Влияние преждевременной лютеинизации на эффективность лечения бесплодия в программе экстракорпорального оплодотворения в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Митюрина, Елена Викторовна

• Митюрина, Елена Викторовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Митюрина, Елена Викторовна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Преждевременная лютеинизация в программах вспомогательных репродуктивных технологий (обзор литературы)

1.1. Преждевременная лютеинизация. Вопросы терминологии

1.2. Пороговый уровень сывороточного прогестерона в день введения триггера овуляции

1.3. Частота встречаемости феномена преждевременной лютеинизации при проведении стимуляции функции яичников в программах ЭКО

1.4. Источники сывороточного прогестерона в фолликулярной фазе естественного менструального цикла

1.5. Механизмы повышения концентраций сывороточного прогестерона при проведении овариальной стимуляции в циклах ВРТ

1.6. Влияние повышенных концентраций сывороточного прогестерона в день введения чХГ на исходы циклов ВРТ

1.7. Возможные механизмы влияния повышенных концентраций преовуляторного прогестерона на исход цикла

1.7.1. Влияние на оо- и эмбриогенез

1.7.2. Влияние на рецептивность эндометрия

1.8. Подходы для предотвращения преждевременной лютеинизации

1.8.1. Профилактические подходы

1.8.2. Лечебные подходы при констатированной преждевременной

лютеинизации

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материал исследования

2.2. Методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Клинико-анамнестическая и лабораторная характеристики пациенток

3.2. Анализ параметров индуцированного цикла в зависимости от используемого индуктора овуляции

3.3. Анализ параметров индуцированного цикла в зависимости от концентрации сывороточного прогестерона в день введения чХГ

3.4. Преждевременная лютеинизация, определяемая как соотношение

Р/Е2>1

3.5. Анализ влияния овариальной стимуляции и уровня сывороточного прогестерона в день назначения чХГ на рецептивность эндометрия

3.6. Анализ экспрессии молекулярно-генетических маркеров имплантации в

эндометрии

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние преждевременной лютеинизации на эффективность лечения бесплодия в программе экстракорпорального оплодотворения в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Проблема бесплодного брака имеет не только медицинское, но также социально - демографическое и экономическое значение. По данным ВОЗ примерно 10-20% супружеских пар в популяции бесплодны, и тенденции к снижению этого показателя не наблюдается. В настоящее время признано, что одним из наиболее эффективных методов лечения как женского, так и мужского бесплодия является программа экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Поскольку стимуляция суперовуляции является важным этапом программы ЭКО, во многом определяющим ее результативность, перспективным направлением репродуктологии является оптимизация протоколов стимуляции суперовуляции с учетом индивидуальных особенностей репродуктивной системы женщины.

Развитие и рост нескольких фолликулов в результате гормональной стимуляции яичников в программе ЭКО увеличивает количество полученных эмбрионов, доступных для переноса. При этом стимуляция яичников вызывает закономерное увеличение сывороточных уровней эстрадиола (Е2) и прогестерона (Р). Полагают, что одной из причин низкой эффективности программ ЭКО является преждевременная лютеинизация (ПЛ) - повышение уровня Р в сыворотке крови выше 0,4-3,0 нг/мл в день введения хорионического гонадотропина человека (чХГ) [40, 64, 70, 75, 100, 102, 108, 110, 129]. Некоторые авторы определяют ПЛ как соотношение Р/Е2 > 1 [70] или Р/Ег > 1,2 [39] в зависимости от овариального ответа на стимуляцию.

По данным литературы, частота встречаемости ПЛ в циклах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) варьирует от 5 до 71% и зависит от используемого исследователями порогового значения Р, аналога гонадотропин -рилизинг гормона (ГнРГ) и характеристик выборки [20, 37, 108].

Механизм повышения сывороточного Р в день введения триггера овуляции недостаточно изучен. До появления аналогов ГнРГ ПЛ была следствием преждевременного пика лютеинизирующего гормона (ЛГ), что приводило к плохому качеству ооцитов и эмбрионов, низкому уровню фертилизации и снижению частоты наступления беременности в программах ВРТ [79, 122]. С внедрением аналогов ГнРГ в рутинную практику стимуляции суперовуляции стали предполагать, что повышение Р является результатом неполной десенситизации гипофиза [100], но более поздние исследования не подтвердили эти предположения [70, 99]. Наиболее сложным и противоречивым остается механизм развития ПЛ в длинных протоколах с агонистами ГнРГ (аГнРГ), которые традиционно считают «золотым стандартом», поскольку они предотвращают преждевременный пик ЛГ у 95-98% пациенток [70].

В последние годы появились данные о том, что повышение Р перед назначением чХГ в циклах с аналогами ГнРГ может быть результатом стимуляции как таковой, и прежде всего результатом ответа на стимуляцию фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ), а не ЛГ [31, 20, 50, 54].

Несмотря на существенную распространенность ПЛ, в литературе продолжаются дебаты о ее влиянии на исходы программ ЭКО. В то время, как некоторые исследователи не находят существенной взаимосвязи между ПЛ и вероятностью наступления беременности [75], другие подтверждают ее неблагоприятный эффект на исходы ВРТ за счет негативного влияния либо на параметры фолликуло-, оо- и эмбриогенеза [63], либо на рецептивность эндометрия [20, 54].

По мнению ряда исследователей в основе негативного влияния ПЛ на исход цикла лежит опережение созревания эндометрия, смещение «окна имплантации» вперед и, как результат, асинхронное взаимодействие эндометрия с эмбрионом, приводящее к неудаче имплантации [72, 122, 131]. При этом высказано предположение, что именно продолжительность воздействия Р, а не его абсолютный уровень имеет решающее значение для адекватного функционирования «окна имплантации»[18, 131]. Более того, результаты

исследования Meló М. и соавт. (2006), проведенного в программе донации ооцитов, показали, что на частоту наступления беременности реципиентов не влияли сывороточные уровни Р доноров ооцитов в конце стимуляции, что также позволяет предположить неблагоприятное влияние ПЛ на эндометрий [136].

Прямые доказательства негативного влияния повышенных концентраций преовуляторного Р на эндометрий были показаны в ряде работ при анализе профиля экспрессии мРНК генов маркеров имплантации [50, 51, 82, 112].

Наличие негативной ассоциация между повышением Р в день назначения чХГ и наступлением беременности диктует необходимость разработки лечебных подходов для предотвращения негативного влияния ПЛ на эффективность программ ЭКО (криоконсервация эмбрионов и перенос их в следующих циклах, раннее назначение чХГ в фолликулярную фазу, аспирация лидирующего фолликула и др.). Наоборот, отсутствие этой связи свидетельствует о том, что исследование Р в течение фолликулярной фазы или в день назначения чХГ нецелесообразно [142].

Таким образом, отсутствие однозначных данных о частоте и механизмах развития ПЛ, ее влиянии на параметры фолликуло-, оо- и эмбриогенеза и рецептивность эндометрия, а также мерах ее предотвращения в протоколах с аГнРГ в программе ЭКО, послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения на основании изучения причин и механизмов влияния преждевременной лютеинизации на исходы циклов в протоколах с агонистами гонадотропин-рилизинг гормона.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику концентраций половых стероидных гормонов и выявить риск преждевременной лютеинизации в протоколах с аГнРГ и стимуляции яичников препаратами рФСГ и ЧМГ.

2. Оценить влияние преждевременной лютеинизации на параметры оогенеза и раннего эмбриогенеза.

3. Оценить влияние уровня сывороточного прогестерона в позднюю фолликулярную фазу на рецептивность эндометрия.

4. Проанализировать влияние концентраций сывороточного прогестерона в день назначения чХГ на эффективность программы ЭКО.

5. Разработать алгоритм ведения женщин в протоколах с аГнРГ в программе ЭКО в зависимости от наличия преждевременной лютеинизации.

Научная новизна

Определена частота встречаемости ПЛ в программе ЭКО в протоколах с аГнРГ. Установлены параметры овариальной стимуляции, предрасполагающие к повышению сывороточных концентраций Р в день назначения ХГч, такие как интенсивная и длительная стимуляция с использованием препаратов рФСГ. Показано, что повышение уровня сывороточного Р в день назначения ХГч зависит от суммарной дозы индуктора и коррелируют с уровнем Е2 в день введения триггера овуляции и количеством полученных ооцитов.

Установлено, что при предполагаемом субоптимальном ответе на стимуляцию соотношение Р/Е2>1, а при умеренном и чрезмерном ответе -абсолютное значение Р>4,77 нмоль/л могут быть прогностическими факторами неудач имплантации при проведении программы ЭКО.

Доказано, что повышение концентраций сывороточного Р>4,77 нмоль/л в день назначения ХГч негативно влияет на эффективность программы ЭКО в протоколах с аГнРГ, что проявляется снижением частоты имплантации в 3,3 раза, клинической беременности в 2,6 раз, частоты родов в 2,5 раз.

Дано клинико - патогенетическое обоснование влияния ПЛ на исход цикла ЭКО. Установлено, что ПЛ не оказывает негативного влияния на качество ооцитов и параметры раннего эмбриогенеза.

Впервые на основании морфологического, иммуногистохомического (ИГХ) и молекулярно-генетических методов исследования проведена комплексная оценка состояния эндометрия в день трансвагинальной пункции (ТВП) в сравнении с «окном имплантации» естественного цикла. Показано, что овариальная

стимуляция приводит к опережению созревания эндометрия на 2,6 дня по критериям Noyes и более раннему открытию «окна имплантации».

Впервые установлено, что в стимулированном цикле экспрессия мРНК генов маркеров рецептивности эндометрия (IGF1, PGR, MSX/HOX7, НОХАЮ, НОХА11, IL8, CD56 и CD68) сопоставима с «окном имплантации» естественного цикла.

Показано, что ПЛ потенцирует негативное влияние овариальной стимуляции на эндометрий и приводит к опережению созревания эндометрия в среднем на 3,9 дня.

Повышение сывороточных концентраций Р в день назначения ХГч приводит к изменению экспрессии мРНК 22 генов маркеров имплантации и к существенному снижению экспрессии мРНК гена TNFa. Впервые показано, что при опережении развития эндометрия в день ТВП более чем на 3 дня снижается экспрессия мРНК генов НОХА11, IGFBP1 и CD68, что является подтверждением нарушения рецептивности в эндометрии у пациенток с уровнем Р>4,77 нмоль/л в день введения триггера овуляции.

Доказано, что как овариальная стимуляция, так и повышение сывороточных концентраций Р в день введения триггера овуляции, приводят к существенному опережению созревания эндометрия и более раннему открытию «окна имплантации».

Практическая значимость

В результате проведенного исследования доказана целесообразность измерения сывороточных концентраций Е2 и Р в день назначения овуляторной дозы чХГ при проведении стимуляции суперовуляции в рамках программы ЭКО.

Определены маркеры развития ПЛ в цикле стимуляции суперовуляции: высокая суммарная доза индуктора, продолжительная стимуляция, повышенные уровни Р на 6-ой день стимуляции и высокие концентрации Е2 в день введения триггера овуляции, количество полученных ооцитов.

Пороговый уровень Р>4,77 нмоль/л в день назначения овуляторной дозы ХГч у пациенток с умеренным и чрезмерным ответом на стимуляцию и соотношение

Р/Е2>1 при субоптимальном ответе следует рассматривать как фактор прогноза неудач имплантации в программе ЭКО.

Обосновано использование «мягких» протоколов стимуляции, индивидуального подбора стартовых доз и снижение суммарных доз гонадотропинов, а также доказана нецелесообразность продолжительной стимуляции и преимущества использования препаратов ЧМГ.

Разработан и рекомендован для применения в клинической практике алгоритм ведения пациенток в программе ЭКО, с учетом уровня Р в день введения триггера овуляции, в котором отражены профилактические мероприятия, препятствующие развитию феномена ПЛ. В случае констатации ПЛ целесообразна отмена переноса эмбрионов с лечебном цикле, их криоконсервация с целью переноса в следующих циклах.

Положения, выносимые на защиту

1. Преждевременная лютеинизация осложняет 15% протоколов с аГнРГ, встречается в 3 раза чаще при использовании препаратов рФСГ по сравнению с препаратами ЧМГ и зависит от овариального ответа.

Риск развития преждевременной лютеинизации при проведении овариальной стимуляции ассоциирован с суммарной доза индуктора, уровнем эстрадиола в день введения триггера овуляции и количеством полученных ооцитов.

2. Отсутствие значимых различий в качестве ооцитов, частоте оплодотворения, дробления и формирования бластоцист в зависимости от уровня прогестерона в день введения триггера овуляции исключает влияние преждевременной лютеинизации на параметры оогенеза и раннего эмбриогенеза.

Повышенные уровни сывороточного прогестерона в день введения овуляторной дозы чХГ приводят к снижению частоты имплантации в 3,3 раза, клинической беременности в 2,6 раз, прогрессирующей беременности в 2,8 раза, частоты родов в 2,5 раза, что подтверждает негативное влияние преждевременной лютеинизации на исходы программы ЭКО.

3. Овариальная стимуляция приводит к опережению созревания эндометрия на 2,6 дня, а при преждевременной лютеинизации - к смещению «окна имплантации» вперед на 3,9 дня, что подтверждается обнаружением в день аспирации ооцитов секреторного эндометрия, зрелых пиноподий, нарушением экспрессии прогестероновых рецепторов и 1ЛБ, а также изменением профиля экспрессии мРНК 22 генов маркеров имплантации. При опережении развития эндометрия более, чем на 3 дня значительно уменьшается экспрессия мРНК генов НОХА11, ЮРВР1 и СБ68, что свидетельствует о нарушении рецептивности эндометрия и является причиной неудач имплантации у пациенток с преждевременной лютеинизацией в программе ЭКО.

Личный вклад автора Автор непосредственно участвовал в выборе научного направления исследования, разработке цели и задач исследования, анализе и статистической обработке полученных данных. Автор лично принимал участие в ведении пациенток на всех этапах лечения бесплодия методом ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ).

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация работы Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на V Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно - поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013г), XIV и XV Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2013г., 2014г.), сертификационном цикле с международным участием: «ВРТ в лечении женского и мужского бесплодия» (Москва, 2013г, 2014г). Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников 1-го гинекологического отделения

(09.10.2014г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ (07.11.2014г., протокол № 14).

Внедрение результатов исследования в практику Основные положения диссертации и результаты работы представлены и доложены на V Всероссийском Конгрессе «Амбулаторно - поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013г), XIV и XV Всероссийских научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2013г., 2014г.), сертификационном цикле с международным участием: «ВРТ в лечении женского и мужского бесплодия» (Москва, 2013г, 2014г). Работа обсуждена на межклинической конференции сотрудников 1-го гинекологического отделения (09.10.2014г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» МЗ РФ (07.11.2014г., протокол № 14).

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 133 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 4 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 17 рисунками. Использованная литература включает 142 источника, в том числе 6 на русском и 136 источников на английском языках.

Глава 1.

ПРЕЖДЕВРЕМЕННАЯ ЛЮТЕИНИЗАЦИЯ В ПРОГРАММАХ

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ РЕПРОДУКТИВНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ

(обзор литературы)

1.1. Преждевременная лютеинизация. Вопросы терминологии

Современные достижения фундаментальных наук позволили решить большинство проблем, стоявших изначально перед репродуктивной медициной и применением методик ВРТ. В настоящее время не только разработаны новые препараты для стимуляции функции яичников, а также достигнут большой прогресс в области эмбриологии и методиках преимплантационной диагностики различных генетических мутаций. Однако частота наступления клинической беременности и родов живым плодом по - прежнему не превышает 33% и 24,8% [14]. В связи с этим повышение эффективности методов ВРТ является актуальной задачей современной репродуктивной медицины.

Важным этапом в развитии репродуктологии считается расшифровка химической структуры ГнРГ и внедрение в рутинную практику его аналогов, что ознаменовало начало нового периода в репродуктивной медицине.

Раннее при проведении овариальной стимуляции только гонадотропинами приблизительно в 20% случаев происходило спонтанное высвобождение ЛГ, что приводило к преждевременной овуляции, лютеинизации незрелых фолликулов и как следствие к снижению частоты наступления беременности [4, 33].

Именно для предотвращения влияния высоких концентраций ЛГ на растущий фолликул и так называемых «паразитарных» пиков ЛГ, в конце 80-х годов R. Fleming и соавт. было предложено включать в схемы стимуляции аГнРГ, при назначении которых происходит десенситизация гипоталамо - гипофизарно -яичниковой (ГГЯ) системы и более безопасное управление циклом [3, 52].

Многим позже с той же целью стали использоваться антагонисты ГнРГ (антГнРГ).

Известно, что механизм действия аГнРГ состоит из фазы активации, которая в начале введения препарата по принципу прямой регуляции в аденогипофизе характеризуется усилением секреции гонадотропинов (ФСГ в 2 раза, ЛГ в 4 раза). При продолжающимся действии препарата наступает фаза десенситизации, когда происходит потеря функциональной активности связанных с аГнРГ рецепторов, которые теряют способность отвечать на секреторные сигналы. Вследствие падения уровня гонадотропинов в крови возникает блокада функциональной активности яичников со значительным снижением концентрации Е2 в плазме крови до 20-30% от исходных значений, что составляет 100 пмоль/л и ниже. Регистрируется падение уровня гонадотропинов, уменьшение объема яичников, а также числа и размеров антральных фолликулов [3, 4, 88].

По механизму действия антГнРГ практически противоположны аГнРГ. При введении антГнРГ происходит немедленная, без фазы активации, супрессия ГГЛ системы (в течение 3-4 часов), что связанно с прямым блокирующим действием на рецепторы гонадотрофов, и быстрое восстановление уровня гонадотропинов после прекращения введения, обусловленное быстрым выведением и обратимостью их действия на рецепторы [3,4].

В настоящее время при проведении овариальной стимуляции используются как аГнРГ, так и антГнРГ. Очевидными преимуществами аГнРГ при проведении «длинного» протокола является управляемость процесса стимуляции, более интенсивный рост фолликулов и увеличение частоты наступления беременности, что практически сделало этот протокол «золотым» стандартом при проведении программы ЭКО [27]. К преимуществам использования протоколов с антГнРГ исследователи относят меньшую продолжительность и стоимость лечения, лучшую переносимость. Протоколы стимуляции суперовуляции с антГнРГ рекомендуют использовать у пациенток с высоким риском развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и при «бедном» ответе [60].

Одной из возможных причин низкой эффективности программы ЭКО является ПЛ - повышение уровня Р в сыворотке крови в день введения триггера овуляции [17, 43,96, 136].

Термин «преждевременная лютеинизация» для пациенток с повышением Р в день назначения ХГч был предложен Schoolcraft W. и соавт. еще в 90-е годы прошлого столетия до использования аналогов ГнРГ [79].

В эру рутинного применения аналогов ГнРГ использование этого термина, по-видимому, не вполне корректно, т.к. общепринято, что лютеинизация возможна при воздействии преовуляторного пика ЛГ или препаратов с ЛГ -подобной активностью на тека - клетки или клетки гранулезы [87, 68, 75]. Фолликулы при этом превращаются в желтое тело посредством васкуляризации, гипертрофии клеток и накопления липидов [87].

Если Р повышается без пика ЛГ, тека - клетки и клетки гранулезы остаются интактными и лютеинизация не развивается. В цикле с аналогами ГнРГ повышение Р в день назначения чХГ, как правило, не является результатом повышения уровня ЛГ, следовательно, использование термина «преждевременная лютеинизация» не совсем уместно. Вместо определений: «преждевременная лютеинизация», «преждевременное повышение Р» [105], «повышенный Р в день назначения ХГч» [20, 53, 75], «предшествующее чХГ повышение Р» [24], «повышенная концентрация Р в фолликулярную фазу» [54] обсуждается необходимость принятия новой терминологии — «повышение Р лютеинизирующего происхождения (ELOP)», «повышение Р нелютеинизирующего происхождения (ENLOP)» [142]. Необходимость принятия нового определения, которое бы объективно отражало суть этого феномена и могло помочь оценить влияние повышения уровня Р на исходы ВРТ, подтверждается многими авторами [20, 54, 105].

Однако до сих пор не существует адекватного определения, отражающего суть феномена ПЛ.

1.2. Пороговый уровень сывороточного Р в день введения триггера

овуляции

Несмотря на большое количество исследований, посвященных проблеме ПЛ в стимулированных циклах, до настоящего времени не определен абсолютный уровень Р, позволяющий установить ее наличие. По данным разных исследователей верхняя граница порогового значения сывороточного Р в день введения триггера овуляции колеблется от 0,4 до 3,0 нг/мл [40, 70, 75, 100, 102, 108, 110, 129].

С целью индивидуального контроля ответа яичников каждой пациентки на стимуляцию Younis J. S. и соавт. (2001) было введено соотношение Р/Е2, которое вычисляется по формуле: P(ng/mL)xl000/E2 (pg/mL) [70]. Ряд исследователей полагают, что соотношение Р/Е2 в день назначения чХГ является лучшим предиктором исхода цикла ЭКО, чем абсолютное значение Р [39, 98, 70, 75], другие придерживаются противоположного мнения [9, 119]. Пороговое значение для соотношения Р/Е2 при определении наличия ПЛ варьирует от 0,48 до 1,2 [32, 39, 138]. Поскольку соотношение по сути отражает ответ яичников на стимуляцию, ПЛ, определяемая как Р/Е2>1 преобладает у пациенток с бедным ответом [70] и является одним из критериев низкого овариального резерва [22], а Р/Е2 > 1,2 - при умеренном и/или чрезмерном овариальном ответе [39].

Xu В. и соавт. (2012) также предлагают различать пороговое значение для Р в день назначения чХГ в зависимости от ответа яичников на стимуляцию: при бедном ответе (< 4 ооцита) - 1,5 нг/мл, умеренном (5-19 ооцитов) - 1,75 нг/мл и чрезмерном (>20 ооцитов) - 2,25 нг/мл [121].

Важно отметить, что объективно оценить каков должен быть верхний пороговый уровень Р, можно лишь по влиянию на рецептивность эндометрия [13, 20]. В связи с этим большинство исследователей придерживаются пороговой концентрации для преовуляторного сывороточного Р - 1,5 нг/мл, поскольку данное значение подтверждено значимыми различиями в профиле экспрессии генов эндометрия выше и ниже этого порога [107, 112].

Различия в пороговом значении для определения ПЛ можно объяснить в том числе и тем, что тест-системы и методики для исследования Р в прошлом были нацелены в основном на оценку овуляции в лютеиновую фазу менструального цикла, и они не всегда точно отражают умеренное повышение уровня Р, так как в условиях низкого JIF повышенный Р в день назначения чХГ в 5-10 раз ниже, чем в лютеиновую фазу. R. Fleming и соавт. (2008) настаивают на необходимости использования высокоточных тест - систем для объективной оценки умеренного повышения Р в фолликулярную фазу стимулированного цикла [53].

1.3. Частота встречаемости феномена ПЛ при проведении стимуляции функции яичников в программах ЭКО

В литературе частота встречаемости ПЛ значительно варьирует в связи с различиями в определении порогового уровня Р, в зависимости от протокола стимуляции и может быть обусловлена неоднородностью исследуемых групп. По данным различных авторов частота ПЛ в длинных протоколах с аГнРГ составляет от 5 до 35%, в коротких протоколах с аГнРГ («flare-up») - 85%, а в протоколах с антГнРГ - 13 - 71% [43]. ПЛ, определяемая как соотношение Р/Е2 > 1 достигает 53% случаев [98]. Ретроспективный анализ свыше 4000 циклов, проведенный Bosch Е. и соавт. (2010), показал, что частота повышения концентраций сывороточного Р в день введения чХГ более 1,5 нг/мл составила 8,4% в протоколах как с аГнРГ так и с антГнРГ [20].

Venetis С.А. и соавт. (2013) в систематическом обзоре и мета - анализе 60 000 циклов обращают внимание, что при использовании исследователями порогового значения преовуляторного Р от 0,4 до 0,6 нг/мл частота встречаемости ПЛ составляет 46,7%, а при верхней границе от 1,9 до 3,0 нг/мл - 12,3% [108]. Анализ частоты встречаемости ПЛ в зависимости от используемого аналога, типа гонадотропина и характеристик выборки, показал уменьшение частоты ПЛ в протоколах с антГнРГ (коэфф.: - 0,53, 95%ДИ: -1,10 до 0,03; р=0,06), отсутствие зависимости от типа индуктора (коэфф.: -0,08, 95%ДИ: - 0,73 до 0,58; р=0,82) и

незначительное увеличение частоты ПЛ у пациенток с бедным ответом на стимуляцию (коэфф.:0,84, 95%ДИ:-0,42 до 2,11; р=0,19) [108].

1.4. Источники сывороточного Р в фолликулярной фазе естественного менструального цикла

Известно, что источниками сывороточного Р в фолликулярной фазе естественного менструального цикла являются растущий фолликул, остаточная активность желтого тела с предыдущего цикла и надпочечники [38].

Во время фолликулярной фазы натурального менструального цикла ФСГ воздействует на гранулезные клетки, способствуя их пролиферации и приводя к конверсии холестерина в Р [53]. Таким образом, гранулезные клетки являются основными источниками Р, однако, тека - клетки также способны продуцировать значительные его количества [29, 54]. В соответствии с теорией «двух клеток, двух гонадотропинов» [124], Р в тека - клетках метаболизируется в андрогены под действием ЛГ. Андрогены затем проникают в клетки гранулезы, где они конвертируются в Е2, попадают в фолликулярную жидкость и оттуда в периферический кровоток. Таким образом, ЛГ уменьшает циркулирующий Р путем конверсии его в андрогены, и вероятно, чем больше действие ЛГ на тека клетки, тем больше Р метаболизируется в андрогены и меньше попадает в общий кровоток, а недостаток влияния ЛГ увеличит концентрацию Р в крови [54].

Courts J. и соавт. (1981) провели анализ концентрации стероидов в периферических венах яичника с доминантным фолликулом и в венах противоположного неактивного яичника. В середине фолликулярной фазы уровни Е2 в периферическом кровотоке и в венах неактивного яичника составляют от 500 до 1000 пмоль/л, тогда как концентрация Е2 в венах активного яичника (с доминантным фолликулом) достигает 6000 пмоль/л. Аналогично, в середине фолликулярной фазы концентрация Р на периферии и в венах неактивного яичника составляет < 6 нмоль/л, а в венах активного яичника достигает более 15 нмоль/л. Эти результаты показывают, что растущие фолликулы являются

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Митюрина, Елена Викторовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанова, Л. М. Эндометриальные пиноподии как маркеры имплантации человека (обзор литературы) / Л. М. Агаджанова // Проблемы репродукции. - 2004. - № 3. - С. 3-5.

2. Дюжева, Е. В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе: дис. ...кан. мед. наук: 14. 01. 01 / Дюжева Елена Валерьевна. - М., 2010.- 132 с.

3. Мамедова, Н. Р. Роль экзогенного лютеинизирующего гормона в фолликуло- и оогенезе при проведении программ вспомогательной: дис. ...кан. мед. наук: 14. 01. 01 / Мамедова Нармина Рамиз кызы. - М., 2012.- 145 с.

4. Назаренко, Т. А. Стимуляция функции яичников / Т. А. Назаренко. — Москва: МЕДпресс - информ, 2008. - 272 с.

5. Ольховская, М. А. Биомаркеры «имплантационного окна» (обзор литературы) / М. А. Ольховская // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 72-77.

6. Функциональная активность эндометрия влияет на результаты ЭКО и перенос эмбрионов: молекулярные механизмы регуляции фертильности / В. А. Бурлев [ и др. ] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 2. - С. 4152.

7. A high ovarian response does not comporomise the chance of pregnancy and increases cumulative pregnancy rates in a GnRH-antagonist protocol. / H. M. Fatemi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28 (2). - P. 442-452.

8. A randomized assessor - blind trial comparing highly purified hMG and recombinant FSH in a GnRH antagonist cycle with compulsory single -blastocyst transfer / P. Devroey [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97. -P. 561-571.

9. An increased serum progesterone-to-estradiol ratio on the day of human chorionic gonadotropin administration does not have a negative impact on clinical pregnancy rate in women with ovarian reserve with a long gonadotropin hormone agonist protocol / T. H. Lai [ et al. ] // Fertil. Steril. -2009.-Vol. 92.-P. 508-514.

10. Abraham, G. E. Serum steroid levels during the menstrual cycle in a bilaterally adrenalectomized woman / G. E. Abraham, Z. H. Chakmakjian // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1973. - Vol. 37. - P. 581-587.

11. Altering the timing of human chorionic gonadotropin injection according to serum progesterone concentration improves embryo quality in cycles with subtle P rise / T. Harada [et al. ] // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 65. - P. 594597.

12. Analysis of the endometrial cytokine profile to predict pregnancy in in - vitro fertilization / C.M. Boomsma [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 1. - P. 1-9.

13. Andersen, A. N. Clinical outcome following stimulation with highly purifiedhMG or recombinant FSH in patients undergoing IVF: a randomized assessor-blind controlled trial / A. N. Andersen, P. Devroey, J.C. Arce // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (12). - P. 3217-3227.

14. Assisted reproductive technology in Europe, 2010: results generated from European registers by ESHRE / A. Ferraretti [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. -Vol.28 (9).-P. 2318-2331.

15. Basal progesterone levels as the main determinant of progesterone elevation on the day of hCG triggering in controlled ovarian stimulation cycles / E. Papaleo [ et al. ] //Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol. 290 (1). - P. 169171.

16. Blastocyst transfer as a clinical strategy to overcome progesterone elevation on the day of hCG administration / E. Papaleo [ et al. ] // Hum. Reprod. -2013.-Vol. 28.-P. 560.

17. Bosch, E. Comment on: is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration associated with the probability in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis. By Venetis et al (2007) / E. Bosch // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 14. - P. 194-195.

18. Bourgain, C. The endometrium in stimulated cycles for IVF / C. Bourgain, P. Devroey // Hum. Reprod. Update. - 2003. - Vol. 9 (6). - P. 515-522.

19. Can premature luteinization in superovulation protocols be prevented by aspiration of an ill-timed leading follicle? / A. Barash [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1990. - Vol. 53. - P. 865-869.

20. Circulation progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization: analysis of over 4000 cycles / E. Bosch [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25 (8). - P. 20922100.

21. Computerized assessment of echogenicity: clues to the endometrial effects of premature progesterone elevation / R. Fanchin [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1999. -Vol. 71.-P. 174-181.

22. Consequences of premature progesterone elevation on the outcome of in vitro fertilization: insights into a controversy / R. Fanchin [ et al. ] // Fertil. Steril. -1997.-Vol. 68.-P. 799-805.

23. Cryopreserved-thawed human embryo transfer: spontaneous natural cycles is superior to human chorionic gonadotropin-induced cycles / H. M. Fatemi [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94. - P. 2054-2058.

24. De Ziegler, D. Pre-hCG elevation of plasma progesterone; good, bad or otherwise / D. De Ziegler, G. Bijaoui, C. Chapron // Hum. Reprod. Update. -2008.-Vol. 14.-P. 393.

25. Defective soil for a fertile seed? Altered endometrial development is detrimental to pregnancy success / J. Evans [ et al. ] // Endometrial receptivity in ART.-2012.-Vol. 7 (12).-P. 1-2.

26. Design of a long - acting follitropin agonist by fusing the C terminal sequence of the chorionic gonadotropin beta subunit / F. A. Fares [ et al. ] // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1992. - Vol. 89 (10). - P. 4304-4308.

27. Different ART outcomes at increasing peak estradiol levels with long and antagonist protocols: retrospective insights from ten years experience / M. Manno [ et al ]. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. - Vol. 28 (8). - P.693-698.

28. Differential expression of serum glycodelin and insulin-like growth factor binding protein-1 in early pregnancy / N. C. Douglas [ et al. ] // J. Reprod. Sei. -2013.-Vol. 20 (11).-P. 1376-1381.

29. Differential production of steroids by dispersed granulosa and theca interna cells from developing preovulatory follicles of pigs / B. K. Tsang [ et al. ] // J. Reprod. Fertil. - 1985. - Vol. 74. - P. 459-471.

30. Edwards, R. G. The ovary. In: Conception in the Human Female / R. G. Edwards. - New York: Academic Press, 1980. - P. 343.

31. Efficacy of low-dose human chorionic gonadotropin alone to complete controlled ovarian stimulation / M. Filicori [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2005. -Vol. 84.-P. 394-401.

32. Effect of HCG-day serum progesterone and oestradiol concentration on pregnancy outcomes in GnRH agonist cycles / Ze Wu [ et al. ] // Reprod. BioMed. Online. - 2012. - Vol. 24. - P. 511 -520.

33. Effect of Luteinizing hormone activity on ovulation induction outcome / M. Filicori [et al.] // In: Endocrine basis of reproductive function / Ed. M. Filicori. -2000.-P. 353-363.

34. Effects of ovarian stimulation on endometrial integrin beta 3 and leukemia inhibitory factor expression in the peri-implantation phase / Q.J. Chen [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89 (5). - P. 1357-1363.

35. Effect of ovarian stimulation with recombinant follicle-stimulating hormone, gonadotropin releasing hormone antagonist, and human chorionic gonadotropin on endometrial maturation on the day of oocyte pick-up / E. Kolibianakis [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 78. - P. 1025-1029.

36. Effect of preovulatory progesterone elevation and duration of progesterone elevation on the pregnancy rate of frozen - thawed embryo transfer in natural cycles / V. C. Lee [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 101 (5). - P. 12881293.

37. Elevated early follicular progesterone levels and in vitro fertilization outcomes: a prospective intervention study and meta-analysis / O. Hamdine [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2014. - Vol. 102 (2). - P. 448-454.

38. Elevated progesterone during ovarian stimulation for IVF / M. Al-Azemi [ et al. ] // Reprod. BioMed. Online. - 2012. - Vol. 24 (4). - P. 381-388.

39. Elevated progesterone - to - estradiol ratio versus serum progesterone alone for predicting poor cycle outcome with in vitro fertilization / M. D. Keltz [ et al. ] // J. Reprod. Med. - 2012. - Vol. 57 (1-2). - P. 9-12.

40. Elevated serum progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration do not predict outcome in assisted reproduction cycles / C. R. Givens [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1994. - Vol. 62. - P. 10111017.

41. Elevated serum P on the day of HCG administration in IVF is associated with a higher pregnancy rate in polycystic ovary syndrome / N. Doldi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 14. - P. 601-605.

42. Elgindy, E. A. Progesterone level and progesterone-to-estradiol ratio on the day of hCG administration: detrimental cut off levels and new treatment strategy / E. A. Elgindy // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 95 (5). - P. 1639-1644.

43. Elnashar, A. M. Progesterone rise on day of HCG administration (premature luteinization) in IVF: an overdue update / A.M. Elnashar // J. Assist. Reprod. Genet. - 2010. - Vol. 27 (4). - P. 149-155.

44. Embryo cryopreservation rescues cycles with premature luteinization / B. S. Shapiro [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 93 (2). - P. 636-641.

45. Endocrine effects of hCG supplementation to recombinant FSH through-out controlled ovarian stimulation for IVF: a dose-response study / L. L. Thuesen [ et al. ] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2013. - Vol. 79. - P. 708-715.

46. Endocrine profile in serum and follicular fluid differs after ovarian stimulation with HP-hMG or recombinant FSH in IVF patients / J. Smitz [ et al. ] //Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22 (3). - P. 676-687.

47. Endometrial estrogen and progesterone receptor and pinopode expression in stimulated cycles of oocyte donors / O. H. Develioglu [ et al. ] // Fértil. Steril. - 1999. - Vol. 71 (6). - P. 1040-1047.

48. Endometrial evaluation by aspiration biopsy on the day of oocyte retrieval in the embryo transfer cycles in patients with serum progesterone rise during the follicular phase / F. Ubaldi [ et al. ] // Fértil. Steril. - 1997. - Vol. 67. - P. 521-526.

49. Endometrial pinopodes indicate a shift in the window of receptivity in IVF cycles / G. Nikas [ et al. ] // Hum. Reprod. - 1999. - Vol.14 (3). - P. 787-792.

50. Endometrial receptivity is affected in woman with high circulating progesterone levels at the end of the follicular phase: a functional genomics analysis /E. Labarta [ et al. ] // Hum. Reprod. -2011. - Vol. 26 (7).-P. 18131825.

51. Endometrial receptivity profile in patients with premature progesterone elevation on the day of hCG administration / D. Haouzi [ et al. ] // BioMed. Res. Int. - 2014. - Avaiable at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4022194/.

52. Fleming, R. Induction of ovulation in polycystic ovarian disease / R. Fleming // Prog. Clin. Biol. Res. - 1986. - Vol. 225. - P. 401 - 412.

53. Fleming, R. Progesterone elevation on the day of hCG: methodological issue / R. Fleming // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 14. - P. 391-393.

54. Fleming, R. The source and implication of progesterone rise during the follicular phase of assisted reproduction cycles / R. Fleming, J. Jenkins // Reprod. BioMed. Online. - 2010. - Vol. 21 (4). - P. 446-449.

55. Fresh blastocyst transfer as a clinical approach to overcome the detrimental effect of progesterone elevation at hCG triggering: a strategy in the context of the Italian law / L. Corti [ et al. ] // Europ. Journ. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol.-2013.-Vol. 171(1). - P. 73-77.

56. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients / D. Haouzi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (6). - P. 1436-1445.

57. Gene expression profiles and structural/functional features of the periimplantation endometrioum in natural and gonadotropin-stimulated cycles / S. Mirkin [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89. - P. 57425752.

58. GnRH agonist versus GnRH antagonist in ovarian stimulation: the role of elevated peak serum progesterone levels / R. Orvieto [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29 (9). - P. 843-845.

59. GnRH-agonist versus GnRH-antagonist IVF cycles: is the reproductive outcome affected by the incidence of progesterone elevation on the day of HCG triggering? A randomized prospective study / E. G. Papanikolaou [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27 (6). - P. 1822-1828.

60. Gonadotropin - releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology / H. D. Al - Inany [ et al. ] // Cochrane Database Syst. Rev. -2011. - Avaiable at: http://onlinelibrarv.wiley.com.

61. Guo, Y. H. Effects of progesterone elevation in late follicular phase on the pregnancy outcomes of day embryo transfer and day 5 blastocyst transfer / Y. H. Guo // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 56.

62. High exposure to progesterone between the end of menstruation and the day of triggering final oocyte maturation is associated with a decreased probability

of pregnancy in patients treated by in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection / D. Kyrou [ et al. ] // Fertil. Steril. - 201 lb. - Vol. 96. - P. 884-888.

63. High progesterone levels adversely affrect embryo quality and pregnancy rates in in vitro fertilization and oocyte donation programs /1. Yovel [ et al. ] //Fertil. Steril. - 1995.-Vol. 64.-P. 128-131.

64. High serum progesterone levels on the day of hCG administration are associated with low pregnancy rates in women treated with GhRH-antagonist I VF cycles / J. Nicopoullos [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 296.

65. Horcajadas, J. A. Wide genomic analysis of human endometrial receptivity: new times, new apportunities / J. A. Horcajadas, A. Pellicer, C. Simon // Hum. Reprod. Update. - 2007. - Vol. 13 (1). - P. 77-86.

66. HOXA 10 protein expression in the endometrium of normally menstruating women after receiving GnRH antagonist / P. Sirayapiwat [ et al. ] // Europ. Journ. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2013. - Vol. 169. - P. 321-325.

67. Impact of endogenous luteinizing serum levels on progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration / J. H. Hugues [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2011. - Vol. 96 (3). - P. 600-604.

68. Impact of high serum progesterone during the late follicular phase on IVF outcome / C. Sonigo [ et al. ] // Reprod. BioMed. Online. - 2014. - Vol. 29 (2).-P. 177-186.

69. In a flexible antagonist protocol, earlier, criteria-based initiation of GnRH antagonist in associated with increased pregnancy rates in IVF / T. Lainas [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20. - P. 2426-2433.

70. Increased progesterone/estradiol ratio in the late follicular phase could be related to low ovarian reserve in in vitro fertilization-embryo transfer cycles with a long gonadotropin releasing hormone agonist / J. S. Younis [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2001. - Vol. 76. - P. 294-299.

71. Increased progesterone/estradiol ratio on the day of hCG administration adversely affects success of in vitro fertilization - embryo transfer in patients stimulated with gonadotropin - releasing hormone agonist and recombinant follicle - stimulating hormone / Y. C. Ou [ et al. ] // J. Obstet. Gynecol. -2008. Vol.-47.-P. 168-174.

72. Influence of superovulation on endometrial and embryonic development / V. Sharma [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1990. - Vol. 53. - P. 822-829.

73. In GnRH antagonist/rec-FSH stimulated cycles, advanced endometrial maturation on the day of oocyte retrieval correlates with altered gene expression /1. Van Vaerenbergh [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (5).-P. 1085-1091.

74. Is earlier administration of human chorionic gonadotropin (hCG) associated with the probability of pregnancy in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonists? A prospective randomized trial / D. Kyrou [ et al. ] // Fertil. Steril. - 201 la. - Vol. 96. - P. 1112-1115.

75. Is progesterone elevation on the day of human chorionic gonadotropin administration associated with the probability of pregnancy in in vitro fertilization? A systematic review and meta-analysis / C. A. Venetis [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2007. - Vol. 13 (4). - P. 343-355.

76. Jinno, M. Low - dose metformin improves pregnancy rate in in vitro fertilization repeaters without polycystic ovary syndrome: prediction of effectiveness by multiple parameters related to insulin resistance / M. Jinno, K. Kondou, K. Teruya // Hormones. - 2010. - Vol. 9. - P. 161-170.

77. Lessey, B. A. The role of the endometrium during embryo implantation / B. A. Lessey // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 15. - P. 39-50.

78. Liu, J. H. Disruption of follicular maturation and delay of ovulation after administration of the antiprogesterone RU486 / J. H. Liu, G. Garso, S. Morris // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1987. - Vol. 65. - P. 1135-1140.

79. Lower pregnancy rate with premature luteinization during pituitary suppression with leuprolide acetate / W. Schoolcraft [ et al. ] // Fertil. Steril. -1991.-Vol. 55.-P. 563-566.

80. Manno, M. Can we prevent premature luteinization in IVF cycles? / M. Manno, F. Tomei //Med. Hypotheses. -2014. - Vol. 82 (1). - P. 122-123.

81. Metformin has direct effects on human ovarian steroidogenesis / R. Mansfield [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 79. - P. 956-962.

82. MicroRNA and microarray evaluation of endometrial receptivity in patients with high serum progesterone levels on the day of hCG administration / R. Li [ et al. ] // Reprod. Bio. Endocr. - 2011. - Vol. 9. - P. 29.

83. Mifepristone is an effective oral alternative for the prevention of premature luteinization hormone surges and/or premature luteinization in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation for in vitro fertilization / E.L. Escudero E.L. [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 90. - P. 2081-2088.

84. Miller, W. L. Steroidogenic enzymes / W. L. Miller //Endocr. Rev. - 2008. -Vol. 13.-P. 1-18.

85. Modulation of folliculogenesis and steroidogenesis in women by graded menotropin administration / M. Filicori [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2002. -Vol. 17.-P. 2009-2015.

86. Modulation of leukemia inhibitory factor gene expression and protein biosynthesis in human endometrium / A. Arici [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1995. - Vol. 80 (60). - P. 1908-1915.

87. Murphy, B. D. Models of luteinization / B. D. Murphy // Biol. Reprod. -2000.-Vol. 63.-P. 2-11.

88. Neves-e-Castro, M. Response of plasma oestradiol-17-beta to synthetic FSH-LH/RH: a preliminary study / M. Neves-e-Castro, A. Reis-Valle // J. Steroid. Biochem. - 1976. - Vol. 7. - P. 701-704.

89. Noyes, R. W. Dating the endometrial biopsy / R. W. Noyes, A. J. Hertig, J. Rock // Fertil. Steril. - 1950. - Vol. 1. - P. 3-25.

90. Ovarian physiology: relationship between plasma LH and steroidogenesis by the follicle and corpus luteum; effect of HCG / C. A. Strott [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1969. Vol. - 97. - P. 167-172.

91. Ovarian steroid-dependent tumor necrosis factor a production and its action on the equine endometrium in vitro / A. Z. Szostek [ et al. ] // Cytokine. -2014. - Vol. 67 (2). - P. 85-91.

92. Ovulation induction disrupts phase function / A. Tavaniotou [ et al.] // Ann. NY Acad. Sci. - 2001. - Vol. 943. - P. 55-63.

93. Pan, Y. M. Expression of estrogen receptor, progesterone receptor and leukemia inhibitory factor on endometrium during different ovarian stimulation protocols in mice / Y. M. Pan, Y. F. Shi, H. Z. Chen // Zhejiang Da XueXueBao Yi Xue Ban. - 2008. - Vol. 37 (3). - P. 300-303.

94. Papanikolaou, E. Progesterone rise on the day of human chorionic gonadotropin administration impairs pregnancy outcome in day 3 singleembryo transfer, while has no effects on 5 single blastocyst transfer / E. Papanikolaou // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 91. - P. 949-952.

95. Payne, A. H. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones / A. H. Payne, D. B. Hales // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 17. - P. 945-970.

96. Premature luteinization and in vitro fertilization outcome in gonadotropin/gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles in women with polycystic ovary syndrome / S. Segal [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2009. -Vol. 91.-P. 1755-1759.

97. Premature luteinization: could it be an early manifestation on low ovarian reserve / J. S. Younis [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1998. - Vol. 69 (3). - P. 461465.

98. Premature luteinization defined as progesterone estradiol ratio >1 on hCG administration day seems to adversely affect clinical outcome in long gonadotropin-releasing hormone agonist cycles / H. T. Ozcakir [ et al. ] // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2004. - Vol. 30 (2). - P. 100-104.

99. Premature luteinization during gonadotropin-releasing hormone antagonist cycles and its relationship with in vitro fertilization outcome / E. Bosch [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80. - P. 1444-1449.

100. Premature luteinization in controlled ovarian hyperstimulation has no adverse effect on oocyte and embryo quality / G. E. Hofmann [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1993. - Vol. 60 (4). - P. 675-679.

101. Premature luteinization in IVF or ICSI cycles using GnRn antagonists for pituitary downregulation / P. Bakas [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28.-P. 564.

102. Premature luteinization: treatment and incidence in natural cycles / J. H. Check [ et al. ] // Hum. Reprod. - 1991. - Vol. 6. - P. 190-193.

103. Premature progesterone elevation impairs implantation and birth rates in GnRH-agonist IVF/ICSI cycles / E. B. Kilicëdag [ et al. ] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. - Vol. 281. - P. 747-752.

104. Premature progesterone elevation spares blastulation but not pregnancy rates in in vitro fertilization with coculture / R. Fanchin [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1997. - Vol. 68. - P. 648-652.

105. Premature progesterone rise negatively correlated with live birth rate in IVF cycles with GnRH agonist: an analysis of 2, 566 cycles / R. Huang [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 98 (3). - P. 664-670.

106. Preovulatory progesterone concentration associates significantly to follicle number and LH concentration but not to pregnancy rate / C. Y. Andersen [ et al. ] //Reprod. Biomed. Online. -2011. - Vol. 23 (2).-P. 187-195.

107. Preovulatory progesterone rise during ovarian stimulation for IVF / M. Kazum [ et al. ] // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29 (8). - P. 744-748.

108. Progesterone elevation and probability of pregnancy after IVF: a systematic review and meta-analysis of over 60 000 cycles / C. A. Venetis [ et al. ] // Hum. Reprod. Update. - 2013. - Vol. 19 (5). - P. 433-457.

109. Progesterone elevation does not compromise pregnancy rates in high responders: a pooled analysis of in vitro fertilization patients treated with recombinant follicle - stimulating hormone/gonadotropin - releasing hormone antagonist in six trials / G. Griesinger [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2013. - Vol. 100 (6).-P. 1622-1628.

110. Progesterone levels on the day of human chorionic gonadotropin administration in cycles with gonadotropin-releasing hormone agonist suppression are not predictive of pregnancy outcome / M.C. Edelstein [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1990. - Vol. 54. - P. 853-857.

111. Progesterone levels on the hCG day and outcomes in vitro fertilization in women with polycystic ovary syndrome / C. Peng [ et al. ] // J. Assist. Reprod. Genet. - 2012. - Vol. - 29. - P. 603-607.

112. Progesterone rise on HCG day in GnRH antagonist/rFSH stimulated cycles affects endometrial gene expression / I. Van Vaerenbergh [ et al. ] // Reprod. Biomed. Online. - 2011. - Vol. 22 (3). - P. 263-271.

113. Progesterone serum levels during the follicular phase of the menstrual cycle originate from crosstalk between the ovaries and the adrenal cortex / C. De Geyter [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 933-939.

114. Prolongation of follicular phase by delaying hCG administration results in a higher incidence of endometrial advancement on the day of oocyte retrieval

in GnRH antagonist cycles / E. M. Kolibianakis [ et al. ] // Hum. Reprod. -2005. - Vol. 20. - P. 2453-2456.

115. Prolongation of the follicular phase in in vitro fertilization results in a lower ongoing pregnancy rate in cycles stimulated with recombinant follicle-stimulating hormone and gonadotropin-releasing hormone antagonists / E. M. Kolibianakis [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 82. - P.102-107.

116. Rackow, B. W. GnRH antagonists may affect endometrial receptivity / B. W. Rackow, H. J. Kliman, H. S. Taylor // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 89. - P. 1234-1239.

117. Recourent IVF failure with elevated progesterone on the day of hCG administration / L. Liu [ et al. ] // Europ. Journal of Obstet. Gynecol, and Reprod. Biology. - 2013. - Vol. 171. - P. 78-83.

118. Relationship between circulating human chorionic gonadotropin levels and premature luteinization in cycles of controlled ovarian hyperstimulation / A.B. Copperman [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1995. - Vol. 63 (6). - P. 1267-1271.

119. Relationship of progesterone/estradiol ratio on day of hCG administration and pregnancy outcome in high responders undergoing in vitro fertilization / F. Lee [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92 (4). - P. 1284-1289.

120. Serum progesterone elevation adversely affects cumulative live birth rate in different ovarian responders during in vitro fertilization and embryo transfer: a large retrospective study / Z. Bu [ et al. ] // Open Access Journal. - 2014. -Vol. 9 (6).-P. 7.

121. Serum progesterone level effects on the outcome of in vitro fertilization in patients with different ovarian response: an analysis of more than 10 000 cycles / B. Xu [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2012. - Vol. 97 (6). - P. 1321-1327.

122. Serum progesterone levels predict success of in vitro fertilization/embryo transfer in patients stimulated with leuprolide acetate and human menopausal

gonadotropins / K. M. Silverberg [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1991.-Vol. 73.-P. 797-803.

123. Serum progesterone on the day of human chorionic gonadotropin administration predicts clinical pregnancy of sibling frozen embryos / A. J. Polotsky [ et al. ] // Fertil. Steril. - 2009. - Vol. 92. - P. 1880-1885.

124. 17 beta-estradiol biosynthesis in cultured granulosa and thecal cells of human ovarian follicles: stimulation by follicle-stimulating hormone / Y. S. Moon [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1978. - Vol. 47. - P. 263-267.

125. Significantly lower pregnancy rates in the presence of progesterone elevation in patients treated with GnRH antagonists and gonadotropins: a systematic review and meta - analysis / E. M. Kolibianakis [ et al. ] // Curr. Fharm. Biotechnol. - 2011. - Vol. 13 (3). - P. 464-470.

126. Steroid receptor expression in human endometrium during the follicular phase of stimulated cycles / D. Kyrou [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24 (11).-P. 2931-2935.

127. Steroid receptor expression in late follicular phase endometrium in GnRH antagonist IVF cycles is already altered, indicating initiation of early luteal phase transformation in the absence of secretory changes / E. G. Papanikolaou [ et al. ] // Hum. Reprod. -2005. - Vol. 20 (6). - P. 1541-1547.

128. Steroidogenesis by the human Graafian follicle. In: Coutts J.R.T. (Ed), Functional Morphology of the Human Ovary / J. R. T. Coutts [ et al. ] // MTP Press Ltd., Lancaster, England. - 1981. - P. 53-77.

129. Subtle progesterone rise after the administration of the gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix in intracytoplasmicsperm injection cycles / F. Ubaldi [ et al. ] // Hum. Reprod. - 1996. - Vol. - 11. - P. 14051407.

130. Taylor, H. S. Endometrial HOXA 10 expression after controlled ovarian hyperstimulation with recombinant follicle-stimulating hormone / H. S.

Taylor, G. S. Daftery, B. Selam // Fertil. Steril. - 2003. - Vol. 80 (2). - P. 839843.

131. The duration of pre-ovulatory serum progesterone elevation before hCG administration affects the outcome of IVF/ICSI cycles / C. C. Huang [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol.27. - P. 2036-2045.

132. The effect of different hormone therapies on integrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study / M. Creus [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - P. 683-693.

133. The program for in vitro fertilization at Norfolk / J. H. W. Jones [ et al. ] // Fertil. Steril. - 1982.-Vol. 38.-P. 14-21.

134. The relationship between premature progesterone rise with serum estradiol levels and number of follicles in GnRH antagonist/rec-FSH stimulated cycles / D. Kyrou [ et al. ] // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2012. - Vol. 162 (2).-P. 165-168.

135. The relationship of premature progesterone rise with serum estradiol levels and number of follicles in GnRH antagonist/recombinant FSH-stimulated cycles / D. Kyrou [ et al. ] // Europ. Journal of Obstet. Gynecol, and Reprod. Biology.-2012.-Vol. 162.-P. 165-168.

136. The significance of premature luteinization in an oocyte-donation programme / M. A. B. Melo [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21 (6). -P. 1503-1507.

137. The source of pulsatile secretion of progesterone during the human follicular phase / S. Judd [ et al. ] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1992. - Vol. 74.-P. 299-305.

138. The value of the progesterone-to-estradiol ratio on the day of hCG administration in predicting ongoing pregnancy and live birth rates in

normoresponders undergoing GnRH antagonist cycles / E. S. Cetinkaya [ et al. ] // Eur. J. Gynecol. Reprod. Biol. - 2013. - Vol. 170 (2). - P. 452-457.

139. Use of partial AUC to evaluate progesterone elevation on the day of HCG administration reveals basal progesterone as the main prognostic factor / L. Pagliardini [ et al. ] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28. - P. 306.

140. Vitielle, D. HOX Genes in Implantation / D. Vitielle, P. H. Kodaman // Seminars in reproductive medicine. - 2007. - Vol. 25. - P. 431-436.

141. Younis, J. S. Endometrial preparation: lessons from oocyte donation / J. S. Younis, A. Simon, N. Laufer // Fertil. Steril. - 1996. - Vol. 66. - P. 873-884.

142. Younis, J. S. "Premature luteinization" in the era of GnRH analogue protocols: time to reconsider / J. S. Younis // J. Assist. Reprod. Genet. - 2011. -Vol.28 (8).-P. 689-692.