-40.

47. Лабунец И.Ф., Бутенко Г.М. Влияние биологически активных факторов эпифиза на функциональное состояние тимуса и иммунной системы у стареющих животных // Пробл.старения и долголетия. 1992. - №3. - С.280-285.

48. Лазарев Н.И., Ирд Е.А., Смирнова И.О. Экспериментальные модели эндокринных гинекологических заболеваний. М.Медицина, 1976. - 175 с.

49. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние веществ, выделенных из гипоталамуса, на иммуногенез и морфологический состав крови// Эксперим. хирургия и анестезиология,- 1973.- №1.-С. 19-22.

50. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Влияние экстракта из эпифиза на течение экспериментальных опухолей и лейкозов// Эксперим. хирургия и анестезиология. 1974. -№1. - С. 34-38.

51. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Новый класс биологическихрегуляторов многоклеточных систем цитомедины// Успехи соврем.биологии. 1983. - Т.96, вып. 3 (6).- С.339-352.

52. Морозов В .Г., Хавинсон В.Х. Пептидные биорегуляторы (25-летний опыт изучения). СПб: Наука, 1996. - 74с.

53. Москалик К.Г. Влияние тималина и эпиталамина на метастазирование экспериментальных опухолей, облученных импульсным лазерным излучением// Вопр. онкол. 1987. - №1. - С.57-61.

54. Мусатов С.А. Влияние мелатонина на химический мутагенези канцерогенез: Дисс.канд. биол. наук. СПб., 1998. - 129 с.

55. Напалков Н.П., Анисимов В.Н., Князев П.Г., Лихачев А.Я. Современные представления о механизмах канцерогенеза // В кн.: Общаяонкология: Руководство для врачей под ред. Н.П. Напалкова. JI. Медицина, 1989. - С.28-52.

56. Новикова H.A., Коваленко Р.И., Краснощекова Е.И., Ноздрачев А. Д. Особенности структурно-функциональной организации эпифиза крысы в связи с возрастом // ДАН. 1997. - Т.355, №6. - С.834-837.

57. Ноздрачев А.Д., Баженов Ю.И., Баранникова И.А., Батуев A.C. и др. Начала физиологии: Учебник для вузов / Под ред. акад. А.Д. Ноздрачева. -СПб.: Издательство "Лань", 2001. 1088с.

58. Обухова JI.K. Химические геропротекторы и проблема увеличения продолжительности жизни // Успехи химии. 1975. - Т.64, №10, С.1914-1925.

59. Обухова JI.K., Эмануэль Н.М. Роль свободнорадикальных реакций окисления в молекулярных механизмах старения живых организмов // Успехи химии. 1975. - Т.52. - С.353-372.

60. Обухова JI.K., Эмануэль Н.М. Молекулярные механизмы задержки старения антиоксидантами // В кн.: Общие проблемы биологии. Т6. Биологические проблемы старения под ред. Н.М. Эмануэля и T.JI. Наджаряна, ВИНИТИ. М., 1984. - С.44-80.

61. Пархон К.И. Возрастная биология,- Бухарест: Изд лит-ры на иностр. • языках. 1959.-471 с.

62. Пархон К.И. Возрастная биология,- Бухарест: Меридианы, 1960.348 с.

63. Пескин A.B. Взаимодействие активного кислорода с ДНК//Биохимия. 1997. -Т.62. - С.1571-1578.

64. Прокопенко В.М., Кошелева Н.Г., Вошева Т.П., Фролова Е.В., Кроль Т.М., Бузурукова П.С. Применение хемилюминометрии при угрозе прерывания беременности поздних сроков// Акушерство и гинекология. -1999.- №4. С.44-45.

65. Райхлин Н.Т., Кветной И.М., Осадчук М.А. APUD-система (общепатологические и онкологические аспекты). Часть 1.- Обнинск. 1993. -127с:

66. Романенко В.И. Мелатонин, как возможный эндогенный лейкозогенный (бластомогенный) агент // Гематол. и трансфузиол. 1983. -№2. - С.47-50.

67. Сибаров Д.А. Пептидная секреция в эпифизе крыс в дневное время: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. СПб., 2001. - 19 с.

68. Слепушкин В.Д., Анисимов В.Н., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г., Васильев Н.В., Косых В.А. Эпифиз, иммунитет и рак (теоретические и клинические аспекты). Томск: Изд-во Томск, ун-та, 1990. - 148 с.

69. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г. Эпифиз и адаптация организма. -1982. Томск.-210 с.

70. Софьина З.П., Сыркин А.Б., Голдин А., Кляйн А. Экпериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США // М., Медицина. -1980.-295 с.

71. Филатова Н.А.Естественная киллерная активность спленоцитов мышей линии СЗНА в ранние сроки после трансплантации клеток гепатомы 22А: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. СПб., 1991. -20 с.

72. Фролькис В.В., Мурадян Х.К. Экспериментальные пути продления жизни. Л.: Наука, 1988. - 248 с.

73. Хавинсон В.Х. Увеличение продолжительности жизни с помощью пептидных биорегуляторов // Клинич. геронтология. 2000. - Т.6, №7-8. -С.107.

74. Хавинсон В.Х. Тканеспецифическое действие пептидов // Бюлл. экспер. биол и мед. 2001. - Т. 132 , № 8. - С.228-229.

75. Хавинсон В.Х., Горбунов A.A., Рыжак Г.А. Влияние пептидных биорегуляторов на морфологию паренхиматозных органов// под ред. В.Е. Савелло,- Санкт-Петербург, 2000,- 79 с.

76. Хавинсон В.Х., Кветной И.М. Пептидные биорегуляторы ингибируют апоптоз // Бюлл. экспер биол. и мед. 2000. - Т. 130, №12. -С.657-659.

77. Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Пептидная регуляция гомеостаза при старении.// Успехи геронтологии.- 2000.- Вып.4,- С.75-79.

78. Хавинсон В.Х., Чалисова Н.И., Окулов В.Б. Исследование природных и синтетических цитомединов в культуре нервной ткани // Бюлл. экспер биол. и мед. 1998. - Т.125, № 3. - С.332-336.

79. Хавинсон В.Х., Южаков В.В., Кветной И.М., Малинин В.В. Влияние эпиталона на кинетику роста и функциональную морфологию саркомы М-1 // Вопросы онкологии,- 2001. Т.47, №4. - С.461-466.

80. Хавинсон В.Х., Яковлева Н.Д., Попучиев В.В., Кветной И.М., Манохина Р.П. Репаративное действие эпиталона на ультраструктуру пинеальной железы у-облученных крыс // Бюлл. экспер. биол. и мед. 2001,-Т.131,№1.-С. 98-103.

81. Хансон К.П. Роль апоптоза в старении и возрастной патологии// Успехи геронтологии. 1999. - Вып.З. - С.103-110

82. Чазов Е.И., Исаченков В.А. Эпифиз: место и роль в системе нейроэндокринной регуляции. М., Наука, 1974. С.238.

83. Шаляпина В.Г. Функциональные качели в нейроэндокринной регуляции стресса // Росс.физиол. ж. им. И.М. Сеченова. 1996. - Т.82, №4. -С. 9-14.

84. Эмануэль Н.М. Физико-химия рака // Природа. 1982. - №1. - С.76

85. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. Механизмы биорегуляции.- Санкт-Петербург "Наука" С.-Петербургское отделение 1992,- 39 с.

86. Янтарная кислота в медицине, пищевой промышленности, сельском хозяйстве / Под ред. М.Н.Кондрашевой, Ю.Г. Каминского, Е.И. Маевского. -Пущино: ИТЭБФ РАН. 1997. - 300 с.

87. Ames B.N., Shigenaga М.К., Hogen Т.М. Oxidants, antioxidants, and the degenerative disseases of aging// Proc. Natl. Acad.Sci. USA. 1993. - Vol.90. -P.7915-7921.

88. Anisimov V.N. Carcinogenesis and Aging. Vol.2. Boca Raton: CRC Press, 1987.- 148 p.

89. Anisimov V.N. The solar clock of aging. // Acta Gerontol. 1996. -Vol.45. -P.10-18.

90. Anisimov V.N. Experimental research on ageing in Russia // Exp. Gerontology.- 2001,- Vol.36, №7. P. 935-945.

91. Anisimov V.N. Life extension and cancer risk: myths and reality // Exp. Gerontology.- 2001,- Vol.36, №7,- P.1101-1136.

92. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Effect of synthetic dipeptide Thymogen (Glu-Trp) on life span and spontaneous tumor incidence in rats// The Gerontologist. 1998. - Vol.38. - P.7-8.

93. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Immunomodulatory synthetic dipeptide L-Glu-L-Trp slows down aging and inhibits spontaneous carcinogenesis in rats // Biogerontology. 2000. - №1. -P.55-59.

94. Anisimov V.N., Loktionov A.S., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Effect of low-molecular-weight factors of thymus and pineal gland on life span andspontaneous tumour development in female mice of different age.// Mech. Ageing Dev.- 1989. №49. - P.245-257.

95. Anisimov V.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G. Twenty years of study on effects of pineal peptide preparation: epithalamin in experimental gerontology and oncology // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1994,- Vol.719.- P.483-493.

96. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. Melatonin and colon carcinogenesis. I. Inhibitory effects of melatonin on# development of intestinal tumors indused by 1,2-dimethylhydrazine in rats // Carcinogenesis.- 1997. Vol.18. -- P.1549-1553.

97. Arendt J. Melatonin and the mammalian pineal gland.- London. Chapman & Hall, 1995,- 33lp.

98. Arking R., Force A.G., Dugas S.P., Buck S., Baker G.T. Factors contributing to the plasticity of the extended longevity phenotypes of Drosofila // Exp. Gerontol. 1996. - Vol.31. - P.623-643.

99. Arushanian E.B., Baturin V.A., Ovanesov K.B., Chronic administration of pineal peptides change the circadian locomotor activity and time-course of forced swimming in rats // J.Pineal Res.-1990.-№9.- P.271-277.

100. Aubert C., Janiaud P., Lecalvez J. Effect of pinealectomy and melatonin on mammary tumor growth in Sprague Dawley rats under different conditions of lighting // J. Neural Transmiss. - 1980. - Vol.47, №2. - P.121-130.

101. Bartke A. Growth hormone and aging // Endocrine. 1998. - Vol.8. -P.103-108.

102. Bartsch H., Bartsch C. Effect of melatonin on experimental tumors under different photoperiods and time of administration // J. Neural. Transmiss. 1981. -Vol.52, №4. -P.269-279.

103. Bartsch C., Bartsch H., Blask D.E., Cardinali D.P., Hrushesky WJ.M., Mecke D. (eds.) The pineal gland and cancer // Neuroimmunoendocrine mechanisms in malignancy. Berlin: Springer, 2001. - 578 p.

104. Baumgart J., Zippel D. Age-dependent experimental tumor dissemination of murine melanoma B16 // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). -1991. Vol.39, № 5-6. - P.489-494.

105. Bellamy D. Long-term action of prednisolone phosphate on a strain of short-lived mice//Exp. Geront. 1968/- Vol.3. - P.327-333.

106. Beniashvili D.S., Benjamin S., Baturin D.A, Anisimov V.N. (2001) Effect of light/dark regimen on N-nitrosoethylurea-induced trsnsplacental -carcinogenesis in rats. Cancer Letters, 163, P. 51-57.

107. Blask D.E. Melatonin in oncology // Melatonin Biosynthesis, Physiological Effects, and Clinical Applications. Eds./Yu H.S., Reiter R.J. Boca Raton: CRC Press, 1993. P.447-475.

108. Blask D.E., Hill S.M. Oncostatic signals by thepineal glandand melatonin in the control of the breast cancer // Neuroendocrinol. Lett. 1987.-Vol.l, №5. - P.291.

109. Blask D.E., Hill S.M. Melatonin and cancer: basic and clinical aspects // Melatonin. Clinical Perspectives. Miles A., Philbrick D.R.S. (Eds.) Oxford: Oxford Univ. Press. 1988. -P.128-173.

110. Blaskett A.D., Hall D.A. The effects of vitamin E on mouse fitness and survival // Gerontology. 1981. - 1981. - Vol.27. - P.133-139.

111. Bohr V.A., Anson R.M. DNA damage, mutation and fine structure DNA repair in aging // Mutat. Res. 1995. - Vol.338. - P.25-34.

112. Bruley-Rosset M., Hercend T., Martinez J. et al. Preventionof spontaneous tumors of aged mice by immunopharmacologic manipulation: study ofimmune antitumor mechanisms // J. Natl. Cancer Inst. 1981. - Vol.66. - P. 11131119.

113. Cerda S., Weitzman S.A. Influence of oxygen radical injuri on DNA methylation // Mutat. Res. 1997. - Vol.386. - P. 141-152.

114. Clapp N.K., Satterfield L.C., Bowles N.D. Effects of the antioxidant butylated hydroxy-toluene (BHT) on mortality in BALB/c mice // J.Geront. 1979. -Vol.34. -P.497-501.

115. Cos S., Blask D.E., Melatonin modulates growth factor activity in MCF-7 human breast cancer cells // J.Pineal Res. 1994. - Vol.17. - P.25-32.

116. Cotzias G.C., Miller S.T., Nicholson A.R. Prolongation of the life-span in mice adated to large amounts of 1-DOPA // Proc. Natl Acad. Sci. USA 1974. -Vol. 71. - P.2466-2469.

117. Cotzias G.C., Miller S.T., Tang L.C. Levopoda, fertility and longevity // Science. 1977. - Vol.196. - P.549-551.

118. Cutler R. Oxidative stress: its potential relevance to human disease and longevity determinants // Age. 1995. - Vol.18. - P.91-90.

119. Dean, W. Biological aging measurement // Clinical applications. -1988,-426 p.

120. Deerberg F., Bratsch C., Pohlmeyer G., Bartsch H. Effect of melatonin and physiological epiphysecomy on the development of spontaneous endometrial carcinoma in BDII/HAN rats // Cancer Biother. Radiopharmacol. 1997. - Vol.12. -P.420.

121. Dempsey J.L., Pfeiffer M., Morley A.A. Effect of dietary restriction on in vivo somatic mutation in mice // Mutat. Res. 1993. - Vol.291. - P. 141-145.

122. Dillard C.J., Tappel A.L. Lipid peroxidation products in biologikal tissues// J.Free Radic. Biol. Med.-1989 -Vol.7.- P. 193-196.

123. Dilman V.M. Age-associated elevation of. hypothalamic threshold to feedback control, and its role in development, aging and disease // Lancet. 1971. -Vol.1,№7711.-P.1211-1219.

124. Dilman V.M. Development, Aging and Disease. A new rationale for an intervention Strategy. Chur: Harwood Academic Publ., 1994. - 387p.

125. Dilman V.M., Anisimov V.N. Effect of treatment with phenofromin, dyphenyl-hidantoin or 1-DOPA on life span and tumor incidence in C3H/Sn mice //Gerontology.- 1980. Vol.26. - P.241-245.

126. Dilman V.M., Anisimov V.N., Ostroumova M.N., Khavinson V.Kh., Morozov V.G., Azarova M.A. Study of the anti-tumor effect of polipeptide pineal extracts.// Oncology.- 1979,- №36,- P.274-280.

127. El-Domeiri, A.A.H., Das Gupta T.K. The influence of pineal ablation and administration of melatonin on growth and spread of hamster melanoma // J. Surg. Oncol. 1976. - Vol. 8, № 3. - P. 197-205.

128. Emanuel N.M., Obukhova L.K., Types of experimental delay in aging patterns // Exp. Geront. 1978. - Vol.13. - P.25-29.

129. Garraway W.M., Kirby R.S. Bening prostatic hyperplasia: effects onquality of life and impact on treatment decision// Urology. 1994. - V.44. - P.629636.

130. Gart J.J., Krewski D., Lee P.N. Statistical methods in cancer research. Vol. III. The design and analysis of long-term animal experiments." (IARC Sci. Publ. No 79). Lyon. IARC. 1986.

131. Giustina A., Desenzani P., Bossoni S., Perini P. Growth hormone treatment in aging: state of the art and perspectives // Aging clin. Exp. Res. 1997. -Vol. 9 (Suppl. №4). - P.73-74.

132. Gupta D., Haldar C., Coeleveld M., M., Roth J., Ontogeny, circadian rhythm pattern, and hormonal modulation of 5-alpha-dihydrotestosterone receptors on the rat pineal.// Neuroendocrinology.- 1993.-№ 57 -I*.45-53.

133. Harman D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span//Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1994. Vol.717. - P.l-15.

134. Harman D. Extending functional life span //Exp. Gerontol. 1998. -Vol.33.-P.95-112.

135. Heidrick M.L., Hendricks L.C., Cook D.E. Effect of dietary 2-mercaptoethanol on the life span, immune system, tumor incidence and lipid peroxidation damage in spleen lymphocytes of aging BC3F1 mice // Mech. Ageing Dev. 1984. - Vol.27. - P.341-358.

136. Flercher B.L., Dillard C.J., Tappel A.Y. Measurement of fluorescent lipid peroxidation products in biological systems and tissues//Analyt.Biochem.-1973,- Vol.52.- P.l-9.

137. Fried R. Enzimatic and non-enzimatic assay of superoxide dismutase// Biochemie.- 1975. Vol.57, № 5. - P. 657-660.

138. Izmaylov D.M., Obukhova L.K. Geroprotector effectivness ofmelatonin: investigation of life span of Drosophila melanogaster. // Mech. Ageing Dev. 1999. - Vol.106. - P.233-240.

139. Jacobelli G., Gentilini L. A new surgical treatment (pineal transplantation) for disseminated breast cancer // Proc. 18-th World Congr. Int. Coll. Surg. Rome, 1972. Amsterdam, New York, 1973. P. 758-759.

140. Karasek M., Liberski P., Kunert-Radek J., Bartkowiak J. Influence of melatonin on the proliferation of hepatoma cells in the Syrian hamster: in vivo and in vitro study // J.Pineal Res. 1992. - Vol.13,.№3. - P. 107-110.

141. Katagiri E. Studies on the pineal gland; tumor proliferation and the pineal gland // Osaka igak. zasshi, 1944. Vol.43. - P.315-320

142. Khansari D.H., Gustad T. Effect of long-term, low-dose growth • hormone therapy on immune function and life expectancy of mice // Mech. Ageing Dev. 1991. - Vol.57. -P.87-100.

143. Kohn R.R. Effect of antioxidants on life-span of C57B1 mice // J. Geront. 1971. - Vol.26. - P.378-380.

144. Kovalenko S.A. Age-associated tissue bioenergetic decline and extensive mitochondrial DNA rearrngement // Успехи геронтологии. 1999. -Вып.З. - С.81-87.

145. Lane М.А., Baer D.J., Rumpier W.V. et al Caloric restriction lowers body temperature in rhesus monkeys, consistent with a postulated anti-aging mechanism in rodent // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1996. - Vol.93. - P.4159-4164.

146. LaBella F.S., Vivian S. Effect of ß-aminoproponitrile or prednisolone onsurvival of male LAFj mice // Exp.Geront. 1975. - Vol.10. - P. 185-188.

147. Lapin V. Einfluss der Simultanen Thymectomie und epiphysectomie auf das Tumorwachstum bei Ratten // Obst.Arzteztg. 1974,- Vol.29, № 23. - P.1380-1382.

148. Lapin V., Ebels I. Effects of some molecular weght sheep pineal fractions and melatonin on different tumors in rats and mice // Oncology. 1976,-Vol.33. - P.523-533.

149. Lapin V. Auswirkung von Roserpin auf das Auftreten von 9,10-Dimethil 1,2-Benzanthracen-induzierten Tumoren bei pinealektomierten und thymektomierten Ratten // Onkologie. 1978. - Vol.1, № 1. - P.2-5.

150. Lesnikov V.A., Pierpaoli W. Pineal cross-transplantation (old-to-young and vice verca) as evidence for an endogenous "aging clock". // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol.719. -P.461-473.

151. Lipman R.D., Bronson R.T., Wu D. et al. Disease incidence and longevity unaltered by dietary supplementation initiated during middle age in C57B1/6 mice // Mech. Ageing Dev. 1998. - Vol.103. r P.269-284.

152. Lipman R.D., Dalla G.E., Bronson R.T. Lesion biomarkers of aging in -B6C3F1 hybrid mice // J. Geront. Biol. Sci. 1999. - Vol.54A. - P.B466-B447.

153. Lipschits D.A. Nutrition, aging and the immunhematopoetic system// Clin. Geriatr. Med. 1987. - Vol.3. -P.319-328.

154. Lukas J.A., Ahmed S.A., Casey L.M., Macdonald P.C. Prevention of autoantibody formation and prolonged survival in New Zealand black/ New Zealand white F (1) mice fed dehydroepiandrosterone // J. clin. Invest. 1985. - Vol.75. -P.2091-2093.

155. Makinodan T., Kay M.M.B. Age influencé on the immune system // Adv. Immunol. 1980. - Vol.29. - P.287-330.

156. Malm O.J., Skaug O.I., Lingjaerde P. The effect of pinealectomy on bodily growth. // Acta Endocrinol. 1959. - Vol.30. - P.22-28.

157. McCay C.M., Crowell M.F., Maynard L.A. The effect of retarded growth upon the lenght of the life span and upon the ultimatebody size // J. Nutr. -1935. Vol.10. -P.63-69.

158. Maestroni G.J.M. The immunoneuroendocrine role of melatonin // J.Pineal Res. 1993. - Vol.14. - P. 1-10.

159. Medina D., Shepherd F. Selenium-mediated inhibition of mouse mammary tumorigenesis // Cancer Lett. 1980. - Vol.8. - P.241-245.

160. Miller R. Aging and immune system // Int. Rev. Cytol. 1991. -Vol.124. -P.187-216.

161. Miller R. Aging and immune function // In: Fundamental Immunology. 4th ed., Paul W.E., ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publ., 1999. - P.974-965.

162. Moon H.D., Simpson M.E., Lee C.H., Evans H.M. Neoplasms in rats treated with pituitary growth hormone. III. Reproductive organs // Cancer Res. -1950.-Vol.19.-P.549-556.

163. Morley A.A. The somatic mutation theory of ageing // Mutat. Res. -1995:- Vol.338. -P.19-23.

164. Musatov S.A., Anisimov V.N., Andre V. et al. Modulatory effects of melatonin on genotoxic response of reference mutagens in the Ames test and the COMET assay // Mutat. Res. 1998. - Vol.417. - P.75-84.

165. Muskhelishvili L., Turturro A., Hart R.W., James S.J. Pi-class . glutatione-S-transferase-positive hepatocytes in aging B6C3F1 mice undegro apoptosis indused by dietary restriction // Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 149.1. P.1585-1591.

166. Oakin-Bendahan S., Anis Y., Nir I., Zisappel N. Effects of long-term administration of melatonin and a putative antagonist on the ageing rat.// Neuro Report. 1995. - Vol.6. - P.785-788.

167. Orr W.C., Sohal R.S. Extension of life-span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster // Science/ 1994. -Vol.263. -P.l 128-1130.

168. Parkin D.M., Bray F.I., Devesa S.S. Cancer burden in the year 2000. The global picture // European J. of Cancer. 2001. - Vol.37. - P. S4-S66.

169. Pentney P. An investigation of melatonin in the gastrointestinal tract // PhD Thesis, University of Guelph. 1995. - 161 p.

170. Pierpaoli W., Dall'Ara A., Pedrinis E., Regelson W. The pineal control of aging: the effects of melatonin and pineal grafting on survival of of older mice // Ann. N. Y. Acad. Sei. -1991. Vol.621. - P.291-313.

171. Pierpaoli W., Maestroni G.J.M. Melatonin: a principal neuroimmunoregulatory and antistress hormone: its anti-aging effect // Immunol. -Lett.- 1987. Vol.16. - P.355-362.

172. Pierpaoli W., Regelson W. Pineal control of aging: effect of melatonin and pineal grafting on aging mice // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - Vol.91. -P.787-791.

173. Reiser K.M., Hennessy S.M., Last J.A. Analysis of age-associated changes in collagen crosslinking in the skin and lung in monkeys and rats // Biochim. Biophys. Acta. 1987. - Vol.926. - P.339-348.

174. Reiter R.J. The pineal and its hormones in the control of reproduction inmammals //Endocr.Res. 1980. - Vol.1. - P.109-131.

175. Reiter R.J. The mammalian pineal gland: structureand function // Amer. J. Anat. 1981. - Vol.162, № 4. - P.287-313.

176. Reiter R.J. Interaction of the pineal hormone melatonin with oxygen-centered free radicals: a brief review // Brazilian J. Med. Biol. Res. 1993. -Vol.26, №3.-P.l 141-1155.

177. Reiter R.J. Functional Pleiotropy of the neurohormone melatonin: Antioxidant protection and neuroendocrine regulation // Frontiers Neuroendocrinol. 1995. -Vol.16. -P.383-415.

178. Reiter R.J. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theories and of the data. // Exp. Gerontol. 1995. - Vol 30. -P.199-212.

179. Reiter R.J. Experimental observation related to the utility of melatonin in attenuating age-related diseases // Успехи геронтологии. 1999. - Вып.З. - С.121-132.

180. Reiter R.J., Melchiorri D., Sewerinek E. et al. A review of the evidencesupporting melatonin's role as an antioxidant // J. Pineal Res. 1995. - Vol.18. -P.l-11.

181. Reiter R.J., Oh C.-S., Fujimori O. Melatonin: its intracellular andgenomic actions // Trends Endocrinol. Metab. 1996. - Vol.7. - P.22-27.

182. Reiter R.J., Tan D.X., Kim S.J., Qi W. Melatonin as a pharmacological agent against oxidative damage to lipids and DNA // Proc. West Pharmacol. Soc. -1998. -Vol.41. -P.229-236.

183. Reiter R.J., Tan D.-X., Kim S.J. Augmentation of indiced of oxidative damage in life-long melatonin-deficient rats // Mech. Ageing Dev. 1999. -Vol.110. -P.157-173.

184. Rodin A.E. The growth and spread of Walker 256 carcinoma in pinealectomized rats // Cancer Res. 1963. - Vol.23.- №9. - P. 1545-1549

185. Schroeder H.A., Mitchener M. Selenium in rats: effect on growth, survival and tumors // J.Nutr. 1971. - Vol.101. - P.1531-1540.

186. Snibson K.J., Bhatha P.S., Hardy C.L. High, persistent hepatocelular proliferation and apoptosis precede, hepatocarcinogenesis in growth hormone transgenic mice // Liver. 1999. - Vol.19. - P.242-252.

187. Sohal R.S., Weindruch R. Oxidative stress, caloric restriction, and aging// Science. 1996. -Vol.273.-P.59-63.

188. Staats J. Standardized nomenclature for inbred strains of mice: seventh listing // Cancer Res. 1980. - Vol.40. - P.2083-2089.

189. Stokkan K.-A., Reiter R.J., Nonaka K.O. et al Food restriction retards aging ofthe pineal gland // Brain Res. 1991. - Vol.545. - P.66-72.

190. Subramanian A., Kothari L. Melatonin, a supressor of spontaneous murine mammary tumors // J. Pineal. Res. -1991. Vol.10. - P.136-140.

191. Swartz H.M., Mader K. Free radical in.aging: theories, facts and artifacts // In K.Esser and G.M. Martin (eds.), Molecular Aspects of Aging, John Wiley & Sons Ltd, Chichester. 1995. - P.77-97.

192. Tamarkin L., Cohen M., Roselle D., Reichert C., Lippman M., Chabner B. Melatonin inhibition and pinealectomy enhancement of 7, 12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary tumors in rat// Cancer Res. -1981. -Vol.41, N11. P.4432-4436.

193. Tan D.X., Chen L.D., PQeggeler B., Manchester L.C., Reiter R.J. Melatonin: a potent, endogenous gidroxyl radical scavenge // Endocr. J. -1993. -Vol.1.-P.57-60.

194. Thomas J.N., Smith-Soimeborn J. Supplemental melatonin increases clonal lifespan in the protozoan Paramecium tetraurelia. //J. Pineal Res. 1997,-Vol.23. - P.123-130.

195. Touitou I. Human aging and melatonin. Clinical relevance // Exp. Gerontology. 2001. - Vol.36, №7io - P.1083-1100.

196. Turusov V.S., Mohr U., eds. Pathology of Tumours in Laboratory Animals. Vol. I. Tumours of the Mouse. 2nd edition. (IARC Sci. Publ. No 111), Lyon: IARC.1994. 776 p.

197. Valenti G. DHEA replacement therapy for human aging: a call for perspective // Aging Clin. Exp. Res. 1997. - Vol.9., T.4. - P.71-72.

198. Walford R.L. The immunological theory of aging. Copenhagen: Muksgaard, 1969. - 338 p.

199. Walford R.L. Immunologic theory of aging // Fed. Proc. 1974. -Vol.33. - P.2020-2027.

200. Ward J.M. Background data and variations in tumor rates of control rats and mice // Progr. Exp. Tumor Res. 1983. - Vol.46. - P.241 - 227.

201. Wei H. Activation of oncogenes and or inactivation of anti-oncogenes by reactive oxygen species // Med.Hypotheses. 1992. - Vol.39. - P.267-270.

202. Weindruch R., Walford R.L. The Retardation of aging disease by dietary restriction. Springfield, III.: C.C. Thomas, 1988. 310 p.

203. Weindruch R., Walford R.L. Caloric intake and aging // New Engl. J. Med. 1997. - Vol.337. - P.986-994.

204. Welsh C.W. Host factors affecting the growth of carcinogen-induced rat mammary carcinomas: a review and tribute to Charles Benton Huggins // Cancer Res. 1985. - Vol.45, №8. - P.3415-3443.

205. Witz G. Active oxygen species as factorsin multistage carcinogenesis // Proc. Soc. Exp. Biol. 1991. - Vol.198. - P.675-682.

206. Yu B.P. Modulating of aging processes by dietary restriction. Boca Raton, Fl.: CRC Press. - 1994. - 264 p.

207. Zielmaker G.H. Effect of prolonged feeding of an ovulatin inhibitor (Lindiol) on ageing of the hypothalamic-ovarian axis and pituitary gland tumorigenesis in rats // J. Endocrinol. 1969. - Vol.43. - P.xxi-xxii.

208. Zs.-Nagy I., Harman D., Kitani K. (Edited by) Pharmakology of aging procasses. Methods of assessment and potential interventions. Annals of the New York academy of sciences, 1994. - Vol.717. - 350 p.