Влияние высоких доз аторвастатина на содержание маркеров воспалительной реакции в крови и показатели клеточного иммунитета после стентирования коронарных артерий у пациентов со стабильной стенокардией напряжения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Шлевкова Галина Владимировна

• Шлевкова Галина Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шлевкова Галина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.....................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................................................6

Цель исследования .....................................................................................................8

Задачи исследования..................................................................................................8

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................11

1.1. Эволюция представлений о патогенезе атеросклероза.................................11

1.2. Маркеры воспалительной реакции как факторы неблагоприятного прогноза при ИБС ....................................................................................................14

1.3. Роль клеточных субпопуляций и хемокинов в атерогенезе .........................19

1.4. Системное проявление реакции сосудистой стенки на

эндоваскулярное лечение коронарных артерий....................................................25

1.5. Эффекты статинов при лечении ИБС. Аторвастатин....................................28

1.6. Опыт применения высоких доз аторвастатина при ИБС.

Результаты крупных рандомизированных клинических исследований.............39

1.6.1. Терапия высокими дозами аторвастатина при стабильной стенокардии ..............................................................................................................39

1.6.2. Терапия высокими дозами аторвастатина и баллонная

ангиопластика коронарных артерий ......................................................................45

Заключение обзора литературы..............................................................................50

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..........................52

2.1. Критерии включения в исследование .............................................................52

2.2. Критерии исключения из исследования .........................................................52

2.3. Характеристика пациентов, включенных в исследование............................53

2.4. Клинико-инструментальное обследование пациентов, включенных в исследование.............................................................................................................57

2.5. Получение образцов крови...............................................................................58

2.6. Исследование содержания маркеров воспалительной реакции в периферической крови больных............................................................................59

2.7. Иммунофенотипирование клеток...................................................................59

2.8. Коронароангиография......................................................................................60

2.9. Статистический анализ данных......................................................................62

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................................65

3.1. Оценка содержания «растворимых» маркеров воспалительной реакции в крови пациентов на фоне терапии аторвастатином в дозе

80 мг/сут ...................................................................................................................65

3.2. Влияние терапии высокими дозами аторвастатина на показатели липидного профиля ................................................................................................. 69

3.3. Оценка безопасности терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут ................71

3.4. Результаты контрольной коронароангиографии через 12 месяцев

после коронарного стентирования ........................................................................73

3.5. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов и моноцитов в периферической крови пациентов на фоне терапии высокими

дозами аторвастатина..............................................................................................85

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ...............................93

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ...................................................................................................109

ВЫВОДЫ..............................................................................................................110

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................................111

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ..................................................112

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АС - атеросклероз

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

вчСРБ - С-реактивный белок, измеренный высокочувствительным методом ГМГ-КоА-редуктаза - 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А редуктаза ГМК - гладкомышечные клетки ГМС - голометаллический стент

иАПФ - ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коронарная артерия

КАГ - коронароангиография

КС - коронарное стентирование

КФК - креатинфосфокиназа

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПС - липополисахарид

ОА - огибающая артерия

ОКС - острый коронарный синдром

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

РКИ - рандомизированное клиническое исследование

СД - сахарный диабет

СЛП - стент с лекарственным покрытием

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ТБКА - транслюминальная баллонная ангиопластика коронарных артерий Т-рег - регуляторные Т-лимфоциты ФНО - фактор некроза опухоли

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ЧКВ - чрескожные коронарные вмешательства ЭКГ - электрокардиограмма

CD - cluster differentiation - кластер дифференцировки CX3CL1 - chemokine (C-X3-C motif) ligand 1, фракталкин

FOXP3 - forkhead box P3, фактор транскрипции, специфичный для регуляторных Т-лимфоцитов

ICAM-1 - InterCellularAdhesionMolecule-1 - Молекула межклеточной адгезии 1

МСР-1 - monocyte chemotactic protein-1, моноцитарный хемотаксический белок-1, по

номенклатуре хемокинов - CCL2 - chemokine (C-C motif) ligand 2

ММР - matrix metalloproteinase, матриксная металлопротеиназа

MMPs - matrix metalloproteinases, матриксные металлопротеиназы

NK-клетки - natural killers, естественные киллеры

NKT-клетки - клетки, экспрессирующие Т-клеточный маркер CD3 и фенотипические маркеры естественных киллеров PCh - phosphocholine, фосфохолин

RANTES - Regulated upon Activation, Normal T-cell Expressed, and Secreted - хемокин, экспрессируемый и секретируемый Т-клетками при активации, по номенклатуре хемокинов - CCL5 - chemokine (C-C motif) ligand 5

TIMP - tissue inhibitor of metalloproteinases, тканевой ингибитор металлопротеиназ VCAM-1 - VascularCellularAdhesionMolecule - 1 - Сосудистая молекула клеточной адгезии 1

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние высоких доз аторвастатина на содержание маркеров воспалительной реакции в крови и показатели клеточного иммунитета после стентирования коронарных артерий у пациентов со стабильной стенокардией напряжения»

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время болезни сердца и сосудов, в том числе ишемическая болезнь сердца (ИБС), имеют основное значение в структуре заболеваемости и общей смертности в России и во многих экономически развитых странах; причем в России показатели кардиоваскулярной смертности значительно превышают таковые в странах Западной Европы, США и Австралии. За последние десятилетия стало очевидным ускорение темпов развития атеросклероза (АС) и утяжеление его форм [3, 14, 23]. В настоящее время доминирующей является точка зрения, что АС представляет собой хроническое неспецифическое воспаление сосудистой стенки, а традиционные факторы риска, главным образом нарушение липидного обмена, стимулируют этот процесс [217, 265, 277].

Процессы инициации и механизмы дальнейшего формирования атеросклеротических бляшек (АСБ) в настоящее время преимущественно связывают со сложным взаимодействием клеточных и иммунохимических реакций [20].

Одной из основных групп лекарственных препаратов, эффективных для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являются ингибиторы 3-гидрокси-3-метил-глутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) [315]. Помимо липидоснижающего действия для большинства статинов описаны множество плейотропных эффектов, наиболее изученным из которых является их противовоспалительное действие [47, 75, 76, 315], которое отражается, в частности, в снижении концентрации С-реактивного белка (СРБ). Было продемонстрировано дозозависимое влияние аторвастатина у пациентов со стабильной ИБС на содержание в крови СРБ, измеренного высокочувствительным методом (вчСРБ) вне зависимости от динамики показателей липидного профиля [47, 256]. В настоящее время

сформирована обширная доказательная база на основании результатов крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), свидетельствующая о безопасности и эффективности высокоинтенсивной терапии аторвастатином у больных ИБС как со стабильным течением, так и при остром коронарном синдроме (ОКС) [47, 167, 222, 241]. Более того, аторвастатин оказался гиполипидемическим препаратом, при применении которого в максимальной суточной дозе (80 мг/сут) впервые зарегистрировано прекращение прогрессирования атеросклеротических изменений сосудов [222]. Применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут до чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) у пациентов со стабильной ИБС или при ОКС приводит к достоверному снижению риска как перипроцедурного инфаркта миокарда (ИМ) [196, 235], так и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в отдаленном периоде, преимущественно за счет уменьшения количества нефатальных ИМ [282]. При этом важно отметить, что аторвастатин в дозе 80 мг/сут демонстрирует свое преимущество по сравнению с умеренной гиполипидемической терапией еще до достижения достоверной разницы по степени снижения холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), что можно объяснить с позиции противовоспалительного действия этого препарата.

Известно, что лимфоцитарные субпопуляции вносят существенный вклад в регуляцию воспалительного процесса в сосудистой стенке. При этом среди лимфоцитов, выявляемых в АСБ, проатерогенный эффект оказывают субпопуляции Т-хелперов 1 типа, цитотоксических Т-лимфоцитов, ЫК-, МО-клеток [93], в то время как регуляторные Т-лимфоциты (Т-рег) поддерживают иммунологическую толерантность, оказывая антиатерогенное действие [192, 304]. Нарушение иммунного баланса, протекающего с подавлением регуляторного звена лимфоцитов, приводит к прогрессии атеросклеротического процесса и дестабилизации течения ИБС [243, 351]. Способность статинов достоверно повышать количество Т-рег в крови, как один из возможных

механизмов иммуномодулирующего действия этой группы препаратов, была продемонстрирована в немногочисленных на сегодняшний день исследованиях на фоне приема обычной терапевтической дозы на протяжении 4-8 недель [195, 262]. При этом влияние терапии высокими дозами статинов на соотношение про- и антиатерогенных субпопуляций лимфоцитов до сих пор остаются малоизученными.

В свете всего вышеописанного поиск оптимальных сроков проведения терапии высокими дозами аторвастатина у больных с ИБС до и после планового коронарного стентирования (КС) представляются весьма актуальным вопросом.

Целью настоящего исследования явилось изучение влияния высоких доз аторвастатина на содержание в крови растворимых маркеров воспаления в течение года после стентирования коронарных артерий, а также на субпопуляционный состав лимфоцитов и моноцитов в периферической крови и на уровни экспрессии моноцитами рецепторов хемокинов у больных со стабильной стенокардией напряжения.

В работе были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать динамику концентрации в крови маркеров и медиаторов воспаления (вчСРБ, фибриноген, ММР-2, ММР-9, TIMP-2) на протяжении 12 месяцев после коронарного стентирования у пациентов на фоне приема высоких (80 мг/сут) и стандартных (20-40 мг/сут) доз аторвастатина.

2. Изучить динамику концентрации показателей липидного профиля крови на протяжении 12 месяцев после коронарного стентирования у пациентов на фоне приема высоких (80 мг/сут) и стандартных (20-40 мг/сут) доз аторвастатина.

3. Исследовать влияние терапии аторвастатином в дозе 80 мг в течение 7 суток у больных со стабильной ИБС на динамику различных субпопуляций

лимфоцитов и моноцитов крови, а также на уровни экспрессии моноцитами рецепторов хемокинов CCL2, CCL5 и фракталкина.

4. Оценить влияние высоких доз аторвастатина на годовой прогноз у пациентов со стабильной ИБС после коронарного стентирования.

Научная новизна

В настоящей работе проведено исследование динамики содержания растворимых маркеров воспаления (вчСРБ, фибриногена, ММР-2, ММР-9, TIMP-2) в крови больных со стабильной стенокардией напряжения до КС и в различные сроки после вмешательства на фоне увеличения стандартной дозы аторвастатина до максимальной суточной дозы.

Впервые была показана принципиальная возможность значимого снижения концентраций вчСРБ и ММР-2 в крови в течение 7 суток при увеличении дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут у пациентов, отобранных для проведения планового КС. Также было показано, что при снижении дозы аторвастатина с 80 мг/сут до 20-40 мг/сут в течение 3 месяцев происходит существенное повышение концентрации вчСРБ в крови пациентов.

Впервые установлено, что у пациентов со стабильной стенокардией в течение 7 суток после увеличения дозы аторвастатина с 20 до 80 мг/сут в течение недели происходит существенное повышение количества циркулирующих в крови Т-рег и значительное снижение уровня экспрессии рецепторов CCR5 на поверхности моноцитов.

Практическая значимость

В результате исследования для пациентов со стабильной стенокардией напряжения обозначены признаки, позволяющие прогнозировать вероятность развития рестеноза стентированного участка коронарной артерии (КА) либо

прогрессирования АС и необходимости выполнения повторного эндоваскулярного вмешательства в течение года после КС.

Кроме того, результаты данной работы позволяют расширить представления об иммунном статусе больных ИБС на фоне терапии статинами. Данные о возрастании уровня регуляторных Т-лимфоцитов в крови больных и снижении уровня экспрессии рецепторов CCR5 на поверхности моноцитов на фоне краткосрочной высокодозовой терапии аторвастатином могут лечь в основу дальнейших клинических испытаний для изучения роли данных изменений в течении заболевания и прогнозе после КС.

Результаты данной работы могут быть использованы для обоснования необходимости назначения максимальной суточной дозы статинов пациентам, направленным на операцию транслюминальной баллонной ангиопластики (ТБКА) со стентированием, вне зависимости от исходного значения показателей липидного профиля.

Личное участие автора

Автором работы проводился анализ литературы, посвященной изучаемой проблеме, ведение включенных в исследование пациентов в течение стационарной госпитализации и осуществление дальнейших амбулаторных визитов. Автором проводилось выделение и культуральная работа с лимфоцитами крови. Также осуществлены статистическая обработка результатов, написание статей и тезисов, подготовка текста диссертации, и разработка практических рекомендаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Последние два десятилетия ознаменовались целым рядом достижений в различных областях кардиологии, что позволило добиться существенного снижения смертности от ССЗ во всём мире [285, 214]. Тем не менее, на сегодняшний день заболевания сердца и сосудов по-прежнему занимают лидирующие позиции в структуре общей смертности развитых стран [3, 14, 23]. Главенствующие роли в структуре ССЗ принадлежат ИБС и ишемической болезни мозга [23]. Морфологической основой данных заболеваний является АС, который в настоящее время рассматривают как хроническое неспецифическое воспаление сосудистой стенки, а традиционные факторы риска, главным образом нарушение липидного обмена, стимулируют этот процесс [217, 265, 277]. Воспалительная теория атерогенеза считается доминирующей на протяжении трех десятилетий на основании обширной базы доказательства важнейшей роли воспалительного и аутоиммунного компонентов в инициации и прогрессировании АС. Но такая точка зрения на механизм атерогенеза была не всегда.

1.1. Эволюция представлений о патогенезе атеросклероза

Поиски первопричины АС и механизмов его развития начались еще в XIX веке. Артериосклероз - первый термин в мировой литературе для описания изменений артерий, обусловленных уплотнением их стенки, был введен Lobstein в 1833 году. В 1904 году по предложению Marchand для описания изменений артерий, характеризующихся двумя основными признаками -скоплением жировых веществ в интиме и соединительнотканным уплотнением стенки, был введен новый термин «атеросклероз» как разновидность артериосклероза [13].

В середине XIX века были выдвинуты две различные точки зрения на сущность АС. Rokitansky предложил «тромбогенную» теорию, согласно которой атерогенез был обусловен выпадением на стенках артерий кровяного фибрина с образованием пристеночных и интрамуральных тромбов [13]. Virchow и его последователи (Conheim), напротив, сущность АС видели в «паренхиматозном воспалении», заключавшемся в «нутритивном» раздражении клеток интимы с ее набуханием, и дальнейшей белковой и жировой дегенерацией [332]. Особое значение имела исследовательская работа Н. Н. Аничкова и С.С. Халатова (1912г), в которой экспериментальным путем был воспроизведен АС у кроликов, которым систематически вводили с пищей с холестерин. Следует отметить, что несколько ранее А.И. Игнатовский получил развитие аналогичных атеросклерозу изменений аорты при кормлении кроликов пищей животного происхождения. На основании своей экспериментальной модели Н.Н. Аничков пришел к заключению о первичной роли холестерина в атерогенезе, - т.н. «инфильтративной» гипотезе, которая впоследствии долгое время оставалась ведущей, и послужила основой для дальнейших исследований в липидологии [13, 159]. В 1950 году Gofman JW с помощью ультрацентрифугирования выделил в крови белково-липидные комплексы - липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), и показал зависимость между концентрацией ЛПНП и риском развития ИБС [98]. Чуть позднее Fredrickson DS с соавт. предложил классификацию гиперлипидемий [91, 267], которая впоследствии с изменениями была принята ВОЗ. В ходе проведения Фрамингемского исследования, стартовавшего в 1948 году в США, были сформулированы основные факторы риска ИБС: повышенный уровень холестерина в крови, курение, артериальная гипертония (АГ), ожирение, сахарный диабет (СД) и пр. [74].

Липидная гипотеза атерогенеза в «чистом» виде имела ряд существенных ограничений, поэтому впоследствии сформировалась точка зрения, что

гиперлипидемия является важным, но далеко не единственным фактором в природе АС. А.Л. Мясников предложил «нейрометаболическую» теорию атерогенеза (1960 г), в которой помимо общепризнанных факторов риска центральной причиной развития АС считалось психоэмоциональное напряжение и, как следствие, нарушение нервных и связанных с ними эндокринных регуляций липидного обмена. Также А.Л. Мясников разработал классификацию АС с учетом этиологической, патолого-анатомической, патофизиологической и клинической особенностей атерогенеза [13], которая была утверждена в 1958 году и длительное время считалась лучшей в своем роде.

В 1999 году Ross R предложил рассматривать АС как хроническое воспалительное заболевание, которое представляет собой гиперреактивное заживление поврежденной сосудистой стенки [265]. На смену липидной теории пришли данные, свидетельствующие о динамически развивающемся процессе с активным участием клеточных элементов различных тканей, особенно на стадии зарождения атеромы [20]. Внедрение современных иммуногистохимических методик позволило установить, что в воспалительном процессе при АС принимает участие сразу несколько типов иммунокомпетентных клеток, главным образом моноциты, Т- и В-лимфоциты, тучные клетки. На всех этапах атерогенеза ключевая роль принадлежит моноцитарно-макрофагальному звену [6, 145, 219].

В инициации воспаления и развития АС в сосудистой стенке ведущую роль отводят липопротеидам (нативным и модифицированным). Модифицированные липопротеиды являются основным строительным материалом, из которого формируется атерома [20]. На ранней стадии формирования атеросклеротического поражения происходит активация клеток эндотелия, которые синтезируют хемокины и экспонируют чрезмерное количество молекул адгезии, в частности, молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1),

молекулы адгезии клеток сосудов -1 (VCAM-1), Е- и Р-селектины. Это, в свою очередь приводит к привлечению моноцитов и лимфоцитов, которые под влиянием моноцитарного хемотаксического белка-1 (MCP-1), мигрируют в субэндотелиальное пространство сосудов [110]. Часть мигрировавших в интиму моноцитов под действием моноцитарного колониестимулирующего (М-CSF), гранулоцитарно-моноцитарного колониестимулирующего (GM-CSF) и других факторов, секретируемых эндотелиальными клетками, проходят стадии дифференцировки, трансформируясь в макрофаги [264]. При участии М-CSF происходит появление фенотипа макрофагов, которые не трансформируются в пенистые клетки, а секретируют провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО), интерлейкин (ИЛ)-1). Остальные макрофаги, накапливая избыток модифицированных липопротеидов, превращаются в пенистые клетки, наличие которых является характерным признаком атеросклеротического процесса [145, 194].

Таким образом, в настоящее время АС принято рассматривать как хроническое воспалительное и аутоиммунное заболевание артериальной стенки, обусловленное действием различных повреждающих факторов, главным образом нарушением липидного обмена [93, 109, 265].

1.2. Маркеры воспалительной реакции как факторы неблагоприятного прогноза при ИБС

Среди растворимых маркеров воспаления при ИБС наиболее распространенными являются СРБ и фибриноген, исследование содержания которых в крови рекомендовано Европейским обществом кардиологов для оценки сердечно-сосудистого риска [87].

СРБ является представителем семейства белков острофазового ответа (acute-phase response proteins), и был впервые открыт в 1930 году Tillett и Francis [197]. Тогда у этого белка была обнаружена высокая способность к

образованию связей с С-полисахаридом капсулы пневмококка в присутствии ионов кальция, в связи с чем СРБ стал использоваться для выявления воспалительного процесса, в частности, при диагностике ревматических заболеваний. В кардиологии диагностическая ценность СРБ проявилась с появлением метода высокочувствительной иммунотурбидиметрии с латексным усилением или высокочувствительного измерения СРБ (вчСРБ), способствующего выявлению субклинического воспаления [20, 226].

^нтез СРБ в печени индуцируется в основном ИЛ-6 и в меньшей степени - ИЛ-1р. СРБ принадлежит к суперсемейству гомологичных белков пентраксинов и состоит из 5 одинаковых субъединиц, нековалентно связанных между собой, и имеет специфические Ca-зависимые участки связывания с фосфохолином ^ОД) - гидрофобным компонентом клеточных мембран [22, 225, 293]. Широкое распределение РОД в полисахаридах патогенов и в клеточных мембранах позволяет СРБ распознавать целый ряд патогенных мишеней, а также мембраны поврежденных и некротизированных клеток организма [333]. Все пять участков связывания с PCh расположены на одной поверхности пентамера, а с другой его стороны находятся сайты связывания с лигандами C1q комплемента для активации классического каскада комплемента в результате связывания СРБ с бактериальными полисахаридами и гликолипидами, с поврежденными клеточными мембранами, с экспонированными ядерными антигенами [7, 330]. СРБ также взаимодействует с Fc-рецепторами на фагоцитарных клетках и действует как опсонин [333].

Нативные или пентамерные молекулы СРБ (рСРБ) могут быть необратимо диссоциированы с образованием модифицированных или мономерных субъединиц (тСРБ) [72, 197]. В культуре эндотелиальных клеток КА человека mСРБ вызывал быстрое (в течение 4 часов) повышение концентраций компонентов воспалительного ответа, таких как MCP-1, ИЛ-8 и

увеличивал экспрессию ICAM-1, VCAM-1 и E-селектина, в отличие от рСРБ [148].

Присутствие СРБ можно обнаружить как в месте начального повреждения сосуда, так и в уже сформировавшейся атеросклеротической бляшке. Обнаруживаемое соседство частиц СРБ и пенистых клеток в жировых полосках поддерживает гипотезу, что СРБ участвует в формировании пенистых клеток [20]. СРБ, связываясь с модифицированными липопротеидами, накапливается в местах атеросклеротического поражения артерий [45] и может активировать систему комплемента, увеличивать активность Т- и В-лимфоцитов, способствовать образованию свободных радикалов макрофагами и пенистыми клетками [188], а также стимулировать синтез макрофагами МСР-1 и матриксных металлопротеиназ (MMFs), которые участвуют в дестабилизации АСБ [244]. Помимо этого, СРБ способен индуцировать экспрессию эндотелиоцитами молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM-1) [231].

Таким образом, CPБ является не только маркером воспаления, но также выступает в качестве прямого медиатора воспалительных реакций и врожденного иммунного ответа [197].

Проатерогенное действие СРБ было продемонстрировано в результате ускорения АС аорты в мышиных моделях аполипопротеин (apo) E-/- [239]. В целом ряде клинических исследований была показана взаимосвязь повышенных уровней вчСРБ крови с риском развития коронарного АС и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [47, 220, 222].

По результатам крупного исследования MONICA спустя 8,2 лет от начала наблюдения частота ИБС оказалась на 50% выше в группе с исходно увеличенным содержанием СРБ в плазме [154]. В проспективном исследовании Helsinki Heart Study заболеваемость острым ИМ среди мужчин возрастала при наличии двукратного повышения концентрации СРБ [263].

Количественное определение СРБ в динамике представляет собой один из возможных способов оценки эффективности различных классов лекарственных препаратов (в том числе статинов) [309].

Участие фибриногена в прогрессии АС заключается в опосредованном действии на адгезию лейкоцитов, пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК), в агрегации тромбоцитов и увеличении вязкости крови [33, 113]. Взаимосвязь между концентрацией фибриногена в крови и развитием ИБС была впервые установлена в крупном исследовании в котором приняли

участие 1511 здоровых мужчин в возрасте от 40 до 64 лет [198]. В дальнейшем по данным обширного мета-анализа на базе 31 проспективного клинического исследования, включившего в общей сложности 154211 человек, было показано, что с повышением уровня фибриногена в плазме крови увеличивается риск сердечно-сосудистой смерти, развития ИМ и нестабильной стенокардии [144].

Воспалению придается особое значение не только в инициации и развитии АС, но и в процессе дестабилизации АСБ [37, 73, 177, 194, 260]. Истончение фиброзной покрышки АСБ и увеличение липидного ядра (более 30% объема бляшки) приводит к разрыву покрышки и развитию тромботических осложнений [206]. Клетки, инфильтрирующие бляшку (макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки), способствуют деградации внеклеточного матрикса, который является основным компонентом интимы и составляет 60% ее объема [296]. Деградация внеклеточного матрикса осуществляется под действием ММРs, обладающих протеолитической активностью. Семейство ММРs представляет собой группу родственных по структуре цинк-зависимых эндопептидаз [19]. Макрофаги и тучные клетки стимулируют синтез ММРs с помощью провоспалительных цитокинов (ФНО, ИЛ-1Р), тем самым внося свой вклад в дестабилизацию АСБ [145, 194]. Также известно, что у-интерферон, продуцируемый Т-лимфоцитами, подавляет синтез

коллагена ГМК и активирует синтез MMPs макрофагами [177, 189]. MMPs осуществляют деградацию внеклеточного матрикса за счет разрушения его компонентов, таких как протеогликаны, коллагены, эластин, фибронектин и ламинин, на основании чего можно рассматривать эти ферменты как эффекторы ремоделирования сосудистой стенки [9].

В зависимости от субстратной специфичности все MMPs подразделяются на 5 семейств [215]. К семейству желатиназ относят ММР-2 и ММР-9 [207]. ММР-2 экспрессируется в основном в ГМК и эндотелиальных клетках, в то время как ММР-9 экспрессируется в поврежденных артериях, что позволяет считать ее маркером системного воспаления, в том числе и при проведении эндоваскулярного лечения КА [145, 194].

Экспрессия MMPs регулируется их естественными тканевыми ингибиторами (TIMP) [297], которые в своем составе насчитывают 4 фермента и не имеют специфичности к какой-либо определенной ММР. Однако, для TIMP-2 описана некоторая степень предпочтения к ММР-2, а у TIMP-1 - к ММР-9 [99]. В свою очередь, экспрессия TIMP вызывается различными стимулами, включая провоспалительные цитокины и ангиотензин-1 [60]. Роль различных TIMP в процессе атерогенеза пока изучена недостаточно, но известно, что значительно повышенное содержание в крови MMP-2, соотношение MMP-2/TIMP-2 и низкий уровень TIMP-1 могут служить маркерами повышенного риска АС [97]. В экспериментальном исследовании in vivo на мышиных моделях Apoe (- / -) было показано, что TIMP-2 в атерогенезе играет защитную роль в большей степени, чем TIMP-1, в частности за счет специфического уменьшения MMP-14-зависимой инфильтрации моноцитами/макрофагами участков экспериментально индуцированного атеросклеротического поражения [83].

1.3 Роль клеточных субпопуляций и хемокинов в атерогенезе

На всех этапах формирования АСБ в ней обнаруживаются различные субпопуляции лимфоцитов: CD4+ Т-хелперные лимфоциты, CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты, естественные киллеры (ЫК), МО-клетки, В-лимфоциты, а также минорные субпопуляции, в том числе Т-рег. Среди всех Т-клеток, присутствующих в АСБ человека, около 70% составляют СD4+ клетки, оставшуюся часть - СD8+ клетки и минорные субпопуляции [146]. Лимфоциты вносят существенный вклад в регуляцию воспалительного процесса. Так, субпопуляции Т-хелперов 1 типа, цитотоксических Т-лимфоцитов, ЫК-, ЫЫКТ-клеток оказывают проатерогенный эффект [93], в то время как Т-рег способны оказывать противовоспалительное и антиатерогенное действие, что было продемонстрировано в экспериментальных моделях у животных [192, 305]. Показана взаимосвязь иммунного дисбаланса, протекающего с подавлением регуляторного звена лимфоцитов, с прогрессирующим и нестабильным течением ИБС [243, 350].

В периферической крови человека естественные Т-рег составляют 510% от CD4+ лимфоцитов и характеризуются высокой мембранной плотностью рецептора ИЛ-2 (идентифицируемого по а-субъединице CD25) и низкой экспрессией рецептора ИЛ-7 (идентифицируемого по а-субъединице CD127). Специфическим маркером Т-рег является наличие фактора транскрипции БОХРЗ [24, 122]. Фенотипирование данной субпопуляции Т-лимфоцитов на основании анализа поверхностных маркеров (СD25highCd127low) с 96% специфичностью соответствует фенотипированию по FOXP3 [42, 120, 182].

Моноциты, участвуя в формировании врожденного и приобретенного иммунного ответа, играют одну из ключевых ролей в инициации и развитии АС [1]. Моноциты мигрируют из крови в обогащенные липопротеинами области интимы артерий и, под влиянием факторов (M-CSF и др.), продуцируемых

активированным эндотелием, дифференцируются в макрофаги. Этот процесс контролируется хемотаксическими цитокинами (хемокинами), которые продуцируются клетками сосудистой стенки в месте ее повреждения [12]. Наиболее изученными из них являются МСР-1 (по номенклатуре хемокинов -CCL2), взаимодействующий с рецептором CCR2, и хемокин RANTES (от «regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted», CCL5), который вырабатывается активированными Т-лимфоцитами и связывается с рецепторами CCR1 и CCR5. Примечательно, что интенсивная терапия аторвастатином у пациентов с нестабильной стенокардией и ЧКВ способствовала подавлению экспрессии CCR2 на клеточной поверхности CD 14+ моноцитов и ингибированию опосредованного МСР-1 хемотаксиса, по сравнению с контрольной группой [357].

Также известно, что в процессах формирования и дестабилизации АСБ важную роль играет единственный представитель семейства хемокинов CX3C -фракталкин (CX3CL1), рецептором которого является CX3CR1 [1, 134]. Так, в исследованиях у мышей было продемонстрировано существенное замедление атерогенеза при мутации гена фракталкина или делеции гена, кодирующего его рецептор [66, 311]. У CX3CL1-/- и CX3CR1-/- мышей, скрещенных с АроЕ-/-моделью АС, отмечалось сниженное содержание макрофагов в стенке сосудов и замедление процесса образования АСБ, по сравнению с нормальными животными [174, 310]. На фоне терапии аторвастатином у мышей отмечалось снижение экспрессии МСР-1, CX3CL1 и их рецепторов CCR2 и CX3CR1, и MMPs, инфильтрации макрофагами и липидами субэндотелиального пространства, а также снижение активности коллагеназы и содержания коллагена в интиме. Число уязвимых АСБ в группе терапии было значительно меньше, по сравнению с животными группы контроля [221].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шлевкова Галина Владимировна, 2019 год

- ■

■

Точки наблюдения

Исходно 1 перед кс 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес

После коронарного стентирования

Рис. 5. Содержание ММР-2 в крови пациентов в различные сроки после коронарного

стентирования (КС)

3.2. Влияние терапии высокими дозами аторвастатина на показатели

липидного профиля

На момент включения в исследование по всем показателям липидного профиля обе группы пациентов были сопоставимы между собой.

Как показано в таблице 7, в группе I на фоне увеличения дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут в течение 7 суток было отмечено значимое снижение в крови концентрации общего холестерина (с 4,5 [4,1; 5,0] ммоль/л до 4,1 [3,6; 4,6] ммоль/л, р<0,05) и концентрации ХС ЛПНП (с 2,8 [2,2; 3,2] до 2,3 [1,9; 2,8] ммоль/л, р<0,05). На фоне продолжения приема максимальной суточной дозы аторвастатина в течение 1 месяца после КС концентрации общего холестерина и ХС ЛПНП в крови продолжали снижаться и составили 3,7 [3,5; 4,1] ммоль/л и 2,1 [1,8; 2,6] ммоль/л соответственно (р<0,05 относительно исходного значения), и в дальнейшем к концу 3 месяца наблюдения значимо не менялись. На фоне снижения дозы аторвастатина с 80 мг/сут до 20-40 мг/сут концентрации общего холестерина и ХС ЛПНП постепенно увеличились до исходного значения к 12 месяцу наблюдения. В отношении концентрации ХС ЛПВП и триглицеридов существенной динамики не наблюдалось.

В группе II на фоне приема 20-40 мг/сут аторвастатина существенных изменений концентрации общего холестерина, ХС ЛПВП и триглицеридов не отмечалось (таблица 7).

Таблица 7. Показатели липидного профиля у больных в различные сроки

после коронарного стентирования

Сроки Параметры Исходно Перед КС 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

Группа I (приём аторвастатина 80 мг/сутки - 3 месяца)

Общий холестерин 4,5 [4,1; 5,0] 4,1 * [3,6; 4,6] 3,7 [3,5; 4,1] 3,8 [3,4; 4,7] 4,2 [3,8; 4,4] 4,4 [4,1; 4,8]

(ХС), ммоль/л

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,8 [2,2; 3,2] 2,3 * [1,9; 2,8] 2,1 [1,8; 2,6] 2,3 [1,8; 2,6] 2,4 [2,0; 2,7] 2,5 [2,2; 2,8]

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,1 [1,0; 1,4] 1,0 [0,9; 1,2] 1,0 [0,9; 1,3] 1,1 [1,0; 1,3] 1,1 [1,0; 1,3] 1,2 [1,0; 1,5]

Триглицериды, ммоль/л 1,3 [1,0; 2,0] 1,5 [0,9; 2,0] 1,3 [1,0; 1,6] 1,2 [1,0; 1,7] 1,4 [1,1; 1,6] 1,3 [1,0; 1,8]

Группа II (приём аторвастатина 20-40 мг/сутки)

Общий холестерин (ХС), ммоль/л 4,3 [3,9; 4,9] 4,2 [3,9; 4,8] 3,9 [3,5; 4,4] 3 8 [3,6;4,3] 4,2 [3,7; 4,6] 4,0 [3,6; 4,8]

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,7 [2,3; 3,1] 2,6 [2,2; 3,0] 2,3 * [1,7; 2,6] 2,2 [1,9; 2,5] 2,3 [2,0; 2,7] 2,4 [2,0; 2,8]

ХС ЛПВП, ммоль/л 1,0 [0,9; 1,2] 1,1 [0,9; 1,2] 1,0 [0,9; 1,2] 1,1 [0,9; 1,3] 1,2 [1,0; 1,9] 1,0 [0,9; 1,2]

Триглицериды, ммоль/л 1,3 [1,0; 1,8] 1,4 [1,1; 1,8] 1,3 [1,0; 1,8] 1,3 [0,9; 1,6] 1,3 [1,0; 1,8] 1,2 [0,9; 1,6]

Обозначения к таблице: КС- коронарное стентирование, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности, * - p<0,05 по сравнению с предыдущим значением показателя.

Значимое снижение исходной концентрации в крови ХС ЛПНП в группе II на фоне постоянного приема 20-40 мг/сут аторвстатина было отмечено к концу 1 месяца наблюдения после КС с 2,7 [2,3; 3,1] до 2,3 [1,7; 2,6] ммоль/л (р<0,05). В дальнейшем содержание в крови ХС ЛПНП существенно не менялось. Изменения концентрации ХС ЛПНП в крови пациентов групп I и II на протяжении наблюдения представлены на рисунке 6.

S 3,5

£ 3

О

a

> 2,5

P<0,001-

P<0,01

P<0,05

P=0,04

Исходно I перед кс | 1 ме^ 3 ме^ 6 мес | 12 мес

-1-

После коронарного стентирования

□

Аторвастатин 80 мг □

Аторвастатин 20-40 мг/сутки

Точки наблюдения

Рис.6. Содержание ХС ЛПНП в крови пациентов в различные сроки после коронарного

стентирования

3.3. Оценка безопасности терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут

Как представлено в таблице 8, исходно группы пациентов I и II были сопоставимы по содержанию в крови трансаминаз (АЛТ, АСТ) и КФК. В дальнейшем за весь период наблюдения в обеих группах значимой динамики содержания АСТ и АЛТ в крови пациенов отмечено не было. К 12 месяцу наблюдения в обеих группах пациентов отмечалось отчетливое повышение концентрации КФК в крови по отношению к его исходному значению: от 91 [60; 119] до 140 [90; 166] Ед/л в группе I и от 105 [70; 134] до 132 [102; 250] Ед/л в группе II (p<0,05). В связи с тем, что повышение содержания КФК у всех больных происходило в пределах нормальных значений (референсные значения лаборатории 15,0 - 177,0 Ед/л), это явление не требовало дополнительного обследования пациентов или коррекции дозы аторвастатина.

4

2

Таблица 8. Содержание трансаминаз, КФК и глюкозы в крови

пациентов в различные сроки после коронарного стентирования (КС)

Группа I

Сроки Исходно Перед КС 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

Параметры

АСТ, Ед/л 23 [20; 27] 21 [17; 27] 25 [22; 29] 24 [20; 28] 23 [19; 29] 24 [22; 28]

АЛТ, Ед/л 29 [25; 38] 28 [21; 38] 34 [27; 39] 28 [20; 36] 28 [22; 36] 28 [22; 31]

КФК, Ед/л 91 93 101 115 106 140 *

[60; 119] [60; 127] [74; 146] [87; 193] [81; 167] [90; 166]

Глюкоза, 5,7 5,8 5,9 6,2 * 6,1 6,0

ммоль/л [5,2; 6,1] [5,3; 6,2] [5,6; 6,5] [5,7; 6,8] [5,5; 6,4] [5,4; 6,3]

Группа II

Сроки Исходно Перед КС 1 мес. 3 мес. 6 мес. 12 мес.

Параметры

АСТ, Ед/л 22 [18; 26] 23 [18; 29] 23 [19; 28] 22 [18; 26] 23 [20; 27] 24 [20; 32]

АЛТ, Ед/л 30 [20; 40] 26 [22; 42] 27 [20; 38] 30 [20; 40] 27 [21; 36] 28 [22; 31]

КФК, Ед/л 105 97 116 105 119 132 *

[70; 134] [67; 122] [83; 175] [70; 134] [82; 159] [102; 250]

Глюкоза, 5,7 5,8 5,7 6,1 6,1 6,0

ммоль/л [5,2; 6,2] [5,3; 6,4] [5,6; 6,3] [5,6; 6,5] [5,5; 6,5] [5,5; 6,4]

Обозначения к таблице: КС - коронарное стентирование, АСТ - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, КФК - креатинфосфокиназа, * - p<0,05 по сравнению с исходным значением показателя.

По исходному содержанию глюкозы в крови группы пациентов также были сопоставимы (таблица 8). В группе I на фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут к 3 месяцу наблюдения было отмечено значимое повышение концентрации глюкозы крови с 5,7 [5,2; 6,1] до 6,2 [5,7; 6,8] ммоль/л (р=0,04) (рисунок 4) в отличие от группы II, где содержание глюкозы крови за весь период наблюдения существенно не менялось. Содержание глюкозы в крови пациентов обеих групп в различные сроки наблюдения представлено на рисунке 7.

7,0 6,75 Л О г ^ 6,5 X* СО о о. * 6,25 т 0 5С 2 б,о С к ^ 5,75 (0 О. 1- 1 О) =Г 5,5 I О ас 5,25 5

- р=0,04-

□ Аторвастатин 80 мг □ Аторвастатин 20-40 мг/сутки

-

о Цн

Точки наблюдения

Исх ю | перед кс | 1 мес | 3 мес | 6 мес | 12 мес

1-,-1 После коронарного стентирования

Рис. 7. Содержание глюкозы в крови пациентов в различные сроки после коронарного

стентирования

Следует отметить, что субъективная переносимость всеми пациентами терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сутки была удовлетворительная, случаев отмены препарата или досрочного уменьшения его дозы не зарегистрировано. Таким образом, переносимость высокой и стандартной доз аторвастатина была идентичной.

3.4. Результаты контрольной коронароангиографии через 12 месяцев после

коронарного стентирования

Все пациенты, перенесшие КС и включенные в исследование (п=91), находились под наблюдением в течение 12 месяцев после вмешательства. За это время случаев развития инфаркта миокарда или смерти не зафиксировано.

Контрольная КАГ через 12 месяцев после КС была выполнена 60 пациентам (66% от общего числа больных, включенных в исследование): 39 (72 %) больным из контрольной группы и 21 (58 %) пациенту из группы приема аторвастатина 80 мг/сут. На основании данных КАГ была определена частота развития следующих эндоваскулярных событий: 1) рестеноз стентированного участка сосуда (50% или большей выраженности сужение стентированного участка или 5-мм прилежащих участков артерии), 2) значимое прогрессирование коронарного атеросклероза на участках артерий, не подвергавшихся стентированию (увеличение процента стенозирования сосуда более на 30% и более от исходного значения), и 3) необходимость проведения повторного эндоваскулярного вмешательства (при наличии значимого стеноза КА и неэффективности антиангинальной терапии).

Как представлено в таблице 9, указанные эндоваскулярные события были выявлены у 25 (42%) больных прошедших контрольную КАГ: рестеноз - у 7 пациентов, прогрессирование коронарного атеросклероза - у 17 больных, сочетание рестеноза и прогрессирования коронарного атеросклероза - у 1 пациента, повторной реваскуляризации миокарда были подвергнуты 8 пациентов. Частота наступления указанных событий достоверно не отличалась в группе интенсивной терапии аторвастатином (80 мг/сут) и в группе стандартной терапии (20-40 мг/сут).

Таблица 9. Частота развития эндоваскулярных событий по данным КАГ через 12 месяцев после коронарного стентирования

Эндоваскулярные события (количество выявленных случаев) Группа Аторвастатин 80 мг (п=21) Группа Аторвастатин 20-40 мг (п=39) р

Рестеноз стентированного участка 2 (9,5%) 6 (15%) р>0,05

Прогрессирование коронарного атеросклероза 6 (28,6%) 12 (31%) р>0,05

Повторная эндоваскулярная

реваскуляризация миокарда 3 (14%) 8 (20%) р>0,05

Примечание: процентное отношение указано от количества пациентов в группе, подвергшихся контрольной коронароангиографии.

Как представлено в таблице 10, причиной всех случаев повторной эндоваскулярной реваскуляризации явилось прогрессирование коронарного АС. Развитие рестеноза стентированных участков у пациентов, включенных в данное исследование, не потребовало проведения повторных вмешательств.

Таблица 10. Причины повторныхреваскуляризаций у пациентов, прошедших контрольную КАГ (п=60).

Эндоваскулярные события по данным контрольной КАГ Количество событий Повторная реваскуляризация

Повторная эндоваскулярная реваскуляризация миокарда 8 (13%*)

Рестеноз стентированного участка 7 0

Прогрессирование коронарного АС 17 8 (100%**)

Сочетание рестеноза и прогрессирования коронарного АС 1 0

Обозначения к таблице: КАГ - коронароангиография, АС - атеросклероз,

*- процент по отношению к общему количеству пациентов с контрольной КАГ,

**- процент по отношению к общему количеству повторных реваскуляризаций миокарда

В дальнейшем изучение прогностической значимости основных исследуемых биохимических параметров проводилось в объединенной группе больных, которым была выполнена контрольная КАГ через 12 месяцев (п=60). При этом были выделены 4 подгруппы в зависимости от имевших место эндоваскулярных событий: погруппа без значимых изменений КА (п=35), подгруппа прогрессирования коронарного АС (п=18), подгруппа рестеноза

(п=8) и подгруппа повторной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда (п=8) .

Как показано в таблице 11 , перед проведением планового КС подгруппы пациентов с различными эндоваскулярными исходами значимо не различались по наличию основных факторов риска ИБС и по содержанию в крови общего холестерина и фибриногена. Значимые межгрупповые различия были выявлены только в отношении содержания в крови вчСРБ и ХС ЛПНП.

Таблица 11. Клиническая характеристика пациентов из подгрупп с различными эндоваскулярными событиями

по данным контрольной КАГ через 12 месяцев после КС

Характеристика Без значимых изменений (п=35) Прогрессирование АС (п=18) Рестеноз (п=8) Повторная реваскуляризация (п=8) р

Доля пациентов группы аторвастатина 80 мг/сут Доля пациентов группы контроля 14 (40%) 21 (60%) 6 (33%) 12 (67%) 3 (38%) 5 (62%) 3 (37,5%) 5 (62,5%) >0,05

Пол, мужчины (%) 28 (80%) 14 (78%) 5 (63%) 8 (100%) >0,05

Доля пациентов возрастом для мужчин >55 л, для женщин >65 л, (%) 22 (63%) 12 (67%) 5 (63%) 6 (75%) >0,05

Курение (%) 25 (71%) 11 (61%) 5 (63%) 6 (75%) >0,05

АГ (%) 27 (77%) 16 (89%) 6 (75%) 7 (87,5%) >0,05

ИМ в анамнезе (%) 23 (66%) 12 (67%) 3 (38%) 7 (87,5%) >0,05

Сахарный диабет 2 типа (%) 3 (9%) 3 (17%) 2 (25%) 0 >0,05

Сахарный диабет 2 типа + НТГ (%) 7 (20%) 5 (8%) 3 (38%) 2 (25%) >0,05

ИМТ >30 кг/м2 (%) 14 (40%) 4 (22%) 2 (25%) 2 (25%) >0,05

ХС ЛПНП перед КС, ммоль/л 2,4 [2,0; 2,9] 2,3 [2,1; 2,9] 2,4 [2,2; 3,4] 3,2 [2,6; 3,6] <0,05

ХС общ перед КС, ммоль/л 4,4 [3,7; 5,0] 4,3 [3,7; 4,7] 4,2 [3,8; 4,5] 4,7 [3,9; 5,0] >0,05

вчСРБ перед КС, мг/л 1,5 [0,9; 2,3] 2,25 [0,75; 4,32] 1,2 [0,8; 1,7] 2,5 [1,5; 3,8] <0,05

Фибриноген перед КС, г/л 3,6 [3,2; 3,9] 3,6 [3,2; 3,8] 3,7 [3,1; 3,2] 3,5 [3,2; 3,6] >0,05

Общее количество факторов риска у 5 [4; 5] 5 [3; 5] 4 [3,8; 4] 5 [3,5; 5] >0,05

пациентов

Обозначения к таблице: КАГ - коронароангиография, КС- коронарное стентирование, АС - атеросклероз, АГ - артериальная гипертония, ИМ -инфартк миокарда, ИМТ - индекс массы тела, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, ХСобщ - общий холестерин, вчСРБ -высокочувствительный С-реактивный белок

Мы проанализировали взаимосвязь между содержанием в крови вчСРБ, ХС ЛПНП и развитием ранее обозначенных эндоваскулярных событий через 12 месяцев после проведения планового КС. Результаты представлены в таблице 12. У пациентов без значимых изменений КА по данным контрольной КАГ исходная концентрация вчСРБ в крови была существенно ниже, чем у пациентов с последующей прогрессией АС и пациентов, которым выполнялась повторная реваскуляризация миокарда: 1,4 [0,9; 2,2] мг/л против 2,25 [0,7; 4,3] мг/л и 2,5 [1,5; 3,8] мг/л соответственно, p<0,05. Через месяц после КС концентрация вчСРБ в крови пациентов подгруппы прогрессирования АС и пациентов подгруппы повторных реваскуляризаций достоверно снижалась в сравнении с предпроцедурным значением и в дальнейшем не отличалась от таковой в подгруппе пациентов без значимых изменений КА.

У пациентов с развившимся после КС рестенозом содержание вчСРБ в крови через месяц после вмешательства существенно возрастало в сравнении с предпроцедурным значением: 2,9 [1,6; 4,2] мг/л против 1,2 [0,8; 1,7] мг/л, p<0,05. Этот уровень был существенно выше в сопоставлении с таковым у пациентов без эндоваскулярных событий (1,3 [0,8; 2,1] мг/л), p<0,05. В дальнейшем, через 3 месяца после стентирования, содержание вчСРБ в крови пациентов с формирующимся рестенозом снижалось до 1,5 [1,1; 2,0] мг/л (p<0,05 в сравнении с 1 месяцем). Начиная с 3 месяца и в последующем, содержание вчСРБ в крови пациентов подгруппы рестеноза значимо не менялось и не отличалось от такового в подгруппе пациентов без значимых изменений КА.

Перед КС содержание ХС ЛПНП в крови пациентов, перенесших впоследствии повторную реваскуляризацию, было значимо выше в сравнении с пациентами без эндоваскулярных событий: 3,2 [2,6; 3,6] ммоль/л против 2,4 [2,0; 2,9] ммоль/л, p<0,05. Через месяц после КС концентрация ХС ЛПНП в крови пациентов подгруппы повторных реваскуляризаций снижалась до 2,4 [2,1; 2,6] ммоль/л (p<0,05 в сравнении с предпроцедурным значением) и в дальнейшем

Таблица 12. Динамика содержания вчСРБ и ХС ЛПНП у пациентов с различными эндоваскулярными

событиями после коронарного стентирования по данным контрольной коронарографии

Показатели Нет значимых Значимое прогрессиро- Рестеноз ранее Повторная

изменений КА вание коронарного стентированного участка реваскуляризация

(п=35) атеросклероза (п=18) КА (n=8) миокарда (п=8)

Перед КС

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,4 [2,0; 2,9] 2,3 [2,1; 2,9] 2,4 [2,2; 3,4] 3,2 [2,6; 3,6]**

вчСРБ, мг/л 1,4 [0,9; 2,2] 2,25 [0,7; 4,3]** 1,2 [0,8; 1,7] 2,5 [1,5; 3,8]**

Через 1 месяц после КС

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,4 [1,9; 2,7] 2,22 [2,1; 2,5] 2,0 [1,8; 2,2] 2,4 [2,1; 2,6]*

вчСРБ, мг/л 1,3 [0,8; 2,1] 1,2 [0,6; 2,2]* 2,9 [1,6; 4,2]*/ ** 1,5 [0,7; 2,4]*

Через 3 месяца после КС

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,3 [1,9; 2,6] 2,1 [1,9; 2,5] 2,0 [1,8; 2,3] 2,0 [1,9; 2,6]

вчСРБ, мг/л 1,3 [0,7; 2,0] 1,5 [0,9; 2,6] 1,5 [1,1; 2,0]* 1,5 [0,9; 2,3]

Через 6 месяцев после КС

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,4 [2,1; 2,8] 2,1[1,8; 2,7] 2,3 [2,2; 2,4] 2,3[1,97; 2,6]

вчСРБ, мг/л 1,4 [0,6; 2,8] 1,5 [0,7; 2,8] 1,4 [1,0; 1,7] 1,4 [0,9; 2,0]

Через 12 месяцев после КС

ХС ЛПНП, ммоль/л 2,44 [2,1; 2,8] 2,5 [2,2; 2,7] 2,1 [1,8; 2,5] 2,5 [2,2; 2,7]

вчСРБ, мг/л 1,3 [0,7; 2,3] 1,5 [1,2; 1,9] 1,3 [1,1; 1,6] 1,4 [1,1; 2,1]

Обозначения к таблице: КА - коронарная артерия, КС- коронарное стентирование, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности, вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок, * -р<0,05 по сравнению с предыдущим значением показателя в данной подгруппе, ** - р<0,05 по сравнению с подгруппой пациентов без значимых изменений КА в данной точке наблюдения

значимо не отличалась от концентрации ХС ЛПНП в подгруппе пациентов без эндоваскулярных событий.

Динамика концентрации вчСРБ в крови пациентов в различные сроки после проведения КС представлена на рисунке 8.

р<0,01

3,5

ш

2 5 и 2,5 У

а>

5 2

1,5

о 1 2£

После коронарного стентирования

Рис.8. Содержание вчСРБ в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования в зависимости от различных эндоваскулярных событий по данным

контрольной КАГ

4

3

0,5

0

Таким образом, прогрессирование коронарного АС после стентирования было связано с содержанием вчСРБ в крови до проведения вмешательства. Для определения порогового уровня вчСРБ, сопряженного с прогрессированием АС, был выполнен анализ характеристической кривой (ЯОС-анализ). По результатам проведенного анализа (рисунок 9) пороговый уровень концентрации вчСРБ перед КС, сопряженный с прогрессированием АС в течение 12 месяцев после вмешательства, составил 2,5 мг/л (площадь под ЯОС-кривой 0,71; 95% ДИ 0,58-0,84).

Рис. 9. ЯОС-кривая, иллюстрирующая диагностическую значимость концентрации вчСРБ в крови пациентов непосредственно перед коронарн ым стентированием в отношении прогрессирования коронарного атеросклероза.

Концентрация вчСРБ в крови перед проведением стентирования также, наряду с уровнем ХС ЛПНП, была сопряжена с вероятностью проведения повторной реваскуляризации в течение последующих 12 месяцев. По результатам выполненного ЯОС-анализа, наибольшая предсказующая ценность в отношении повторной реваскуляризации миокарда в течение года после вмешательства принадлежала значению предпроцедурной концентрации вчСРБ в крови (площадь под ROC-кривой = 0,74), которой уступало значение содержания ХС ЛПНП (площадь под ROC-кривой = 0,68). При этом наилучшее соотношение чувствительности (83%) и специфичности (84%) было получено для значения концентрации вчСРБ > 2,5 мг/л (рисунок 10).

КОС Кривые

О,а 0.2 0.4 о,в о.в 1 .о

1 - Специфичность

Диагональные сегменты, сгенерированные связями

Признаки Повторная реваскуляризация (п=8) Без значимых Изменений КА (п=35) Площадь под КОС-кривой (5)

ВчСРБ перед КС 2,5 [1,5; 3,6], мг/л 1,6 [0,9; 2,8] мг/л 0,74

ХСЛПНП перед КС 3.2 [2,6;3,6] ммоль/л 2,4 [2,1; 3.1] ммоль/л 0,68

Рисунок 10. Результаты ЯОС-анализа признаков, ассоциированных с повторной эндоваскулярной реваскуляризацией миокарда через год после КС.

Обозначения к рисунку: КС - коронарное стентирование, вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок, ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

Как представлено в таблице 13, при проведении сравнения пациент-ориентированных исходов нами было показано, что у больных со значением предпроцедурной концентрации вчСРБ в крови > 2,5 мг/л при контрольной КАГ через 12 месяцев в качестве эндоваскулярных событий существенно чаще имели место прогрессирование АС (р=0,02) и повторная реваскуляризация миокарда (р=0,03).

Таблица 13. Сравнение эндоваскулярных событий через 12 месяцев после коронарного стентирования у пациентов с предпроцедурным значением концентрации вчСРБ >2,5 мг/л и <2,5 мг/л

Эндоваскулярное событие вчСРБ >2,5 мг/л (п=17) вчСРБ<2,5 мг/л (п=43) р

1). Прогрессирование коронарного АС 9 9 р=0,02

Без прогрессирования коронарного АС 8 32

2). Повторная реваскуляризация 5 3 р=0,03

Без повторной реваскуляризации 12 40

3). Рестеноз 2 6 р=0,8

Без рестеноза 37 15

Обозначения к таблице: АС - атеросклероз, вчСРБ - высокочувствительный С-

реактивный белок

Как было показано в таблице 12, только в подгруппе рестеноза отмечалось статистически значимое повышение концентрации вчСРБ в крови через месяц после КС по сравнению с ее предпроцедурным значением. ЯОС-анализ показал, что в отношении развития рестеноза в течение года после вмешательства наибольшей предсказующей ценностью (наибольшей площадью (Б) под ROC-кривой) обладает значение разницы между концентрациями вчСРБ в крови через 1 месяц после КС и непосредственно перед вмешательством, условно обозначенное на рисунке 11 как «дельта» (X) вчСРБ (8=0,93; 95% ДИ 0,85-1,0), которому уступает абсолютное значение концентрации вчСРБ в крови через 1 месяц после КС (Б=0,82; 95% ДИ 0,68-0,96). При этом наилучшее соотношение чувствительности (87,5%) и специфичности (91,4%) было получено для значения ХвчСРБ > 0,9 мг/л (рисунок 11).

Источник кривой

. вчСРБ через 1 мес ХвчСРБ

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

1 - Специфичность

Рис. 11. Результаты ЯОС-анализа признаков, ассоциированных с развитием рестеноза после коронарного стентирования

кос кривые

Обозначения к рисунку: вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок, ХвчСРБ - разница между концентрацией вчСРБ через месяц после КС и предпроцедурной

концентрацией вчСРБ в крови пациентов

Как представлено в таблице 14, увеличение концентрации вчСРБ в крови в течение первого месяца после КС на 0,9 мг/л и более - сопряжено с повышенным риском развития рестеноза в течение года после вмешательства (р<0,0001).

Таблица 14. Зависимость частоты развития рестеноза по данным контрольной КАГ через 12 месяцев после коронарного стентирования от динамики предпроцедурной концентрации вчСРБ к 1 месяцу после

вмешательства

Эндоваскулярное ХвчСРБ >0,9мг/л ХвчСРБ<0,9 мг/л P

событие (П=10) (П=50)

Рестеноз 7 1 р<0,0001

Без рестеноза 3 49

Обозначения к рисунку: вчСРБ - высокочувствительный С-реактивный белок, ХвчСРБ -разница между концентрациями вчСРБ в крови через 1 месяц после КС и непосредственно

перед вмешательством

В нашем исследовании прогностической значимости традиционных факторов риска ИБС в отношении развития изучаемых эндоваскулярных событий по данным КАГ через 12 месяцев после КС выявлено не было, что, по всей видимости, можно объяснить малочисленностью выделенных подгрупп пациентов.

3.5. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов и моноцитов в периферической крови пациентов на фоне терапии высокими дозами

аторвастатина

Отдельным этапом нашей работы явилось изучение субпопуляционного состава лимфоцитов и моноцитов в периферической крови пациентов на фоне кратковременной терапии аторвастатином в максимальной суточной дозе. В исследование было включено 16 пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК в возрасте 62,9±7,6 лет, принимавших аторвастатин 20 мг/сут, и которым ранее не проводилась эндоваскулярная реваскуляризация миокарда. Доза аторвастатина была увеличена до 80 мг/сут на 7 суток. В течение этого срока было выявлено статистически значимое повышение содержания в периферической крови Т-рег как в абсолютном значении 83,6 [56,2; 89,7] до 109,5 [86,7; 127,6] х 1000/мл (р=0,07), так и в процентном отношении от общего количества лимфоцитов с 3,6 [2,4; 4,7] до 4,7 [3,0; 6,9] %, р=0,01 (рисунок 12).

s з"

p=0,01

□

Аторвастатин

20-40 мг/сутки □

Аторвастатин 80 мг/сутки

ею б

4

1

Рис. 12. Динамика содержания регуляторных Т-лимфоцитов в течение недели на фоне

увеличения дозы аторвастатина до 80 мг/сут

Комментарий СВ4+СВ25ШфСВ1271ст -регуляторные Т-лимфоциты. Значения представлены как процентное отношении от общего количества лимфоцитов

периферической крови.

Как представлено в таблице 15, при этом размер других популяций лимфоцитов не изменился. Значимых различий в размерах популяций классических и неклассических моноцитов также не обнаружено.

Таблица 15. Динамика показателей клеточного иммунитета на фоне недельной терапии аторвастатином 80 мг/сутки

Показатель Аторвастатин Аторвастатин

20 мг/сут 80 мг/сут

Лимфоциты, тыс/мкл 2,01 [1,8; 2,4] 2,14 [1,8; 2,3]

Лимфоциты, % 29,0 [27,0; 32,8] 31,2 [27,9; 36,0]

CD3+, % 63,0 [56,7; 73,0] 62,5 [58,2; 74,2]

CD4+, % 40,5 [37,2; 43,5] 40,7 [34,6; 42,3]

CD4+CD25HighCD127low, % 3,6 [2,4; 4,7] 4,7 [3,0; 6,9]*

CD4+CD25HighCD127low, 1000/мл 83,6 [56,2; 89,7] 109,5 [86,7; 127,6]*

CD3+CD8+, % 24,5 [17,9; 29,5] 25,0 [20,0; 29,9]

CD3-CD(16+56)+, % 23,2 [14,5; 34,5] 29,2 [19,3; 35,0]

СБ19+, % 12,2 [7,0; 19,8] 10,25 [8,23; 13,9]

Моноциты, тыс/мкл 0,32 [0,26; 0,44] 0,37 [0,32; 0,44]

Моноциты, % 6,0 [3,9; 6,4] 6,0 [5,0; 5,4]

CD14++CD16-, % 77,0 [72,7; 84,2] 77,6 [73,5; 83,6]

CD14+CD16+, % 11,1 [7,5; 11,7] 10,8 [8,1; 14,8]

Экспрессия моноцитами CCR2 ^^ 83,0 [62,3; 103,5] 70,5 [67,5; 77,0]

Экспрессия моноцитами ССR5 13,4 [10,0; 22,0] 10,0 [6,5; 12,4]*

Экспрессия моноцитами 10,0 [9,4; 15,4] 7,1 [6,0; 11,7]

СХ3СШ (МЕТ)

Обозначения к таблице: CD3+ - Т-лимфоциты, CD4+ - Т-хелперы, CD4+CD25HighCD127low -регуляторные Т-лимфоциты, CD3 + CD8+ - Цитотоксические Т-лимфоциты, CD3-CD(16+56)+ - NK-лимфоциты, CD19+ - В-лимфоциты, CD14++CD16- - субпопуляция классических моноцитов, CD14+CD16+ - субпопуляция неклассических моноцитов, CCR2 - рецептор хемокина CCL2, ССR5 -рецептор хемокина CCL5, CX3CR1 - рецептор фракталкина. MFI — средняя интенсивность флуоресценции клеток.

* - р< 0,05 по отношению к исходному значению показателя

Комментарий: Значения субпопуляций лимфоцитов представлены как процентное отношение от общего количества лимфоцитов, субпопуляций моноцитов - от общего количества моноцитов.

Медианы экспрессии моноцитами молекул CX3CR1 и ССЯ2 в течение недели снижались, но эти различия не отвечали критериям статистической значимости, р>0,05 (таблица 15). Оценка уровня экспрессии рецепторов хемокинов показала снижение количества ССЯ5 на поверхности моноцитов с 13,4 [10,0; 22,0] до 10,0 [6,5; 12,4] МБ1 (средняя интенсивность флуоресценции клеток), р=0,03 (рисунок 13).

22 * 20 о р; 18 ГМ *ч а и 16 х 1Л ГМ £3 14 + а и 12 10 8 6 -р=0,03-

—

Аторвастатин 20-40 мг/сутки □ Аторвастатин 80 мг/сутки

Рис. 13. Динамика уровня экспрессии ССЯ5 моноцитами в течение 7 суток на фоне

терапии аторвастатином 80 мг/сут

На рисунке 14 представлен пример типирования Т-рег в периферической крови одного из пациентов при увеличении дозы аторвастатина с 20 мг/сут до 80 мг/сут в течение недели.

Рис.14. Пример типирования регуляторных Т-лимфоцитов у пациента на фоне увеличения доза аторвастатина до 80 мг/сут в течение недели (слева - на фоне терапии аторвастатином 20 мг/сут, справа — на фоне увеличения дозы аторвастатина до 80

мг/сут)

На рисунке 15 в качестве наглядного примера продемонстрирована динамика экспрессии ССЯ5 моноцитами у одного из пациентов в течение недели после увеличения дозы аторвастатина с 20 мг/сут до 80 мг/сут.

Рис.15 Экспрессия ССЯ5 моноцитами на фоне терапии аторвастатином 20 мг/сут и через 7 суток после увеличения дозы аторвастатина до 80 мг/сут

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Согласно современным представлениям, АС представляет собой хроническое вялотекущее воспалительное и аутоиммунное заболевание артериальной стенки, стимулируемое различными факторами риска, преимущественно нарушением липидного обмена [217, 265, 277]. Такая концепция атерогенеза отражает тесную взаимосвязь между маркерами воспаления в крови и традиционными факторами риска развития АС.

Наиболее изученным среди растворимых маркеров воспалительной реакции при АС является вчСРБ, который рассматривается как самостоятельный прогностический фактор риска развития ССО [177, 246, 353]. К настоящему моменту накоплено достаточное количество данных, свидетельствующих о том, что СРБ является не только маркером воспалительной реакции, но и непосредственным участником атерогенеза, особенно на начальной его стадии: способствует активации комплимента, моноцитов, стимуляции экспрессии молекул адгезии, Е-селектина и МСР-1 эндотелиальными клетками, а также ИЛ-ip и ФНО моноцитами, участвует в процессе связывания и модификации ЛПНП [46, 55, 149, 230, 316, 363]. Имеются данные о прокоагулянтном действии СРБ [70, 349]. Кроме того, было установлено, что СРБ принимает участие в регуляции действия рецепторов ангиотензина-1 [338], тем самым оказывая влияние на процессы синтеза NO, миграции и пролиферации ГМК, формирования неоинтимы, регуляции сосудистого тонуса [328, 329]. СРБ способствует усилению активности ММР-1, увеличивая уязвимость АСБ [352]. Таким образом, СРБ по праву считают не просто маркером воспалительной реакции, но и «усилителем» (amplifier) воспаления [358].

В 2003 году Американская Ассоциация кардиологов (AHA) предложила использовать вчСРБ как один из основных предикторов ССЗ, ориентируясь на следующие значения вчСРБ в крови: <1 мг/л - риск низкий, 1-3 мг/л - риск средний, >3 мг/л - риск высокий [240]. По результатам исследований AFCAPS/TexCAPS и JUPITER нам известно, что значение концентрации вчСРБ

в крови может быть эффективным независимым ориентиром при оценке риска ССЗ у практически здоровых лиц без дислипидемии и при определении показаний к статинотерапии.

В литературе описано, что субклиническое воспаление, проявляющееся повышенным содержанием вчСРБ в крови, перед проведением КС ассоциировано с риском тромбоза стента и повторных сердечно-сосудистых событий [228, 229, 337]. Статинотерапия значительно снижает риск развития основных неблагоприятных коронарных событий у пациентов с повышенным уровнем вчСРБ, перенесших КС, за счет предотвращения влияния воспаления на ускоренное прогрессирование АС [336]. Одним из первых исследований, продемонстрироваших взаимосвязь концентрации вчСРБ в крови с прогрессированием АС в течение 2 лет, стало исследование ASAP, также показавшее преимущество интенсивной терапии статинами [325]. Экспериментальные исследования на животных показали, что благоприятный эффект статинов на сердечно-сосудистую систему может со временем ослабевать, в то время как повышение дозы статинов способно существенно усиливать их протективные свойства в условиях острой ишемии или при реперфузии тканей [201].

Дозозависимое влияние аторвастатина на содержание вчСРБ в крови пациентов со стабильной ИБС было продемонстировано в ряде известных РКИ, например, в САР и REVERSAL [47, 222], которые, однако, не дают ответа на вопрос о возможностях интенсивной терапии аторвастатином у пациентов, уже получающих этот препарат в стандартной дозе. Ведь, как известно, абсолютное большинство пациентов с диагностированной ИБС, имеющих показания для планового КС, находятся на статинотерапии. Также на данный момент литература не располагает сведениями об оптимальных сроках проведения интенсивной терапии статинами, в результате которой происходит значимое снижение концентрации воспалительных маркеров в крови.

Изучение динамики воспалительных биомаркеров при КС и оценка их прогностического значения имеют большое значение для проведения более эффективного персонализированного вмешательства [147].

Первый этап настоящей работы включал в себя изучение влияния высокой дозы аторвастатина на содержание в крови воспалительных маркеров (вчСРБ, фибриногена, ММР-2, ММР-9, Т1МР-2) в различные сроки до и после КС. Нам удалось впервые продемонстрировать, что в относительно сжатые сроки (7 суток) у больных со стабильной стенокардией при увеличении дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут происходит значимое снижение концентрации вчСРБ и ММР-2 в крови. После выполнения КС на фоне продолжающейся терапии высокой дозой аторвастатина на протяжении 3 месяцев концентрация вчСРБ существенно не менялась, однако после уменьшения дозы аторвастатина с 80 мг/сут до исходной (20-40 мг/сут) в течение 3 месяцев отмечалось статистически значимое повышение содержания вчСРБ, и в дальнейшем в этой группе пациентов концентрация вчСРБ в крови существенно не изменилась.

По результатам повторной КАГ через 12 месяцев после КС мы исследовали частоту развития следующих эндоваскулярных событий: рестенозирование стентированного участка сосуда на 50% более от просвета сосуда, прогрессирование коронарного АС на участках артерий, не подвергавшихся КС, на 30% и более от исходного значения стеноза, и необходимость проведения повторной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда. По результатам настоящего исследования группы больных по частоте указанных событий были сопоставимы, поэтому изучение прогностической значимости основных исследуемых биохимических параметров проводилось в объединенной группе больных, которым была выполнена контрольная КАГ через 12 месяцев (п=60).

Причиной всех случаев повторной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда в нашем исследовании явилось увеличение степени ранее отмеченного стеноза на 30% и более. Рестеноз не являлся поводом для повторных вмешательств у наших пациентов. Это согласуется с данными Adlam с соавт., показавшими на 10509 больных, перенесших первичное КС, что прогрессирование АС является причиной повторных реваскуляризаций миокарда в 2 раза чаще, чем рестеноз стента [27].

Одним из важных результатов нашей работы явилось выявление значения вчСРБ более 2,5 мг/л непосредственно перед процедурой КС в качестве фактора, ассоциированного с повышенным риском прогрессирования АС в неподвергавшихся стентированию сегментах коронарного русла, а также необходимостью выполнения повторной реваскуляризации миокарда в течение 12 месяцев после вмешательства. Таким образом, мы показали, что прогностическую значимость в отношении прогрессирования АС, являющегося основной причиной повторных реваскуляризаций миокарда, имеет не сам факт существенного снижения содержания вчСРБ в крови перед КС, а достижение предпроцедурной концентрации вчСРБ в крови менее 2,5 мг/л.

О том, что предроцедурный воспалительный статус предсказывает ранние и поздние неблагоприятные исходы после КС, известно из целого ряда исследований [50, 78, 79, 337]. Также из литературных данных известно, что предварительная высокодозовая терапия статинами перед КС связана с уменьшением риска перипроцедурного повреждения миокарда и с ослаблением воспалительного ответа [180, 235, 236]. Хотя механизмы действия высоких доз статинов перед КС, лежащие в основе ранних защитных эффектов в отношении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, остаются не до конца изученными, преимущество интенсивной предпроцедурной статинотерапии, по всей видимости, связано с такими плейотропными эффектами статинов, как

противовоспалительное и антитромбоцитарное действие, улучшение эндотелиальной функции и стабилизация АСБ [339].

Результаты нашего исследования согласуются с данными Zairis с соавт. о том, что повышенный уровень СРБ в плазме может идентифицировать пациентов с высоким риском развития быстрого прогрессирования коронарного АС, определяемого как возникновение нового стенотического поражения КА или увеличение уже имеющегося стеноза >25% от исходного значения в течение 6 месяцев [361]. В проспективном исследовании Park с соавт. с участием 2849 пациентов было показано, что после КС в среднем за 2,2 года наблюдения пациенты с высокой предпроцедурной концентрацией вчСРБ в крови (>3 мг/л) достоверно чаще достигали конечной точки, определяемой как нефатальный ИМ, тромбоз стента, инсульт, смерть от любых причин [227].

В нашем исследовании на фоне увеличения дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут в течение 7 суток происходило значимое снижение содержания в крови общего холестерина и ХС ЛПНП, в отличие от группы пациетов, постоянно получавших стандартную дозу аторвастатина. Однако это не имело существенного прогностического значения в отношении развития обозначенных эндоваскулярных событий при контрольной КАГ через 12 месяцев. Обращало внимание, что у пациентов подгруппы повторной эндоваскулярной реваскуляризации миокарда непосредственно перед плановым КС имело место неблагоприятное сочетание повышенного содержания в крови ХС ЛПНП и вчСРБ в сравнении с другими подгруппами больных. Однако по результатам ROC-анализа мы определи, что наибольшее прогностическое значение в данной подгруппе больных имеет именно предпроцедурная концентрация вчСРБ.

Ключевым моментом во взаимосвязи между СРБ, липидами и атеросклеротическим процессом считают участие СРБ в опсонизации частиц модифицированных ЛПНП с последующим их захватом макрофагами [20].

Гипотеза о роли окисленных ЛПНП в инициации воспалительного звена атерогенеза получила очередное подтверждение на значительной по объему выборке в РКИ PRINCE (Pravastatin Influence C-reactive protein Evaluation). В этом исследовании с участием 2884 больных с повышенной концентрацией СРБ в крови было продемонстрировано, что наибольшее уменьшение содержания этого воспалительного маркера отмечено при максимальном снижении концентрации атерогенных фракций липопротеидов [29]. Однако в мировой литературе однозначных данных о корреляционной взаимосвязи между концентрацией вчСРБ и ХС ЛПНП в крови пациентов с ИБС не представлено. Так, Tracy с соавт. пришли к выводу, что повышение уровня вчСРБ не всегда коррелирует с уровнем ХС ЛПНП [317]. В своем исследовании Muhlstein с соавт. показали, что у больных ИБС (n=2924) исходное значение концентрации холестерина не оказывало влияния на прогноз заболевания [211]. В другой работе, выполненной Gomez-Geruque JA с соавт., у пациентов на фоне терапии аторвастатином в обычной дозе, снижение уровня СРБ не коррелировало со снижением общего холестерина и ХС ЛПНП, но было ассоциировано со снижением триглицеридов [102]. Примечательно, что в РКИ PROVE-IT TIMI-22 у пациентов с ЧКВ по поводу ОКС, рандомизированных в группы терапии аторвастатином 80 мг/сут или умеренной терапии правастатином, по истечению периода наблюдения (2 года) наибольшее снижение риска развития ССО отмечалось при достижении «двойной» цели лечения - уровня ХС ЛПНП менее 2 ммоль/л и уровня вч СРБ менее 2 г/л [52].

Механизм противовоспалительного действия статинов в настоящее время продолжает оставаться предметом дискуссий, но большинство исследователей сходятся во мнении, что противовоспалительный эффект статинов может способствовать улучшению сердечно-сосудистого прогноза пациентов, независимо от липидоснижающего действия этой группы препаратов [324]. Несмотря на то, что в настоящее время главным ориентиром

эффективности проводимой терапии статинами служит содержание ХС ЛПНП в крови, определение концентрации вчСРБ может оказаться более прогностически значимым.

В нашем исследовании среди пациентов, прошедших контрольную КАГ через 12 месяцев после КС, рестеноз был выявлен у 13% больных, что согласуется с данными литературы по частоте развития рестенозов после имплантации СЛП [298]. Внедрение в практику с 2002 года СЛП значительно снизило частоту рестенозов по сравнению с имплантацией ГМС, однако это полностью не решило проблему [209, 322]. Как известно, рестеноз представляет собой постепенное сужение просвета стентированного участка сосуда в результате неоинтимальной гиперплазии за счет пролиферации ГМК сосудов. Имплантация стента вызывает механическое повреждение артериальной стенки, что приводит к местной воспалительной реакции [348]. Инициация системной воспалительной реакции проявляется в течение нескольких минут после КС повышением системных маркеров воспаления, таких как ИЛ-6, ФНО и ИНФ-у. В печени стимулируется выработка острофазовых белков, таких как СРБ и сывороточный амилоидный протеин А (САА), концентрация которых быстро увеличивается в кровотоке, и которые могут непосредственно усиливать местную реакцию на воспалительный стимул [186, 204]. После КС пик подъема ИЛ-6 обычно приходится на 48 ч, а СРБ - на 3-и сутки после вмешательства. Однако предпроцедурные концентрации СРБ и ИЛ-6 не связаны с риском рестенозирования [100, 283]. В своем исследовании мы показали, что вероятность развития рестеноза стента не ассоциирована с содержанием вчСРБ в крови перед плановым КС у больных со стабильной стенокардией напряжения. При этом мы выявили, что увеличение концентрации вчСРБ в крови на 0,9 мг/л и более через 1 месяц после КС по сравнению с ее предпроцедурным значением сопряжено с развитием рестеноза.

В нашем исследовании всем пациентам имплантировались стенты второго поколения, покрытые эверолимусом. Эверолимус (C53H83NO14) представляет собой полусинтетическое производное макролидного иммунодепрессанта рапамицина (сиролимуса), который применялся в стентах первого поколения. Было показано, что эверолимус является мощным иммуносупрессором и ингибирует пролиферацию сосудистых ГМК [279, 280]. В основе его иммуносупрессивного действия лежит молекулярный механизм ингибирования внутриклеточного сигнального пути, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами, что аналогично молекулярному механизму действия сиролимуса [104]. Эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12, затем этот комплекс «эверолимус -FKBP12» связывается с FRAP ^КВР12-рапамицин-ассоциированный белок), представляющим собой регуляторный белок, который через фосфорилирование р70 S6 киназы контролирует метаболизм и пролиферацию клеток. Ингибирование FRAP приводит к остановке клеточного цикла на стадии G1 [44, 54, 193, 335]. Эффективность технологии применения СЛП основана на местной доставке и модулированном высвобождении цитотоксических лекарств на поврежденную при эндоваскулярном вмешательстве сосудистую стенку с целью ингибирования неоинтимальной гиперплазии, и контроль кинетики высвобождения лекарства является значительным фактором для предотвращения рестеноза. Эверолимус по сравнению с сиролимусом является более липофильным, поэтому скорость его высвобождения и степень абсорбции выше. Лекарственная матрица полимера стента содержит 100 мг эверолимуса на 1 кв. см площади стента. При этом около 80% эверолимуса высвобождается в течение 30 дней после имплантации такого стента, а через 120 дней после КС эверолимус не обнаруживается [105, 355]. Таким образом, выявленное нами через 1 месяц после КС увеличение концентрации вчСРБ на

0,9 мг/л и более по сравнению с предпроцедурным содержанием вчСРБ в крови пациентов со стабильной стенокардией напряжения может являться следствием затянувшейся воспалительной реакции после эндоваскулярного вмешательства. Взаимосвязь длительности воспалительного ответа после КС с риском развития рестеноза, по всей видимости, может быть обусловлена кинетикой высвобождения эверолимуса из стента.

Известно, что неблагоприятное действие MMPs при КС заключается в деградации внеклеточного матрикса за счет разрушения его компонентов и в ремоделировании сосудистой стенки [9]. В ряде исследований, в том числе и на экспериментальных моделях, было показано снижение содержания MMFs в крови на фоне приема аторвастатина [88, 103, 141, 184, 245].

Зафиксированное нами при увеличении дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут значимое снижение концентрации ММР-2 в крови в течение 7 суток сохранялось и в течение первого месяца после КС, затем к 3 месяцу наблюдения концентрация ММР-2 в крови восстанавливалась до исходных значений и в дальнейшем существенно не менялась даже при уменьшении максимальной суточной дозы аторвастатина до 20-40 мг/сут. Наш результат отчасти созвучен данным исследования Shirakabe с соавт, в котором на примере больных с острой сердечной недостаточностью было показано значимое снижение концентрации ММР-2 в крови в течение трех дней терапии аторвастатином в дозе 10-20 мг/сут в сравнении с группой пациентов, не получающих статины [292].

В исследовании Liu с соавт. в течение 7 суток терапии аторвастатином 40 мг/сут, в отличие от группы пациентов, получающих аторвастатин 20 мг/сут, было отмечено значимое снижение в крови концентрации ММР-9, но не ММР-2 [183]. Однако в нашей работе на фоне приема стандартной и максимальной суточной доз аторвастатина существенной динамики содержания в крови ММР-9 и TIMP-2 за все время наблюдения не отмечено, что ввиду малой выборки

больных (n=15), у которых мы проводили исследование этих маркеров, требует подтверждения в более крупных работах. Полученные нами результаты согласуются с данными Shi с соавт., показавшими на примере культуры ГМК сосудов крысы дозозависимое уменьшение розувастатином аномального продуцирования и активации ММР-2, индуцированных гомоцистеином, в то время как на продуцирование TIMP-2 розувастатин влияния не оказывал [291].

По причине малой выборки пациентов, в крови которых проводилось исследование содержания ММРs, мы не ставили перед собой задачу оценить вклад выявленного снижения концентрации ММР-2 перед КС при увеличении дозы аторвастатина до 80 мг/сут для годового прогноза в отношении изучаемых эндоваскулярных событий. Тем не менее, в плане прогностического значения определения концентрации в крови MMPs и их тканевых ингибиторов при стабильном течении атеросклеротического процесса весьма интресными представляются результаты экспериментального исследования Moustardas c соавт., в котором на 40 самцах apoE - / - мышей изучали дополнительные эффекты аторвастатина на состав и стабильность АСБ. Мыши в течение 16 недель содержались на диете с высоким содержанием жиров. После этого, при сохранении этой диеты, они были рандомизированы на четыре группы: группа контроля, группа терапии аторвастатином (10 мг/кг /сут), группа тренировок на беговой дорожке, и группа лечения аторвастатином вкупе с физическими нагрузками. За время развития и прогрессирования атеросклеротического процесса наблюдалось увеличение содержания в крови MMP-2,3,8,9 во всех группах. Через 8 недель наблюдения было выявлено, что в группах с применением аторвастатина оказалась наименьшая степень стеноза сосудов, при этом АСБ содержали больше коллагена и эластина, также в АСБ отмечалось меньшее содержание MMPs, TIMP-2 и макрофагов, а в группе аторвастатина и физической нагрузки отмечалось еще и повышенное содержание TIMP-1 в пределах атеросклеротического поражения.

Концентрации вышеуказанных маркеров увеличивались в крови при развитии АС, но после начала лечения аторвастатином более не менялись соответственно изменению их содержания в АСБ. На основании этого авторы исследования заключили, что повышенные в крови концентрации ММР-2, -3, -8 -9, а также Т1МР-1 и Т1МР-2, являясь маркерами АС, не коррелируют с их соответствующими концентрациями внутри АСБ на фоне статинотерапии и не могут служить маркерами для оценки улучшения течения либо прогрессирования атеросклеротического процесса [210].

Потенциальный молекулярный механизм действия статинов в отношении секреции и активации ММРб был описан в исследовании Sasidhar с соавт., которые изучали роль статинов в ингибировании моноцитарной дифференцировки и связанного с этим процесса секреции ММРб посредством модуляции CD147. СЭ147 способствует секреции и активации ММРб и активируется во время дифференцировки макрофагов, однако молекулярные функции CD147 зависят от его статуса гликозилирования: высокогликозилированные формы CD147 индуцируют ММРб, тогда как низкогликозилированные формы ингибируют активацию ММРб. Статины, блокируя синтез мевалоната, тем самым ингибируют мевалонат-зависимые пути, включая изопренилирование, ^гликозилирование и синтез холестерина. В результате статины индуцировали сдвиг в состоянии ^гликозилирования CD147 из его высокогликозилированной формы в низкогликозилированную форму, что сопровождалось снижением синтеза и функциональной активности ММР-2 и ММР-9 [276].

Роль фибриногена в прогрессировании АС заключается в опосредованном действии на адгезию лейкоцитов, пролиферацию ГМК, в агрегации тромбоцитов и увеличении вязкости крови [33, 113]. В крупном мета-анализе, включившем 154 211 пациентов из 31 РКИ, была показано, что повышенное содержание фибриногена связано с риском ИБС, инсульта, сердечно-

сосудистой смерти [89]. В исследовании с участием 4748 пациенов, как получавших, так и не получавших статинотерапию, была установлена взаимосвязь повышенной концентрации фибриногена в крови с уровнями атерогенных фракций липидов крови и тяжестью коронарного АС, оцениваемого при КАГ по Gensini Score [362]. Известно, что статины ослабляют активацию фибриногена, фактора V, фактора XIII и протромбина [320], в дополнение к ингибированию агрегации тромбоцитов [38]. В настоящей работе мы не отметили значимой динамики содержания фибриногена в предпроцедурном периоде и в последующие сроки наблюдения после КС на фоне различных доз аторвастатна в обеих группах, что созвучно с данными исследования Joukhadar с соавт., в котором у пациентов с гипирхолестеринемией на протяжении 3 месяцев терапии аторвастатитин (p = 0,48) и правастатин (p = 0,15) не оказали существенного влияния на содержание фибриногена в крови, в отличие от симвастатина, эффект которого на концентрацию фибриногена был более выраженным (p = 0,005). Дозы этих статинов были сопоставимы по степени снижения холестерина крови [139]. Значительно более выраженное влияние на концентрацию фибриногена в крови по сравнению со статинами оказывают фибраты (безафибрат и фенофибрат), что было установлено в мета-анализе 22 исследований [274].

В 2006 году был опубликован отчет NLA о безопасности применения статинов, который подтвердил, что все статины на фармацевтическом рынке, в том числе аторвастатин, обладают сходным профилем безопасности с низкой вероятностью побочных эффектов. Более того, эксперты NLA считают, что нет необходимости мониторировать уровень печеночных трансаминаз у больных, получающих статины [5]. В отношении применения аторвастатина в дозе 80 мг/сут высокий профиль безопасности, сопоставимый с умеренной гиполипидемической терапией, был продемонстрирован в абсолютном большинстве крупных РКИ [36, 135, 167, 241, 287, 288, 290].

Косвенным результатом нашей работы стало выявление к концу 3-го месяца терапии аторвастатином в дозе 80 мг/сут значимого повышения содержания глюкозы в крови пациентов по сравнению с уровнем гликемии до включения в исследование. Действительно, в результате мета-анализа на основании 29 исследований, включавших в общей сложности 163039 пациентов, среди которых 141863 больных не имели СД, было показано, что статины как класс лекарственных препаратов увеличивают вероятность развития СД на 12%. При этом наибольший риск развития СД был связан с приемом высоких доз аторвастатина [311]. Установлено, что полиморфизм генов, обуславливающий редукцию функции ГМГ-КоА-редуктазы, связан с увеличением массы тела, инсулинорезистентностью и развитием СД. Было обнаружено вызываемое статинами нарушение передачи сигналов инсулина, снижение дифференцировки адипоцитов, снижение секреции инсулина поджелудочной железой [261]. В ряде исследований была показана достоверная прямая связь между дозой аторвастатина и уровнем гликированного гемоглобина, а также обратная связь с чувствительностью тканей к инсулину [156, 157]. Так, частота развития СД 2 типа была выше у пациентов на фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [256]. Важно отметить, что у пациентов группы высокого риска на фоне приема статинов СД диагностируется лишь на 2-4 месяца раньше, чем у них был бы выявлен СД при отсутствии терапии статинами [261]. Не смотря на достаточное количество данных о неблагоприятном влиянии статинотерапии на углеводный обмен, в NLA пришли к выводу, что эффективность терапии статинами в отношении риска развития ССО существенно перевешивает риск развития СД [191]. Выявленное в нашей работе повышение концентрации глюкозы в крови у пациентов из группы терапии аторвастатином 80 мг/сут носило доброкачественный характер: никому из больных не был поставлен диагноз впервые выявленного СД 2 типа, а также

у пациентов с ранее диагностированным СД 2 типа не отмечалось ухудшения течения этого заболевания.

В последнее время все больший интерес исследователей вызывает вопрос изучения состояния клеточного (эффекторного) и регуляторного звеньев иммунитета при ИБС. Известно, что лимфоциты регулируют выраженность воспаления в артериальной стенке, и, таким образом, вовлечены в процессы инициации и прогрессирования атеросклероза. Т-рег являются основной субпопуляцией лимфоцитов, осуществляющей гомеостаз иммунной системы за счет супрессорной активности по отношению к другим клеткам, в том числе эффекторным Т-лимфоцитам [192]. Т-рег, взаимодействуя с другими субпопуляциями лейкоцитов в очаге воспаления, оказывают выраженное противовоспалительное действие [367].

На сегодняшний день активно изучается роль Т-рег в прогрессировании АС различных сосудистых бассейнов. Известно, что низкие уровни циркулирующих Т-рег ассоциированы с многососудистым атеросклеротическим поражением коронарных артерий у больных стабильной ИБС [243]. Также показана взаимосвязь иммунного дисбаланса, протекающего с подавлением регуляторного звена лимфоцитов, с прогрессирующим и нестабильным течением ИБС [243, 350]. Многочисленными исследованиями подтверждено уменьшение содержания Т-рег в кровотоке при ОКС по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией и субъектами с интактными коронарными артериями [178, 205, 364, 365].

Т-рег способны оказывать противовоспалительное и антиатерогенное действие, что было продемонстрировано в экспериментальных моделях у животных [192, 305]. Механизмы реализации противовоспалительной активности Т-рег при АС, по всей видимости, носят комплексный характер: данная субпопуляция клеток секретирует противовоспалительные цитокины [65, 67, 305], может снижать локальную концентрацию ИЛ-2, необходимого

для реализации активности эффекторных клеток [77], препятствовать реализации цитолитической активности КЫК - клеток [53], воздействовать на моноциты и макрофаги [301, 314].

Известно, что одним из эффектов статинов является ингибирование дифференцировки и активации провоспалительных и проатерогенных лимфоцитов (Т-хелперы 17) и с параллельной стимуляцией образования Т-рег [203, 319]. На фоне приёма статинов отмечено не только увеличение количества циркулирующих Т-рег [127, 262], но и содержание Т-рег в АСБ [200].

При выполнении второго этапа настоящего исследования мы продемонстрировали значимое повышение содержания Т-рег в крови пациентов со стабильной стенокардией на фоне короткого курса интенсивной терапии аторвастатином 80 мг/сут, что отражает дозозависимый эффект препарата и открывает возможности дальнейшего изучения иммуномодулирующих свойств статинов, в особенности с учетом потенциальных различий в зависимости от химических свойств молекул препаратов, присутствующих в настоящей клинической практике.

В исследовании Mausner-Fainberg с соавт. была показана способность аторвастатина в дозе 10 мг/сут на протяжении 4-8 недель приема достоверно повышать количество Т-рег в периферической крови, что авторы рассматривают как один из возможных механизмов иммуномодулирующего действия данного препарата [195]. Rodríguez-Perea с соавт. получили аналогичные данные в отношении ловастатина в дозе 40 мг/сут [262]. Возможно, влияние статинов на соотношение различных про- и противовоспалительных субпопуляций лимфоцитов вносит свой вклад в реализацию антиатерогенного эффекта этой группы препаратов.

В нашем исследовании небольшое количество пациентов в группе не позволяет анализировать зависимость между содержанием в крови Т-рег и

годовым клиническим прогнозом, для этого требуются отдельные исследования, большие по объему и более длительные по продолжительности наблюдения.

Поскольку Т-рег имеют решающее значение для поддержания иммунной толерантности и иммунного гоместаза, то активно изучается роль этой субпопуляции не только при АС, но и в борьбе с аллергическими заболеваниями, в частности, с бронхиальной астмой аллергического генеза [250]. Было показано, что повышение доли Т-рег в периферической крови обратно коррелирует со степенью тяжести идиопатического фиброза легких [123]. Функциональный или миграционный дефицит Т-рег быд выявлен при аутоиммунных заболеваниях - рассеянном склерозе и миастении [71]. Однако в онкологии Т-рег играют отрицательную роль, поскольку подавляют эффекторные Т-клетки, препятствуя иммуноопосредованному уничтожению рака, и снижают эффективность иммунотерапевтических подходов в лечении, поэтому на экспериментальных моделях проводят исследования, связанные с изучением методов регуляции или истощения этой клеточной субпопуляции [269]. Пациенты с высокой плотностью Т-рег в строме опухоли имеют худший прогноз [340]. Следует подчеркнуть, что в нашей работе одним из критериев невключения в исследование являлось наличие у пациента какого-либо онкологического процесса.

Данные о влиянии статинов на фенотип моноцитов и на экспрессию рецепторов хемокинов лейкоцитами единичны. В культуре макрофагов человека было показано, что статины (симвастатин) способны мевалонат-зависимым путем подавлять экспрессию ряда хемокинов и хемокиновых рецепторов, включая CCR2 и CCR5 [327]. Аналогичное действие статинов было выявлено в культуре CD4+Т-лимфоцитов, где ловастатин, мавастатин и симвастатин снижали экспрессию клетками CCL5 и CX3CR1 [213]. Однако эти данные пока не нашли однозначного подтверждения в исследованиях in vivo.

Так, было выявлено, что у больных с ИБС по сравнению с донорами без признаков заболевания имеет место повышенное содержание мРНК рецепторов CCR1, CCR2 и CCR5 в лизатах мононуклеарных лейкоцитов, а прием пациентами в течение 6 месяцев аторвастатина (80 мг/сут) или симвастина (20 мг/сут) сопровождается снижением содержания мРНК CCR1 и CCR2, но не CCR5 [334]. По данным Higuita с соавт., ловастатин (40 мг/сут) или аторвастин (20 мг/сут) при приеме в течение 45 суток не влияют на экспрессию CCR5 и CXCR4 лимфоцитами доноров [117].

В данном исследовании мы не выявили существенного влияния интенсивной терапии аторвастатином 80 мг/сут в течение 7 суток на субпопуляционный состав моноцитов, что также может объясняться малочисленностью групп. Однако было отмечено снижение экспрессии рецептора CCR5 моноцитами крови у больных, принимавших аторвастатин 80 мг/сут. Снижение экспрессии данных рецепторов может отражать подавление способности клеток к миграции в очаг воспаления, в том числе в АСБ. Также на фоне терапии аторвастатином 80 мг/сут в течение 7 суток нам не удалось выявить статистически значимого снижения экспрессии CX3CR1 моноцитами. Вероятно, для достижения существенного снижения уровня экспрессии CX3CR1 требуется более продолжительная высокодозовая терапия аторвастатином. Так, в исследовании Damas с соавт. было показано, что терапия аторвастатином 80 мг/сут в течение 6 месяцев приводит к снижению содержания в крови фракталкина и уровня экспрессии его рецептора [69].

Современный взгляд на АС, включающий в себя активную и сложную роль воспаления, закономерно вызывал вопрос о том, могут ли противовоспалительные препараты стать новым средством лечения. Интерес вызывали лекарственные средства, патогенетически воздействующие на процессы воспаления. Доказанное уменьшение концентрации СРБ под действием кортикостероидов стало предпосылкой для проведения РКИ MUNA

(Methylprednisolone in UNstable Angina), посвященного изучению эффективности применения короткого (в течение 48 ч) курса метилпреднизолона у больных ОКС и с высоким уровнем СРБ. В результате было показано, что несмотря на значительное снижение содержания СРБ в крови (в среднем на 2,6 мг/л), частота достижения конечных точек (рецидив стенокардии во время пребывания в стационаре, обнаружение немой ишемии миокарда при суточном мониторировании ЭКГ, повторная госпитализация в связи с ОИМ или нестабильной стенокардией, и необходимость в экстренной реваскуляризации в течение 30 дней) больными, получавшими метилпреднизолон, была выше более чем на 10% [39]. Таким образом, несмотря на убедительную роль воспаления в патогенезе АС и ССО, для больных ИБС является целесообразным назначение не каждого противовоспалительного препарата. Фокус интересов недавних исследований, связанных с АС и ИБС, постепенно смещается от СРБ вверх по лестнице воспалительного каскада к ИЛ-6 и ИЛ-1. В частности, в литературе обсуждаются клинические испытания с участием ананкиры - антагониста рецепторов ИЛ-1, тоцилизумаба - блокатора рецепторов ИЛ-6, канакинумаба -человеческого моноклонального антитела к ИЛ-ip, а также альтернативных противовоспалительных средств, активных в отношении системы СРБ/ИЛ-6/ИЛ-1, в том числе, низкодозированный метотрексат и колхицин [253, 257].

Анализ многочисленных работ показал, что благотворное влияние статинов на прогноз пациентов с ИБС обусловлено не только их липидоснижающим действием и противовоспалительным эффектом, но и другими множественными плейотропными эффектами, в частности, иммуномодулирующим действием, улучшением эндотелиальной функции сосудов, антиишемическими, антиагрегантными и даже антиаритмическими свойствами [41, 43, 59, 143, 158, 165, 270, 272, 273]. Это объясняет, почему статины уже долгое время остаются одними из самых перспективных

препаратов для лечения больных с АС, а молекулярные механизмы их плейотропных эффектов до сих пор продолжают активно изучаться. Создаются более новые статины, такие как питавастатин, характеризуемый дозозависимым снижением ХС ЛПНП в меньших дозах, чем другие статины, большим увеличением ХС ЛПВП, и меньшим риском развития СД [57]. А также активно изучается роль статинотерапии не только у больных с ИБС, но и при аутоиммунных заболеваниях [276], при реноваскулярной гипертензии [103], при онкологических заболеваниях [25], при эмфиземе легких in vivo [199] и др. Статины обладают способностью улучшать выживаемость реципиентов после трансплантации сердца [152], снижать смертность при почечной недостаточности на конечной стадии [284]. Обсуждается роль статинов в снижении распространенности болезни Альцгеймера [137]. Всё это потенциально способствует увеличению терапевтических целей применения статинов и расширению показаний для их назначения. А значит, исследования с участием статинов еще достаточно долго будут сохранять актуальность для медицинской науки.

Полученные нами результаты могут послужить основой для последующих перспективных исследований и ориентиром для разработки алгоритма медикаментозного ведения пациентов до и после КС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное нами исследование способствует более глубокому пониманию особенностей воспалительного и иммунного статусов на фоне применения высоких доз аторвастатина. Впервые продемонстрирован быстрый (в пределах 7 суток) противовоспалительный эффект аторвастатина в дозе 80 мг/сут у больных, ранее получавших этот препарат в дозе 20-40 мг/сут. Также впервые было показано повышение содержания Т-рег в крови больных и увеличение экспрессии CCR5 моноцитами в течение 7 суток на фоне увеличения дозы аторвастатина, что может вносить свой вклад в дозозависимое противовоспалительное и антиатерогенное действие этой группы препаратов. Для определения диагностической и прогностической значимости данных параметров требуются дополнительные исследования, более крупные по объему выборки больных и более длительные по наблюдению.

Изучение влияния аторвастатина при повышении его стандартной дозы до максимальной суточной на содержание растворимых маркеров воспаления и показатели клеточного иммунитета в крови больных стабильной стенокардией напряжения перед проведением КС может позволить оптимизировать предпроцедурную подготовку пациентов к плановому вмешательству. Выявленное нами увеличение концентрации вчСРБ в крови через 1 месяц после КС на 0,9 мг/л и более по сравнению с предпроцедурной концентрацией вчСРБ, вероятно, является следствием затянувшейся воспалительной реакции после эндоваскулярного вмешательства, и повышает риск рестенозирования в течение 12 месяцев после процедуры. В отношении риска прогрессирования АС и проведения повторной реваскуляризации миокарда наибольшая прогностическая значимость среди различных факторов риска принадлежит предпроцедурной концентрации вчСРБ. Для окончательного установления диагностической ценности определения концентраций вчСРБ перед КС и через месяц после вмешательства требуется проведение дальнейших исследований.

ВЫВОДЫ

1. Увеличение дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут у пациентов со стабильной стенокардией напряжения на протяжении 7 суток перед коронарным стентированием сопряжено со значимым снижением концентраций вчСРБ и ММР-2 в крови. Последующее уменьшение дозы аторвастатина с 80 мг/сут до 20-40 мг/сут у пациентов, перенесших плановое коронарное стентирование, сопрядено со значимым повышением содержания вчСРБ в крови в течение последующих 3 месяцев.

2. Увеличение дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут в течение 7 суток приводит к существенному снижению содержания общего холестерина и ХС ЛПНП в крови больных хронической ИБС.

3. Увеличение дозы аторвастатина с 20-40 мг/сут до 80 мг/сут в течение 3 месяцев сопряжено со значимым повышением содержания глюкозы в крови больных хронической ИБС, перенесших коронарное стентирование.

4. Значение концентрации вчСРБ в крови > 2,5 мг/л непосредственно перед коронарным стентированием сопряжено с повышенной вероятностью прогрессирования атеросклероза коронарных артерий и необходимостью повторной реваскуляризации миокарда в течение года после вмешательства у больных хронической ИБС.

5. Пациенты с хронической ИБС, в крови которых содержание вчСРБ через 1 месяц после коронарного стентирования превышает предпроцедурную концентрацию вчСРБ на 0,9 мг/л и более, имеют повышенный риск рестеноза в течение года после вмешательства.

6. У пациентов со стабильной стенокардией напряжения увеличение дозы аторвастатина с 20 мг/сут до 80 мг/сут в течение одной недели приводит к значимому повышению количества циркулирующих в крови регуляторных Т-лимфоцитов и снижению уровня экспрессии рецепторов CCR5 на поверхности моноцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения годового ангиографического прогноза после коронарного стентирования у больных стабильной ИБС целесообразно определять содержание вчСРБ в крови до проведения вмешательства и через месяц после него.

2. Пациентам со стабильной стенокардией напряжения, имеющим показания для планового коронарного стентирования, в случае значения предпроцедурной концентрации вчСРБ в крови > 2,5 мг/л рекомендовано увеличение стандартной дозы аторвастатина до его максимальной суточной дозы в течение 7 суток в качестве медикаментозной подготовки к вмешательству.

3. Результаты настоящей работы могут послужить основой для последующих перспективных исследований и ориентиром для разработки алгоритма медикаментозного ведения пациентов до и после коронарного стентирования.

4. Выявление возможности быстрого повышения содержания в крови регуляторных Т-лимфоцитов и снижения экспрессии ССR5 моноцитами на фоне интенсивной терапии аторвастатином является весьма актуальным для углубления представлений об антиатерогенном действии статинов. Рекомендуется проведение дальнейших перспективных исследований для определения роли указанной лимфоцитарной субпопуляции и хемокинового рецептора в отношении ангиографического прогноза при коронарном стентировании.

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арефьева Т.И., Потехина А.В. Клетки иммунной системы и атеросклероз. Перспективы иммунотропной терапии ИБС. Руководство по кардиологии под редакций Е.И. Чазова. Практика, 2014; Том 1:275-87.

2. Арефьева Т.И., Филатова А.Ю., Потехина А.В., Щинова А.М. Иммунотропные эффекты и предполагаемые механизмы действия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазы. Биохимия, 2018; 83(8): 1111-29.

3. Аронов М.Д., Лупанов В.П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии, 2011; №1:46-53.

4. Арутюнов Г.П., Карцева Т.П., Воеводина Н.Ю. и др. Влияние агрессивной терапии симвастатином у больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечно-сосудистые исходы (ЛАОКООН), пилотное рандомизированное исследование. Тер. архив, 2005; 9:53-60.

5. Беленков Ю.Н., Сергеенко И.В., Лякишев А.А., Кухарчук В.В. Статины в современной кардиологической практике. М., 2007; 64:17-31.

6. Белова Л.А. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов. Биохимия, 1997; 62(6): 659-68.

7. Вельков В.В. С-реактивный белок - в лабораторной диагностике острых воспалений и в оценке рисков сосудистых патологий. Клинико-лабораторный консилиум. Научно-практический журнал (СПб), 2008; 2(21): 3748.

8. Зыков К.А. Иммунологические исследования в кардиологии. Руководство по кардиологии под редакцией Е.И. Чазова. Том второй. Практика, 2014; 701-19.

9. Капелько В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца. Кардиология, 2000; 9:78-92

10. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Москва, 2013; 53c. Режим доступа: http://www.cardioweb.ru/klinicheskie-rekomendatsii.

11. Красникова Т.Л., Арефьева Т.И. Атеросклероз: участие системы хемокинов. Руководство по кардиологии под редакцией Е.И. Чазова. Том первый. Практика, 2014; 262-75.

12. Кухтина Н.Б., Арефьева Т.И., Арефьева А.М., Акчурин Р.С., Красникова Т.Л. Экспрессия хемокинов и цитокинов в атеросклеротических бляшках и интиме артерий у больных ИБС. Тер. архив, 2008; 80(4):63-9.

13. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь и атеросклероз. М.: Медицина, 1965; 616c.

14. Национальные клинические рекомендации (третий пересмотр). -М.: Издательство «Силицея-Полиграф», 2008; 512c.

15. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Издательство «Спорт и культура», 1999; 464с.

16. Савченко А.П., Черкавская О.В., Руденко Б.А., Болотов П.А., Данилов Н.М. Отдаленная клиническая эффективность эндоваскулярного лечения у больных ИБС с применением коронарных рапамицин-покрытых стентов Cypher. Вестник рентгенологии и радиологии, 2006; 6:4-17.

17. Самко А.Н., Савченко А.П. Некоторые современные направления коронарной ангиопластики. Кардиология, 1993; 9:62-67.

18. Сафарова М.С., Ежов М.В. Значение терапии статинами у больных с хроническй ишемической болезнью сердца до и после реваскуляризации миокарда. Справочник поликлинического врача, 2011; 2:33-7.

19. Соболева Г.М., Сухих Г.Т. Семейство матриксных металлопротеиназ: общая характеристика и физиологическая роль. Акушерство и гинекология, 2007; 1:5-8.

20. Сумароков А.Б., Наумов В.Г., Масенко В.П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2006; 180с.

21. Сусеков А.В., Горнякова Н.Б. Доказательная база аторвастатина: международные и отечественные исследования. Consilium Medicum, 2008; 11:98-104.

22. Фомин В.В., Козловская Л.В. С-реактивный белок и его значение в кардиологической практике. Consilium-medicum, 2003; 5(5):247-50.

23. Харченко В.И., Какорина Е.П., Корякин М.В. и др. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации (Аналитический обзор официальных данных Госкомстата, МЗ и СР России, ВОЗ и экспертных оценок по проблеме). Российский кардиологический журнал, 2005; 2:5-18.

24. Ярилин А.А. Естественные регуляторные Т клетки. Российский медицинский журнал, 2007; N1:43-48.

25. Abdel-Rahman O. Statin treatment and outcomes of metastatic pancreatic cancer: a pooled analysis of two phase III studies. Clin Transl Oncol, 2018; doi: 10.1007/s12094-018-1992-3.

26. Adams PC, Lam JY, Badimon L, Chesebro JH, Fuster V. Interactions of platelets and vessels wall in the development of restenosis after coronary angioplasty. Ann N Y Acad Sci, 1987; 516:602-20.

27. Adlam D, Evans N, Malhotra A et al. Repeat percutaneous coronary revascularization: indications and outcomes in a "real world" cohort. Catheter Cardiovasc Interv, 2012; 80(4):539-45.

28. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix

metalloproteinases, and tissue factor in vivo, and in vitro. Circulation, 2001; 103:276-83.

29. Albert MA, Danielson E, Rifai N et al. Effect of statin on C-reactive protein levels, the Pravastatin Inflammation/CRP Evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study. JAMA, 2001; 286:64-70.

30. Alfon J, Fernandez de Arriba A, Gomez-Casajus LA, Merlos M. Alternative binding assay of gp iib/iiia antagonists with a nonradioactive labeling method of platelets. Thromb Res, 2001; 102:247-53.

31. Alfon J, Royo T, Garcia-Moll X, Badimon L. Platelet deposition on eroded vessel walls at a stenotic shear rate is inhibited by lipid-lowering treatment with atorvastatin. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999; 19:1812-17.

32. Almagor M, Keren A, Banai S. Increased C-Reactive Protein level after coronary stent implantation in patients with stable coronary artery disease. Am Heart J, 2003; 145(2):248-53.

33. Andreotti F, Burzotta F, Maseri A. Fibrinogen as a marker of inflammation: a clinical view. Blood Coagul Fibrinol, 1999; 10(1):3-4.

34. Antonopoulos AS, Margaritis M, Lee R, et al. Statins as anti-inflammatory agents in atherogenesis: molecular mechanisms and lessons from the recent clinical trials. Curr Pharm Des, 2012; 18(11): 1519-30.

35. Arca M, Gaspardone A. Atorvastatin efficacy in the primary and secondary prevention of cardiovascular events. Drugs, 2007; 67(1):29-42.

36. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the National Cholesterol Educational Program goal versus usual care in secondary coronary heart disease prevention. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin, 2002; 18:220-8.

37. Ault KA, Cannon CP, Mitchell J et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from the TIMI-2 trial. Thrombolysis in myocardial infarction. J Am Coll Cardiology, 1999; 33:634-9.

38. Aviram M, Hussein O, Rosenblat M et al. Interactions of platelets, macrophages, and lipoproteins in hypercholesterolemia: antiatherogenic effects of HMG-CoA reductase inhibitor therapy. J Cardiovasc Pharmacol, 1998; 31(1):39-45.

39. Azar PR, Rinfet S, Theroux P et al. A randomized placebo-controlled trial to assess the efficacy of antiinflammatory therapy with methylprednisoloni in unstable angina (MUNA trial). Eur Heart J, 2000; 21:2026-32.

40. Babapulle MN, Joseph L, Belisle P et al. A hierarchical Bayesian metaanalysis of randomised clinical trials of drug-eluting stents. Lancet, 2004; 364:583-91.

41. Badimon L, Suades R, Fuentes E, et al. Role of Platelet-Derived Microvesicles As Crosstalk Mediators in Atherothrombosis and Future Pharmacology Targets: A Link between Inflammation, Atherosclerosis, and Thrombosis. Front Pharmacol, 2016; 7:293.

42. Baecher Allan C, Brown JA, Freema GJ, Hafler DA. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood. J Immunol, 2001; 167:1245-53.

43. Barale C, Frascaroli C, Senkeev R, et al. Simvastatin Effects on Inflammation and Platelet Activation Markers in Hypercholesterolemia. Biomed Res Int, 2018. doi: 10.1155/2018/6508709.

44. Bennett J, Dubois C. A novel platinum chromium everolimus-eluting stent for the treatment of coronary artery disease. Biologics, 2013; 7:149-59.

45. Bhakdi S, Torzewski M, Klouche M, Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, non-oxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb Vascular Biol, 1999; 19:2348-54.

46. Bhakdi S, Torzewski M, Paprotka K et al. Possible protective role for C-reactive protein in atherogenesis: complement activation by modified lipoproteins halts before detrimental terminal sequence. Circulation, 2004; 109(15):1870-76.

47. Bonnet J, McPherson R, Tedgui A et al. Comparative effects of 10-mg versus 80-mg Atorvastatin on high-sensitivity C-reactive protein in patients with stable coronary artery disease: results of CAP (Comparative Atorvastatin Pleiotropic effects) study. Cin Ther, 2008; 30(12):2298-313.

48. Boroumand MA, Sotoudeh AM, Sheikhvatan M et al. Do C-reactive protein and lipoprotein (a) have different impacts on the severity of coronary artery disease in diabetic and non-diabetic patients? J Tebran Univ Heart Cent, 2008; 3:1638.

49. Briguori C, Visconti G, Focaccio A et al. Novel approaches for preventing or limiting events (Naples) II trial: impact of a single high loading dose of atorvastatin on periprocedural myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 2009; 54(23):2157-63.

50. Buffon A, Liuzzo G, Biasucci LM et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol, 1999; 34(5):1512-21.

51. Cai H, Harrison DG. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases: the role of oxidant stress. Circ Res, 2000; 87(10):840-4.

52. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with atatins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004; 350(15):1495-04.

53. Cao X, Cai SF, Fehniger TA et al. Granzyme B and perforin are important for regulatory T cell mediated suppression of tumor clearance. Immunity, 2007; 27(4):635- 46.

54. Carter AJ. TOR of the cell cycle: Are there important implications for diabetics in the era of the drug-eluting stent? Catheter Cardiovasc Interv, 2004; 61(2):233-6.

55. Cermak J, Key NS, Bach RR et al. C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor. Blood, 1993; 82:513-20.

56. Chan AW, Bhatt D, Chew DP et al. Relation of Inflammation and Benefit of Statins After Percuteneos Coronary Interventions. Circulation, 2003; 107(13):1750-56.

57. Chan P, Shao L, Tomlinson B et al. An evaluation of pitavastatin for the treatment of hypercholesterolemia. Expert Opin Pharmacother, 2018; 27:1-11. doi: 10.1080/14656566.2018.1544243.