Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Яковенко, Екатерина Игоревна

• Яковенко, Екатерина Игоревна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Яковенко, Екатерина Игоревна

содержание

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1. Современные представления об атеросклерозе

1.2. История открытия, классификация, эффективность и

переносимость статинов

1.3. Дополнительные метаболические эффекты статинов

1.4. Проблемы мужского здоровья в кардиологии: фокус на

эректильную дисфункцию и андрогенный дефицит

1.5. Влияние статинотерапии на эректильную функцию 28 Заключение обзора литературы 31 Глава II. Материалы и методы исследования

11.1. Клиническая характеристика пациентов

11.2. Протокол исследования

11.3. Клинические и инструментальные методы исследования

11.4. Лабораторные методы исследования

11.5. Оценка эректильной функции

11.6. Оценка суммарного сердечно-сосудистого риска 42 И.7. Статистический анализ 43 Глава III. Результаты собственных исследований 44 Глава IV. Обсуждение 85 Заключение 94 Выводы 96 Практические рекомендации 97 Список литературы

Список сокращений

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АО - абдоминальное ожирение

АПТ — аланинаминотрансфераза

АС - андрогенный статус

ACT — аспартатаминотрансфераза

ВчСРБ — высокочувствительный С -реактивный белок

ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГК- группа контроля

ГНИЦ ПМ - Государственный научно-исследовательский институт

профилактической медицины

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ГМГ-КоА - гидрокси-метилглутарил-коэнзим А

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЕОК - Европейское общество кардиологов

ИБС - ишемическая болезнь сердца ИИР - индекс инсулинорезистентности ИМ - инфаркт миокарда ИММ - индекс массы миокарда ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - имунореактивный инсулин

КР - креатинин

КОА - коэнзим А

КФК - креатинфосфокиназа

МИ - мозговой инсульт

МИЭФ - международный индекс эректильной функции

МС - метаболический синдром

МК - мочевая кислота

МН - метаболические нарушения

МП - метаболические показатели

МЭ - метаболические эффекты

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

ОХС - общий холестерин

ПО - перекисное окисление

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССР — сердечно-сосудистый риск ТГ - триглицериды

ФР - факторы риска ХС - холестерин

ХС ЛВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ЦВБ - цереброваскулярная болезнь

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эректильная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

ЭФ - эректильная функция

AMS - Aging Males' Symptoms

ARIC — Atherosclerosis Risk in Communities

SCORE — Systematic COronary Risk Evaluation

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно - сосудистым риском и дислипидемией.»

введение

Актуальность темы

Известно, что нарушение липидного обмена является одним из важных факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) (Перова Н.В., 2001, Оганов Р.Г. 2004). В частности, в международном исследовании INTERHEART было продемонстрировано, что среди 9 основных ФР дислипидемия является самым мощным в развитии острого коронарного синдрома (Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al., 2005).

В крупных международных клинических исследованиях доказана роль статинов в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом. Это послужило основанием для включения статинов в комплекс лечения и профилактики ССЗ (Ballantyne СМ et al., 2001).

Достижение целевых уровней липидов подразумевает применение различных доз статинов (Кухарчук В.В., 2007). В некоторых исследованиях было показано, что уже 10 мг аторвастатина снижает суммарный показатель осложнений ССЗ на 36%, тогда как увеличение дозы препарата приводит к еще более выраженному эффекту. (LaRosa JC et al. 2003).

В литературе опубликованы данные клинических исследований, свидетельствующие о позитивных плейотропных эффектах статинов, но метаболические эффекты статинов изучены мало. В последние годы появились публикации о том, что статины могут увеличить число новых случаев сахарного диабета (СД) и других видов гипергликемии (Ridker РМ, 2009). С недавних пор в литературе широко обсуждается проблема влияния статинов на эректильную функцию (ЭФ) мужчин (Мамедов М.Н., 2010, Saltzman ЕА et al. 2008, Solomon Н et al. 2008). Данные о влиянии статинов на ЭФ и метаболические показатели (МП) противоречивы. С одной стороны, в малочисленных исследованиях показано улучшение ЭФ у мужчин при снижении уровня общего холестерина (ОХС) в сочетании со снижением холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛНП). С другой стороны, у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском (ССР) липидснижающая терапия статинами привела к ухудшению ЭФ. В литературе данные о влиянии различных доз статинов на МП и ЭФ малочисленны.

Цель исследования

Целю настоящего исследования является изучение влияние трех доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией.

Задачи исследования

1. Изучение влияния различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у пациентов с высоким ССР.

2. Анализ влияния различных доз аторвастатина на МП и высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) у мужчин с высоким ССР.

3. Оценка действия трех доз аторвастатина на ЭФ у мужчин с высоким ССР.

4. Анализ динамики суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина.

5. Изучение динамики активности печеночных ферментов на фоне 6-месячной терапии с применением трех доз аторвастатина.

Научная новизна

Впервые изучены дозозависимые комплексные метаболические эффекты аторвастатина у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском.

Впервые оценено влияние различных доз аторвастатина на эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском.

Практическая значимость работы

Результаты научной работы будут использованы при разработке алгоритмов лечения пациентов с высоким ССР, с сопутствующими метаболическими нарушениями и эректильной дисфункцией, что в дальнейшем позволит оптимизировать схему терапии, улучшить качество и увеличить продолжительность жизни поциентов указанной категории.

Внедрение

Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения пациентов с артериальной гипертонией (АГ) и метаболическими нарушениями в лечебно-профилактическом учреждении ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в рецензируемых, научных журналах, рекомендованных ВАК.

Основные результаты работы представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов - (Москва, 2011 г и 2012г), I и II Московских международных форумах кардиологов - (Москва, 2012 г и 2013 г), Всероссийском форуме с международным участием "Мужское здоровье" - (Санкт Петербург, 201 Зг), Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» - (Москва, 201 Зг), XXII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии - (Великобритания, 2012г), Национальном конгрессе кардиологов Турции - (Анталья, 2013).

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава Российской Федерации (ГНИЦ ПМ) 24 октября 2013г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 44 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

глава i. обзор литературы

1.1 Современные представления об атеросклерозе

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), одну треть всех причин смертности взрослого населения (15 миллионов смертей в год во всем мире) составляют ССЗ [31, 47, 68, 121].

В течение последних 50 лет они прочно удерживают первое место в структуре общей смертности населения трудоспособного возраста экономически развитых стран. Уровень смертности от ССЗ в России превышает таковой в большинстве стран Европы и Северной Америки. Ежегодно в России от ССЗ умирает более одного миллиона человек (около 700 человек на 100 тыс. населения). Лидирующее место в структуре ССЗ, обусловленных атеросклерозом, занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) 49,3% и цереброваскулярная болезнь (ЦВБ) 35,3%, на долю которых приходится почти 85% всех смертей от ССЗ. Достоверно подтверждено, что среди мужчин, вне зависимости от возраста и этнической принадлежности, случаи инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта (МИ) встречаются достоверно чаще, чем у женщин. В возрастной структуре смертности в России отчетливо прослеживается преобладание людей наиболее трудоспособного возраста - 25-64 года, независимо от пола [2, 5, 26, 28, 29] (рисунок 1).

женщины 25-64 лет

■ ЦВБ

мужчины 25-64 лет

■ ИБС

■ ЦВБ

Рисунок 1. Структура причин смертности мужчин и женщин трудоспособного возраста

Атеросклероз - процесс, поражающий артерии и проявляющийся уплотнением сосудистой стенки и образованием в ней атеросклеротической бляшки. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как патологии, имеющей многофокусную локализацию, в основе которой лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах. На сегодняшний день существует две ведущие теории атерогенеза: гипотеза «ответ на повреждение» и липидно-инфильтрационная теория, они в принципе не противоречат одна другой и во многом дополняют друг друга. Суммируя положения обеих теорий, можно говорить, что процесс атерогенеза разворачивается при повреждении эндотелия сосудов под действием оксидативного стресса, вызванного различными факторами, активизацией перекисного окисления, усилением процессов воспаления, а также инфильтрации интимы и субэндотелия артерий липидами и липопротеидами [3, 19, 33, 41, 60, 65, 127, 150].

Перекисное окисление (ПО) наиболее атерогенных липопротеидов - ХС ЛПНП приводит к активизации моноцитов, а те, в свою очередь, трансформировавшись в макрофаги, а затем в пенистые клетки, высвобождают биологически активные вещества - провоспалительные цитокины, факторы роста и молекулы адгезии, что влечет за собой воспаление в эндотелии сосуда, гиперкоагуляцию и гипофибринолиз. Повреждение эндотелия артерии продуктами ПО липидов приводит к его дисфункции, которая проявляется нарушением процессов синтеза и высвобождения мощного эндотелий релаксирующего фактора — оксида азота. Установлено, что N0 в физиологических условиях служит не только мощным вазодилятатором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая тем самым сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза [6, 14, 56]. В настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается как ранняя фаза развития атеросклероза.

Воспаление - сложный патофизиологический процесс, в реализации которого принимает участие большое количество агентов. Основными показателями активности воспаления являются вчСРБ, интерлейкины, факторы некроза опухолей и другие цитокины. Показано, что высокий уровень интерлейкина-12, интерлейкина-18 и интерферона-гамма у экспериментальных животных способствовал развитию атеросклероза, а блокада этих цитокинов приводила к регрессу его проявлений. Повышенный уровень интерлейкина-6 наблюдается у пациентов с распространенным

атеросклерозом [8, 16, 127]. Через воспаление реализуют свое атерогенное действие все метаболические нарушения.

Эпидемиологические и клинические исследования показали, что атеросклеротическое поражение сосудов начинается уже в детском возрасте и затем прогрессирует, при этом степень этой активности четко связана с наличием ФР. Факторами риска принято считать особенности образа жизни, социальные и генетические характеристики, которые способствуют развитию и прогрессированию заболеваний, обусловленных атеросклерозом. К настоящему времени выявлено большое количество ФР, основные из них (курение, ожирение, артериальная гипертония, гиперхолистеринемия, нарушение углеводного и пуринового обмена) выделены в понятие метаболический синдром (МС) [23, 39, 48, 61, 75, 84, 95, 115, 138]. Среди основных ФР наибольшее значение имеет нарушение липидного обмена, в частности гиперхолестеринемия [150] (таблица. 1)

Табл. 1.

Факторы риска, наиболее значимые в развитии инфаркта миокарда по данным международного исследования МТЕГЧНЕАКТ

Фактор риска Относительный риск Доверительный интервал

Дислипидемия (АроВ/АроА1) 3,25 2,81-3,76

Курение 2,87 2,58-3,19

Депрессия/стресс 2,37 2,21 -3,22

Сахарный диабет 2,37 2,07-2,71

Артериальная гипертония 1,19 1,74-2,10

Абдоминальное ожирение 1,62 1,45 -1,80

Употребление алкоголя 0,91 0,82-1,02

Физическая активность 0,86 0,76-0,97

Потребление овощей и фруктов 0,70 0,62-0,79

Дислипидемия является ведущим ФР развития и прогрессирования атеросклероза [4, 66, 89]. Под дислипидемией понимают нарушение соотношения между атерогенными и антиатерогенными липопротеидами. Еще в первых крупных эпидемиологических исследованиях (Фрамингемском, MRFIT) была установлена тесная зависимость между уровнем ОХС в крови и смертности от ИБС. Дальнейшее изучение проблемы показало, что в атерогенезе значительную роль имеют и уровни других показателей липидного обмена. Многочисленные исследования доказали, что повышение уровней триглицеридов (ТГ) и ХЛПНП, а также низкий уровень холестерина высокой плотности (ХЛВП) являются независимыми ФР ССЗ. В частности, в исследовании INTERHEART было показано, что дислипопротеинемия, которая оценивалась как нарушение соотношения между апоВ/апоА1 (соотношение белков-носителей «плохого» и «хорошего» ХС), является самым сильным предиктором развития ИМ. В то же время было продемонстрировано, что снижение уровня ХСЛВП на 1% ассоциировалось с увеличением коронарного риска на 3-4%, а результаты исследования Британского центра по диабету (UKPDS) показали, что у больных с СД 2 типа увеличение ХСЛНП на 1 ммоль/л повышает риск развития ИБС на 57% [149, 150].

Связь между повышенным ХС плазмы крови и коронарным атеросклерозом была установлена более 100 лет назад, однако долгое время лечение гиперхолестеринемии было ограничено, в основном, немедикаментозными методами. Первые попытки фармакологической коррекции гиперхолестеринемии были предприняты в начале 50-х годов XX века, когда О.Поллак применил растительные стеролы для снижения уровня ХС у человека [120].

Позднее в качестве средств, снижающих уровень ХС, использовали никотиновую кислоту, холестирамин, клофибрат, неомицин, трипаранол и эстрогены [9, 34, 35, 116].

1.2. История открытия, классификация, эффективность и переносимость

статинов

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) были открыты японскими учеными А. Эндо и М. Курода в начале 70-х годов [65].

В 1978 г. сотрудники американской компании "Merck Sharp и Dohme" из гриба Aspergillis terreus выделили субстрат для препарата "Ловастатин". Годом позже японские ученые из компании "SANKIO Со Ltd" получили мевинолин - субстрат для производства правастатина. Первый клинический опыт применения статинов датируется 1976 г., когда японский ученый А.Ямомото назначил мевастатин в дозе 500 мг./сут. для лечения 17-летней девушки с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гомозиготной формой наследственной гиперхолестеринемии.

С начала 80-х годов начались широкомасштабные клинические исследования статинов.

Классификация ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы основана на их различиях в химической структуре, гидрофильности/липофильности. К статинам, полученным путем ферментации грибов "естественным статинам", относят ловастатин, симвастатин (полусинтетический статин) и правастатин, полностью синтетические статины - флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин. Ловастатин и симвастатин в своей структуре имеют закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется, поэтому данные препараты считаются пролекарствами (pro-drugs). Правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин и питавастатин поступают в организм в активной форме [1, 25, 52, 102, 129].

Длительное лечение статинами, как правило, хорошо переносится. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - один из самых хорошо изученных классов гиполипидемических препаратов. Приверженность к лечению статинами в "классических" исследованиях по вторичной профилактике была очень высокой, а процент отмены статинов, связанный с побочными реакциями, был небольшим. К примеру, в исследовании 4S в группе больных, принимавших симвастатин, за 5 лет наблюдения прекратили лечение всего 10% больных, а в группе плацебо - 13%. В исследовании CARE в группе активной терапии правастатином доля отмены препарата составила всего 6% за 5 лет, а в группе плацебо - 14% [140].

Наиболее частыми побочными эффектами при лечении статинами являются желудочный дискомфорт, боли в области печени, бессимптомное повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) и аланинаминотрансферазы (АЛТ),

гораздо реже встречаются миопатии и рабдомиолиз [11, 20, 72].

Механизмы действия и плеотропные эффекты статинов

Известно, что синтез ХС происходит наиболее интенсивно в гепатоцитах из ацетил-Коэнзима А (КоА), реакция проходит при участии гидрокси-метилглютарил-КоА-редуктазой, которая является ключевым ферментом в превращении КоА в мевалоновую кислоту. Лактоновое кольцо статинов по структуре схоже с частью фермента ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора КоА, где прикрепляется этот фермент. Другая часть молекулы статина ингибирует процесс превращения гидрометилглутарата в мевалонат - промежуточный продукт в синтезе молекулы ХС. Ингибирование активности ГМГ-КоА-редуктазы приводит к серии последовательных реакций, в результате которых снижается внутриклеточное содержание ХС, происходит компенсаторное повышение активности рецепторов липопротеинов низкой плотности и соответственно ускорение катаболизма ХС-ЛНП. Основное гиполипидемическое действие статинов заключается в снижении уровня ОХС за счет снижения наиболее атерогенной его фракции - ХС-ЛНП. Но не только основным действием обусловлено положительное влияние статинов на атерогенез [100, 136].

Статины обладают рядом, так называемых, плейотропных свойств. По мнению ученых, эти эффекты статинов реализуются, в основном, через блокаду синтеза мевалоновой кислоты. Так, статины улучшают функцию эндотелия, способствуя нормальному вазомоторному ответу коронарных и периферических артерий. Улучшение функции эндотелия при этом происходит либо опосредованно через нормализацию липидного спектра крови, либо напрямую, за счет увеличения продукции оксида азота и тем самым усиления сосудорасширяющих и ослабления сосудосуживающих стимулов. В экспериментах было показано положительное влияние препаратов этого класса на барьерную функцию эндотелия, что выражается в нарушении процессов миграции макрофагов в сосудистую стенку. Также через блокаду синтеза мевалоновой кислоты статины оказывают опосредованное влияние на состояние свертывающей системы крови [101]. Так, симвастатин снижает экспрессию моноцитами тканевого фактора и суммы фрагментов тромбина и может смещать баланс в сторону повышения фибринолитической активности. Статины также могут воздействовать на функции тромбоцитов, изменяя свойства их мембраны за счет содержания в ней ХС. Оказывая влияние на продукцию эндотелием N0,

статины могут ингибировать агрегацию тромбоцитов независимо от уровня ХС. Механизмом действия статинов на ПО, как полагают, является их способность связываться с фосфолипидами, входящими в состав ХС-ЛНП, и тем самым снижать их способность к окислению, ингибируя, таким образом, весь каскад повреждения эндотелия [2, 9, 14, 32, 91].

Отдельное внимание заслуживает влияние статинов на маркеры воспаления. В мире проведено и проводится много работ, целью которых является изучение влияния статинов на основные маркеры воспаления и метаболизма [40, 114]. На сегодняшний день получено много обнадеживающих результатов по выявлению иммунотропных и противовоспалительных эффектов статинов [85, 88, 103]. В крупных эпидемиологических исследованиях хорошо документирована связь между уровнем вчСРБ, являющимся индикатором воспаления, и частотой ССО независимо от традиционных ФР [127]. Наличие противовоспалительных свойств (снижение уровня маркеров воспаления) у статинов продемонстрировано в ряде крупных рандомизированных исследований, таких KaK4S, CARE, LIPID, WOSCOPS, AFCAPS. В частности, в исследовании JUPITER у пациентов с высоким уровнем вчСРБ и низким уровнем ХС-ЛНП терапия розувастатином 20 мг в сутки снизила показатель вчСРБ на 37% и на 44% риск ССО. В результате выраженного эффекта в лечении статинами в сравнении с плацебо исследование по этическим соображениям было завершено досрочно [49, 58, 81, 82, 87, 119, 123, 141]. У пациентов с МС и с высоким риском ССЗ также оценивалось действие статинов на маркеры воспаления и показатели окислительного стресса в многочисленных исследованиях. В результатах работ многих авторов показан дозозависимый эффект статинов по снижению уровня вчСРБ, моноциклических цитокинов и интерлейкинов у пациентов указанной категории [122, 139, 145, 147]. На фоне терапии статинами больных ИБС было установлено снижение уровней N-терминального мозгового натрийурического пептида, эндотелина, вчСРБ, интерферона-у и метаболитов N0 [114]. На эдотелиальных клетках, моноцитах и макрофагах человека было показано, что статины препятствуют индукции экспрессии основного комплекса гистосовместимости интерферона-у, следовательно, они подавляют активность Т-клеток. Некоторыми исследователями установлены определенные специфические механизмы действия статинов, которые направлены на подавление воспалительной реакции в результате воздействия на транскрибционную программу индукции интерферона-у [103]. Провоспалительные факторы интерлейкин-6, вчСРБ, видимо, играют важную роль в патогенезе атеросклероза,

установлена прямая корреляционная связь между ними и содержанием эндотелина, что указывает на влияние вчСРБ на эндотелиальную дисфункцию. По данным ряда исследований, отмечается снижение уровня эндотелина и нормализация метаболитов N0 при терапии статинами [69, 127].

I.3. Дополнительные метаболические эффекты статинов

Под дополнительными метаболическими эффектами (МЭ) статинов подразумевается их влияние на следующие факторы риска: инсулинрезистентность (ИР), АГ, нарушение углеводного и пуринового обменов, гипертриглицеридемию, уровень ХС ЛВП и абдоминальное ожирение (АО) [23, 151].

Нарушение углеводного обмена. Нарушение углеводного обмена, проявляющееся, прежде всего, в той или иной степени выраженности гипергликемии, является одним из важных метаболических факторов риска ССЗ. На начальном этапе нарушение углеводного обмена проявляется снижением толерантности к глюкозе, то есть замедлением утилизации глюкозы после приема пищи, при этом натощак уровень глюкозы остается в пределах нормы. Это происходит за счет усиления секреции инсулина, но развивается ИР, которая определяется как нарушенный метаболический ответ на эндогенный инсулин. В дальнейшем (3-клетки поджелудочной железы истощаются, что и приводит к развитию СД 2 типа [30, 144 ].

В 90-х годах в эндокринологии введен термин - предиабет, объединяющий два вида патологии углеводного обмена: нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) и высокая гликемия натощак [143].

Иногда оба эти нарушения могут встречаться у одного и того же пациента. В проспективном исследовании Nurses Health Study, было показано, что уже на стадии предиабета риск развития ССЗ является достаточно высоким [149] (рисунок 2).

а

с

о ■ ш

9 1

I

п 1 я : i 1

Без развития СД более 15 лет до 10-14,9 лет до СД менее 10 до СД после СД в начале

СД установления СД исследования

Рис. 2. Риск развития ССЗ на разных этапах нарушений углеводного обмена. По данным Nurses Health Study.

По данным этого исследования у пациентов с установленным СД 2 типа риск развития ССЗ в 5 раз выше в сравнении с пациентами без СД, а у пациентов с предклинической стадией СД риск выше в 2,4-3,64 раза, чем в контрольной группе без СД [70, 118].

По мнению экспертов, ИР является начальным звеном в континууме сахарного диабета. При неправильном питании, ожирении, курении и других предрасполагающих факторах она сначала компенсируется гиперинсулинемией, а затем проявляется повышением уровня глюкозы. Количество инсулина в крови оказывает влияние на липидный обмен и на функцию эндотелия [25] (таблица 2).

На сегодняшний день доказанным является тот факт, что эндогенная гиперинсулинемия вносит свой вклад в развитие атеросклероза. Она стимулирует реакции, запускающие митоз, и повышает синтез ДНК в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках сосудов. Высокий уровень инсулина повышает активность рецепторов ЛПНП и усиливает утилизацию экзогенного ХС, тем самым повышая

синтез эндогенного ХС. Инсулин стимулирует синтез эндотелина и ингибитора активатора плазминогена I, что сказывается на усилении тромбообразования [144].

Табл. 2.

Сосудистые эффекты инсулина

Норма Гиперинсулинемия

Вазодилятация Тсинтез и высвобождение N0 Снижение вазодилятации ¿синтез и высвобождение N0

Не влияет на пролиферацию интимы Повышает пролиферацию интимы

Снижает жесткость сосудов Повышает жесткость сосудов

Гипергликемия является нарушением соотношения между всасыванием глюкозы, ее синтезом и утилизацией. Многие исследователи поддерживают гипотезу о причинной связи между гипергликемией и оксидативным стрессом. В настоящее время предполагается, что гипергликемия и свободные жирные кислоты (СЖК) при ИР являются субстратом для активации протеинкиназы С и рецепторов конечных продуктов гликозилирования, что ведет к вазоконстрикции, воспалению и тромбозу [151].

Противоречивые данные имеются по поводу влияния статинов на показатели углеводного обмена. Этой проблеме посвящено множество работ с различными выборками групп исследования (от пациентов с нарушением толерантности к глюкозе, ИР до сформированного СД). Во всех исследованиях полученные результаты говорили о несомненной пользе применения статинов за счет их основного гиполипидемического действия, они значимо снижали общий ССР и смертность, но при этом очевидна их способность увеличивать уровень глюкозы и ИР. С приемом статинов ассоциировано увеличение возникновения новых случаев СД 2 типа [124]. В трех крупных рандомизированных исследованиях (TNT, IDEAL, SPARCL) было показано, что у пациентов, принимавших разные дозы аторвастатина от 10 до 80 мг. в сутки, прослеживалась четкая прямая зависимость между дозой препарата и выявлением новых случаев СД 2 типа [149]. Важными явились и те факты, что во всех трех исследованиях уровень глюкозы, масса тела, степень АГ и гипертриглицеридемия являлись значимыми предикторами новых случаев СД 2 типа.

Koh К К с соавторами в своей работе получил достоверные данные, доказывающие, что через три месяца терапии при дозозависимом снижении уровней ХС-ЛНП и АпоВ очевидно повышались в той же зависимости и уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина и снижалась чувствительность к инсулину [98].

Эффекты статинов на уровни ТГ и ХС ЛВП. Согласно теории Reaven G, гипертриглицеридемия имеет тесную связь с ИР и гиперинсулинемией. Доказано, при длительно существующей гиперинсулинемии синтез СЖК усиливается, что в дальнейшем приводит к увеличению концентрации ТГ и ХС ЛОНП, из которых при участии различных ферментов происходит образование ХС ЛНП. В то же время известно, что ХС ЛНП доставляют ХС в клетки, макрофаги и сосудистую стенку, а ХС ЛВП осуществляют обратный процесс, таким образом, обладая антиатерогенным действием, поэтому между уровнем ХС ЛОНП и ХС ЛВП имеется обратная корреляция [25, 146]. Статины в незначительной степени влияют на уровни ТГ и ХС ЛВП, отчасти негативный компонент этого эффекта можно объяснить способностью статинов увеличивать ИР С другой стороны, снижая уровень ХС ЛНП и ОХС, статины опосредованно повышают ХС ЛВП и снижают уровень ТГ. Так, в целом, они способны, по разным данным, снизить уровень ТГ на 10-30% и повысить уровень ХС ЛВП на 812%. [17, 33]

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яковенко, Екатерина Игоревна, 2014 год

Список литературы

1. Актуальные вопросы терапии статинами в клинической практике. Совещание совета экспертов // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. №1. С.67-69.

2. Аронов Д.М. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца. Москва, из-во "Триада X". 2009; 245 с.

3. Аронов Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза // Издательство "Триада-Х" 2000 год; Москва: стр. 216-241.

4. Аронов Д.М., Перова Н.В., Ахмеджанов Н.М. Диагностика и лечение атерогенных дислипидемией.// Методическое пособие для врачей. Москва. 1996; 44 с.

5. Бойцов С.А., Карпов Ю. А., Кухарчук В. В., Рогоза А. Н., Балахонова Т. В., Уразалина С. Ж., Коткина Т. И., Терновой С. К., Салтыкова М. М., Сергиенко И. В. Проблемы выявления лиц с высоким сердечнососудистым риском и возможные пути их решения // Атеросклероз и дислипидемии. 2010. №1. С.8-14.

6. Все о холестерине. Национальный доклад; под ред.академика РАМН Л.А. Бокерия и академика РАМН Р.Г. Оганова.- М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2010. - 180 с.

7. Гамидов С.И. Эректильная дисфункция у больных с метаболическим синдромом: эпидемиология, патогенез, диагностика, лечение и профилактика. Автореферат докторской диссертации. Москва 2007; 12-14.

8. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации.// Издание ВНОК. Москва 2005; стр. 14-15.

9. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации (IV пересмотр) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2009;8(6).

Ю.Драпкина О. М., Костюкевич М. В. Метаболический синдром: проблема гепатотоксичности при лечении статинами // Атеросклероз и дислипидемии. 2011. №3. С.45-51.

11. Ежов М. В. Актуальность применения высоих доз аторвастатина у больных ишемической болезнью сердца // Атеросклероз и дислипидемии. 2010.

№1. С.53-57.

12.Зубарева М. Ю., Рожкова Т. А., Горняков Н. Б., Соловьева Е. Ю., Кухарчук В. В., Амелюшкина В. А., Коткина Т. И., Титов В. Н., Сусеков А. В. Резидуальный (остаточный) риск у больных очень высокого риска с атерогенными дислипидемиями, находящиеся на терапии статинами. Проспективное исследование «Кристалл». Часть 1: цель, задачи,дизайн и исходные характеристики включенных пациентов // Атеросклероз и дислипидемии. 2013. №1. С.26-34.

13.Игонина Н. А., Журавлева Е. А., Кондрашева Е. А., Торшина И. Г., Чащихина Е. В., Макарова Т. А., Копаева Л. Б., Сысоева С. Н. Уровень холестерина в популяции взрослого населения РФ 20-70 лет // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. №4. С.68-73.

14. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. // Изд-во Питер. Санкт-Петербург; 1999: 505 стр.

15. Коновалов Г. А., Кухарчук В. В., Покровский С. Н. Экстракорпоральные методы лечения рефрактерных дислипидемий // Атеросклероз и дислипидемии. 2010. №1. С.33-44.

16.Константинов В.А., Кухарчук Г.А., с соавт. Липиды крови, воспаление и атеросклероз — новый взгляд на профилактику в свете результатов недавних клинических исследований // Сердце. 2009; Том 8, №5(49): С.240-242.

17.Косматова О.В., Перова Н.В., Мамедов М.Н. Эффективность сочетанной коррекции артериальной гипертонии и гиперлипидемии при метаболическом синдроме // Российский кардиологический журнал. 2001; № 6(32): С. 38-43

18. Кухарчук В. В. Оценка гиполипидемической эффективности генерика аторвастатина. Результаты наблюдательного исследования «Комплаенс» //Атеросклероз и дислипидемии. 2012. №1. С.22-31.

19. Кухарчук В.В. Комментарии к последней версии рекомендации по лечению дислипидемии, подготовленной рабочей группой европейского общества кардиологов и европейского общества атеросклероза при участии Европейской ассоциации профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и реабилитаций. РФК. 2012. №1s. С.61-63.

20. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология. Санкт-Петербург "Наука" 2000.

21.Мазо Е. Б., Гамидов С. И., Мамедов M. Н., Иремашвили В. В. Патогенез и диагностика эректильной дисфункции у больных метаболическим синдромом. В кн.: Материалы III Всероссийской науч. - практ. конф. "Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома"; 2006.С. 71.

22. Малыгин А. Ю., Хохлов А. Л. Применение симвастатина при ишемическом инсульте //Атеросклероз и дислипидемии. 2013. №2. С.61-68.

23. Мамедов М.Н. Руководство по диагностике и лечению метаболического синдрома. // Из-во Мультипринт. Москва 2004; стр. 37-44.

24. Мамедов М.Н. Стратегия единого подхода к диагностики и лечению эректильной дисфункции, андроген-дефицитного состояния и сердечнососудистых заболеваний. // М.: ООО «МИГ «Медицинская книга», 2009, 118 с.: ил.

25.Мамедов М.Н. Школа по диагностике и лечению гиперлипидемии. Москва, // из-во Медиа Медика. 2006; 39 с.

26. Мамедов М.Н., Чепурина H.A. Определение суммарного сердечнососудистого риска в клинической практике.// Руководство для врачей. Москва.2008:20-34.

27.Недогода C.B., и соавт. Аторвастатин и улучшение эластичности сосудов при артериальной гипертонии // Consilium Medicum, 2007;№1:С.12—15.

28. Небиеридзе ДВ. Дисфункции эндотелия и ее коррекции при артериальной гипертонии // Русский медицинский журнал, 2006.-N 2,- С.127-131.

29.0ганов Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечнососудистых заболеваний // Врач. 2001 ;7: С.3-6.

ЗО.Оганов Р.Г., Мамедов М.Н. Национальные клинические рекомендации. // Москва, из-во Силицея Полиграф. 2010; 593 с.

31.0ганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Развитие профилактической кардиологии в России // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. №3; 2004 год: С.11-14

32. Перова Н.В. Суммарный риск ишемической болезни сердца и показания к лечению гиперхолестеринемии (применение Европейских рекомендаций 1994 г к Российским условиям) // Кардиология, 1996;3: С.49-53.

33. Перова Н.В., Метельская В.А. Атерогенные нарушения в системе транспорта липидов: подходы к диагностике и коррекции // Атмосфера. 2002; 1: С.24-27.

34.Рифаи Н., Варник Г. Лабораторные измерения липидов, липопротеинов и аполипопротеинов.// Из-во ФАРМАРУС ПРИНТ; Москва 1997: С. 52-78.

35. Робине С. Коррекция липидных нарушений.// Из-во Медицина. Москва 2001; С. 4-26, 87-109.

36. Российские рекомендации. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. №4. С.5-52.

37. Семенова А. Е., Кухарчук В. В. Интенсивная терапия аторвастатином. Повышение эффективности лечения // Атеросклероз и дислипидемии. 2011.. №2.

38. Сусеков A.B. Ингибиторы ГМК-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя // Дислипидемии и атеросклероз. 2005; Том 7, №11: С. 17-26.

39. Сусеков A.B., Кухарчук В.В. Дериваты фиброевой кислоты // Кардиология, 2001; 7: С.60-66.

40.Татенкулова С.Н., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. с соав. Влияние статинов на иммунные механизмы воспалительной реакции при ХСН и ишемической этиологии //Сердечная недостаточность. 2009; Том 10, №2 (52): С.107-114.

41.Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии.// Из-во Current Science (русская версия) 1991; С. 35-57, 103-159.

42.Уразалина С. Ж., Семенова А. Е., Сергиенко И. В., Драпкина О. М. Субклинический атеросклероз - роль в стратификации сердечнососудистых заболеваний // Атеросклероз и дислипидемии. 2012. №2. С.13-18.

43.Хирманов В.Н. Эректильная дисфункция. Кардиологические аспекты проблемы // Справочник поликлинического врача. 2002; №5: С.24-27.

44.Чазова И.Е., и соавт. Лечение дислипидемий у больных с артериальной гипертонией //Тер. Архив, 2007;79 №4, С.53—57.

45.Abstracts XIV International Symposium on Atherosclerosis (Rome, Italy, June

18-22, 2006). Atherosclerosis. Vol 7. Issue 3 (June 2006). p1-5, 180-185, 305306 .

46.Alderman M.H. Serum Uric Acid As a Cardiovascular Risk Factor for Heart Disease. Current Hypertension Reports 2001, 3:184 -189.

47. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics: 2009 Update. Dallas, TX: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Committee. Circulation 2009; 119 (3): 480-6.

48.Assmann G., Guerra R., Fox G. et al. Harmonizing the definition of the metabolic syndrome: comparison of the criteria of the Adult Treatment Panel III and the International Diabetes Federation in United States American and European populations. Am J Cardiol 2007; 99: 541—548.

49.Athyros VG et al. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation Study (GREACE). Curr Med Res Opin. 2002; 18: 220-228.

50. Bank AJ, Kelly AS, Kaiser DR, Crawford WW, Waxman B, Schow DA, Billups KL. The effects of quinapril and atorvastatin on the responsiveness to sildenafil in men with erectile dysfunction. Vase Med. 2006 Nov; 11(4):251-7.

51.Bellotto F, Ruscazio M, Bonanni G, Montisci R, Cutolo A, Sarais C, Setzu T, Borrini A, lliceto S. Immediate- and late-hemodynamic coronary effects of tadalafil in men with erectile dysfunction and coronary artery disease. Int J Impot Res. 2008 Mar-Apr; 20(2): 168-72.

52. Boyd I.W. Boyd IW. Comment: HMG-CoA reductase inhibitor-induced impotence. Ann Pharmacother 1996;30:1199.

53.Bruckert E., Giral P., Heshmati H.M., Turpin G. J. Men treated with hypolipidaemic drugs complain more frequently of erectile dysfunction. Clin. Pharm. Ther., 1996;21(2): 89-94.

54.Carvajal A, Macias D, Sainz M, Ortega S, Martin Arias LH, Velasco A, Bagheri H, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL. HMG CoA reductase inhibitors and impotence: two case series from the Spanish and French drug monitoring systems. Drug Saf. 2006;29(2):143-9.

55. Castro MM, Rizzi E, Rascado RR, Nagassaki S, Bendhack LM, Tanus-Santos JE. Atorvastatin enhances sildenafil-induced vasodilation through nitric oxidemediated mechanisms. Eur J Pharmacol. 2004 Sep 13;498 (1-3):189-94.

56.Catapano AL, Reiner Z, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the

management of dyslipidaemias; The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis 2011; 217: 3-46.

57. Chew KK, Earle CM, Stuckey BGA et al. Erectile dysfunction in general medicine practice: prevalence and clinical correlates. Int J Impot Res 2000; 12: 41-45.

58.Colhoun H, Betteridge D, Durrington P, on behalf of the CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. The Lancet 2004; Vol 364: 685-696.

59. Corona G, Boddi V, Balercia G, Rastrelli G, De Vita G, Sforza A, Forti G, Mannucci E, Maggi M. The effect of statin therapy on testosterone levels in subjects consulting for erectile dysfunction. J Sex Med. 2010 Apr;7(4 Pt 1): 1547-56.

60. Davidson M. The mobil lipid clinic. Lippincott Williams&Wilkins (Philadelphia); 2002: p 61-133.

61.DeFronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM. A Balanced overview. Diabetes Care 1992; 15: 318-68.

62. Demir T. Prevalence of erectile dysfunction in patients with metabolic syndrome. Int. J. Urol. 2006; 13(4): 385-388.

63.Devaraj S, Chan E J. Direct demonstration of an antiinflammatory effect of simvastatin in subjects with the metabolic syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Nov; 91(11): 4489-96.

64. Do C, Huyghe E, Lapeyre-Mestre M, Montastruc JL, Bagheri H. Statins and erectile dysfunction: results of a case/non-case study using the French Pharmacovigilance System Database. Drug Saf. 2009; 32(7):591-7.

65.Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. J Antibiot (Jpn) 1976; 29: 1346-8.3.

66. ESC/EAS pocket guidelines. Dyslipidaemias. 2011; p. 48.

67.Esposito K., Giugliano F., Martedi E. et al. High proportions of erectile dysfunction in men with the metabolic syndrome. Diabet. Care 2005; 28(5): 1201-1203.

68. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J. 2003; 24: 1601-10.

69. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) (Adult Treatment Panel III) JAMA,2001, 285:24862497.

70. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal (2013) 34, 3035-3087.

71. Ferrari LA, Mancini M, Celentano A.et al. Early changes of the arterial carotid wall in hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, versus hyperholesterolemia. Aterosclerosis, 2003; 171 (2):303-309.

72. Ferrari R., Lettino M.,Ceconi C. et al. Ischemic Heart Disease. 130 Questions & Answers. 2nd Edition. 2006.

73. Ferrer E, Moral MA, Bozzo J. The role of statins in erectile dysfunction. Drugs Today (Bare). 2007 Jan; 43(1):55-9.

74. Fogelstrand P, Boren J. Retention of atherogenic lipoproteins in the artery wall and its role in atherogenesis. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2012; 22:1-7.

75.Frick MH, Elo O, Haapa K et al. Helsinki heart study: primary prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45.

76-Friedwald W.T., Levy RJ., Fredrickson DS. Estimation of the calculation of LDL cholesterol in plasma without use of preparative ultracentrifuge.Clin.Chem.1972,18: 499-502.

77.Fruchart JC, Staels B., Duriez P. PPARS, metabolic disease and atherosclerosis. Pharmacol Res 2001; 44: 345-52.

78.Fryirs MA, Barter PJ, Appavoo M et al. Effect of high-density lipoproteins on pancreatic beta-cell insulin secretion. Arterioscler Thromb Vase Biol 2010; 30: 1642-8.

79.Gazzaruso C, Solerte SB, Pujia A, Coppola A, Vezzoli M, Salvucci F, Valenti C, Giustina A, Garzaniti A. Erectile dysfunction as a predictor of cardiovascular

events and death in diabetic patients with angiographically proven asymptomatic coronary artery disease: a potential protective role for statins and 5-phosphodiesterase inhibitors. J Am Coll Cardiol. 2008 May 27; 51(21):2040-4.

80.Gokkaya SC, Ozden C, Levent Ozdal O, Hakan Koyuncu H, Guzel O, Memis A. Effect of correcting serum cholesterol levels on erectile function in patients with vasculogenic erectile dysfunction. Scand J Urol Nephrol. 2008; 42(5):437-40.

81. Goldberg R, Mellies M, Saks F. Cardiovascular events and their reduction with pravastatin in diabetic and glucose -intolerant myocardial infarction survivors with average cholesterol levels: subgroup analyses in the cholesterol and recurrent events (CARE) trial. Circulation 1998; 98: 2513-19.

82.Gotto A, Whitney E, Stein E. Relation between baseline and on-treatment lipid patameters and first acute major coronary events in the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Circulation 2000; 101: 477-484.

83. Grundy SM, Vega GL, Yuan Z et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005; 95: 462- 468.

84.Gunduz M. I. et al. Relationship between metabolic syndrome and erectile dysfunction. Asian J. Androl. 2004; 6(4): 355—358.

85.Hanefeld M., Marx N., PfutznerA, Baurecht W, Lubben G, Karagiannis E, Stier U, Forst T. Anti-inflammatory effects of pioglitazone and/or simvastatin in high cardiovascular risk patients with elevated high sensitivity C-reactive protein: the PIOSTAT Study. J Am Coll Cardiol. 2007 Jan 23; 49(3): 290-7.

86.Hazell L, Boshier A, Harris S, Wilton LV, Shakir SA. An observational cohort study investigating the cardiovascular safety of tadalafil when prescribed in primary care in England: mortality due to ischaemic heart disease. BJU Int. 2007 Feb; 99(2):387-93.

87. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20536 high-risk individuals (HPS): a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 361: 2005-16.

88. Heeba G, Hassan MK, Khalifa M, Malinski T. Adverse balance of nitric oxide /peroxynitrite in the dysfunctional endothelium can be reversed by statins.J Cardiovasc Pharmacol. 2007; 50(4): 391-398.

89.Homma Y. Predictors of atherosclerosis. J Atheroscler Tromb. 2004; 11(5): 26570.

90.Hutter AM Jr. Role of the cardiologist: clinical aspects of managing erectile dysfunction. Clin Cardiol. 2004 Apr; 27(4 Suppl 1):l3-7.

91.lgnarro IJ, Lun W. Nitric oxide in the regulation of vascular function: an historical overview J Card Surg 2002; 17(4):301-306.

92. Jackson G, Kloner RA, Costigan TM, Warner MR, Emmick JT Update on clinical trials of tadalafil demonstrates no increased risk of cardiovascular adverse events. J Sex Med. 2004 Sep; 1(2): 161-7.

93. James WPT, Jackson-Leach R, Mhurdu CN, Kalamara E, Shayeghi M, Righy N, Nishida С and Rodgers A. Overweight and Obesity. In Comparative Quantification of Heals Risks: Global and Regional Burden of Disease Attributable to Selected Major Risk Factors, eds. Ezzati M, Lopes AD, Rodgers A, Murray CJL. WHO, Geneva. 2003.

94. Johnson RJ, Kivlighn SD, Kim YG, et al.: Reappraisal of the pathogenesis and consequences of hyperuricaemia in hypertension, cardiovascular disease, and renal disease. AM J Kidney Dis. 1999; 33: 225-234.

95. Klaus U. Kirchgassler. Эффективность и переносимость 12 недельной терапии микронизированным фенофибратом (200 мг в сутки). Clin. Drug Invest. 1998; 15(3): 197-204

96. Kloner RA, Jackson G, Hutter AM, Mittleman MA, Chan M, Warner MR, Costigan TM, Vail GM.Cardiovascular safety update of Tadalafil: retrospective analysis of data from placebo-controlled and open-label clinical trials of Tadalafil with as needed, three times-per-week or once-a-day dosing. Am J Cardiol. 2006 Jun 15; 97(12): 1778-84. Epub 2006 Apr 27.

97. Kloner RA, Mitchell M, Emmick JT. Cardiovascular effects of tadalafil in patients on common antihypertensive therapies. Am J Cardiol. 2003 Nov 6; 92(9A):47M-57M.

98.Koh KK, Quon MJ, Han SH, Let Y, Kim SJ, Shin EK. Atorvastatin causes insulin resistance and increases ambient glycemia in hypercholesterolemic patients. J Am Coll Cardiol. 2010 Mar 23;55(12):1209-16.

99.Kostis JB., Jackson G., Rosen R. et al. Sexual dysfunction and cardiac risk: 2nd

Princeton Consensus Conference. Am J Cardiology. 2005; 96: 313-321.

100. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352.

101. Launay-Vacher V., Isnard-Bagnis C., Deray G. GPR hypolipemiants. Meditions international (Paris); 2006: p 26-66

102. Law M, Wald N. Cholesterol, statins, and mortality. The Lancet, 2008, Vol 371, 1161-1162.

103. Lee SJ, Qin H, Benveniste EN. The IFN- gamma-induced transcriptional program of the CIITA gene in inhibited by statins. Eur J Immunol. 2008; 38(8):2325-2336.

104. Levine, G., Steinke, E., Bakaeen, F., Bozkurt, B., Melvin, D. et al. (2012) Sexual Activity and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 125, 1058-1072.

105. Lewandowski J, Sinski M, Bidiuk J, Abramczyk P, Dobosiewicz A, Ciarka A, Gaciong Z. Simvastatin reduces sympathetic activity in men with hypertension and hypercholesterolemia. 2010 Oct; 33(10):1038-43.

106. Lunenfeld B. Testosterone deficiency and the metabolic syndrome. The aging male. June 2007; 10(2): 53-56.

107. Mas E, Mori TA. Coenzyme Q (10) and Statin Myalgia: What is the Evidence? Curr Atheroscler Rep. 2010 Nov; 12(6): 407-13.

108. McKinlay JB. The worldwide prevalence and epidemiology of erectile dysfunction. Int J Importence Res. 2000; suppl.12: 6 -12.

109. Messerli FH, Pinto L, Tang SS, Thakker KM, Cappelleri JC, Sichrovsky T, Dubois RW. Impact of systemic hypertension on the cardiovascular benefits of statin therapya — meta-analysis. Am J Cardiol. 2008 Feb 1;101(3):319-25.

110. Miner M, Billups KL. Erectile dysfunction and dyslipidemia: relevance and role of phosphodiesterase type-5 inhibitors and statins. J Sex Med. 2008 May; 5(5):1066-78.

111. Miner MM, Barnes A, Janning S. Efficacy of phosphodiesterase type 5 inhibitor treatment in men with erectile dysfunction and dyslipidemia: a post hoc analysis of the vardenafil statin study.J Sex Med. 2010 May; 7(5):1937-47.

112. Montorsi F, Briganti A, Salonia A. et al. Erectile dysfunction prevalence, time

of onset and association with risk factors in 300 consecutive patients with acute chest pain and angiographicaily documented coronary artery disease. Eur Urol 2003; 44: 360-365.

113. Montorsi F. Assessment, diagnosis, and investigation of erectile dysfunction. Clin Cornerstone. 2005; 7: 29-35.

114. Narata GD, Pirillo A, Ammirati E, Catapano A. Emerging role of high density lipoproteins as a player in the immune system. Atherosclerosis 2012; 220: 1121.

115. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Zinman B. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy. Diabetologia. 2006; 49: 1711-17.

116. Neil J Stone, Conrad B. Blum. Management of lipid in clinical practice. Professional communications, INC. USA. 2010, p 416.

117. Otero M, Lago R, Lago F, et al. Leptin, from fat to inflammation: old question and new insights. FEBS Lett. 2005; 579:295-301.

118. Perk J, Backer G, Gohlke H et al. European Guidelines of cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012): The Fifth Joint Task Forse of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Atherosclerosis 2012; 233: 1-68.

119. Peter S Sever, Björn Dahlöf, Neil R Poulter et al, for the ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. http://image.thelancet.com/extras/03art3046web.pdf

120. Pollac OJ. Circulation 1953; 7: 702-6.

121. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Second Joint Task Force of European and other Societies on Coronary Prevention. Eur. Heart J., 1998; 19; 1434:1503.

122. Pyörälä K., De Backer G., Graham I., et al. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Recommendations of the Task Force of the

European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society and European Society of Hypertension. Eur.Heart.J.1994; 15: 1300-1331; Atherosclerosis 1994; 110: 121-161.

123. Pyorala P, Pedersen T, Kjekshus J, Fraergeman O. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease: a subgroup analysis of the Scandinavian Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 614-20.

124. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Alderman M, Barzilai N, Crandall J, Ridker P. Statins and risk of diabetes: A meta-analysis. Diabetes Care; 32:1924-1929, 2009.

125. Reffelmann T, Kieback A, Kloner RA. The cardiovascular safety of tadalafil. Expert Opin Drug Saf. 2008 Jan;7(1):43-52.

126. Reffelmann T, Kloner RA. Cardiovascular effects of phosphodiesterase 5 inhibitors. Curr Pharm Des. 2006;12(27):3485-94.

127. Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J /Wed 2008; 359: 2195-2207

128. Rizvi K, Hampson JP, Harvey JN. Do lipid-lowering drugs cause erectile dysfunction? A systematic review. Fam Pract. 2002 Feb; 19(1):95-8.

129. Roberts W. The underused miracle drugs: the statin drugs are to atherosclerosis what penicillin was to infection disease. Am J Cardiol 1996; 78: 377-378

130. Rosano GM, Aversa A, Vitale C, Fabbri A, Fini M, Spera G.Chronic treatment with tadalafil improves endothelial function in men with increased cardiovascular risk. Eur Urol. 2005 Feb; 47(2):214-20; discussion 220-2.

131. Rugina M, Caras I, Jurcut R et al. Sistemic inflammatory markers in patients with aortic sclerosis. Roum Arch Microbiol Immunol. 2007; 66 (1-2):10-16.

132. Saltzman EA, Guay AT, Jacobson J. Improvement in erectile function in men with organic erectile dysfunction by correction of elevated cholesterol levels: a clinical observation. J Urol. 2004 Jul; 172(1):255-8.

133. Seidell J.S. The worldwide epidemic of obesity. In: Progress in obesity research. 8-th International congress of obesity. Guy-Grand, G. Ailhaud, eds. London: John Libbey& Company Ltd.1999; 661-8.

134. Sesti C, Florio V, Johnson EG, Kloner RA. The phosphod'iesterase-5 inhibitor tadalafil reduces myocardial infarct size. Int J Impot Res. 2007 Jan-Feb;19(1):55-61. Epub 2006 Jul 20.

135. Shabsigh R, Dubai S, Shan M, Regan TS, Juhasz M, Veltry LG. Efficacy of vardenafil for the treatment of erectile dysfunction in men with hypertension: a meta-analysis of clinical trial data. Curr Med Res Opin 2007; 23(10): 2453-2460.

136. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al, for The West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. N Engl J Med 1995; 333: 1301-07.

137. Solomon H, Samarasinghe YP, Feher MD, Man J, Rivas-Toro H, Lumb PJ, Wierzbicki AS, Jackson G Erectile dysfunction and statin treatment in high cardiovascular risk patients. Int J Clin Pract. 2006 Feb; 60(2):141-5.

138. The Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus// Diabetes Care 1997; 20: 1183-97.

139. The FIELD study investigators. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomized controlled trial. Lancet 205; 366: 1849-61.

140. The ILIB Lipid Handbook for Clinical Practice. 3rd Edition. New York. 2003; p. 230.

141. The Long-Term Intervention with Pravastatin Group in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and abroad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998; 339:1349-57.

142. Tsyuki RT, Bungard TJ. Pharmacotherapy 2001; 21 (5): 576-82.

143. Turner RC, Millns N, Neil HA, et al. Risk factors for coronary artery disease In non-insulin depend diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS:23) BMJ1998;316:823-28.

144. Unwin N., Shaw J., Zimmert P., Albert! G. Impaired glucose fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabetes Med 2002; 19: 1-17.

145. Vakkilainen J, Steiner G, Ansquer JC et al. Relationships between low-density lipoprotein particle size, plazma lipoproteins and progression of coronary artery

disease: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS). Circulation 2003; 107:1733-7.

146. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomization stady. Lancet Published Online May 17, 2012. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60312-2.

147. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, Breazna A, Arsenault BJ, Wun CC, Kastelein J J, Colhoun H, Barter P. Predictors of new-onset diabetes in patients treated with atorvastatin: results from 3 large randomized clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2011 Apr 5; 57(14): 1535-45.

148. Weinsaft JW, Hickey K, Bokhari S, Shahzad A, Bedding A, Costigan TM, Warner MR, Emmick JT, Bergmann SR.Effects of tadalafil on myocardial blood flow in patients with coronary artery disease. Coron Artery Dis. 2006 Sep; 17(6):493-9.

149. What's what. A guide to acronyms for cardiovascular trials. Excerpta Medica 2009. www.incirculation.net.

150. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S. et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART Study): case-control study). Lancet 2004; 364: 937-52.

151. Zimmert P, Z. Challenges in diabetes epidemiology: from west to the rest. In: Kelly West Lecture// Diabetes Care 1992; 15: 232-52.