Влияние внутриартериального и интрацеребрального введения мезенхимальных стволовых клеток на течение и исход острой фокальной ишемии головного мозга у крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Наместникова Дарья Дмитриевна

• Наместникова Дарья Дмитриевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Наместникова Дарья Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Степень разработанности научной проблемы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и научно-практическая значимость

Методология и методы исследования

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Внедрение результатов исследования

Публикации по теме диссертации

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патофизиологические изменения в головном мозге при ишемическом инсульте

1.2. Модели экспериментальной ишемии

1.2.1. Модели глобальной ишемии

1.2.1.1. Модели полной глобальной ишемии

1.2.1.2. Модели частичной глобальной ишемии

1.2.2. Модели фокальной ишемии

1.2.2.1. Модели мультифокальной ишемии

1.2.2.2. Модели однофокальной ишемии

1.2.2.2.1. Краниоэктомическая модель

1.2.2.2.2. Фототромботическая модель

1.2.2.2.3. Модель с использованием эндотелина-1

1.2.2.2.4. Модель эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии33 1.3. Клеточная терапия ишемического инсульта

1.3.1. Типы стволовых клеток

1.3.1.1. Эмбриональные стволовые клетки

1.3.1.2. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

1.3.1.3. Нейральные стволовые клетки

1.3.1.4. Гематопоэтические стволовые клетки

1.3.1.5. Мезенхимальные стволовые клетки

1.3.1.6. Другие типы стволовых клеток

1.3.1.7. Комбинированное введение разных типов стволовых клеток

1.3.2. Способы трансплантации стволовых клеток

1.3.3. Механизмы действия стволовых клеток

1.3.4. Терапевтическое окно для клеточной терапии

1.3.5. Результаты клинических исследований

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Лабораторные животные

2.2. Дизайн исследования

2.3. Моделирование острой фокальной ишемии головного мозга

2.4. Клеточная культура

2.5. Внутриартериальное введение МСК

2.6. Интрацеребральное введение МСК

2.7. Магнитно-резонансная томография

2.8. Оценка терапевтической эффективности клеточной терапии

2.9. Гистологическое исследование

2.10. Полимеразная цепная реакция

2.11. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Оптимизация модели острой фокальной ишемии головного мозга

3.2. Оценка терапевтической эффективности трансплантации МСК

3.2.1. Выживаемость лабораторных животных

3.2.2. Вес лабораторных животных

3.2.3. Оценка общего неврологического дефицита

3.2.4. Оценка моторной функции передней конечности

3.2.5. Оценка объема очага инфаркта мозга

3.3. Оценка распределения и миграции МСК в головном мозге

3.3.1 Распределения и миграции МСК в головном мозге после их интрацеребральной трансплантации

3.3.2 Распределения и миграции МСК в головном мозге после их внутриартериальной трансплантации

3.3.3 Исследование экспрессии генов молекул клеточной адгезии в различных участках головного мозга в условиях острой фокальной ишемии

3.3.4 Исследование вклада церебральной перфузии в распределение МСК после внутриартериального введения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота;

ВСА - внутренняя сонная артерия;

ГПСК - гематопоэтические стволовые клетки;

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер;

ДВИ - диффузионно-взвешенные изображения;

ИИ - ишемический инсульт;

ИКД - измеряемый коэффициент диффузии;

ИПСК - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки;

МСК - мезенхимальные стволовые клетки;

МРТ - магнитно-резонансная томография;

НПК - нейральные прогениторные клетки;

НСА - наружная сонная артерия;

НСК - нейральные стволовые клетки;

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения;

ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром;

ОСА - общая сонная артерия;

ПМА - передняя мозговая артерия;

ПЦР - полимеразная цепная реакция;

СВЗ - субвентрикулярная зона;

СК - стволовые клетки;

СМА - средняя мозговая артерия;

ЭОСМА - эндоваскулярная окклюзия средней мозговой артерии; ЭСК - эмбриональные стволовые клетки;

AMPA-рецептор - инотропный рецептор глутамата, селективно связывающий альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовую кислоту;

Ca2+ - ионы кальция;

CD - cluster of differentiation, кластер дифференцировки;

Cl- - ионы хлора;

ICAM - inter-cellular adhesion molecule 1, молекула межклеточной адгезии 1 типа;

IL-ip - interleukin 1 beta, интерлейкин 1-бета; K+ - ионы калия;

mNSS - modified neurological severity score - модифицированная шкала оценки тяжести инсульта для лабораторных грызунов; Na+ - ионы натрий;

NMDA-рецептор - инотропный рецептор глутамата, селективно связывающий N-метил-О-аспартат;

PECAM-1 - platelet endothelial cell adhesion molecule 1- молекула адгезии эндотелиальных клеток/тромбоцитов 1 типа;

SWI - susceptibility weighted images - изображения, взвешенные по магнитной восприимчивости;

TNF-a - tumor necrotic factor alpha, фактор некроза опухолей альфа; TOAST - trial of Org 10172 in acute stroke treatment - клиническое исследование 10172 по терапии ишемического инсульта в остром периоде. VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule 1 - молекула адгезии сосудистых клеток 1 типа;

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние внутриартериального и интрацеребрального введения мезенхимальных стволовых клеток на течение и исход острой фокальной ишемии головного мозга у крыс»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Ишемический инсульт (ИИ) является одной из ведущих причин смертности и инвалидизации как в Российской Федерации, так и во всем мире [8,265,152]. На сегодняшний день основным методом лечения данного заболеваний является реперфузионная терапия [225,1], ограниченная узким «терапевтическим окном», которое по данным последних исследований составляет 4,5 часа для внутривенного тромболизиса и до 24 часов для механической тромбоэкстракции [219,26,101]. Оба этих метода имеют ряд ограничений и противопоказаний, однако даже при своевременном применении данных технологий с последующей ранней нейрореабилитацией [9] и подбором вторичной профилактики, у большинства пациентов после перенесенного ишемического инсульта сохраняется пожизненный неврологический дефицит в связи с формированием зоны инфаркта мозга [6]. Помимо восстановления кровотока, стратегическими задачами терапии ИИ являются уменьшение клеточной гибели (нейропротекция) и вторичного повреждения вещества мозга из-за воспалительных изменений и апоптоза, увеличение нейропластичности и восстановления микроциркуляции [7]. В связи со всем сказанным остается актуальной разработка новых подходов к терапии ИИ. Одним из таких подходов могут стать регенеративные клеточные технологии. В последние десятилетия были получены данные о положительном терапевтическом эффекте трансплантации различных типов стволовых клеток (СК) как на экспериментальных моделях у животных, так и при первых клинических испытаниях [192,104,264]. Среди всех типов СК мезенхимальные стволовые клетки (или также называемые мезенхимальные стромальные клетки, МСК) имеют ряд важных преимуществ, среди которых их высокая эффективность [178,232], безопасность трансплантации [331], низкая иммуногенность и иммуномодулирующие свойства [178,232]. Последнее, наряду с возможностью выделения первичной культуры из многих органов и тканей

без биоэтических проблем [124,99], а также относительно низкой стоимостью и легкостью культивирования, делает потенциально возможным как аутогенную, так и аллогенную трансплантацию МСК [243,313], что особенно важно в случае терапии ИИ в остром периоде.

Степень разработанности научной проблемы Терапевтические эффекты МСК были исследованы в экспериментальных работах на животных моделях ишемии головного мозга. Было показано, что трансплантация МСК вызывает уменьшение степени выраженности моторного дефицита и улучшает выполнение поведенческих тестов лабораторными животными, а по данным некоторых авторов еще и проводит к уменьшению размеров зоны инфаркта мозга [328,298,167]. Во время клинических испытаний 1/11 также было продемонстрировано, что введение МСК безопасно и вызывает уменьшение выраженности неврологического дефицита при инфаркте мозга у пациентов [328,211]. Однако, несмотря на проведенные исследования, до сих пор остаются не до конца изученными механизмы терапевтического действия МСК и, как следствие, нет единого мнения об оптимальном способе, дозе, сроках и других параметрах трансплантации, а также об их распределении и путях миграции [185]. Следует отметить, что внутриартериальный путь трансплантации клеток, обеспечивающий наиболее быструю доставку клеток в пораженный участок мозга при острой ишемии, изучен недостаточно, возможно по причине его относительной сложности. То же ограничение имеет и введение клеток непосредственно в ткань мозга, обеспечивающее проникновение большого количества клеток в ткань мозга, минуя гемато-энцефалический барьер. Таким образом, изучение терапевтической эффективности, особенностей распределения и миграции, механизмов действия МСК при этих путях трансплантации крысам с моделью острой фокальной ишемии является актуальным и имеет научно-практическую значимость.

Для дальнейшего изучения данной научной проблемы необходимым условием является эффективное моделирование экспериментального инфаркта мозга у лабораторных грызунов. Среди всех существующих методов [105] наиболее близко имитирующей ИИ у человека является модель острой фокальной ишемии головного мозга методом эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии (СМА) с использованием монофиламента [158,183]. Несмотря на широкое применение данной методики и её модификаций, подбор филамента и детекция его внутрисосудистого положения остаются непростыми задачами. В связи с этим, необходима дальнейшая оптимизация методики и разработка способа контроля эндоваскулярного положения филамента.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния внутриартериального и интрацеребрального введения мезенхимальных стволовых клеток на течение и исход острой фокальной ишемии головного мозга у крыс.

Задачи исследования

Для достижения вышеуказанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Усовершенствовать модель острой фокальной ишемии головного мозга методом эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии у крыс путем разработки метода интраоперационного контроля внутрисосудистого положения филамента при помощи магнитно-резонансной томографии.

2. Изучить и сравнить выживаемость лабораторных животных при внутриартериальном и интрацеребральном введениях МСК при острой фокальной ишемии головного мозга.

3. Изучить и сравнить динамику изменения веса лабораторных животных при внутриартериальном и интрацеребральном введениях МСК при острой фокальной ишемии головного мозга.

4. Изучить и сравнить динамику изменения общего неврологического дефицита, а также моторную функцию передних конечностей лабораторных животных при внутриартериальном и интрацеребральном введениях МСК при острой фокальной ишемии головного мозга.

5. Изучить и сравнить распределения и миграцию МСК в головном мозге после их интрацеребральной и внутриартериальной трансплантации крысам с моделью острой фокальной ишемии мозга, а также у интактных животных.

6. Исследовать механизмы, обеспечивающие неравномерное распределение трансплантированных МСК в головном мозге после их внутриартериального введения крысам с моделью острой фокальной ишемии головного мозга.

Научная новизна

В ходе исследования впервые был предложен метод интраоперационного магнитно-резонансного (МРТ) контроля внутрисосудистого положения филамента, что позволило усовершенствовать методику и значимо повысить эффективность моделирования экспериментального инфаркта мозга у крыс при помощи эндоваскулярной окклюзии СМА. Была комплексно оценена и сопоставлена терапевтическая эффективность МСК после внутриартериального и интрацеребрального введения крысам с моделью острой фокальной ишемии мозга. Были подобраны оптимальные параметры для безопасной внутриартериальной трансплантации МСК для предотвращения эмболии церебральных сосудов. Получены новые данные о распределении и миграции МСК в интактном мозге и в условиях острой фокальной ишемии. Получены новые данные о механизмах, обеспечивающих неравномерное распределение трансплантированных клеток в головном мозге после внутриартериального введения.

Теоретическая и научно-практическая значимость

Усовершенствование методики моделирования острой фокальной ишемии головного мозга у крыс путем МРТ-контроля положения филамента позволит повысить эффективность моделирования инфаркта мозга в доклинических исследованиях и внесет вклад в развитие экспериментальной неврологии и патологической физиологии. Полученные в ходе исследования результаты также внесут вклад в понимание фундаментальных механизмов действия, миграции и хоуминга МСК и могут быть использованы при разработке биомедицинских клеточных технологий лечения инсульта и подготовке к клиническим испытаниям.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа выполнена на высоком научно-методическом уровне. Методология исследования включала проведение высокотехнологичных микрохирургических операций на лабораторных крысах по моделированию экспериментального инфаркта мозга и последующей интрацеребральной и внутриартериальной трансплантацией МСК. Для оценки терапевтической эффективности клеточной терапии применялись методы оценки неврологического дефицита с использованием шкал и специализированных тест систем для лабораторных грызунов, а также проводилось МРТ исследование на высокопольном МР-томографе для малых лабораторных животных с индукцией магнитного поля 7 Тесла и с использованием комбинаций современных импульсных

последовательностей. Данные МРТ верифицировались при помощи гистологического исследования с последующей световой, флуоресцентной и конфокальной микроскопией полученных гистологических срезов. Проводился также количественный анализ уровня экспрессии генов молекул клеточной адгезии в веществе головного мозга методом полимеразной цепной реакции. Все экспериментальные исследования проведены на большой выборке лабораторных животных, а данные были обработаны с

использованием адекватных методов статистического анализа и компьютерных программ (Microsoft Office 2019, IBM SPSS Statistics V 23.0).

Работа выполнена с использованием оборудования центра коллективного пользования «Медицинские и биотехнологические нанобиотехнолгии» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и при финансовой поддержке гранта Министерства науки и высшего образования Российской Федерации № 075-15-2020-792 (уникальный идентификатор RF— 190220X0031).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Впервые разработан метод интраоперационного МРТ контроля внутрисосудистого положения филамента во время проведения эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии у крыс, использование которого позволяет визуализировать одновременно как сам филамент, так и кровоток в церебральных сосудах, а также окружающие мозговые структуры и обеспечивает раннюю диагностику возможных геморрагических осложнений моделирования. Использование данной методики позволяет значимо повысить эффективность моделирования экспериментальной острой фокальной ишемии головного мозга благодаря уменьшению частоты возникновения геморрагических осложнений и увеличению процента инфарктов мозга полушарного типа при моделировании.

2. Внутриартериальная (в дозировке 5x105) и интрацеребральная (в дозировке 3x105) трансплантация мезенхимальных стволовых клеток являются безопасными, улучшают выживаемость и ускоряют восстановление общего неврологического дефицита у лабораторных животных, а также вызывают значимое улучшение моторной функции передней конечности в течение 14 суток с момента моделирования острой фокальной ишемии головного мозга.

3. Внутриартериальная трансплантация мезенхимальных стволовых клеток крысам с моделью острой фокальной ишемии головного мозга оказывает более выраженное и быстрое положительное терапевтическое действие по сравнению с интрацеребральным введением. После внутриартериальной трансплантации значимо ускоряется набор веса в течение 14-ти дневного периода наблюдения, а также происходит более раннее (уже к 7-му дню наблюдения) и выраженное уменьшением общего неврологического дефицита у лабораторных животных.

4. После интрацеребрального введения в область стриатума распределение и характер миграции мезенхимальных стволовых имеет общие черты у интактных животных и у крыс с моделью острой фокальной ишемией головного мозга: трансплантированные клетки располагаются компактно вдоль трека введения иглы и в течение 14-ти дней мигрируют вдоль волокон и сосудов мозолистого тела в медиальном и латеральном направлениях в пределах полушария введения, а также периваскулярно.

5. После внутриартериального введения мезенхимальных стволовых клеток во внутреннюю сонную артерию распределение трансплантированных клеток имеет общие черты у интактных животных и у крыс с моделью острой фокальной ишемией головного мозга: МСК распределяются преимущественно в ипсилатеральном (правом) полушарии, а также в стволовых структурах внутри церебральных сосудов. У интактных животных МСК распределяются диффузно в полушарии со стороны введения, а у животных с моделью острой фокальной ишемии головного мозга наибольшее их число локализуется в периинфарктной области и в очаге инфаркта мозга. В обоих случаях трансплантированные клетки находятся внутри церебральных сосудов в тесном контакте с их внутренней стенкой, где сохраняются до 48 часов у интактных животных и до 72 часов у крыс с моделью экспериментального инфаркта мозга.

6. В зоне инфаркта мозга и периинфарктной области значимо повышена экспрессия генов молекул клеточной адгезии 1САМ-1 и РЕСАМ-1 по сравнению со сходными анатомическими участками в противоположном полушарии через 24 часа после моделирования острой фокальной ишемии головного мозга.

7. Церебральная перфузия вносит значимый вклад (до 28-30%) в плотность распределение мезенхимальных стволовых клеток в головном мозге после их внутриартериальной трансплантации.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность результатов диссертационной работы и выводов основывается на достаточных по объему экспериментальных данных, использовании современных методов исследования и адекватной статистической обработке данных. Диссертационное исследование одобрено этическим комитетом ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России (протокол №140 от 15.12.2014 года), а также университетской комиссией по контролю за содержанием и использованием лабораторных животных (протокол-заявка № 13/2020 от 08.10.2020 года, протокол заявка № 24/2021 от 10.12.2021 года).

Апробация результатов диссертации прошла на совместной научно-практической конференции кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики и кафедры патофизиологии и клинической патофизиологии лечебного факультета Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации №1 от «20» сентября 2022 года.

Основные материалы диссертации были доложены, обсуждены и одобрены на международных конференциях: II национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Российская Федерация, декабрь 2015

года); XI Международный Междисциплинарный Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Российская Федерация, май-июнь 2015 года); 32 ежегодный съезд European Society of Magnetic Resonance in Medicine and Biology (Эдинбург, Великобритания, октябрь 2015); XII Международный Междисциплинарный Конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Российская Федерация, май-июнь 2016 года); 10th World Stroke Congress (Хайдарабад, Индия, октябрь 2016 года); 3rd European Stroke Organization Congress (Прага, Чехия, май 2017 года); III национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Российская Федерация, ноябрь 2017 года) 4th European Stroke Organization Congres (Гетенбург, Швеция, май 2018 года); 11th World Stroke Congress (Монреаль, Канада, октябрь 2018 года); XI Всероссийский съезд неврологов и IV конгресс Национальной ассоциации по борьбе с инсультом (Санкт-Петербург, Российская Федерация, июнь 2019 года); VI национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, Российская Федерация, ноябрь 2019 года); XVI Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Российская Федерация, октябрь 2020 года); XVII Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Российская Федерация, май-июнь 2021 года; 13th World Stroke Congress (проводился дистанционно, октябрь 2021 года); XVIII Международный междисциплинарный конгресс «Нейронаука для медицины и психологии» (Судак, Российская Федерация, май-июнь 2022 года).

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в учебный процесс на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики лечебного факультета ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации и рассматриваются в тематике лекций и семинаров в рамках дисциплины «современные клеточные

технологии в биологии и медицине» для студентов 4 курса медико-биологического и международного факультетов, студентов 6 курса медико-биологического факультета. Результаты диссертационной работы, а именно разработанный метод интраоперационного магнитно-резонансного контроля моделирования острой фокальной ишемии головного мозга у лабораторных грызунов методом эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии, методики внутриартериальной и интрацеребральной трансплантации стволовых клеток лабораторным грызунам, а также способ прижизненной магнитно-резонансной визуализации стволовых клеток в режиме реального времени после их внутриартериального введения, используются в научной работе в центре коллективного пользования «Медицинские и биотехнологические нанотехнологии» ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Результаты научного исследования, а именно разработанный метод интраоперационного магнитно-резонансного контроля моделирования острой фокальной ишемии головного мозга у лабораторных грызунов методом эндоваскулярной окклюзии средней мозговой артерии, используются также в научной работе отдела ультразвуковой и функциональной диагностика ФГБУ «Федеральный центр мозга и нейротехнологий» Федерального медико-биологического агентства России.

Публикации по теме диссертации

Основные положения диссертационной работы отражены в 31 печатной работе, из которых 4 статьи в рецензируемых изданиях из перечня ВАК, 9 статей в иностранных журналах, индексируемых в библиографической базе данных Scopus, а также 18 тезисов международных конференций.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ключевая роль в разработке дизайна и организации научно-исследовательской работы, поиске и анализе научной литературы по теме диссертации. Автор самостоятельно выполнял все микрохирургические манипуляции, тестирование лабораторных животных, участвовал в проведении МР-исследований на уровне оператора и подготовке гистологического материала. Автор также принимал непосредственное участие в интерпретации получаемых результатов нейровизуализации и гистологического исследования, а также в анализе, статистической обработке и оформлении всех полученных результатов исследования, подготовке научных статьей, докладов и написании текста диссертации.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 196 машинописных страницах, содержит 3 таблицы и 43 рисунка, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 332 источника.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Патофизиологические изменения в головном мозге при ишемическом инсульте

Ишемический инсульт (ИИ) - это один из видов острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), вызванный инфарктом головного мозга, который возникает вследствие прекращения или значительного уменьшения кровоснабжения в определенном сосудистом бассейне и характеризуется внезапными нарушениями неврологических функций, которые сохраняются более 24 часов или приводят к смерти больного в более короткий промежуток времени вследствие причины цереброваскулярного происхождения [16].

Головной мозг взрослого человека и других млекопитающих обладает достаточно низкой устойчивостью к гипоксии по сравнению с остальными органами и тканями организма. Занимая всего 2% от общей массы тела (около 1,4 кг), вещество мозга при этом потребляет более 20% от общего количества поступающего кислорода [292,46,128]. Постоянное поступление кислорода и глюкозы с артериальной кровью является обязательным условием для поддержания энергетического метаболизма мозга. Нормальным объемом мозгового кровотока для человека считается в среднем 50 мл крови на 100 грамм вещества мозга в минуту, причем для серого вещества он может быть даже выше и составлять порядка 80 мл/100 г/мин [168,292]. Стоит отметить, что значения данного показателя могут увеличиваться при активной работе мозга, а также несколько варьироваться между человеком и различными видами других млекопитающих [44]. Почти весь кислород (около 92%), поступающий в мозг с артериальной кровью, расходуется на процесс окисления глюкозы - основного энергетического субстрата для центральной нервной системы [292,100]. При определенных обстоятельствах и другие субстраты, попадающие в мозг из крови, могут быть использованы нейронами как дополнительные источники энергии [46]. Например, лактат

при интенсивной физической активности [123] или кетоновые тела в период голодания или же в фазу формирования головного мозга [212].

При остановке или выраженном снижении мозгового кровотока энергии, выделяющийся благодаря анаэробному клеточному дыханию (лишь 2 молекулы АТФ вместо 38), оказывается недостаточно, чтобы поддерживать жизнеспособность нейронов и глиальных клеток. В веществе мозга запускается каскад реакций, называемый также «ишемическим каскадом», который приводит к гибели клеток в очаге ишемии путем некроза и апоптоза. В очаге ишемии не во всех клетках данный «каскад» реакций происходит параллельно: в зависимости от объема поступающего кровотока клетки могут находиться на разных стадиях развития ишемии. Выделяют зону ядра инфаркта, представляющую из себя участок мозга с необратимыми изменениями, где происходит гибель клеток, и зону «ишемической полутени» или «пенумбры» - область, где у клеток уже нарушена биоэлектрическая активность, однако они еще поддерживают свою жизнеспособность за счет частичного сохранения ионного гомеостаза и трансмембранного эклектического потенциала, в связи с чем развитие в них необратимых изменений можно предотвратить при своевременном восстановлении кровотока [34,145]. Зону пенумбры также подразделяют две части: область, прилежащую к ядру инфаркта, где вещество мозга будет подвергаться необратимыми морфологическим изменениям в случае не восстановления кровотока, и зону доброкачественной олигемии, ишемические изменения в которой могут восстановиться самопроизвольно [34]. Данные о пороговых значениях объема мозгового кровотока для зоны инфаркта мозга и зоны пенумбры по данным различных исследований варьируются и находятся в диапазоне 4,8-8,4 мл/100 г/мин и 14,1-35,0 мл/100 г/мин соответственно [34,40]. Такие различия могут быть обусловлены индивидуальными особенностями (степенью развитости коллатерального кровообращения, устойчивостью к гипоксии, возрастом и другими параметрами), а также разными техническими методами измерения

церебральной перфузии [210,97]. Временной интервал, в течение которого восстановление мозгового кровотока при помощи реперфузионной терапии (внутривенного тромболизиса и механической тромбоэкстракции) может привести к функциональному восстановлению вещества мозга, называется «терапевтическим окном» [332]. Долгое время считалось, что в среднем данный интервал не превышает 4,5 часов [225]. В последние годы благодаря развитию современных методов нейровизуализации удалось показать, что у многих пациентов время, на протяжении которого сохраняется зона пенумбры, индивидуально и может доходить до суток [6,2,225,1].

В патогенезе ИИ можно выделить следующие ключевые стадии [96,306]:

1. Прекращение поступления кислорода вызывает переход клетки на анаэробное окисление глюкозы (анаэробный гликолиз), в результате которого из 1 молекулы глюкозы образуется лишь 2 молекулы АТФ и происходит увеличение продукции молочной кислоты и, следовательно, возникает лактат-ацидоз.

2. Дефицит АТФ нарушает работу ферментных систем, главным образом Ка+/К+-аденозинтрифосфатаза, вызывая неконтролируемое перемещение ионов между внеклеточным пространством и цитоплазмой клеток по электрохимическому градиенту. Происходит избыточное поступление ионов №+ и Са2+ внутрь клеток, выход ионов К+, что приводит к деполяризации клеточной мембраны и повышению внутриклеточного осмотического давления. Последнее вызывает избыточное поступление молекул воды, С1- и других ионов по осмотическому градиенту и цитотоксический отек («набухание») клеток.

3. Деполяризация клеточных мембран приводит к нарушению работы потенциал-зависимых кальциевых каналов, неконтролируемому выбросы нейромедиаторов, преимущественно возбуждающих - глутамата и аспартата, в синаптические пространства. Избыточное связывание нейромедиаторов с КМОА и АМРА-рецепторами приводит к раскрытию

контролируемых ими кальциевых каналов и еще больше усиливает кальциевую перегрузку клеток. Этот процесс получил название эксайтотоксичности. Повышение внутриклеточного кальция, в свою очередь, может еще больше стимулировать выброс глутамата.

4. Избыточное поступление Са2+ внутри клетки активирует внутриклеточные ферментные системы (липазы, протеазы, эндонуклеазы и другие), вызывая разрушение фосфолипидов клеточных мембран и важных внутриклеточных белков (таких как актин, спектрин, ламинин и других); увеличивается синтез оксида азота. Происходит также активация генов раннего реагирования [25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Наместникова Дарья Дмитриевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акжигитов, Р.Г. Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых: Клинические рекомендации / Б.Г. Алекян, В.В. Алферова. - Москва: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. - 181 p.

2. Анисимов, К.В. Особенности тромбоэкстракции из артерий большого диаметра у пациентов с ишемическим инсультом (серия клинических наблюдений) / Н.А. Шамалов, В.Н. Манчуров // Эндоваскулярная хирургия. - 2019. - V. 6, - № 3. - P. 242-255. - doi: 10.24183/2409-40802019-6-3-242-255.

3. Бабенко, В.А. Возраст донора и эффективность клеточной терапии / Д.Н. Силачев, К.В. Горюнов, И.Б. Певзнер et al. // Клиническая геронтология. - 2019. - V. 25, - № 9-10. - P. 43-44.

4. Гудкова, В.В. Отек головного мозга: от истоков описания к современному пониманию процесса / Е.И. Кимельфельд, С.Е. Белов // Cons. Medicum. - 2021. - V. 23, - № 2. - P. 131-135. - doi: 10.26442/20751753.2021.2.200604.

5. Гудкова, В.В. Лечение отека головного мозга: настоящее и будущее / Е.И. Кимельфельд, Е.В. Приходько // Фарматека. - 2021. - V. 28, - № 3. - P. 18-24. - doi: 10.18565/pharmateca.2021.3.18-24.

6. Гусев, Е.И. Тромболитическая терапия ишемического инсульта / М.Ю. Мартынов, А.Н. Ясаманова // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2018. - V. 118, - № 12-2. - P. 4-14. - doi: 10.17116/jnevro20181181224.

7. Гусев, Е.И. Церебральный инсульт / М.Ю. Мартынов, П.Р. Камчатнов // Cons. Medicum. - 2014. - V. 46, - № 12. - P. 13-17. - doi: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22807334.

8. Гусев, Е.И. Неврология. Национальное руководство. / А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова, А. Гехт / ed. Гусева Е.И. et al. - Москва: ГЭОТАР-

Медиа, 2018. - 880 p.

9. Иванова, Г.Е. Как организовать медицинскую реабилитацию? / Е.В. Мельникова, А.А. Белкин // Вестник восстановительной медицины. -2018. - V. 2, - № 84. - P. 2-12.

10. Морковин, Е.И. Оценка психоневрологического дефицита у грызунов: основные методы / Д.В. Куркин, И.Н. Тюренков // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2018. - V. 68, - № 1. - P. 315. - doi: 10.7868/S004446771801001X.

11. Плотников, Е.Ю. Механизмы повышения эффективности нейропротекторного действия мультипотентных стромальных клеток после сокультивирования с нейронами / В.А. Бабенко, Д.Н. Силачев, Л.Д. Зорова // Рецепторы и внутриклеточная сигнализация Сборник статей. - 2015. - P. 498-503.

12. Рамазанов, Г.Р. Этиология криптогенного инсульта / Т.А. Магомедов, Л.Т. Хамидова // Неотложная медицинская помощь. - 2019. - V. 8, - № 3. - P. 302-314. - doi: 10.23934/2223-9022-2019-8-3-302-314.

13. Савченко, Е.С. Оценка изменения количества нейронов, астроцитов и клеток микроглии в головном мозге после ишемического инсульта методами иммуногистохимии и иммуноблотинга / И.Б. Певзнер, Л.Д. Зорова, Д.Н. Силачев et al. // Цитология. - 2016. - V. 58, - № 7. - P. 534542.

14. Силачев, Д.Н. Оценка сенсомоторного дефицита в отдаленном периоде после ишемии/гипоксии головного мозга неонатальных крыс / М.И. Шубина, С.С. Янкаускас // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. - 2013. - V. 63, - № 3. - P. 405. - doi: 10.7868/S0044467713030131.

15. Скворцова, В.И. Применение мезенхимальных (стромальных) стволовых клеток костного мозга при экспериментальном ишемическом инсульте у крыс / Л.В. Губский, Р.Т. Таирова, О.В. Поварова // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2008. - V. 1. - P. 14155

16. Стаховская, Л.В. Инсульт: Руководство для врачей / С.В. Котов. -Медицинское информационное агентство, 2014. - 400 p.

17. Хасанова, Д.Р. Геморрагическая трансформация инфаркта мозга: классификация, патогенез, предикторы и влияние на функциональный исход / М.Н. Калинин, М.М. Ибатуллин, И.Ш. Рахимов // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2019. - V. 13, - № 2. -P. 47-59.

18. Холоденко, И.В. Внутривенная ксенотрансплантация мезенхимальных стволовых клеток плаценты человека крысам: сравнительная оценка хоуминга в головном мозге в двух моделях экспериментального ишемического инсульта / К.Н. Ярыгин, Л.В. Губский, А.А. Кониева // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2012. - V. 3. - P. 123128.

19. Шамалов, Н.А. Анализ динамики основных типов инсульта и патогенетических вариантов ишемического инсульта / Л.В. Стаховская, О.А. Клочихина // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2019. - V. 119, - № 3-2. - P. 5-10. - doi: 10.17116/jnevro20191190325.

20. Ярыгин, К.Н. Механизмы положительного влияния трансплантации мезенхимальных стволовых клеток плаценты человека на восстановление крыс после экспериментального ишемического инсульта / И.В.В. Холоденко, А.А.А. Кониева, В.В. Бурунова et al. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - V. 148, - № 12. - P. 621-628.

21. Abbott, N.J. Structure and function of the blood-brain barrier / A.A.K. Patabendige, D.E.M. Dolman, S.R. Yusof et al. // Neurobiology of Disease. -2010. - V. 37, - № 1. - P. 13-25. - doi: 10.1016/j.nbd.2009.07.030.

22. Acosta, S.A. Intravenous Bone Marrow Stem Cell Grafts Preferentially Migrate to Spleen and Abrogate Chronic Inflammation in Stroke / N. Tajiri,

J. Hoover, Y. Kaneko et al. // Stroke. - 2015. - V. 46, - № 9. - P. 26162627. - doi: 10.1161/STROKEAHA.115.009854.

23. Adams, H.P. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. / B.H. Bendixen, L.J. Kappelle, J. Biller et al. // Stroke. -1993. - V. 24, - № 1. - P. 35-41. - doi: 10.1161/01.STR.24.1.35.

24. Ägren, A. In vitro combinations of red blood cell, plasma and platelet components evaluated by thromboelastography / G. Edgren, M. Kardell, A. Östlund et al. // Blood Transfus. - 2014. - V. 12, - № 4. - P. 491-496. - doi: 10.2450/2014.0285-13.

25. Akins, P.T. Immediate early gene expression in response to cerebral ischemia: Friend or foe? / P.K. Liu, C.Y. Hsu // Stroke. - 1996. - V. 27, - № 9. - P. 1682-1687. - doi: 10.1161/01.STR.27.9.1682.

26. Albers, G.W. Thrombectomy for stroke at 6 to 16 hours with selection by perfusion imaging / M.P. Marks, S. Kemp, S. Christensen et al. // N. Engl. J. Med. - Massachussetts Medical Society, 2018. - V. 378, - № 8. - P. 708718. - doi: 10.1056/NEJMoa1713973.

27. Allegrucci, C. Restriction landmark genome scanning identifies culture-induced DNA methylation instability in the human embryonic stem cell epigenome / Y.Z. Wu, A. Thurston, C.N. Denning et al. // Hum. Mol. Genet. - 2007. - V. 16, - № 10. - P. 1253-1268. - doi: 10.1093/hmg/ddm074.

28. Amemiya, S. Dynamic contrast-enhanced perfusion MR imaging with SPIO: a pilot study. / M. Akahane, S. Aoki, O. Abe et al. // Invest. Radiol. - 2009. -V. 44, - № 9. - P. 503-508. - doi: 10.1097/RLI.0b013e3181b4c08f.

29. El Amki, M. Neutrophils Obstructing Brain Capillaries Are a Major Cause of No-Reflow in Ischemic Stroke / C. Glück, N. Binder, W. Middleham et al. // Cell Rep. - 2020. - V. 33, - № 2. - P. 108260. - doi: 10.1016/j.celrep.2020.108260.

30. Andres, R.H. Human neural stem cells enhance structural plasticity and axonal transport in the ischaemic brain / N. Horie, W. Slikker, H. Keren-Gill

et al. // Brain. - 2011. - V. 134, - № 6. - P. 1777-1789. - doi: 10.1093/brain/awr094.

31. Arkelius, K. Validation of a stroke model in rat compatible with rt-PA-induced thrombolysis: new hope for successful translation to the clinic / D. Vivien, C. Orset, S. Ansar // Sci. Rep. - 2020. - V. 10, - № 1. - doi: 10.1038/s41598-020-69081-0.

32. Arnberg, F. Image-guided method in the rat for inducing cortical or striatal infarction and for controlling cerebral blood flow under MRI / J. Lundberg, M. Söderman, P. Damberg et al. // Stroke. - 2012. - V. 43, - № 9. - P. 24372443. - doi: 10.1161/STR0KEAHA.112.655126.

33. Arvidsson, A. Neuronal replacement from endogenous precursors in the adult brain after stroke / T. Collin, D. Kirik, Z. Kokaia et al. // Nat. Med. - 2002. -V. 8, - № 9. - P. 963-970. - doi: 10.1038/nm747.

34. Astrup, J. Thresholds in cerebral ischemia — the ischemic penumbra / B.K. Siesjö, L. Symon // Stroke. - 1981. - V. 12, - № 6. - P. 723-725. - doi: 10.1161/01.STR.12.6.723.

35. Babenko, V.A. Miro1 enhances mitochondria transfer from multipotent mesenchymal stem cells (MMSC) to neural cells and improves the efficacy of cell recovery / D.N. Silachev, V.A. Popkov, L.D. Zorova et al. // Molecules. - 2018. - V. 23(3), - № 687. - P. 1-14. - doi: 10.3390/molecules23030687.

36. Babenko, V.A. Improving the Post-Stroke Therapeutic Potency of Mesenchymal Multipotent Stromal Cells by Cocultivation With Cortical Neurons: The Role of Crosstalk Between Cells / D.N. Silachev, L.D. Zorova, I.B. Pevzner et al. // Stem Cells Transl. Med. - 2015. - V. 4, - № 9. - P. 1011-1020. - doi: 10.5966/sctm.2015-0010.

37. Bacigaluppi, M. Animal Models of Ischemic Stroke. Part Two: Modeling Cerebral Ischemia~!2009-05-11~!2009-12-22~!2010-06-14~! / G. Comi, D.M. Hermann // Open Neurol. J. - 2010. - V. 4, - № 2. - P. 34-38. - doi: 10.2174/1874205x01004020034.

38. Bacigaluppi, M. Neural stem/precursor cells for the treatment of ischemic stroke / S. Pluchino, G. Martino, E. Kilic et al. // J. Neurol. Sci. - 2008. - V. 265, - № 1-2. - P. 73-77. - doi: 10.1016/j.jns.2007.06.012.

39. Bacigaluppi, M. Neural stem cell transplantation induces stroke recovery by upregulating glutamate transporter GLT-1 in astrocytes / G.L. Russo, L. Peruzzotti-Jametti, S. Rossi et al. // J. Neurosci. - 2016. - V. 36, - № 41. - P. 10529-10544. - doi: 10.1523/JNEUROSCI.1643-16.2016.

40. Bandera, E. Cerebral blood flow threshold of ischemic penumbra and infarct core in acute ischemic stroke: A systematic review / M. Botteri, C. Minelli, A. Sutton et al. // Stroke. - 2006. - V. 37, - № 5. - P. 1334-1339. - doi: 10.1161/01.STR.0000217418.29609.22.

41. Banerjee, S. Intra-Arterial Immunoselected CD34+ Stem Cells for Acute Ischemic Stroke / P. Bentley, M. Hamady, S. Marley et al. // Stem Cells Transl. Med. - 2014. - V. 3, - № 11. - P. 1322-1330. - doi: 10.5966/sctm.2013-0178.

42. Bang, O.Y. Adult Stem Cell Therapy for Stroke: Challenges and Progress / E.H. Kim, J.M. Cha, G.J. Moon. - Korean Stroke Society, 2016. - V. 18, -№ 3. - P. 256-266. - doi: 10.5853/jos.2016.01263.

43. Barbash, I.M. Systemic delivery of bone marrow-derived mesenchymal stem cells to the infarcted myocardium: Feasibility, cell migration, and body distribution / P. Chouraqui, J. Baron, M.S. Feinberg et al. // Circulation. -2003. - V. 108, - № 7. - P. 863-868. - doi: 10.1161/01.CIR.0000084828.50310.6A.

44. Baron, J.C. Mapping the ischaemic penumbra with PET: A new approach // Brain. - 2001. - V. 124, - № 1. - P. 2-4. - doi: 10.1093/brain/124.1.2.

45. De Becker, A. Homing and migration of mesenchymal stromal cells: How to improve the efficacy of cell therapy? / I. Van Riet // World Journal of Stem Cells. - 2016. - V. 8, - № 3. - P. 73-87. - doi: 10.4252/wjsc.v8.i3.73.

46. Bélanger, M. Brain energy metabolism: Focus on Astrocyte-neuron metabolic cooperation / I. Allaman, P.J. Magistretti // Cell Metabolism. -

2011. - V. 14, - № 6. - P. 724-738. - doi: 10.1016/j.cmet.2011.08.016.

47. Bell, A.H. The Neurovascular Unit: Effects of Brain Insults During the Perinatal Period / S.L. Miller, M. Castillo-Melendez, A. Malhotra // Front. Neurosci. - 2020. - V. 13, - № 1452. - P. 1-19. - doi: 10.3389/fnins.2019.01452.

48. Bereczki, D. Hope Dies Last - Evidence Again Fails to Support a Neuroprotectant: Cerebrolysin for Acute Ischemic Stroke // Stroke. - 2017. -V. 48, - № 9. - P. 2343-2344. - doi: 10.1161/STR0KEAHA.117.018202.

49. Bernardo-Castro, S. Pathophysiology of Blood-Brain Barrier Permeability Throughout the Different Stages of Ischemic Stroke and Its Implication on Hemorrhagic Transformation and Recovery / J.A. Sousa, A. Brás, C. Cecilia et al. // Front. Neurol. - 2020. - V. 11, - № 594672. - P. 1-24. - doi: 10.3389/fneur.2020.594672.

50. Bernstock, J.D. Neural stem cell transplantation in ischemic stroke: A role for preconditioning and cellular engineering / L. Peruzzotti-Jametti, D. Ye, F.A. Gessler et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2017. - V. 37, - № 7. -P. 2314-2319. - doi: 10.1177/0271678X17700432.

51. Berry, K. On the relationship of brain vasculature to production of neurological deficit and morphological changes following acute unilateral common carotid artery ligation in gerbils / H.M. Wisniewski, L. Svarzbein, S. Baez // J. Neurol. Sci. - 1975. - V. 25, - № 1. - P. 75-92. - doi: 10.1016/0022-510X(75)90188-4.

52. Biernaskie, J. A serial MR study of cerebral blood flow changes and lesion development following endothelin-1-induced ischemia in rats / D. Corbett, J. Peeling, J. Wells et al. // Magn. Reson. Med. - Magn Reson Med, 2001. - V. 46, - № 4. - P. 827-830. - doi: 10.1002/mrm.1263.

53. Bleilevens, C. Effect of anesthesia and cerebral blood flow on neuronal injury in a rat middle cerebral artery occlusion (MCAO) model / A.B. Roehl, A. Goetzenich, N. Zoremba et al. // Exp. Brain Res. - 2013. - V. 224, - № 2. - P. 155-164. - doi: 10.1007/s00221-012-3296-0.

54. Blum, B. The Tumorigenicity of Human Embryonic Stem Cells / N. Benvenisty // Advances in Cancer Research. - 2008. - V. 100. - P. 133-158. - doi: 10.1016/S0065-230X(08)00005-5.

55. Bodsch, W. Recovery of monkey brain after prolonged ischemia. II. Protein synthesis and morphological alterations / A. Barbier, M. Oehmichen, B. Grosse Ophoff et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1986. - V. 6, - № 1. -P. 22-33. - doi: 10.1038/jcbfm.1986.4.

56. Bogaert, L. Neurochemical changes and laser Doppler flowmetry in the endothelin-1 rat model for focal cerebral ischemia / D. Scheller, J. Moonen, S. Sarre et al. // Brain Res. - 2000. - V. 887, - № 2. - P. 266-275. - doi: 10.1016/S0006-8993(00)02959-0.

57. Bogousslavsky, J. The Lausanne Stroke Registry: analysis of 1,000 consecutive patients with first stroke / G. Van Melle, F. Regli // Stroke a J. Cereb. Circ. - 1988. - V. 19, - № 9. - P. 1083-1092. - doi: 10.1161/01.STR.19.9.1083.

58. Boltze, J. The dark side of the force - constraints and complications of cell therapies for stroke / A. Arnold, P. Walczak, J. Jolkkonen et al. // Front. Neurol. - Frontiers, 2015. - V. 6. - P. 155. - doi: 10.3389/fneur.2015.00155.

59. Böttiger, B.W. The cerebral "no-reflow" phenomenon after cardiac arrest in rats-influence of low-flow reperfusion / J.J. Krumnikl, P. Gass, B. Schmitz et al. // Resuscitation. - 1997. - V. 34, - № 1. - P. 79-87. - doi: 10.1016/S0300-9572(96)01029-5.

60. Brann, D.W. Neurotrophic and neuroprotective actions of estrogen: Basic mechanisms and clinical implications / K. Dhandapani, C. Wakade, V.B. Mahesh et al. // Steroids. - 2007. - V. 72, - № 5. - P. 381-405. - doi: 10.1016/j.steroids.2007.02.003.

61. Brown, A.M. Astrocyte glycogen and brain energy metabolism / B.R. Ransom // GLIA. - 2007. - V. 55, - № 12. - P. 1263-1271. - doi: 10.1002/glia.20557.

62. Buchan, A.M. A new model of temporary focal neocortical ischemia in the

rat / D. Xue, A. Slivka // Stroke. - 1992. - V. 23, - № 2. - P. 273-279. - doi: 10.1161/01.STR.23.2.273.

63. Buga, A.M. Preclinical models of stroke in aged animals with or without comorbidities: Role of neuroinflammation / M. Di Napoli, A. Popa-Wagner // Biogerontology. - 2013. - V. 14, - № 6. - P. 651-662. - doi: 10.1007/s10522-013-9465-0.

64. Bühnemann, C. Neuronal differentiation of transplanted embryonic stem cell-derived precursors in stroke lesions of adult rats / A. Scholz, C. Bernreuther, C.Y. Malik et al. // Brain. - 2006. - V. 129, - № 12. - P. 3238-3248. - doi: 10.1093/brain/awl261.

65. Bui, T.M. ICAM-1: A master regulator of cellular responses in inflammation, injury resolution, and tumorigenesis / H.L. Wiesolek, R. Sumagin // J. Leukoc. Biol. - 2020. - V. 108, - № 3. - P. 787-799. - doi: 10.1002/JLB .2MR0220-549R.

66. Butler, J. Blood-brain barrier integrity of stroke patients presenting in an extended time window / P. Heidari, S. Blayney, E. Hitomi et al. // BMC Neurol. - 2020. - V. 20, - № 54. - P. 1-8. - doi: 10.1186/s12883-020-01634-2.

67. Byun, J.S. Engraftment of human mesenchymal stem cells in a rat photothrombotic cerebral infarction model: comparison of intra-arterial and intravenous infusion using MRI and histological analysis. / B.K. Kwak, J.K. Kim, J. Jung et al. // J. Korean Neurosurg. Soc. - 2013. - V. 54, - № 6. - P. 467-476. - doi: 10.3340/jkns.2013.54.6.467.

68. Campbell, B.C.V. Extending thrombolysis to 4 5-9 h and wake-up stroke using perfusion imaging: a systematic review and meta-analysis of individual patient data / H. Ma, P.A. Ringleb, M.W. Parsons et al. // Lancet. - Lancet Publishing Group, 2019. - V. 394, - № 10193. - P. 139-147. - doi: 10.1016/S0140-6736(19)31053-0.

69. Carmichael, S.T. Rodent models of focal stroke: Size, mechanism, and purpose // NeuroRx. - 2005. - V. 2, - № 3. - P. 396-409. - doi:

10.1602/neurorx.2.3.396.

70. Chang, D.J. In vivo tracking of human neural stem cells following transplantation into a rodent model of ischemic stroke / H. Moon, Y.H. Lee, N. Lee et al. // Int. J. Stem Cells. - 2012. - V. 5, - № 1. - P. 79-83. - doi: 10.15283/ijsc.2012.5.1.79.

71. Chau, M. Transplantation of iPS cell-derived neural progenitors overexpressing SDF-1a increases regeneration and functional recovery after ischemic stroke / T.C. Deveau, M. Song, Z.Z. Wei et al. // Oncotarget. -2017. - V. 8, - № 57. - P. 97537-97553. - doi: 10.18632/oncotarget.22180.

72. Chen, C. Effect of HMGB1 on the paracrine action of EPC promotes post-ischemic neovascularization in mice / X. Lin, J. Wang, G. Tang et al. // Stem Cells. - John Wiley & Sons, Ltd, 2014. - V. 32, - № 10. - P. 2679-2689. -doi: 10.1002/stem.1754.

73. Chen, J. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats. / P.R. Sanberg, Y. Li, L. Wang et al. // Stroke. - United States, 2001. - V. 32, - № 11. - P. 2682-2688. - doi: 10.1161/hs1101.098367.

74. Chen, J. Intravenous bone marrow stromal cell therapy reduces apoptosis and promotes endogenous cell proliferation after stroke in female rat / Y. Li, M. Katakowski, X. Chen et al. // J. Neurosci. Res. - 2003. - V. 73, - № 6. - P. 778-786. - doi: 10.1002/jnr.10691.

75. Cho, S.R. Astroglial activation by an enriched environment after transplantation of mesenchymal stem cells enhances angiogenesis after hypoxic-ischemic brain injury / H. Suh, J.H. Yu, H.H. Kim et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2016. - V. 17(9), - № 1550. - P. 1-15. - doi: 10.3390/ijms17091550.

76. Chopp, M. Intracellular acidosis during and after cerebral ischemia: In Vivo nuclear magnetic resonance study of hyperglycemia in cats / S. Frinak, D.R. Walton, M.B. Smith et al. // Stroke. - 1987. - V. 18, - № 5. - P. 919-923. -doi: 10.1161/01.STR.18.5.919.

77. Chu, K. Human neural stem cells can migrate, differentiate, and integrate after intravenous transplantation in adult rats with transient forebrain ischemia / M. Kim, S.W. Jeong, S.U. Kim et al. // Neurosci. Lett. - Elsevier Ireland Ltd, 2003. - V. 343, - № 2. - P. 129-133. - doi: 10.1016/S0304-3940(03)00174-5.

78. Clavier, N. Effect of postischemic hypoperfusion on vasodilatory mechanisms in cats / J.R. Kirsch, P.D. Hurn, R.J. Traystman // Am. J. Physiol. - Hear. Circ. Physiol. - 1994. - V. 267(5 Pt 2, - № H2012-8. - doi: 10.1152/ajpheart.1994.267.5.h2012.

79. Courties, G. Ischemic stroke activates hematopoietic bone marrow stem cells / F. Herisson, H.B. Sager, T. Heidt et al. // Circ. Res. - 2014. - V. 116, - № 3. - P. 407-417. - doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305207.

80. Cui, L.L. The cerebral embolism evoked by intra-arterial delivery of allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells in rats is related to cell dose and infusion velocity / E. Kerkelä, A. Bakreen, F. Nitzsche et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2015. - V. 6(1), - № 11. - P. 1-9. - doi: 10.1186/scrt544.

81. Cui, Y. Modeling subcortical ischemic white matter injury in rodents: Unmet need for a breakthrough in translational research / X. Jin, J.Y. Choi, B.G. Kim // Neural Regeneration Research. - 2021. - V. 16, - № 4. - P. 638-642. - doi: 10.4103/1673-5374.295313.

82. Daadi, M.M. Adherent self-renewable human embryonic stem cell-derived neural stem cell line: Functional engraftment in experiment stroke model / A.L. Maag, G.K. Steinberg // PLoS One. - 2008. - V. 3, - № 2. - P. e1644. -doi: 10.1371/journal.pone.0001644.

83. Dabrowski, A. Promoting Brain Repair and Regeneration After Stroke: a Plea for Cell-Based Therapies / T.J. Robinson, R.J. Felling // Current Neurology and Neuroscience Reports. - 2019. - V. 19, - № 1. - P. 1-20. -doi: 10.1007/s11910-019-0920-4.

84. Darsalia, V. Survival, migration and neuronal differentiation of human fetal striatal and cortical neural stem cells grafted in stroke-damaged rat striatum /

T. Kallur, Z. Kokaia // Eur. J. Neurosci. - 2007. - V. 26, - № 3. - P. 605614. - doi: 10.1111/j.1460-9568.2007.05702.x.

85. Dietrich, W.D. Photochemically induced cortical infarction in the rat. 1. Time course of hemodynamic consequences / M.D. Ginsberg, R. Busto, B.D. Watson // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1986. - V. 6, - № 2. - P. 184-194. - doi: 10.1038/jcbfm.1986.31.

86. Do, P.T. Mesenchymal stem/stromal cell therapy in blood-brain barrier preservation following ischemia: Molecular mechanisms and prospects / C.C. Wu, Y.H. Chiang, C.J. Hu et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V. 22, - № 18. -P. 45. - doi: 10.3390/ijms221810045.

87. Dominici, M. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement / K. Le Blanc, I. Mueller, I. Slaper-Cortenbach et al. // Cytotherapy. - 2006. - V. 8, - № 4. - P. 315-317. - doi: 10.1080/14653240600855905.

88. Döppner, T. Mesenchymal stem cells in the treatment of ischemic stroke: progress and possibilities / Hermann // Stem Cells Cloning Adv. Appl. -2010. - P. 157. - doi: 10.2147/sccaa.s7820.

89. Drozd, A.M. Generation of human iPSCs from cells of fibroblastic and epithelial origin by means of the oriP/EBNA-1 episomal reprogramming system / M.P. Walczak, S. Piaskowski, E. Stoczynska-Fidelus et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2015. - V. 6, - № 1. - P. 122. - doi: 10.1186/s13287-015-0112-3.

90. Drummond, J.C. Neuroprotection failure in stroke [7] (multiple letters) / P.M. Piyash, J.R. Kimbro // Lancet. - 2000. - V. 356, - № 9234. - P. 10321033. - doi: 10.1016/S0140-6736(05)72654-4.

91. Dunac, A. Neurological and functional recovery in human stroke are associated with peripheral blood CD34+ cell mobilization / C. Frelin, M. Popolo-Blondeau, M. Chatel et al. // J. Neurol. - 2007. - V. 254, - № 3. - P. 327-332. - doi: 10.1007/s00415-006-0362-1.

92. Durukan, A. Post-ischemic blood-brain barrier leakage in rats: One-week

follow-up by MRI / I. Marinkovic, D. Strbian, M. Pitkonen et al. // Brain Res. - 2009. - V. 1280. - P. 158-165. - doi: 10.1016/j.brainres.2009.05.025.

93. EJ, E.B. American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart Disease and Stroke Statistics-2019 Update: A Report From the American Heart Association / P. Muntner, A. Alonso, M. Bittencourt et al. // Circulation. - 2019. - V. 139, - № 10. - P. e56-e528.

94. Eklöf, B. The Effect of Bilateral Carotid Artery Ligation upon Acid-Base Parameters and Substrate Levels in the Rat Brain / B.K. Siesjö // Acta Physiol. Scand. - 1972. - V. 86, - № 4. - P. 528-538. - doi: 10.1111/j.1748-1716.1972.tb05354.x.

95. Elahi, K.C. Human mesenchymal stromal cells from different sources diverge in their expression of cell surface proteins and display distinct differentiation patterns / G. Klein, M. Avci-Adali, K.D. Sievert et al. // Stem Cells Int. - 2016. - V. 2016, - № 5646384. - P. 1-9. - doi: 10.1155/2016/5646384.

96. Endres, M. Chapter 2 The ischemic cascade and mediators of ischemic injury / U. Dirnagl, M.A. Moskowitz // Handbook of Clinical Neurology. - 2008. -V. 92. - P. 31-41. - doi: 10.1016/S0072-9752(08)01902-7.

97. Ermine, C.M. The ischemic penumbra: From concept to reality / A. Bivard, M.W. Parsons, Jean-Claude Baron // International Journal of Stroke. - 2021. - V. 16, - № 5. - P. 497-509. - doi: 10.1177/1747493020975229.

98. Esneault, E. Combined therapeutic strategy using erythropoietin and mesenchymal stem cells potentiates neurogenesis after transient focal cerebral ischemia in rats / E. Pacary, D. Eddi, T. Freret et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. - V. 28, - № 9. - P. 1552-1563. - doi: 10.1038/jcbfm.2008.40.

99. Fan, X.-L.L. Mechanisms underlying the protective effects of mesenchymal stem cell-based therapy / Y. Zhang, X. Li, Q.-L.L. Fu // Cell. Mol. Life Sci. 2020 7714. - Springer, 2020. - V. 77, - № 14. - P. 2771-2794. - doi:

10.1007/S00018-020-03454-6.

100. Fantini, S. Cerebral blood flow and autoregulation: current measurement techniques and prospects for noninvasive optical methods / A. Sassaroli, K.T. Tgavalekos, J. Kornbluth // Neurophotonics. - 2016. - V. 3, - № 3. - P. 031411. - doi: 10.1117/1.nph.3.3.031411.

101. Fedin, A.I. Review of clinical guidelines for the treatment and prevention of ischemic stroke / K.R. Badalyan // Zhurnal Nevrol. i Psihiatr. Im. S.S. Korsakova. - 2019. - V. 119, - № 8. - P. 95-100. - doi: 10.17116/jnevro201911908295.

102. Fedorov, A. 3D Slicer as an image computing platform for the Quantitative Imaging Network / R. Beichel, J. Kalpathy-Cramer, J. Finet et al. // Magn. Reson. Imaging. - 2012. - V. 30, - № 9. - P. 1323-1341. - doi: 10.1016/j.mri.2012.05.001.

103. Felfly, H. Hematopoietic stem cell transplantation protects mice from lethal stroke / A. Muotri, H. Yao, G.G. Haddad // Exp. Neurol. - 2010. - V. 225, -№ 2. - P. 284-293. - doi: 10.1016/j.expneurol.2010.06.001.

104. Fernandez-Susavila, H. Adult stem cells and induced pluripotent stem cells for stroke treatment / A. Bugallo-Casal, J. Castillo, F. Campos // Front. Neurol. - Frontiers Media S.A., 2019. - V. 10, - № AUG. - P. 908. - doi: 10.3389/fneur.2019.00908.

105. Fluri, F. Animal models of ischemic stroke and their application in clinical research / M.K. Schuhmann, C. Kleinschnitz // Drug Des. Devel. Ther. -Dove Press, 2015. - V. 9. - P. 3445-3454. - doi: 10.2147/DDDT.S56071.

106. Friedrich, M.A.G. Intra-arterial infusion of autologous bone marrow mononuclear cells in patients with moderate to severe middle cerebral artery acute ischemic stroke / M.P. Martins, M.D. Araujo, C. Klamt et al. // Cell Transplant. - 2012. - V. 21, - № SUPPL. 1. - P. S13-S21. - doi: 10.3727/096368912X612512.

107. Frijns, C.J.M. Inflammatory cell adhesion molecules in ischemic cerebrovascular disease / L.J. Kappell // Stroke. - 2002. - V. 33, - № 8. - P.

2115-2122. - doi: 10.1161/01.STR.0000021902.33129.69.

108. Fu, Y.K. Imaging of regional metabolic activity by 18F-FDG/PET in rats with transient cerebral ischemia / C.J. Chang, K.Y. Chen, L.C. Hwang et al. // Appl. Radiat. Isot. - 2009. - V. 67, - № 10. - P. 1743-1747. - doi: 10.1016/j.apradiso.2009.03.002.

109. Fuxe, K. Endothelin-1 induced lesions of the frontoparietal cortex of the rat. A possible model of focal cortical ischemia / B. Bjelke, B. Andbjer, H. Grahn et al. // Neuroreport. - 1997. - V. 8, - № 11. - P. 2623-2629. - doi: 10.1097/00001756-199707280-00040.

110. Gaba, R.C. Locoregional chemoembolic delivery: Prediction with transcatheter intraarterial perfusion MRI / B. Jin, D. Wang, R.J. Lewandowski et al. // Am. J. Roentgenol. - 2012. - V. 198, - № 5. - P. 1196-1202. - doi: 10.2214/AJR.11.7412.

111. Gage, F.H. Mammalian neural stem cells // Science. - 2000. - V. 287, - № 5457. - P. 1433-1438. - doi: 10.1126/science.287.5457.1433.

112. Gerriets, T. The macrosphere model: Evaluation of a new stroke model for permanent middle cerebral artery occlusion in rats / F. Li, M.D. Silva, X. Meng et al. // J. Neurosci. Methods. - 2003. - V. 122, - № 2. - P. 201-211. -doi: 10.1016/S0165-0270(02)00322-9.

113. Gerriets, T. Complications and pitfalls in rat stroke models for middle cerebral artery occlusion: A comparison between the suture and the macrosphere model using magnetic resonance angiography / E. Stolz, M. Walberer, C. Müller et al. // Stroke. - 2004. - V. 35, - № 10. - P. 23722377. - doi: 10.1161/01.STR.0000142134.37512.a7.

114. Ghannam, S. Immunosuppression by mesenchymal stem cells: Mechanisms and clinical applications / C. Bouffi, F. Djouad, C. Jorgensen et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2010. - V. 1, - № 2. - P. 1-7. - doi: 10.1186/scrt2.

115. Goldberg, M.P. New light on white matter / B.R. Ransom // Stroke. - 2003. -V. 34, - № 2. - P. 330-332. - doi: 10.1161/01.STR.0000054048.22626.B9.

116. GRENELL, R.G. Central nervous system resistance; the effects of temporary

arrest of cerebral circulation for periods of two to ten minutes. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - England, 1946. - V. 5. - P. 131-154.

117. Gubskiy, I.L. MRI Guiding of the Middle Cerebral Artery Occlusion in Rats Aimed to Improve Stroke Modeling / D.D.D. Namestnikova, E.A.E.A. Cherkashova, V.P.V.P. Chekhonin et al. // Transl. Stroke Res. - Springer US. - V. 9, - № 4. - P. 417-425. - doi: 10.1007/s12975-017-0590-y.

118. Gutiérrez-Fernández, M. Functional recovery after hematic administration of allogenic mesenchymal stem cells in acute ischemic stroke in rats / B. Rodríguez-Frutos, J. Alvarez-Grech, M.T. Vallejo-Cremades et al. // Neuroscience. - Neuroscience, 2011. - V. 175. - P. 394-405. - doi: 10.1016/j .neuroscience.2010.11.054.

119. Guzman, R. Intra-arterial delivery of cell therapies for stroke / M. Janowski, P. Walczak // Stroke. - Lippincott Williams and Wilkins, 2018. - V. 49, - № 5. - P. 1075-1082. - doi: 10.1161/STROKEAHA.117.018288.

120. Ha, B.C. Susceptibility-weighted imaging for stem cell visualization in a rat photothrombotic cerebral infarction model. / J. Jung, B.K. Kwak // Acta Radiol. - 2015. - V. 56, - № 2. - P. 219-227. - doi: 10.1177/0284185114525605.

121. Haacke, E.M.M. Susceptibility-Weighted Imaging: Technical Aspects and Clinical Applications, Part 2 / S. Mittal, Z. Wu, J. Neelavalli et al. // Am. J. Neuroradiol. - American Society of Neuroradiology, 2009. - V. 30, - № 2. -P. 19-30. - doi: 10.3174/ajnr.A1400.

122. Hajal, C. Biology and Models of the Blood-Brain Barrier / B. Le Roi, R.D. Kamm, B.M. Maoz // Annual Review of Biomedical Engineering. - 2021. -V. 23. - P. 359-384. - doi: 10.1146/annurev-bioeng-082120-042814.

123. Van Hall, G. Blood lactate is an important energy source for the human brain / M. Str0mstad, P. Rasmussen, 0. Jans et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. -2009. - V. 29, - № 6. - P. 1121-1129. - doi: 10.1038/jcbfm.2009.35.

124. Han, Y. Mesenchymal Stem Cells for Regenerative Medicine / X. Li, Y. Zhang, Y. Han et al. // Cells. - Multidisciplinary Digital Publishing Institute,

2019. - V. 8, - № 8. - P. 886. - doi: 10.3390/cells8080886.

125. Harman, R.M. Single-cell RNA sequencing of equine mesenchymal stromal cells from primary donor-matched tissue sources reveals functional heterogeneity in immune modulation and cell motility / R.S. Patel, J.C. Fan, J.E. Park et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2020. - V. 11, - № 1. - doi: 10.1186/s13287-020-02043-5.

126. Hatakeyama, M. Angiogenesis and neuronal remodeling after ischemic stroke / I. Ninomiya, M. Kanazawa // Neural Regeneration Research. - 2020. - V. 15, - № 1. - P. 16-19. - doi: 10.4103/1673-5374.264442.

127. Hedna, V.S. Validity of Laser Doppler Flowmetry in Predicting Outcome in Murine Intraluminal Middle Cerebral Artery Occlusion Stroke / S. Ansari, S. Shahjouei, P.Y. Cai et al. // J. Vasc. Interv. Neurol. - 2015. - V. 8, - № 3. -P. 74-82.

128. Heiss, W.-D. The Pathophysiology of Ischemic Stroke Studied by Radionuclide Imaging // J. Neurol. Neuromedicine. - Sciaccess Publishers LLC, 2016. - V. 1, - № 8. - P. 22-28. - doi: 10.29245/2572.942x/2016/8.1087.

129. Herson, P.S. Gender and the injured brain / P.D. Hurn // Progress in Brain Research. - 2010. - V. 186, - № C. - P. 177-187. - doi: 10.1016/B978-0-444-53630-3.00012-9.

130. Hess, D.C. Safety and efficacy of multipotent adult progenitor cells in acute ischaemic stroke (MASTERS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial / L.R. Wechsler, W.M. Clark, S.I. Savitz et al. // Lancet Neurol. - 2017. - V. 16, - № 5. - P. 360-368. - doi: 10.1016/S1474-4422(17)30046-7.

131. Hess, D.C. Cell-based therapy in ischemic stroke / C. V. Borlongan // Expert Review of Neurotherapeutics. - 2008. - V. 8, - № 8. - P. 1193-1201. - doi: 10.1586/14737175.8.8.1193.

132. Hilger, T. Characterization of a novel chronic photothrombotic ring stroke model in rats by magnetic resonance imaging, biochemical imaging, and

histology / J.A. Blunk, M. Hoehn, G. Mies et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2004. - V. 24, - № 7. - P. 789-797. - doi: 10.1097/01.WCB.0000123905.17746.DB.

133. Hinman, J.D. The back and forth of axonal injury and repair after stroke // Current Opinion in Neurology. - 2014. - V. 27, - № 6. - P. 615-623. - doi: 10.1097/WTO.0000000000000149.

134. Horsch, A.D. Relation between stroke severity, patient characteristics and CT-perfusion derived blood-brain barrier permeability measurements in acute ischemic stroke / J.W. Dankbaar, T. van Seeters, J.M. Niesten et al. // Clin. Neuroradiol. - 2016. - V. 26, - № 4. - P. 415-421. - doi: 10.1007/s00062-015-0375-1.

135. Hosseini, S.M. Combination cell therapy with mesenchymal stem cells and neural stem cells for brain stroke in rats / M. Farahmandnia, Z. Razi, S. Delavari et al. // Int. J. Stem Cells. - Sungkyunkwan University, 2015. - V. 8, - № 1. - P. 99-105. - doi: 10.15283/ijsc.2015.8.1.99.

136. Hossmann, K.A. Cerebral ischemia: Models, methods and outcomes // Neuropharmacology. - 2008. - V. 55, - № 3. - P. 257-270. - doi: 10.1016/j .neuropharm.2007.12.004.

137. Hsu, L.M. Automatic Skull Stripping of Rat and Mouse Brain MRI Data Using U-Net / S. Wang, P. Ranadive, W. Ban et al. // Front. Neurosci. -2020. - V. 14. - P. 568614. - doi: 10.3389/fnins.2020.568614.

138. Hughes, P.M. Focal Lesions in the Rat Central Nervous System Induced by Endothelin-1 / D.C. Anthony, M. Ruddin, M.S. Botham et al. // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2003. - V. 62, - № 12. - P. 1276-1286. - doi: 10.1093/jnen/62.12.1276.

139. Iadecola, C. The Neurovascular Unit Coming of Age: A Journey through Neurovascular Coupling in Health and Disease // Neuron. - 2017. - V. 96, -№ 1. - P. 17-42. - doi: 10.1016/j.neuron.2017.07.030.

140. Iarygin, K.N. [Neurogenesis in the central nervous system and prospects of regenerative neurology]. / V.N. Iarygin // Zhurnal Nevrol. i psikhiatrii Im.

S.S. Korsakova. - Russia (Federation), 2012. - V. 112, - № 1. - P. 4-13.

141. Jaillard, A. Autologous Mesenchymal Stem Cells Improve Motor Recovery in Subacute Ischemic Stroke: a Randomized Clinical Trial / M. Hommel, A. Moisan, T.A. Zeffiro et al. // Transl. Stroke Res. - 2020. - V. 11, - № 5. - P. 910-923. - doi: 10.1007/s12975-020-00787-z.

142. Jin, K. Comparison of ischemia-directed migration of neural precursor cells after intrastriatal, intraventricular, or intravenous transplantation in the rat / Y. Sun, L. Xie, X.O. Mao et al. // Neurobiol. Dis. - 2005. - V. 18, - № 2. -P. 366-374. - doi: 10.1016/j.nbd.2004.10.010.

143. Kaiser, E.E. Large animal ischemic stroke models: Replicating human stroke pathophysiology / F.D. West // Neural Regeneration Research. - 2020. - V. 15, - № 8. - P. 1377-1387. - doi: 10.4103/1673-5374.274324.

144. Kalladka, D. Human neural stem cells in patients with chronic ischaemic stroke (PISCES): a phase 1, first-in-man study / J. Sinden, K. Pollock, C. Haig et al. // Lancet. - Lancet Publishing Group, 2016. - V. 388, - № 10046. - P. 787-796. - doi: 10.1016/S0140-6736(16)30513-X.

145. Kaufmann, A.M. Ischemic core and penumbra in human stroke / A.D. Firlik, M.B. Fukui, L.R. Wechsler et al. // Stroke. - 1999. - V. 30, - № 1. - P. 9399. - doi: 10.1161/01.STR.30.1.93.

146. Kawabori, M. Clinical Trials of Stem Cell Therapy for Cerebral Ischemic Stroke / H. Shichinohe, S. Kuroda, K. Houkin // Int. J. Mol. Sci. - MDPI AG, 2020. - V. 21, - № 19. - P. 7380. - doi: 10.3390/ijms21197380.

147. Kawai, H. Tridermal tumorigenesis of induced pluripotent stem cells transplanted in ischemic brain / T. Yamashita, Y. Ohta, K. Deguchi et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2010. - V. 30, - № 8. - P. 1487-1493. - doi: 10.1038/jcbfm.2010.32.

148. Kelly, S. Transplanted human fetal neural stem cells survive, migrate, and differentiate in ischemic rat cerebral cortex / T.M. Bliss, A.K. Shah, G.H. Sun et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2004. - V. 101, - № 32. - P. 11839-11844. - doi: 10.1073/pnas.0404474101.

149. Kenmuir, C.L. Update on cell therapy for stroke. / L.R. Wechsler // Stroke Vasc. Neurol. - 2017. - V. 2, - № 2. - P. 59-64. - doi: 10.1136/svn-2017-000070.

150. Khatri, R. Blood-brain barrier, reperfusion injury, and hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke / A.M. McKinney, B. Swenson, V. Janardhan // Neurology. - 2012. - V. 79, - № 13 SUPPL. 1. - doi: 10.1212/WNL.0b013e3182697e70.

151. Kholodenko, I. V. Intravenous xenotransplantation of human placental mesenchymal stem cells to rats: Comparative analysis of homing in rat brain in two models of experimental ischemic stroke / K.N. Yarygin, L. V. Gubsky, A.A. Konieva et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - Bull Exp Biol Med, 2012. - V. 154, - № 1. - P. 118-123. - doi: 10.1007/s10517-012-1890-6.

152. Kim, J. Global Stroke Statistics 2019 / T. Thayabaranathan, G.A. Donnan, G. Howard et al. // International Journal of Stroke. - SAGE Publications Inc., 2020. - V. 15, - № 8. - P. 819-838. - doi: 10.1177/1747493020909545.

153. Kirino, T. Delayed neuronal death in the gerbil hippocampus following ischemia // Brain Res. - 1982. - V. 239, - № 1. - P. 57-69. - doi: 10.1016/0006-8993(82)90833-2.

154. Klein, T. Physiology and pathophysiology of matrix metalloproteases / R. Bischoff // Amino Acids. - 2011. - V. 41, - № 2. - P. 271-290. - doi: 10.1007/s00726-010-0689-x.

155. Kleinschnitz, C. Blocking of platelets or intrinsic coagulation pathway-driven thrombosis does not prevent cerebral infarctions induced by photothrombosis / S. Braeuninger, M. Pham, M. Austinat et al. // Stroke. - 2008. - V. 39, - № 4. - P. 1262-1268. - doi: 10.1161/STR0KEAHA.107.496448.

156. Klijn, C.J.M. Haemodynamic stroke: Clinical features, prognosis, and management / L.J. Kappelle // The Lancet Neurology. - 2010. - V. 9, - № 10. - P. 1008-1017. - doi: 10.1016/S1474-4422(10)70185-X.

157. Kluyver, T. Jupyter Notebooks -- a publishing format for reproducible computational workflows / B. Ragan-Kelley, F. Pérez, B. Granger et al. //

Positioning and Power in Academic Publishing: Players, Agents and Agendas / ed. Loizides F., Schmidt B. - 2016. - P. 87-90.

158. Koizumi, J. Experimental studies of ischemic brain edema / Y. Yoshida, T. Nakazawa, G. Ooneda // Nosotchu. - Japan Stroke Society, 1986. - V. 8, -№ 1. - P. 1-8. - doi: 10.3995/jstroke.8.1.

159. Komatsu, K. Therapeutic time window of mesenchymal stem cells derived from bone marrow after cerebral ischemia / O. Honmou, J. Suzuki, K. Houkin et al. // Brain Res. - Brain Res, 2010. - V. 1334. - P. 84-92. - doi: 10.1016/j.brainres.2010.04.006.

160. Kong, D.H. Emerging roles of vascular cell adhesion molecule-1 (VCAM-1) in immunological disorders and cancer / Y.K. Kim, M.R. Kim, J.H. Jang et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - V. 19, - № 4. - doi: 10.3390/ijms19041057.

161. Kumar, A. Bone marrow mononuclear cell therapy in ischaemic stroke: a systematic review / M. Prasad, V.P. Jali, A.K. Pandit et al. // Acta Neurologica Scandinavica. - 2017. - V. 135, - № 5. - P. 496-506. - doi: 10.1111/ane.12666.

162. Kuroiwa, T. Development of a rat model of photothrombotic ischemia and infarction within the caudoputamen / G. Xi, Y. Hua, T.N. Nagaraja et al. // Stroke. - 2009. - V. 40, - № 1. - P. 248-253. - doi: 10.1161/STR0KEAHA.108.527853.

163. Lam, P.K. Transplantation of mesenchymal stem cells to the brain by topical application in an experimental traumatic brain injury model / A.W.I. Lo, K.K.W. Wang, H.C.H. Lau et al. // J. Clin. Neurosci. - 2013. - V. 20, - № 2. - P. 306-309. - doi: 10.1016/j.jocn.2012.03.028.

164. Lang, J.T. Pathways to ischemic neuronal cell death: Are sex differences relevant? / L.D. McCullough // Journal of Translational Medicine. - BioMed Central, 2008. - V. 6, - № 1. - P. 1-10. - doi: 10.1186/1479-5876-6-33.

165. Laroni, A. Mesenchymal stem cells for the treatment of neurological diseases: Immunoregulation beyond neuroprotection / N.K. de Rosbo, A. Uccelli // Immunol. Lett. - 2015. - V. 168, - № 2. - P. 183-190. - doi:

10.1016/j.imlet.2015.08.007.

166. Larson, A.C. Transcatheter intraarterial perfusion: MR monitoring of chemoembolization for hepatocellular carcinoma - Feasibility of initial clinical translation / D. Wang, B. Atassi, K.T. Sato et al. // Radiology. -2008. - V. 246, - № 3. - P. 964-971. - doi: 10.1148/radiol.2463070725.

167. Laso-García, F. Cell-based therapies for stroke: Promising solution or dead end? Mesenchymal stem cells and comorbidities in preclinical stroke research / L. Diekhorst, M.C. Gómez-De Frutos, L. Otero-Ortega et al. // Frontiers in Neurology. - 2019. - V. 10, - № 332. - P. 1-8. - doi: 10.3389/fneur.2019.00332.

168. Lassen, N.A. Normal average value of cerebral blood flow in younger adults is 50 ml/100 g/min // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1985. - V. 5, - № 3. -P. 347-349. - doi: 10.1038/jcbfm.1985.48.

169. Lee, J.S. A long-term follow-up study of intravenous autologous mesenchymal stem cell transplantation in patients with ischemic stroke. / J.M. Hong, G.J. Moon, P.H. Lee et al. // Stem Cells. - John Wiley & Sons, Ltd, 2010. - V. 28, - № 6. - P. 1099-1106. - doi: 10.1002/stem.430.

170. Lee, K. Der In vitro hepatic differentiation of human mesenchymal stem cells / T.K.C. Kuo, J. Whang-Peng, Y.F. Chung et al. // Hepatology. - 2004. - V. 40, - № 6. - P. 1275-1284. - doi: 10.1002/hep.20469.

171. Lee, R.M.K.W. Morphology of cerebral arteries // Pharmacology and Therapeutics. - 1995. - V. 66, - № 1. - P. 149-173. - doi: 10.1016/0163-7258(94)00071-A.

172. Lee, V.M. Evolution of photochemically induced focal cerebral ischemia in the rat: Magnetic resonance imaging and histology / N.G. Burdett, T.A. Carpenter, L.D. Hall et al. // Stroke. - 1996. - V. 27, - № 11. - P. 21102119. - doi: 10.1161/01.STR.27.11.2110.

173. Leibacher, J. Biodistribution, migration and homing of systemically applied mesenchymal stem/stromal cells Mesenchymal Stem/Stromal Cells - An update / R. Henschler // Stem Cell Research and Therapy. - 2016. - V. 7, -

№ 1. - P. 1-12. - doi: 10.1186/s13287-015-0271-2.

174. Letourneur, A. Impact of genetic and renovascular chronic arterial hypertension on the acute spatiotemporal evolution of the ischemic penumbra: a sequential study with MRI in the rat. / S. Roussel, J. Toutain, M. Bernaudin et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2011. - V. 31, - № 2. - P. 504-513. - doi: 10.1038/jcbfm.2010.118.

175. Levine, S. Cerebral ischemia in infant and adult gerbils. Relation to incomplete circle of Willis. / D. Sohn // Arch. Pathol. - United States, 1969. - V. 87, - № 3. - P. 315-317.

176. Li, F. Spontaneous Hyperthermia and its Mechanism in the Intraluminal Suture Middle Cerebral Artery Occlusion Model of Rats Editorial Comment / T. Omae, M. Fisher, W.D. Dietrich et al. // Stroke. - 1999. - V. 30, - № 11. -P. 2464-2471. - doi: 10.1161/01.STR.30.11.2464.

177. Li, J. Neurovascular recovery via cotransplanted neural and vascular progenitors leads to improved functional restoration after ischemic stroke in rats / Y. Tang, Y. Wang, R. Tang et al. // Stem Cell Reports. - Cell Press, 2014. - V. 3, - № 1. - P. 101-114. - doi: 10.1016/j.stemcr.2014.05.012.

178. Li, W. Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy for Stroke: Current Understanding and Challenges / L. Shi, B. Hu, Y. Hong et al. // Front. Cell. Neurosci. - 2021. - V. 15, - № 628940. - P. 1-12. - doi: 10.3389/fncel.2021.628940.

179. Li, Y. Gliosis and brain remodeling after treatment of stroke in rats with marrow stromal cells / J. Chen, C.L. Zhang, L. Wang et al. // Glia. - 2005. -V. 49, - № 3. - P. 407-417. - doi: 10.1002/glia.20126.

180. Lin, C.Y. Dynamic changes in vascular permeability, cerebral blood volume, vascular density, and size after transient focal cerebral ischemia in rats: Evaluation with contrast-enhanced magnetic resonance imaging / C. Chang, W.M. Cheung, M.H. Lin et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. - V. 28, - № 8. - P. 1491-1501. - doi: 10.1038/jcbfm.2008.42.

181. Lindsberg, P.J. Endothelial ICAM-1 expression associated with

inflammatory cell response in human ischemic stroke / O. Carpén, A. Paetau, M.L. Karjalainen-Lindsberg et al. // Circulation. - 1996. - V. 94, - № 5. - P. 939-945. - doi: 10.1161/01.CIR.94.5.939.

182. Liu, S. Rodent stroke model guidelines for preclinical stroke trials (1st edition) / G. Zhen, B.P. Meloni, K. Campbell et al. // J. Exp. Stroke Transl. Med. - 2009. - V. 2, - № 2. - P. 2-27. - doi: 10.6030/1939-067X-2.2.2.

183. Longa, E.Z. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats / P.R. Weinstein, S. Carlson, R. Cummins // Stroke. - 1989. - V. 20, -№ 1. - P. 84-91. - doi: 10.1161/01.STR.20.1.84.

184. LOWRY, O.H. EFFECT OF ISCHEMIA ON KNOWN SUBSTRATES AND COFACTORS OF THE GLYCOLYTIC / J. V. PASSONNEAU, F.X. HASSELBERGER, D.W. SCHULZ // J. Biol. Chem. - 1964. - V. 239, - № 1. - P. 18-30. - doi: 10.1016/S0021-9258(18)51740-3.

185. Lukomska, B. Challenges and Controversies in Human Mesenchymal Stem Cell Therapy / L. Stanaszek, E. Zuba-Surma, P. Legosz et al. // Stem Cells International. - 2019. - V. 9628536. - P. 1-10. - doi: 10.1155/2019/9628536.

186. Ma, J. Selective, reversible occlusion of the middle cerebral artery in rats by an intraluminal approach. Optimized filament design and methodology / L. Zhao, T.S. Nowak // J. Neurosci. Methods. - 2006. - V. 156, - № 1-2. - P. 76-83. - doi: 10.1016/jjneumeth.2006.02.006.

187. Ma, S. The immunomodulatory effect of bone marrow stromal cells (BMSCs) on interleukin (IL)-23/IL-17-mediated ischemic stroke in mice / D. Zhong, H. Chen, Y. Zheng et al. // J. Neuroimmunol. - J Neuroimmunol, 2013. - V. 257, - № 1-2. - P. 28-35. - doi: 10.1016/j.jneuroim.2013.01.007.

188. Maltman, D.J. Role of mesenchymal stem cells in neurogenesis and nervous system repair / S.A. Hardy, S.A. Przyborski // Neurochemistry International. - 2011. - V. 59, - № 3. - P. 347-356. - doi: 10.1016/j.neuint.2011.06.008.

189. Malysz-Cymborska, I. Intra-arterial transplantation of stem cells in large animals as a minimally-invasive strategy for the treatment of disseminated

neurodegeneration / D. Golubczyk, L. Kalkowski, J. Kwiatkowska et al. // Sci. Rep. - 2021. - V. 11, - № 1. - P. 1-10. - doi: 10.1038/s41598-021-85820-3.

190. Mandalaneni, K. Stroke Reperfusion Injury / A. Rayi, D. V. Jillella // StatPearls. - StatPearls Publishing, 2021.

191. Mangla, R. Border zone infarcts: Pathophysiologic and imaging characteristics / B. Kolar, J. Almast, S.E. Ekholm // Radiographics. - 2011. -V. 31, - № 5. - P. 1201-1214. - doi: 10.1148/rg.315105014.

192. Marei, H.E. Potential of stem cell-based therapy for ischemic stroke / A. Hasan, R. Rizzi, A. Althani et al. // Frontiers in Neurology. - 2018. - V. 9, -№ 34. - P. 1-7. - doi: 10.3389/fneur.2018.00034.

193. Matsushita, T. Mesenchymal stem cells transmigrate across brain microvascular endothelial cell monolayers through transiently formed interendothelial gaps / T. Kibayashi, T. Katayama, Y. Yamashita et al. // Neurosci. Lett. - Neurosci Lett, 2011. - V. 502, - № 1. - P. 41-45. - doi: 10.1016/j.neulet.2011.07.021.

194. McCullough, L.D. Middle cerebral artery occlusion model in rodents: Methods and potential pitfalls / F. Liu // J. Biomed. Biotechnol. - 2011. - V. 2011. - P. 1-9. - doi: 10.1155/2011/464701.

195. McGinley, L.M. Human neural stem cell transplantation into the corpus callosum of Alzheimer's mice / O.N. Kashlan, K.S. Chen, E.S. Bruno et al. // Ann. Clin. Transl. Neurol. - 2017. - V. 4, - № 10. - P. 749-755. - doi: 10.1002/acn3.443.

196. Mcleod, D.D. Establishing a rodent stroke perfusion computed tomography model / M.W. Parsons, C.R. Levi, S. Beautement et al. // Int. J. Stroke. -2011. - V. 6, - № 4. - P. 284-289. - doi: 10.1111/j.1747-4949.2010.00564.x.

197. Merali, Z. Evolution of blood-brain-barrier permeability after acute ischemic stroke / K. Huang, D. Mikulis, F. Silver et al. // PLoS One. - Public Library of Science, 2017. - V. 12, - № 2. - doi: 10.1371/journal.pone.0171558.

198. Mestre, H. Pharmacological Treatment of Acute Ischemic Stroke / Y. Cohen-Minian, D. Zajarias-Fainsod, A. Ibarr // Neurodegenerative Diseases. - 2013.

- P. 640. - doi: 10.5772/53774.

199. Misra, V. Stem cell therapy in ischemic stroke: role of IV and intra-arterial therapy. / M.M. Ritchie, L.L. Stone, W.C. Low et al. // Neurology. -American Academy of Neurology, 2012. - V. 79, - № 13 Suppl 1. - P. S207-12. - doi: 10.1212/WNL.0b013e31826959d2.

200. Mitkari, B. Intra-arterial infusion of human bone marrow-derived mesenchymal stem cells results in transient localization in the brain after cerebral ischemia in rats / E. Kerkelä, J. Nystedt, M. Korhonen et al. // Exp. Neurol. - 2013. - V. 239, - № 1. - P. 158-162. - doi: 10.1016/j.expneurol.2012.09.018.

201. Momjian-Mayor, I. The pathophysiology of watershed infarction in internal carotid artery disease: Review of cerebral perfusion studies / J.C. Baron // Stroke. - 2005. - V. 36, - № 3. - P. 567-577. - doi: 10.1161/01.STR.0000155727.82242.e1.

202. Moniche, F. Intra-arterial bone marrow mononuclear cells in ischemic stroke: A pilot clinical trial / A. Gonzalez, J.R. Gonzalez-Marcos, M. Carmona et al. // Stroke. - 2012. - V. 43, - № 8. - P. 2242-2244. - doi: 10.1161/STROKEAHA.112.659409.

203. Moniche, F. Intra-arterial bone marrow mononuclear cell transplantation correlates with GM-CSF, PDGF-BB, and MMP-2 Serum levels in stroke patients: Results from a clinical trial / J. Montaner, J.R. Gonzalez-Marcos, M. Carmona et al. // Cell Transplant. - 2014. - V. 23. - P. S57-S64. - doi: 10.3727/096368914X684934.

204. Moniche, F. Intra-arterial bone marrow mononuclear cells (BM-MNCs) transplantation in acute ischemic stroke (IBIS trial): Protocol of a phase II, randomized, dose-finding, controlled multicenter trial / I. Escudero, E. Zapata-Arriaza, M. Usero-Ruiz et al. // Int. J. Stroke. - 2015. - V. 10, - № 7.

- P. 1149-1152. - doi: 10.1111/ijs.12520.

205. Munir, H. Mesenchymal Stem Cell Therapy for Autoimmune Disease: Risks and Rewards / H.M. McGettrick // Stem Cells and Development. - 2015. -V. 24, - № 18. - P. 2091-2100. - doi: 10.1089/scd.2015.0008.

206. Nakagomi, N. Endothelial cells support survival, proliferation, and neuronal differentiation of transplanted adult ischemia-induced neural stem/progenitor cells after cerebral infarction / T. Nakagomi, S. Kubo, A. Nakano-Doi et al. // Stem Cells. - 2009. - V. 27, - № 9. - P. 2185-2195. - doi: 10.1002/stem.161.

207. Nakagomi, S. Endothelin-converting enzymes and endothelin receptor B messenger RNAs are expressed in different neural cell species and these messenger RNAs are coordinately induced in neurons and astrocytes respectively following nerve injury / S. Kiryu-Seo, H. Kiyama // Neuroscience. - 2000. - V. 101, - № 2. - P. 441-449. - doi: 10.1016/S0306-4522(00)00345-6.

208. Nakazaki, M. Intravenous infusion of mesenchymal stem cells inhibits intracranial hemorrhage after recombinant tissue plasminogen activator therapy for transient middle cerebral artery occlusion in rats / M. Sasaki, Y. Kataoka-Sasaki, S. Oka et al. // J. Neurosurg. - 2017. - V. 127, - № 4. - P. 917-926. - doi: 10.3171/2016.8.JNS16240.

209. Namestnikova, D. MRI evaluation of frequent complications after intra-arterial transplantation of mesenchymal stem cells in rats / I. Gubskiy, A. Gabashvili, K. Sukhinich et al. // J. Phys. Conf. Ser. - IOP Publishing, 2017. - V. 886, - № 1. - P. 012012. - doi: 10.1088/1742-6596/886/1/012012.

210. Nannoni, S. Collaterals are a major determinant of the core but not the penumbra volume in acute ischemic stroke / C.W. Cereda, G. Sirimarco, D. Lambrou et al. // Neuroradiology. - 2019. - V. 61, - № 9. - P. 971-978. -doi: 10.1007/s00234-019-02224-x.

211. Negoro, T. Trends in clinical trials for stroke by cell therapy: data mining ClinicalTrials.gov and the ICTRP portal site / H. Okura, M. Maehata, S. Hayashi et al. // npj Regen. Med. - 2019. - V. 4, - № 20. - P. 1-10. - doi:

10.1038/s41536-019-0082-7.

212. Nehlig, A. Brain uptake and metabolism of ketone bodies in animal models // Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. - 2004. - V. 70, - № 3. - P. 265275. - doi: 10.1016/j.plefa.2003.07.006.

213. Neri, S. Genetic Stability of Mesenchymal Stromal Cells for Regenerative Medicine Applications: A Fundamental Biosafety Aspect // International journal of molecular sciences. - 2019. - V. 20, - № 10. - doi: 10.3390/ijms20102406.

214. Neuhaus, A.A. Neuroprotection in stroke: T he importance of collaboration and reproducibility / Y. Couch, G. Hadley, A.M. Buchan // Brain. - 2017. -V. 140, - № 8. - P. 2079-2092. - doi: 10.1093/brain/awx126.

215. Ng, A.P. Haematopoietic stem cells: Past, present and future / W.S. Alexander // Cell Death Discov. - 2017. - V. 3, - № 17002. - P. 1-4. - doi: 10.1038/cddiscovery.2017.2.

216. Ng, Y.S. Comparison of clinical characteristics and functional outcomes of ischemic stroke in different vascular territories / J. Stein, M.M. Ning, R.M. Black-Schaffer // Stroke. - 2007. - V. 38, - № 8. - P. 2309-2314. - doi: 10.1161/STR0KEAHA.106.475483.

217. Nikitin, D. Development and testing of thrombolytics in stroke / S. Choi, J. Mican, M. Toul et al. // Journal of Stroke. - 2021. - V. 23, - № 1. - P. 1236. - doi: 10.5853/jos.2020.03349.

218. Nitzsche, F. Concise Review: MSC Adhesion Cascade—Insights into Homing and Transendothelial Migration / C. Müller, B. Lukomska, J. Jolkkonen et al. // Stem Cells. - 2017. - V. 35, - № 6. - P. 1446-1460. - doi: 10.1002/stem.2614.

219. Nogueira, R.G. Thrombectomy 6 to 24 hours after stroke with a mismatch between deficit and infarct / A.P. Jadhav, D.C. Haussen, A. Bonafe et al. // N. Engl. J. Med. - Massachusetts Medical Society, 2018. - V. 378, - № 1. -P. 11-21. - doi: 10.1056/NEJMoa1706442.

220. Obrenovitch, T.P. Evidence against high extracellular glutamate promoting

the elicitation of spreading depression by potassium / E. Zilkha, J. Urenjak // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1996. - V. 16, - № 5. - P. 923-931. - doi: 10.1097/00004647-199609000-00016.

221. Ögren, J. Intracranial Hemorrhage after Ischemic Stroke: Incidence, Time Trends, and Predictors in a Swedish Nationwide Cohort of 196 765 Patients / A.L. Irewall, L. Bergström, T. Mooe // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. -2015. - V. 8, - № 4. - P. 413-420. - doi: 10.1161/CIRC0UTC0MES.114.001606.

222. Park, S. Sensitivity of susceptibility-weighted imaging in detecting superparamagnetic iron oxide-labeled mesenchymal stem cells: a comparative study. / B.K. Kwak, J. Jung // Iran. J. Radiol. - 2015. - V. 12, -№ 2. - P. e20782. - doi: 10.5812/iranjradiol.20782.

223. Patabendige, A. Astrocyte activation in neurovascular damage and repair following ischaemic stroke / A. Singh, S. Jenkins, J. Sen et al. // Int. J. Mol. Sci. - 2021. - V. 22(8), - № 4280. - P. 1-22. - doi: 10.3390/ijms22084280.

224. Pillai, D.R. Cerebral ischemia-reperfusion injury in rats - A 3 T MRI study on biphasic blood-brain barrier opening and the dynamics of edema formation / M.S. Dittmar, D. Baldaranov, R.M. Heidemann et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2009. - V. 29, - № 11. - P. 1846-1855. - doi: 10.1038/jcbfm.2009.106.

225. Powers, W.J. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: 2019 update to the 2018 guidelines for the early management of acute ischemic stroke a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke A / A.A. Rabinstein, T. Ackerson, O.M. Adeoye et al. // Stroke. - Lippincott Williams and Wilkins, 2019. - V. 50, - № 12. - P. E344-E418. - doi: 10.1161/STR.0000000000000211.

226. Prasad, K. Intravenous autologous bone marrow mononuclear stem cell therapy for ischemic stroke: A multicentric, randomized trial / A. Sharma, A. Garg, S. Mohanty et al. // Stroke. - 2014. - V. 45, - № 12. - P. 3618-3624. -

doi: 10.1161/STROKEAHA.114.007028.

227. Privratsky, J.R. PECAM-1: Regulator of endothelial junctional integrity / P.J. Newman // Cell Tissue Res. - 2014. - V. 355, - № 3. - P. 607-619. - doi: 10.1007/s00441-013-1779-3.

228. Pulsinelli, W.A. The four-vessel occlusion rat model: Method for complete occlusion of vertebral arteries and control of collateral circulation / A.M. Buchan // Stroke. - 1988. - V. 19, - № 7. - P. 913-914. - doi: 10.1161/01.STR.19.7.913.

229. Pulsinelli, W.A. A new model of bilateral hemispheric ischemia in the unanesthetized rat / J.B. Brierley // Stroke. - 1979. - V. 10, - № 3. - P. 267272. - doi: 10.1161/01.STR.10.3.267.

230. Qiao, L.-Y. A Two-Year Follow-Up Study of Cotransplantation with Neural Stem/Progenitor Cells and Mesenchymal Stromal Cells in Ischemic Stroke Patients / F.-J. Huang, M. Zhao, J.-H. Xie et al. // Cell Transplant. - SAGE Publications, 2014. - V. 23, - № 1_suppl. - P. 65-72. - doi: 10.3727/096368914x684961.

231. Raghava, N. Neuroprotective effects of estrogen in CNS injuries: insights from animal models / B.C. Das, S.K. Ray // Neurosci. Neuroeconomics. -2017. - V. Volume 6. - P. 15-29. - doi: 10.2147/nan.s105134.

232. Rascón-Ramírez, F.J. Are We Ready for Cell Therapy to Treat Stroke? / N. Esteban-García, J.A. Barcia, A. Trondin et al. // Frontiers in Cell and Developmental Biology. - 2021. - V. 9. - P. 621645. - doi: 10.3389/fcell.2021.621645.

233. Reglodi, D. Postischemic spontaneous hyperthermia and its effects in middle cerebral artery occlusion in the rat / A. Somogyvari-Vigh, J.L. Maderdrut, S. Vigh et al. // Exp. Neurol. - 2000. - V. 163, - № 2. - P. 399-407. - doi: 10.1006/exnr.2000.7367.

234. Ren, M. Embolic middle cerebral artery occlusion model using thrombin and fibrinogen composed clots in rat / Z.J. Lin, H. Qian, G.R. Choudhury et al. // J. Neurosci. Methods. - 2012. - V. 211, - № 2. - P. 296-304. - doi:

10.1016/jjneumeth.2012.09.006.

235. Robinson, M.J. Reduction of local cerebral blood flow to pathological levels by endothelin-1 applied to the middle cerebral artery in the rat / I.M. Macrae, M. Todd, J.L. Reid et al. // Neurosci. Lett. - 1990. - V. 118, - № 2. - P. 269272. - doi: 10.1016/0304-3940(90)90644-0.

236. Robinson, M.J. Contractile responses to endothelin in feline cortical vessels in situ / J. McCulloch // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1990. - V. 10, - № 2.

- P. 285-289. - doi: 10.1038/jcbfm.1990.46.

237. Rohl, L. Time evolution of cerebral perfusion and apparent diffusion coefficient measured by magnetic resonance imaging in a porcine stroke model 213 / M. Sakoh, C.Z. Simonsen, P. Vestergaard-Poulsen et al. // J Magn Reson. - 2002. - V. 15, - № 1053-1807 (Print). - P. 123-129. - doi: 10.1002/jmri.10068.

238. Roome, R.B. A reproducible Endothelin-1 model of forelimb motor cortex stroke in the mouse / R.F. Bartlett, M. Jeffers, J. Xiong et al. // J. Neurosci. Methods. - 2014. - V. 233. - P. 34-44. - doi: 10.1016/j.jneumeth.2014.05.014.

239. Rosado-De-Castro, P.H. Biodistribution of bone marrow mononuclear cells after intra-arterial or intravenous transplantation in subacute stroke patients / F.R. Schmidt, V. Battistella, S.A. Lopes De Souza et al. // Regen. Med. -2013. - V. 8, - № 2. - P. 145-155. - doi: 10.2217/rme.13.2.

240. Van Rossum, G. Python 3 Reference Manual, version 3.7.3 / F.L. Drake Jr // Scotts Valley, CA. - 2009.

241. Röther, J. Neuroprotection does not work! // Stroke. - 2008. - V. 39, - № 2.

- P. 523-524. - doi: 10.1161/STR0KEAHA.107.494799.

242. Ruan, J. Behavioral tests in rodent models of stroke / Y. Yao // Brain Hemorrhages. - 2020. - V. 1, - № 4. - P. 171-184. - doi: 10.1016/j.hest.2020.09.001.

243. Ryan, J.M. Mesenchymal stem cells avoid allogeneic rejection / F.P. Barry, J.M. Murphy, B.P. Mahon // J Inflamm. - BioMed Central, 2005. - V. 2, - №

1. - P. 1-11.

244. Sandoval, K.E. Blood-brain barrier tight junction permeability and ischemic stroke / K.A. Witt // Neurobiology of Disease. - 2008. - V. 32, - № 2. - P. 200-219. - doi: 10.1016/j.nbd.2008.08.005.

245. Lo Sardo, V. Influence of donor age on induced pluripotent stem cells / W. Ferguson, G.A. Erikson, E.J. Topol et al. // Nat. Biotechnol. - 2017. - V. 35, - № 1. - P. 69-74. - doi: 10.1038/nbt.3749.

246. Sarmah, D. Getting Closer to an Effective Intervention of Ischemic Stroke: The Big Promise of Stem Cell / H. Kaur, J. Saraf, K. Pravalika et al. // Translational Stroke Research. - 2018. - V. 9, - № 4. - P. 356-374. - doi: 10.1007/s12975-017-0580-0.

247. Sarmah, D. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Ischemic Stroke: A Metaanalysis of Preclinical Studies / V. Agrawal, P. Rane, S. Bhute et al. // Clin. Pharmacol. Ther. - Nature Publishing Group, 2018. - V. 103, - № 6. - P. 990-998. - doi: 10.1002/cpt.927.

248. Sato, K.T. Four-dimensional transcatheter intraarterial perfusion MRI monitoring of radiofrequency ablation of rabbit VX2 liver tumors / D. Wang, R.J. Lewandowski, R.K. Ryu et al. // J. Magn. Reson. Imaging. - 2011. - V. 34, - № 3. - P. 563-569. - doi: 10.1002/jmri.22644.

249. Savitz, S.I. Neurotransplantation of fetal porcine cells in patients with basal ganglia infarcts: A preliminary safety and feasibility study / J. Dinsmore, J. Wu, G. V. Henderson et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2005. - V. 20, - № 2. - P. 101-107. - doi: 10.1159/000086518.

250. Savitz, S.I. Intravenous autologous bone marrow mononuclear cells for ischemic stroke / V. Misra, M. Kasam, H. Juneja et al. // Ann. Neurol. -2011. - V. 70, - № 1. - P. 59-69. - doi: 10.1002/ana.22458.

251. Schallert, T. CNS plasticity and assessment of forelimb sensorimotor outcome in unilateral rat models of stroke, cortical ablation, parkinsonism and spinal cord injury / S.M. Fleming, J.L. Leasure, J.L. Tillerson et al. // Neuropharmacology. - 2000. - V. 39, - № 5. - P. 777-787. - doi:

10.1016/S0028-3908(00)00005-8.

252. Schirrmacher, R. Which aspects of stroke do animal models capture? A multitracer micro-PET study of focal ischemia with endothelin-1 / M. Dea, W.D. Heiss, A. Kostikov et al. // Cerebrovasc. Dis. - 2016. - V. 41, - № 3-4.

- P. 139-147. - doi: 10.1159/000442997.

253. Schmid-Elsaesser, R. A Critical Reevaluation of the Intraluminal Thread Model of Focal Cerebral Ischemia : Evidence of Inadvertent Premature Reperfusion and Subarachnoid Hemorrhage in Rats by Laser-Doppler Flowmetry Editorial Comment: Evidence of Inadvertent Premature Reper / S. Zausinger, E. Hungerhuber, A. Baethmann et al. // Stroke. - 1998. - V. 29, -№ 10. - P. 2162-2170. - doi: 10.1161/01.STR.29.10.2162.

254. Schmidt, A. Mesenchymal stem cells transmigrate over the endothelial barrier / D. Ladage, C. Steingen, K. Brixius et al. // Eur. J. Cell Biol. -Elsevier GmbH, 2006. - V. 85, - № 11. - P. 1179-1188. - doi: 10.1016/j.ejcb.2006.05.015.

255. Schmidt, K. CNS complications in children receiving chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation: Retrospective analysis and clinical study of survivors / A.S. Schulz, K.M. Debatin, W. Friedrich et al. // Pediatr. Blood Cancer. - 2008. - V. 50, - № 2. - P. 331-336. - doi: 10.1002/pbc.21237.

256. Scuteri, A. Mesenchymal Stem Cells Neuronal Differentiation Ability: A Real Perspective for Nervous System Repair? / M. Miloso, D. Foudah, M. Orciani et al. // Curr. Stem Cell Res. Ther. - 2011. - V. 6, - № 2. - P. 82-92.

- doi: 10.2174/157488811795495486.

257. Shao, L. Gene-delivery systems for iPS cell generation / W.S. Wu // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2010. - V. 10, - № 2. - P. 231-242. - doi: 10.1517/14712590903455989.

258. Sharma, A. Autologous bone marrow mononuclear cells intrathecal transplantation in chronic stroke / H. Sane, N. Gokulchandran, D. Khopkar et al. // Stroke Res. Treat. - 2014. - V. 2014. - doi: 10.1155/2014/234095.

259. Shaw, B.E. Development of an Unrelated Donor Selection Score Predictive of Survival after HCT: Donor Age Matters Most / B.R. Logan, S.R. Spellman, S.G.E. Marsh et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2018. - V. 24, - № 5. - P. 1049-1056. - doi: 10.1016/j.bbmt.2018.02.006.

260. Shigeno, T. Recirculation model following MCA occlusion in rats. Cerebral blood flow, cerebrovascular permeability, and brain edema / G.M. Teasdale, J. McCulloch, D.I. Graham // J. Neurosurg. - 1985. - V. 63, - № 2. - P. 272277. - doi: 10.3171/jns.1985.63.2.0272.

261. Shimamura, N. Comparison of silicon-coated nylon suture to plain nylon suture in the rat middle cerebral artery occlusion model / G. Matchett, T. Tsubokawa, H. Ohkuma et al. // J. Neurosci. Methods. - 2006. - V. 156, - № 1-2. - P. 161-165. - doi: 10.1016/j.jneumeth.2006.02.017.

262. Shohayeb, B. Factors that influence adult neurogenesis as potential therapy / M. Diab, M. Ahmed, D.C.H. Ng // Transl. Neurodegener. - 2018. - V. 7, -№ 4. - P. 1-19. - doi: 10.1186/s40035-018-0109-9.

263. da Silva Meirelles, L. Mesenchymal stem cells reside in virtually all postnatal organs and tissues / P.C. Chagastelles, N.B. Nardi // J. Cell Sci. - 2006. - V. 119, - № 11. - P. 2204-2213. - doi: 10.1242/jcs.02932.

264. Singh, M. Application of Stem Cells in Stroke: A Multifactorial Approach / P.K. Pandey, A. Bhasin, M. V. Padma et al. // Front. Neurosci. - Frontiers Media S.A., 2020. - V. 14. - P. 473. - doi: 10.3389/fnins.2020.00473.

265. Skvortsova, V.I. Reduction in stroke death rates through a package of measures to improve medical care for patients with vascular diseases in the Russian Federation / I.M. Shetova, E.P. Kakorina, E.G. Kamkin et al. // Profil. Meditsina. - Media Sphera Publishing Group, 2018. - V. 21, - № 1. -P. 4-10. - doi: 10.17116/profmed20182114-10.

266. Skvortsova, V.I. Use of bone marrow mesenchymal (stromal) stem cells in experimental ischemic stroke in rats / L. V. Gubskiy, R.T. Tairova, O. V. Povarova et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - 2008. - V. 145, - № 1. - P. 122128. - doi: 10.1007/s10517-008-0032-7.

267. Smith, M. -L Models for studying long-term recovery following forebrain ischemia in the rat. 2. A 2-vessel occlusion model / G. Bendek, N. Dahlgren, I. Rosén et al. // Acta Neurologica Scandinavica. - 1984. - V. 69, - № 6. - P. 385-401. - doi: 10.1111/j.1600-0404.1984.tb07822.x.

268. Sommer, C.J. Ischemic stroke: experimental models and reality // Acta Neuropathologica. - 2017. - V. 133, - № 2. - P. 245-261. - doi: 10.1007/s00401-017-1667-0.

269. Song, C.G. Stem cells: A promising candidate to treat neurological disorders / Y.Z. Zhang, H.N. Wu, X.L. Cao et al. // Neural Regen. Res. - Wolters Kluwer Medknow Publications, 2018. - V. 13, - № 7. - P. 1294-1304. - doi: 10.4103/1673-5374.235085.

270. Spronk, E. Hemorrhagic Transformation in Ischemic Stroke and the Role of Inflammation / G. Sykes, S. Falcione, D. Munsterman et al. // Frontiers in Neurology. - 2021. - V. 12. - doi: 10.3389/fneur.2021.661955.

271. Steinberg, G.K. Clinical outcomes of transplanted modified bone marrow-derived mesenchymal stem cells in stroke: A phase 1/2a study / D. Kondziolka, L.R. Wechsler, L.D. Lunsford et al. // Stroke. - Lippincott Williams and Wilkins, 2016. - V. 47, - № 7. - P. 1817-1824. - doi: 10.1161/STROKEAHA.116.012995.

272. Strbian, D. Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis: The SEDAN score / S. Engelter, P. Michel, A. Meretoja et al. // Ann. Neurol. - John Wiley & Sons, Ltd, 2012. - V. 71, - № 5. - P. 634-641. - doi: 10.1002/ana.23546.

273. Stroh, A. In vivo detection limits of magnetically labeled embryonic stem cells in the rat brain using high-field (17.6 T) magnetic resonance imaging. / C. Faber, T. Neuberger, P. Lorenz et al. // Neuroimage. - 2005. - V. 24, - № 3. - P. 635-645. - doi: 10.1016/j.neuroimage.2004.09.014.

274. Sukhinich, K.K. Differentiation and Cell-Cell Interactions of Neural Progenitor Cells Transplanted into Intact Adult Brain / A. V. Kosykh, M.A. Aleksandrova // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - V. 160, - № 1. - P. 115188

122. - doi: 10.1007/s10517-015-3111-6.

275. Sullivan, R. A possible new focus for stroke treatment-migrating stem cells / K. Duncan, T. Dailey, Y. Kaneko et al. // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2015. - V. 15, - № 7. - P. 949-958. - doi: 10.1517/14712598.2015.1043264.

276. Sussman, E.S. A Focused Review of Clinical and Preclinical Studies of Cell-Based Therapies in Stroke / G.K. Steinberg // Clin. Neurosurg. - 2017. - V. 64, - № CN. - P. 92-96. - doi: 10.1093/neuros/nyx329.

277. Taguchi, A. Intravenous Autologous Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation for Stroke: Phase1/2a Clinical Trial in a Homogeneous Group of Stroke Patients / C. Sakai, T. Soma, Y. Kasahara et al. // Stem Cells Dev. - 2015. - V. 24, - № 19. - P. 2207-2218. - doi: 10.1089/scd.2015.0160.

278. Takahashi, K. Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors / S. Yamanaka // Cell. -2006. - V. 126, - № 4. - P. 663-676. - doi: 10.1016/j.cell.2006.07.024.

279. Takahashi, K. Embryonic neural stem cells transplanted in middle cerebral artery occlusion model of rats demonstrated potent therapeutic effects, compared to adult neural stem cells / T. Yasuhara, T. Shingo, K. Muraoka et al. // Brain Res. - 2008. - V. 1234. - P. 172-182. - doi: 10.1016/j.brainres.2008.07.086.

280. Tamura, A. Focal cerebral ischaemia in the rat: I. Description of technique and early neuropathological consequences following middle cerebral artery occlusion / D.I. Graham, J. McCulloch, G.M. Teasdale // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1981. - V. 1, - № 1. - P. 53-60. - doi: 10.1038/jcbfm.1981.6.

281. Teng, H. Coupling of angiogenesis and neurogenesis in cultured endothelial cells and neural progenitor cells after stroke / Z.G. Zhang, L. Wang, R.L. Zhang et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. - V. 28, - № 4. - P. 764771. - doi: 10.1038/sj.jcbfm.9600573.

282. Teo, G.S.L. Mesenchymal stem cells transmigrate between and directly

through tumor necrosis factor-a-activated endothelial cells via both leukocyte-like and novel mechanisms / J.A. Ankrum, R. Martinelli, S.E. Boetto et al. // Stem Cells. - 2012. - V. 30, - № 11. - P. 2472-2486. - doi: 10.1002/stem.1198.

283. Thomson, J.A. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts // Science (80-. ). - 1998. - V. 282, - № 5391. - P. 1145-1147. - doi: 10.1126/science.282.5391.1145.

284. Tornero, D. Human induced pluripotent stem cell-derived cortical neurons integrate in stroke-injured cortex and improve functional recovery / S. Wattananit, M.G. Madsen, P. Koch et al. // Brain. - 2013. - V. 136, - № 12. - P. 3561-3577. - doi: 10.1093/brain/awt278.

285. Tornero, D. Synaptic inputs from stroke-injured brain to grafted human stem cell-derived neurons activated by sensory stimuli / O. Tsupykov, M. Granmo, C. Rodriguez et al. // Brain. - 2017. - V. 140, - № 3. - P. 692-706. - doi: 10.1093/brain/aww347.

286. Toyoshima, A. Intra-Arterial Transplantation of Allogeneic Mesenchymal Stem Cells Mounts Neuroprotective Effects in a Transient Ischemic Stroke Model in Rats: Analyses of Therapeutic Time Window and Its Mechanisms. / T. Yasuhara, M. Kameda, J. Morimoto et al. // PLoS One / ed. Arumugam T. V. - Public Library of Science, 2015. - V. 10, - № 6. - P. e0127302. - doi: 10.1371/journal.pone.0127302.

287. Traystman, R.J. Animal models of focal and global cerebral ischemia // ILAR Journal. - 2003. - V. 44, - № 2. - P. 85-95. - doi: 10.1093/ilar.44.2.85.

288. Uesugi, M. SB209670, a potent endothelin receptor antagonist, prevents or delays axonal degeneration after spinal cord injury / Y. Kasuya, K. Hayashi, K. Goto // Brain Res. - 1998. - V. 786, - № 1-2. - P. 235-239. - doi: 10.1016/S0006-8993(97)01431-5.

289. Ullah, M. Mesenchymal Stromal Cell Homing: Mechanisms and Strategies for Improvement / D.D. Liu, A.S. Thakor // iScience. - Elsevier Inc., 2019. -

V. 15. - P. 421-438. - doi: 10.1016/j.isci.2019.05.004.

290. Ulu?, K. Focal cerebral ischemia model by endovascular suture occlusion of the middle cerebral artery in the rat. / A. Miranpuri, G.C. Kujoth, E. Aktüre et al. // J. Vis. Exp. - 2011. - № 48. - P. e1978. - doi: 10.3791/1978.

291. Vahidy, F.S. Challenges enrolling patients with acute ischemic stroke into cell therapy trials / S. Alderman, S.I. Savitz // Stem Cells Dev. - 2013. - V. 22, - № 1. - P. 27-30. - doi: 10.1089/scd.2012.0404.

292. Vavilala, M.S. Cerebral blood flow and vascular physiology / L.A. Lee, A.M. Lam // Anesthesiology Clinics of North America. - 2002. - V. 20, - № 2. -P. 247-264. - doi: 10.1016/S0889-8537(01)00012-8.

293. Vendrame, M. Cord blood rescues stroke-induced changes in splenocyte phenotype and function / C. Gemma, K.R. Pennypacker, P.C. Bickford et al. // Exp. Neurol. - 2006. - V. 199, - № 1. - P. 191-200. - doi: 10.1016/j .expneurol.2006.03.017.

294. Ventura-Antunes, L. Different scaling of white matter volume, cortical connectivity, and gyrification across rodent and primate brains / B. Mota, S. Herculano-Houzel // Front. Neuroanat. - 2013. - V. 7, - № 3. - P. 1-12. -doi: 10.3389/fnana.2013.00003.

295. Vu, Q. Meta-analysis of preclinical studies of mesenchymal stromal cells for ischemic stroke / K. Xie, M. Eckert, W. Zhao et al. // Neurology. -Lippincott Williams and Wilkins, 2014. - V. 82, - № 14. - P. 1277-1286. -doi: 10.1212/WNL.0000000000000278.

296. Walczak, P. Real-time MRI for precise and predictable intra-arterial stem cell delivery to the central nervous system / J. Wojtkiewicz, A. Nowakowski, A. Habich et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - SAGE Publications Ltd, 2017.

- V. 37, - № 7. - P. 2346-2358. - doi: 10.1177/0271678X16665853.

297. Wang-Fischer, Y. Manual of Stroke Models in Rats / R. Prado, L. Koetzner // Anatomy and Cerebral Circulation of the Rat. - CRC Press, 2008. - 13-23 p.

- doi: 10.1201/9781420009521.

298. Wang, F. Transplanting Mesenchymal Stem Cells for Treatment of Ischemic

Stroke / H. Tang, J. Zhu, J.H. Zhang // Cell Transplant. - SAGE Publications Ltd, 2018. - V. 27, - № 12. - P. 1825-1834. - doi: 10.1177/0963689718795424.

299. Wang, L. Intrathecal Administration of Autologous CD34 Positive Cells in Patients with Past Cerebral Infarction: A Safety Study / H. Ji, M. Li, J. Zhou et al. // ISRN Neurol. - 2013. - V. 2013. - P. 1-6. - doi: 10.1155/2013/128591.

300. Watanabe, M. Intra-arterial delivery of mesenchymal stem cells / D. Yavagal // Brain Circ. - Medknow, 2016. - V. 2, - № 3. - P. 114. - doi: 10.4103/2394-8108.192522.

301. Watson, B.D. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis / W.D. Dietrich, R. Busto, M.S. Wachtel et al. // Ann. Neurol. - 1985. - V. 17, - № 5. - P. 497-504. - doi: 10.1002/ana.410170513.

302. Wei, N. Delayed intranasal delivery of hypoxic-preconditioned bone marrow mesenchymal stem cells enhanced cell homing and therapeutic benefits after ischemic stroke in mice / S.P. Yu, X. Gu, T.M. Taylor et al. // Cell Transplant. - 2013. - V. 22, - № 6. - P. 977-991. - doi: 10.3727/096368912X657251.

303. Winneberger, J. Platelet endothelial cell adhesion molecule-1 is a gatekeeper of neutrophil transendothelial migration in ischemic stroke / S. Schöls, K. Lessmann, J. Randez-Garbayo et al. // Brain. Behav. Immun. - 2021. - V. 93. - P. 277-287. - doi: 10.1016/j.bbi.2020.12.026.

304. Wu, Q. Bone marrow stromal cell therapy for ischemic stroke: A metaanalysis of randomized control animal trials. / Y. Wang, B.M. Demaerschalk, S. Ghimire et al. // Int. J. Stroke. - SAGE Publications Inc., 2017. - V. 12, -№ 3. - P. 273-284. - doi: 10.1177/1747493016676617.

305. Xiao, Y.D. MRI contrast agents: Classification and application (Review) / R. Paudel, J. Liu, C. Ma et al. // International Journal of Molecular Medicine. -2016. - V. 38, - № 5. - P. 1319-1326. - doi: 10.3892/ijmm.2016.2744.

306. Xing, C. Pathophysiologic cascades in ischemic stroke / K. Arai, E.H. Lo, M. Hommel // International Journal of Stroke. - 2012. - V. 7, - № 5. - P. 378385. - doi: 10.1111/j.1747-4949.2012.00839.x.

307. Xiong, X.Y. Refocusing neuroprotection in cerebral reperfusion era: New challenges and strategies / L. Liu, Q.W. Yang // Front. Neurol. - 2018. - V. 9, - № 249. - P. 1-11. - doi: 10.3389/fneur.2018.00249.

308. Xu, W. Neuroprotective Effects of Stem Cells in Ischemic Stroke / J. Zheng, L. Gao, T. Li et al. // Stem Cells Int. - Stem Cells Int, 2017. - V. 2017, - № 4653936. - P. 1-7. - doi: 10.1155/2017/4653936.

309. Yan, Y. Adipose-derived mesenchymal stem cell transplantation promotes adult neurogenesis in the brains of Alzheimer's disease mice / T. Ma, K. Gong, Q. Ao et al. // Neural Regen. Res. - 2014. - V. 9, - № 8. - P. 798805. - doi: 10.4103/1673-5374.131596.

310. Yanagisawa, M. A novel peptide vasoconstrictor, endothelin, is produced by vascular endothelium and modulates smooth muscle ca2+channels / H. Kurihara, S. Kimura, K. Goto et al. // J. Hypertens. Suppl. - 1988. - V. 6, -№ 4. - P. s188-s191. - doi: 10.1097/00004872-198812040-00056.

311. Yanamoto, H. Evaluation of MCAO stroke models in normotensive rats: Standardized neocortical infarction by the 3VO technique / I. Nagata, Y. Niitsu, J.H. Xue et al. // Experimental Neurology. - 2003. - V. 182, - № 2. -P. 261-274. - doi: 10.1016/S0014-4886(03)00116-X.

312. Yang, C. Enhancement of neovascularization with cord blood CD133+ cell-derived endothelial progenitor cell transplantation / Z.H. Zhang, Z.J. Li, R.C. Yang et al. // Thromb. Haemost. - 2004. - V. 91, - № 6. - P. 1202-1212. -doi: 10.1160/th03-06-0378.

313. Yarygin, K.N. Modulation of immune responses by mesenchymal stromal cells / A.Y. Lupatov, G.T. Sukhikh // Bull. Exp. Biol. Med. - Springer New York LLC, 2016. - V. 161, - № 4. - P. 561-565. - doi: 10.1007/s10517-016-3461-8.

314. Yarygin, K.N. Mechanisms of positive effects of transplantation of human

placental mesenchymal stem cells on recovery of rats after experimental ischemic stroke / I. V. Kholodenko, A.A. Konieva, V. V. Burunova et al. // Bull. Exp. Biol. Med. - Bull Exp Biol Med, 2009. - V. 148, - № 6. - P. 862868. - doi: 10.1007/s10517-010-0837-z.

315. Yavagal, D.R. Efficacy and dose-dependent safety of intra-arterial delivery of mesenchymal stem cells in a rodent stroke model / B. Lin, A.P. Raval, P.S. Garza et al. // PLoS One. - Public Library of Science, 2014. - V. 9, - № 5. -P. e93735. - doi: 10.1371/journal.pone.0093735.

316. Yilmaz, G. Leukocyte recruitment and ischemic brain injury / D.N. Granger // NeuroMolecular Med. - 2010. - V. 12, - № 2. - P. 193-204. - doi: 10.1007/s12017-009-8074-1.

317. Yong, K.W. Mesenchymal stem cell therapy for ischemic tissues / J.R. Choi, M. Mohammadi, A.P. Mitha et al. // Stem Cells International. - 2018. - V. 2018, - № 4. - doi: 10.1155/2018/8179075.

318. Yuan, L. Intraoperative laser speckle contrast imaging improves the stability of rodent middle cerebral artery occlusion model / Y. Li, H. Li, H. Lu et al. // J. Biomed. Opt. - 2015. - V. 20, - № 9. - P. 096012. - doi: 10.1117/1.JBO.20.9.096012.

319. Yushkevich, P.A. User-guided 3D active contour segmentation of anatomical structures: Significantly improved efficiency and reliability / J. Piven, H.C. Hazlett, R.G. Smith et al. // Neuroimage. - 2006. - V. 31, - № 3. - P. 11161128. - doi: 10.1016/j.neuroimage.2006.01.015.

320. Zarow, G.J. Endovascular suture occlusion of the middle cerebral artery in rats: effect of suture insertion distance on cerebral blood flow, infarct distribution and infarct volume. / H. Karibe, B.A. States, S.H. Graham et al. // Neurol. Res. - 1997. - V. 19, - № 4. - P. 409-416.

321. Zhang, H. lian Comparisons of the therapeutic effects of three different routes of bone marrow mesenchymal stem cell transplantation in cerebral ischemic rats / X. fang Xie, Y. qiong Xiong, S. min Liu et al. // Brain Res. -Elsevier B.V., 2018. - V. 1680. - P. 143-154. - doi:

10.1016/j .brainres.2017.12.017.

322. Zhang, J. The challenges and promises of allogeneic mesenchymal stem cells for use as a cell-based therapy / X. Huang, H. Wang, X. Liu et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2015. - V. 6, - № 234. - P. 1-7. - doi: 10.1186/s13287-015-0240-9.

323. Zhang, K. A universal scaling law between gray matter and white matter of cerebral cortex / T.J. Sejnowski // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2000. -V. 97, - № 10. - P. 5621-5626. - doi: 10.1073/pnas.090504197.

324. Zhang, L. Focal embolic cerebral ischemia in the rat / R.L. Zhang, Q. Jiang, G. Ding et al. // Nat. Protoc. - 2015. - V. 10, - № 4. - P. 539-547. - doi: 10.1038/nprot.2015.036.

325. Zhang, R.L. Patterns and dynamics of subventricular zone neuroblast migration in the ischemic striatum of the adult mouse / M. Chopp, S.R. Gregg, Y. Toh et al. // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2009. - V. 29, - № 7. -P. 1240-1250. - doi: 10.1038/jcbfm.2009.55.

326. Zhang, S. Microglial activation after ischaemic stroke // Stroke and Vascular Neurology. - 2019. - V. 4, - № 2. - P. 71-74. - doi: 10.1136/svn-2018-000196.

327. Zhao, H. A modified suture technique produces consistent cerebral infarction in rats / W.G. Mayhan, H. Sun // Brain Res. - 2008. - V. 1246. - P. 158-166. - doi: 10.1016/j .brainres.2008.08.096.

328. Zheng, H. Mesenchymal Stem Cell Therapy in Stroke: A Systematic Review of Literature in Pre-Clinical and Clinical Research / B. Zhang, P.Y. Chhatbar, Y. Dong et al. // Cell Transplant. - 2018. - V. 27, - № 12. - P. 1723-1730. -doi: 10.1177/0963689718806846.

329. Zheng, W. Therapeutic benefits of human mesenchymal stem cells derived from bone marrow after global cerebral ischemia / O. Honmou, K. Miyata, K. Harada et al. // Brain Res. - 2010. - V. 1310. - P. 8-16. - doi: 10.1016/j.brainres.2009.11.012.

330. Zhou, L. Potential mechanisms and therapeutic targets of mesenchymal stem

cell transplantation for ischemic stroke / H. Zhu, X. Bai, J. Huang et al. // Stem Cell Res. Ther. 2022 131. - BioMed Central, 2022. - V. 13, - № 1. - P. 1-15. - doi: 10.1186/S13287-022-02876-2.

331. Zhuang, W.Z. Mesenchymal stem/stromal cell-based therapy: mechanism, systemic safety and biodistribution for precision clinical applications / Y.H. Lin, L.J. Su, M.S. Wu et al. // Journal of Biomedical Science. - 2021. - V. 28, - № 1. - P. 1-38. - doi: 10.1186/s12929-021-00725-7.

332. Zivin, J.A. Factors determining the therapeutic window for stroke // Neurology. - 1998. - V. 50, - № 3. - P. 599-603. - doi: 10.1212/WNL.50.3.599.