Влияния телмисартана, росиглитазона и их комбинации на показатели суточного профиля артериального давления углеводный, липидный и пуриновый обмены у пациентов с метаболическим синдромом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Дуишвили, Давит Элдарович

• Дуишвили, Давит Элдарович
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Дуишвили, Давит Элдарович

Раздел 1 Введение стр.

Раздел 2 Обзор литературы стр.

Раздел. 3 Материалы и методы исследования стр.

3.1 Клиническая характеристика обследованных пациентов стр.

3.2 Протокол обследования пациентов стр.

3.3 Методы исследования ' стр.

3.3.1 Антропометрические методы стр.

3.3.2.Инструментальные методы стр.

3.3.3. Лабораторные методы исследования стр.

3.3.3.1. Пероральный тест толерантности к глюкозе стр.

3.3.3.2. Инсулин - модифицированный тест толерантности к внутривенно вводимой глюкозе (ВВГТТ) стр.

3.4. Методы статистического анализа стр.

Раздел 4 Результаты собственных исследований стр.

4.1 Подбор дозы и переносимость на фоне терапии стр.

4.2 Влияние терапии телмисартаном, росиглитазоном и комбинированной терапии на показатели АД стр.

4.2.1 Динамика показателей СМАД на терапии телмисартаном больных с АГ и МС стр.

4.2.2 Динамика показателей СМАД на терапии росиглитазоном у больных с МС и АГ стр.

4.2.3 Динамика показателей СМАД на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росиглитазоном у больных с МС и АГ стр.

4.3 Влияние 24 недель терапии на массу тела и выраженность абдоминального ожирения стр.

4.3.1 Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии телмисартаном больных с АГ и МС стр.

4.3.2 Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне терапии росиглитазоном больных с МС и АГ стр.

4.3.3 Динамика массы тела и показателя абдоминального ожирения на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росигитазоном больных с АГ и МС стр.

4.4 Изменения показателей липидного и пуринового обмена на фоне 24 недель терапии. стр.

4.4.1 Динамика показателей липидного и пуринового обмена на фоне терапии телмисартаном у больных с АГ и МС стр.

4.4.2 Динамика показателей липидного и пуринового обмена на фоне терапии росиглитазоном у больных с МС и АГ стр.

4.4.3 Динамика показателей липидного и пуринового обмена на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росиглитазоном у больных с АГ и МС стр.

4.5 Изменения показателей углеводного обмена на фоне 24 недель терапии. стр.

4.5.1 Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии телмисартаном у больных с АГ и МС стр.

4.5.2 Динамика показателей углеводного обмена на фоне терапии росиглитазоном у больных с МС и АГ стр.

4.5.3 Динамика показателей углеводного обмена на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росиглитазоном у больных с АГ и МС стр.

4.6 Динамика показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне 24 недель терапии стр.

4.6.1. Динамика показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии телмисартаном у больных с АГ и МС стр.

4.6.2. Динамика показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне терапии росиглитазоном у больных с МС и АГ стр.

4.6.3. Динамика показателя чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росиглитазоном у больных с АГ и МС стр.

4.7. Динамика показателей грелина, резистина и адипонектина на фоне 24 недель терапии стр.

4.7.1 Динамика показателей гормонов грелина, резистина и адипонектина на фоне терапии телмисартаном у больных с АГ и МС стр.

4.7.2 Динамика показателей грелина, резистина и адипонектина на фоне терапии росиглитазоном у больных с МС и АГ стр.

4.7.3 Динамика показателей грелина, резистина и адипонектина на фоне комбинированной терапии телмисартаном и росиглитазоном у больных с АГ и МС стр.

Раздел 5 Обсуждение стр.

Выводы стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияния телмисартана, росиглитазона и их комбинации на показатели суточного профиля артериального давления углеводный, липидный и пуриновый обмены у пациентов с метаболическим синдромом»

Метаболический нарушений, синдром (МС) представляет артериальную собой комплекс (АГ), патогенетически взаимосвязанных метаболических и сердечно-сосудистых включающих гипертензию инсулинорезистентность (ИР), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), абдоминальное ожирение и атерогенную дислипидемию [51]. Метаболический синдром (МС) представляет собой серьезную медикосоциальную проблему. Распространенность этого синдрома в настоящее время достигла уровня эпидемии. Около 64% населения развитых стран страдают ожирением [59,61]. Согласно данным Национального обзора здоровья США, МС встречается у 47 миллионов человек в этой стране [68]. МС имеет прогрессирующее течение, начинаясь от пограничных изменений и заканчиваясь развитием ишемической болезни сердца, инсульта и СД типа 2 [77]. В связи с высокой распространенностью, повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и ранней смертностью, остро стоит вопрос о своевременной и адекватной терапии МС. Ситуация осложняется тем, что лечение должно быть направлено на модификацию многочисленных факторов риска. Поэтому разработка препаратов, способных влиять на несколько компонентов МС, является крайне необходимой. Все имеющиеся современные классы антигипертензивных препаратов были созданы до того, как было установлено, что повышение АД тесно связано с инсулинорезистентностью и дислипидемией и задолго до установления диагностических критериев МС. Некоторые из них могут негативно влиять на метаболизм углеводов, липидов и чувствительность к инсулину, в связи, с чем применение их ограничено у данной категории больных. Одним из основных требований, предъявляемым к антигипертензивным препаратам для лечения больных с МС, является их метаболическая нейтральность. Учитывая важную роль МС в сердечнососудистой заболеваемости и смертности, наличие антигипертензивных препаратов, способных улучшать инсулинорезистентность и дислипидемию, имело бы высокую клиническую ценность. Одним из таких препаратов является телмисартан представитель класса антагонистов рецепторов ангиотензина II (АЛ) (АРА), который может действовать как частичный агонист PPAR-y, в отличие от других препаратов этой группы. Недавно было обнаружено интересное структурное сходство между телмисартаном и пиоглитазоном PPAR- у лигандом, применяемым для лечения СД 2 типа [26]. Это открытие подтверждает возможность того, что некоторые молекулы могут быть способными не только блокировать рецепторы к All, ключевые рецепторы, влияющие на АД, но и активировать PPAR- у, внутриклеточный ядерный гормональный рецептор, участвующий в регуляции и углеводного и липидного и обмена. иметь Теоретически, такие в бифункциональные молекулы могли бы корректировать и гемодинамические, биохимические признаки МС больший потенциал предотвращении сердечно-сосудистых изучению влияния этого класса заболеваний, чем препаратов на существующие (старые) антигипертензивные препараты. В то же время, работ, посвященных чувствительность периферических тканей к инсулину, углеводный, липидный обмен и функцию адипоцитов висцерального жира недостаточно. Представляет интерес изучение влияния телмисартана в сравнении с тиазолидиндионом росиглитазоном, в связи с наличием у них структурного сходства, уровень АД, инсулинорезистентность, метаболические процессы висцеральную жировую ткань. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Оценить влияние 24-х недельной терапии АРА (телмисартаном) и тиазолидиндионом (росиглитазоном) на показатели инсулинорезистентности, суточного профиля АД, углеводного, липидного и пуринового обменов у пациентов с метаболическим синдромом и мягкой артериальной гипертензией и умеренным сердечно-сосудистым риском. на и ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ: 1. Сравнительная оценка показателей суточного профиля артериального давления у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией. 2. Определение и сравнительная оценка показателей углеводного обмена (глюкоза натощак, постпрандиальная гликемия, инсулин, С-пептид) у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией. 3. Определение и сравнительная оценка показателей чувствительности периферических тканей к инсулину исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией у пациентов с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией. 4. Определение и сравнительная оценка показателей липидного (общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеидов высокой плотности, холестерина липопротеидов низкой плотности) и пуринового (мочевая кислота) обмена у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией. 5. Определение и сравнительная оценка уровня пептидного гормона грелина и адипоцитарных гормонов адипонектина и резистина у больных с метаболическим синдромом в сочетании с мягкой артериальной гипертонией исходно и на фоне 24-х недельной терапии телмисартаном, росиглитазоном и их комбинацией.НАУЧНАЯ НОВИЗНА В данной работе впервые будет проведена сравнительная оценка влияния антагониста рецепторов I типа к ангиотензину П телмисартана и препарата из группы тиазолидиндионов росиглитазона, а также комбинации на инсулинорезистентность, углеводный, липидный их и пуриновый обмены, суточный профиль артериального давления, а также уровень адипоцитарных гормонов адипонектина и резистина и желудочного гормона грелина у больных с метаболическим синдромом и мягкой артериальной гипертензией. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ Работа позволит разработать методы комплексной терапии артериальной гипертонии в сочетании с метаболическим синдромом, направленные на преодоление инсулинорезистентности, коррекцию нарушений углеводного и липидного обменов, артериального давления и, таким образом, снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. 10

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Дуишвили, Давит Элдарович

1. У больных с абдоминальным ожирением, мягкой артериальной гипертонией и нарушением показателей углеводного и липидного обменов выявлено: снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, гиперинсулинемия и нарушение I фазы секреции инсулина, в виде его снижения.2. У пациентов с МС и мягкой АГ антигипертензивная монотерапия телмисартаном значимо снижает все показатели СМАД и АД до целевого уровня у 80% пациентов, а терапия росиглитазоном лишь у 15% больных и отмечается значимое снижение только показателей нагрузки давлением.Комбинированная терапия телмисартаном и росиглитазоном приводит к достижению целевых уровней АД у большего числа пациентов (85%) по сравнению с монотерапией каждым из этих препаратов.3. Телмисартан, росиглитазон и их комбинация оказывает позитивное влияние на показатели углеводного обмена: значимое снижение гипергликемии и гиперинсулинемии натощак и постпрандиальной.Достоверной разницы между динамикой этих параметров выявлено не было.Показатель чувствительности периферических тканей к инсулину достоверно повышается во всех трех группах, однако более значимо на фоне терапии росиглитазоном. У всех пациентов отмечается улучшение секреции инсулина в I фазу (фаза быстрого высвобождения), однако более выражено это проявляется в группах получавших монотерапию росиглитазоном и его комбинацию с телмисартаном.4. Лечение телмисартаном приводит к достоверному снижению общего ХС, ХС ЛПНП и повышению ХС ЛПВП, росиглитазон вызывает значимое снижение уровня ТГ, а комбинированная терапия телмисартаном и росиглитазоном оказывает позитивное влияние на динамику всех изучаемых показателей липидного обмена у больных с МС и АГ.

5. Телмисартан приводит к значимому снижению массы тела и выраженности абдоминального ожирения у пациентов с МС и мягкой АГ, росиглитазон, напротив, вызывает повышение этих показателей.Комбинация телмисартана и росиглитазона не оказывает влияние на массу тела, но при этом уменьшается показатель абдоминального ожирения.6. Телмисартан, росиглитазон и их комбинация у пациентов с МС и мягкой АГ вызывают достоверное повышение уровня адипонектина и понижение резистина (адипоцитарные гормоны висцеральной жировой

ткани). Исходно повышенный уровень пептидного гормона грелина достоверно снижается у пациентов принимавших монотерапию телмисартаном и его комбинацию с росиглитазоном, тогда как на фоне приема монотерапии росиглитазоном этот показатель не меняется.ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Некоторые представители АРА, одним из которых является телмисартан, способные взавимодействовать с PPAR-y рецепторами адипоцитов висцеральной жировой ткани, имеют преимущество для лечения АГ у больных с МС.

2. Комбинация телмисартана и росиглитазона является рациональной для лечения больных с АГ и МС, так как эти препараты потенцируют антигипертензивный и позитивные метаболические эффекты друг друга.Кроме того, телмисартан нивелирует такой побочный эффект росиглитазона, как повышение массы тела.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Дуишвили, Давит Элдарович, 2007 год

1. Алмазов В. А., Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В. с соавт. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Тер. Архив 1999; 10: 20-24.

2. Аметов А.С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологии 2002; 3: 31-37.

3. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б. с соавт. Многоцентровое рандомизированное открытое исследование по изучению эффективности изменения образа жизни и терапии ингибиторами АПФ (квинаприлом) у больных ожирением и артериальной гипертензией (ЭКО). Артериальная гипертензия 2003; 6(9): 196-9

4. Диденко В. А. Метаболический синдром X: история вопроса и этиопатогенез. Лабораторная медицина 1999, N 2, стр.49-56.

5. Дороднева Е.Ф., Пугачева Т.А., Медведева И.В. Метаболический синдром. Тер. архив 2002; 10: 7-12.

6. Мамедов М.Н., Оганов Р.Г.. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома. Кардиология Том 44 (9), 2004 год, стр.4-8

7. Мамырбаева К.М. Влияние антагониста рецепторов к ангиотензину II ирбесартана на артериальное давление, чувствительность тканей к инсулину, метаболические нарушения и перфузию головного мозга у больных с артериальной гипертонией, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2 типа./Диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук, Москва 2007

8. Мельниченко Г.А., Пышкина Е.А. Ожирение и инсулинорезистентность факторы риска и составная часть метаболического синдрома. Тер. Архив 2001; 12: 7. Е.К., Красильникова Е.И., Шляхто Е.В. Методы диагностики инсулинорезистентности. Артериальная гипертония 2002;1:29- 91

9. Турдиалиева А., P.M. Линчак, А.С. Свистов, и соавт. Роль блокаторов ангиотензиновых рецепторов типа 1 в коррекции артериальной гипертензии у женщин фертильного возраста/Артериальная гипертензия 2003;9; 5:164-6.

10. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром/Media Medica, 2004:13-17

11. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром /Media Medica; 2004:25-27.

12. Шестакова М.В. Артериальная гипертония и сахарный диабет: механизмы развития и тактика лечения. Сахарный диабет 1999; 3: 19-23.

13. Шестакова М.В. Устранение инсулинорезистентности основа лечения и профилактики сахарного 2004:12;23:1297-1300.

14. Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of диабета 2 типа/Эндокринология, diabetes mellitiis and its complications, part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitiis provisional report of a WHO consultation/ Diabet Med. 1998; 15:539-553.

15. Amerena J., Pappas S., Ouellet J.P. ABPM comparison of the antihypertensive profiles of telmisartan and enalapril in patients with mild-to-moderate essential hypertension J. Int. Med. Res. 2002. Vol. 30. P. 543-552

16. Araki K, Masaki T, Katsuragi I, Tanaka K, Kakuma T, Yoshimatsu H. Telmisartan prevents obesity and increases the expression of uncoupling protein 1 in diet-induced obese mice. Hypertension. 2006;48(l):51-57

17. Arner P. Catecholamine-induced lypolysis in obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 1999; 23 (Suppl l):10-3 92

18. Asmar R., Gosse P., Topouchian J. Effects of telmisartan on arterial stiffness in Type 2 diabetes patients with essential hypertension J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002. Vol. 3. P. 176-180

19. Barnett A., Bain S., Bouter P. Et al. Angiotensin-Receptor Blockade versus Converting-Enzyme Inliibition in Type 2 Diabetes and Nepliropathy// N Engl. JMed.-2004.-Vol.351 .-P. 1952-1961

20. Belz GG et al./Clin Pharmacol Ther. 1999;66:367-373.

21. Benndorf RA, Rudolph T, Appel D, et al. Telmisartan improves insulin sensitivity in nondiabetic patients with essential hypertension. Metabolism. 2006;55(9):1159-1164

22. Benson SC, Pershadsingh HA, Ho CI, et al. Identification of telmisartan as a unique angiotensin II receptor antagonist with selective PPARy-modulating activity. Hypertension. 2004;43(5):993-1002

23. Berger JP, Petro AE, Macnaul KL, et al. Distinct properties and advantages of a novel peroxisome proliferator-activated protein у selective modulator. Molecular Endocrinology. 2003;17(4):662-676

24. Bergman N. MTNMOD: a computer program to calculate insulin sensitivity and pancreatic responsivity from the frequently sampled intravenous glucose tolerance test. Computer methods and programs in biomedicine 1986; 23 (2): 113-122.

25. Bjorntorp P. Neuroendocrine abnormalities in human obesity. Metabolism 1995;132:12-24.

26. Bjorntorp P. Obesity. Lancet 1997; 350: 423-426.

27. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomised trials/Lancet 2000;356:1955-1964. 93

28. Burgermeister E, Schnoebelen A, Flament A, et al. A novel partial agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-y (PPARy) recruits PPARycoactivator-la, prevents triglyceride accumulation, and potentiates insulin Hypertens signaling in vitro. Molecular Endocrinology. 2006;20(4):809-830

29. Cardillo C, Nambi S, Kilcoyne С et al. Insulin stimulated both endothelin and nitric oxide activity in the human forearm. Circulation. 1999;100:820-825

30. Carlsson PO, Berne C, Jansson L. Angiotensin П and the endocrine pancreas: effects on islet blood flow and insulin secretion in rats/ Diabetologia, 1998,41, 127-33

31. Chandran M, Phillips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin more than just another fat cell hormone? Diabetes Care, 2003, 26, 2442-50

32. Chiasson J. The STOP-NIDDM trial. An international study on efficacy of an a-glucosidase inhibitor to prevent type 2 diabetes in a population with IGT. Diabetes Care, 1998, 21, 1720-1725

33. Clasen R, Schupp M, Foryst-Ludwig A et al. PPARt-Activating Angiotensin 2005;46:137

34. Clin. J. Invest. 2006; 116: 760-768.

35. Collins A.R., Noh G., Hsueh W.A., Law R.E. PPARgamma ligands attenuate angiotensinJI accelerated atherosclerosis in male low density lipoprotein receptor deficient(LDLR) mice //Diabetes. 2001. Vol. 50. P. A149

36. Combs TP, Wagner JA, Berger J, Doebber T, Wang WJ, Zhang BB, Tanen M, Berg AH, ORahilly S, Savage DB, Chatterjee K, Weiss S, Larson PJ, Gottesdiener KM, Gertz В J, Charron MJ, Scherer PE, Moller DE.. Induction of adipocyte complement-related protein of 30 kilodaltons by PPARgamma agonists: a potential mechanism of insulin sensitization. Endocrinology. 2002; 143: 9981007 94 Type-1 Receptor Blockers Induce Adiponectin/Hypertension

37. Dalilof B, Devereux R, de Faire U et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in Hypertension study/ Am J Hypertens 1997;10:70513.

38. Davis S.N., Colburn C, Robbins R. et al. Evidence that the brain of the conscious dog is insulin sensitive. J.Clin.Invest. 1995;95:593-602.

39. Defronzo R.A., Dvis P.J. The effect of insulin in renal handing of sodium, potassium, calcium, and phosphate in man. J.Clin.Invest. 1975; 55: 84555.

40. Derosa G, Cicero AFG, Bertone G et al. Comparison of effects of telmisartan and nifedipine gastrointestinal therapeutic system on blood pressure control, glucose metabolism and the lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus and mild hypertension: a 12-month, randomized, double-blind study/Clinical therapeutics 2004;26(8): 1228-1236

41. Derosa G, Cicero AF, DAngelo A et al. Telmisartan and irbesartan therapy in type 2 diabetic patients treated with rosiglitazone: effects on insulinresistance, leptin and tumor necrosis factor-alpha/Hypertens Res. 2006 Nov;29(ll):849-56

42. Perosa G, Ragonesi PD, Mugellini A et al. Effects of telmisartan compared with eprosartan on blood pressure control, glucose metabolism and lipid profile in hypertensive, type 2 diabetic patients:a randomized, double-blind, placebo controlled 12-month study/Hypertension research-Clinical and experimental 2004;27(7):457-464

43. Despres J. P. The impact of orlistat on the multifactorial risk profile of abdominally obese patients. Diabetes 1998; 48: 1-307.

44. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin/ N Engl J Med, 2002, 346, 393-403 95

45. Eckel RH, SM Grundy, PZ Zimmet. The metabolic syndrome/Lancet 2005; April 16, vol. 365:1415-28

46. Eckel RH, Yost TJ, Jensen DR. Alterations in lipoprotein lipase in insulin resistance. Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord. 1995; 19 (suppl.l):S16-S21.

47. Fang Zhang, Brian E. Lavan, and Francine M. Gregoire Selective Modulators of PPAR-y Activity: Molecular Aspects Related to Obesity and SideEffects/ PPAR Res. 2007; 2007: 32696

48. Fasshauer M, Paschke R, Stumvoll M. Adiponectin, obesity, and cardiovascular disease. Biochimie. 2004; 86: 779-784

49. Ferrannini E., Buzzigoli G., Bonadonna R. et al. Insulin resistance in essential hypertension. N.EnglJMed.

50. Ferrannini E., Natali A., 1987;317:350-

51. Capaldo B.et al. Insulin resistance, hyperinsulinemia and blood pressure. Role of age and obesity. Hypertension 1997;30:1144-1149.

52. Ferrari P., Weidmann P. Insulin, insulin sensitivity and hypertension. J.Hypertens 1990;8:491-500.

53. Filer J.S. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60 th Scientific Sessions of the american diabetes association. June 13, 2000 San-Antonio, TEXAS.

54. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Johnson CL: Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000/ JAMA288:1723-1727, 2002

55. Forclaz A., Maillard M., Nussberger J. Angiotensin П receptor blockade: is there truly a benefit of adding an ACE inhibitor? Hypertension. 2003. Vol. 4 1 P 31-36

56. Ford ES, Mokdad AH, Giles WH: Trends in waist circumference among US adults/Obes Res 11:1223-1231,2003 96

57. Furuhashi M, Ura N, Higashiura K, et al. Blockade of the reninangiotensin system increases adiponectin concentrations in patients with essential hypertension/ Hypertension, 2003, 42, 76-81

58. Ghiadoni L., Magagna A., Versari D. et al. Different effect of antihypertensive drugs on conduit artery endothelial function Hypertension. 2003. Vol. 41.P. 1281-1286

59. Grassi G, Seravalle G, DelPOro R, et al. Comparative effects of candesartan and hydrochlorothiazide on blood pressure, insulin sensitivity, and sympathetic drive in obese hypertensive individuals: results of the CROSS study/ J Hypertens. 2003; 21: 1761-1769

60. Grimaldi A, Heurtier A. Epidemiology of cardiovascular complication of diabetes/Diabetes Metab. 1999;25(Suppl.3): 12-20.

61. Guraell M, Savage DB, Chatterjee VKK, ОТ<аЫИу S. The metabolic syndrome: peroxisome proliferator-activated receptor у and its therapeutic modulation. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003;88(6):24122421

62. Harris MI, Flegal KM, Cowie CC, et al. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose, and impaired glucose tolerance in U.S. adults: the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994/Diabetes Care 1998;28:518524.

63. Henriksen E; Jacob S; Tyson R. Kinnick et al. Selective Angiotensin II Receptor Antagonism Reduces Insulin Resistance in Obese Zucker Rats/Hypertension. 2001 ;38:884.

64. Higgins SC, Gueorgiev M., Korbonits M. Ghrelin, the peripheral hunger hormone. Ann Med. 2007, 39(2):116-36. 71. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-153. 97

65. Iwamoto, Y. et al. Effects of new oral antidiabetic agent CS-045 on glucose tolerance and insulin secretion in patients with NIDDM. Diabetes Care. 1991,14, 1083-1086

66. Jeffrey M. Zigman and Joel K. In search of an effective obesity treatment: A shot in the dark or a shot in the arm? The National Academy of Sciences of the USA 2006 August 29; 103(35): 12961-12962.

67. Julius S, Kjeldsen SE, Webel M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high risk of cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial/ Lancet. 2004; 363: 2022-2031.

68. Kamide K., Hori M., Zhu J. et al. Insulin-mediated growth in aortic smooth muscle and the vascular rennin-angiotensin system/ Hypertension 1998; 32: 482-487.

69. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, Stokes J, Kreger BE, Higgis M. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham study/ J Clin Epidemiol 1991; 44(2): 183-90.

70. Karbonits M. Leptin levels do not change acutely with 1997,152:39

71. Kliewer SA, Sundseth SS, Jones SA, et al. Fatty acids and eicosanoids regulate gene expression through direct interactions with peroxisome proliferatoractivated receptors a and у Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1997;94(9):43181323

72. Kodama J, Katayama S, Tanaka K, Itabashi A, Kawazu S, Ishii J. Effect of captopril on glucose concentration. Possible role of augmented post-prandial forearm blood flow/Diabetes Care, 1990, 13,1109-11. food administration, but area negatively correlated with pituitary activity. J Endocrinol 98

73. Leite-Moreira AE., Soares JB. Phisiological, pathological and potential therapeutic roles of ghrelin. DmgDiscov. Today. 2007 apr; 12(7-8): 276-88.

74. Leung PS, Carlsson PO. Tissue renin-angiotensin system: its expression, localization, regulation and potential role in the pancreas/ J Mol Endocrinol, 2001, 26, 155-64

75. Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR et al. Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes/N.Engl.J.Med. 2001;345:851-860.

76. Lopez-Farre A et al. Angiotensin II AT(1) receptor antagonists and platelet activation./Nephrol Dial.Transplant. 2001;16 Suppl.1:45-9

77. Maeda N, Takahashi M, Funahashi T, Kihara S, Nishizawa H, Kishida K, Nagaretani H, Matsuda M, Komuro R, Ouchi N, Kiiriyama H, Hotta K, Nakamura T, Shimomura I, Matsiizawa Y. PPARgamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein. Diabetes. 2001; 50:2094-2099

78. Mattiasson I, Berntrop K, Lindgarde F. Sodium-lithium countertransport and platelet cytosolic free calcium concentration in relation to peripheral insulin sensitivity in postmenopausal women/ Clin Sci 1992; 83: 319-324.

79. Mazzolai L et al. Angiotensin П Receptor Blockade in Normotensive Subjects. A Direct Comparison of Three ATI Receptor Antagonists. /Hypertension. 1999;33:850-855 89. McCann U., Seiden L., Rubin L.et al. Brain Serotonin Neurotoxicity and Primary Pulmonary Hypertension From Fenfluramine and Dexfenfluramine. JAMA 1997; 278: 666-672.

80. Michel MC, Bohner H, Koster J, Schafers R, Heemann U. Safety of telmisartan in patients with arterial hypertension: an open-label observational study. Drug Safety. 2004;27(5):335-344 99

81. Mudaliar S, Chang AR, Henry RR: Thiazolidinediones, peripheral edema, and Type 2 diabetes: incidence, pathophysiology, and clinical implications. Endocr. Pract. 2003; 9:406-416

82. Muller G. The Molecular Mechanism of the Insulin-mimetic/sensitizing Activity of the Antidiabetic Sulfonylurea Drag Amaryl. Molecular Medicine 2000; 6(ll):907-933.

83. Muller G., Ertl J., Gerl M.et al. Leptin impairs metabolic actions of insulin in isolated rat adipocytes. l/.£/o/.C/2ew.l997;272:10,585-10,593.

84. Muller J.E. Circadian variation and triggering of acute coronary events Amer. Heart J. 1999. Vol. 137. P. 1-8

85. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Circulation. 2003;108(23):2941-2948.

86. Nesto RW, Bell D, Bonow RO, et al. Thiazolidinedione use, fluid retention, and congestive heart failure: a consensus statement from the American Heart Association and American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27(l):256-263

87. Neutel J.M., Smith D.H. Dose response and antihypertensive efficacy of the ATI receptor antagonist telmisartam in patients with mild to moderate hypertension Adv. Ther. 1998. Vol. 15. P. 206-217

88. Neutel J, Smith DH. Evaluation of angiotensin II receptor blockers for 24-hour blood pressure control: meta-analysis of a clinical database/J Clin Hypertens (Greenwich) 2003;5:58-63

89. Nolte RT, Wisely GB, Westin S, et al. Ligand binding and co-activator assembly of the peroxisome proliferator-activated receptor-y Nature. 1998;395(6698):137-143 100

90. Oparil S. Clin Ther. 1998;20:398-409

91. Paik КН., Lee MK., Jin DK. et al. Marked suppression of ghrelin concentracion by insulin in prader-willi syndrome. J Korean Med. Sci. 2007 apr; 22(2): 177-82.

92. Papageorgiou A Karayannis A, Athyros V, et al. A comparatuve study of the efficacy and safety of quinapril and lisinopril in patients with mild to moderate hypertension/ Drug invest 1994; 7 (1): 396-404

93. Park YW, Zhu S, Palaniappan L, Heshka S, Carnethon MR, Heymsfield SB. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1998-1994/ Arch Intern Med. 2003; 163:427-436

94. Pershadsingh HA, Benson SC, Ho CI, Avery MA, Kurtz TW. Identification of PPAR-y activators that do not promote fluid retention and edema: implications for treating insulin resistant hypertension and the metabolic syndrome, 2004

95. Pershadsingh HA, Kurtz TW. Insulin-sensitizing effects of telmisartan: implications for treating insulin-resistant disease/Diabetes care 2004;27:1015

96. Picard F, Auwerx J. PPARy and glucose homeostasis. Annual Review of Nutrition. 2002;22:167-197

97. Pickup J.C., Crook M.A. ATP-sensitive K+ channels and insulin secretion: their role in health and disease. Diabetologia. 1999;42:903-919. hypertension and cardiovascular 101

98. Pollare T, Lithell H, Berne C. Insulin resistance is a characteristic feature of primary hypertension independent of obesity/ Metabolism 1990;39(2):167-74.

99. Prasad AA, Quyyumi A. Renin-Angiotensin System and Angiotensin Receptor Blockers in the Metabolic Syndrome/Circulation. 2004;110:1507-1512.

100. Pueyo C, Diaz C, Sol JM et all. The efficacy and safety of quinapril in the treatment of moderate to severe and severe hypertension: comparison to captopril/ Clin Cardiol 1990 Jim 13( 6) Suppl. 7: 26-31.

101. Pumell J, Brunzell J. The central role of dietary fat, not carbohydrate, in the insulin resistance syndrome/ Curr.Opin.Lipidol. 1997; 8(1): 17-22.

102. Pyorala K., Pedersen T. Chlesterol Lowering With Simvastatin Improves Prognosis of Diabetic Patients With Coronary Heart Disease: A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20:614620.

103. Ragot S., Ezzaher A., Meunier A. Comparison of trough effect of telmisartan vs perindopril using self blood pressure measurement: EVERESTE study//J. Hum. Hypertension. 2002. Vol. 16. P. 865-873

104. Reaven G., Lithell H., Landsberg L. Hypertension and associated metabolic abnormalities the role of insulin resistance and the sympatoadrenal system. N Engl J Med 1996; 334: 374-381.

105. Reaven G. M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

106. Rowe J.R., Yoimg J.B., Minaker K.L. et al. Effect of insulin and glucose infusions on sympathetic nervous system activity in normal man. Diabetes 1981;30:219-25 102

107. Scheen AJ. Pathophysiology of insulin secretion. Ann Endocrinol (Paris), 2004, 65, 29-36.

108. Schrier R.W., Estacio R.O. Additional follow-up from the ABCD trial in patients with type 2 diabetes and hypertension N EnglJMed 2000; 343: 1969

109. Schupp M, Clemenz M, Gineste R, et al. Molecular characterization of new selective peroxisome proliferator-activated receptor у modulators with angiotensin receptor blocking activity. Diabetes. 2005;54(12):3442-3452,

110. Schupp M, Jtirgen Janke, Ronald Clasen, Thomas Unger, Ulrich Kintscher. Angiotensin Type 1 Receptor Blockers Induce Peroxisome ProliferatorActivated Receptor-T Activity» /Circulation. 2004;109:2054-2057

111. Schwartz M.W., Figlewicz D.P., Baskin D.B. et al. Insulin in the brain: a hormonal regulator of energy balance. Endocr. Rev A992;\3:8l-ll3-7 41.

112. Sharma AM, Janke J, Gorzelniak K, Engeli S, Luft FC. Angiotensin blockade prevents type 2 diabetes by formation of fat cells. Hypertension. 2002; 40:609-611.

113. Sharpe M, Jarvis B, Coa KL. Telmisartan: a review of its use in hypertension. Drugs 2001;61:1501-1529

114. Shuldier A, Yang R, Gong D-W. N Engl J Med 2001; 345: 1345-6.

115. Silverstone T. Appetite suppressants. Drugs 1992 V 43, N 6: 820-836.

116. Skarfors ET, Lithell HO, Selinus I. Risk factors for the development of hypertension: a 10-year longitudinal study in middle-aged men/ J.Hypertension 1991;9:217-23.

117. Stone PH, Muller JE, Hartwell T, et al. The effect of diabetes mellitus on pronosis and serial left ventricular function after acute myocardial infarction: contribution of both coronary disease and diastolic left ventricular dysfunction to the adverse prognosis. The MILIS Study Group/ J Am Cardiol 1989;14:49-57. 103

118. Suter, S., Nolan, J., Wallace, P., Gumbiner, В., Olefsky, J.M. (1992). Metabolic effects of a new oral hypoglycemic agent, CS-045, in non-insulin dependent diabetic subjects. Diabetes Care. 15,193-203

119. Taddei S., Virdis A., Chiadoni L.et al. The pivotal role of endothelium in hypertension. Medicographia 1999;Issue 59; 21: 22-29.

120. Third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel Ш). Final report/ Circulation. 2002; 106: 31433421

121. Timmermans PB, Smith RD. Angiotensin П receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates/ Eur Heart J. 1994;15(supplD):79-87.

122. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, et al. Syndrome X and mortality: a population based study/ Am J Epidemiol. 1998; 148:958-966. 139. UK Prospective Diabetes Study Group. Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J1998; 317: 713-9

123. Velloso LA, Folli F, Sun XJ, et al. Cross-talk between the insulin and angiotensin signaling systems/ Proc Natl Acad Sci USA, 1996, 93,12490-5

124. Vitale C, Mercuro G, Castiglioni С Metabolic effect of telmosartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome/Cardiovascular diabetology 2005;4:6-13

125. Wang Y., Dong L., Cheng Y. et al. Effect of ghrelin on feeding regulation and interdigestive migrating complex in rats. Scand J Gastroenterol. 2007; 42(4): 447-53. 104

126. Weinen W, Entzeroth M, van Meel JCA et al. A review on telmisartan: a novel, long-acting angiontensin П-receptor antagonist. Cardiovasc. Drug Rev 2000;18:127-156.

127. Willson TM, Cobb JE, Cowan DJ, et al. The structure-activity relationship between peroxisome proliferator-activated receptor у agonism and the antihyperglycemic activity of thiazolidinediones. Journal of Medicinal Chemistry. 1996;39(3):665-668

128. World Health Organization/ The world health report, 1997

129. Yang WS, Lee WJ, Funahashi T et al. Weight reduction increases plasma levels of an adipose-derived anti-inflammatory protein, adiponectin. J Clin EndocrinolMetab. 2001; 86: 3815-3819.

130. Zhang F, Lavan BE, Gregoire FM. Peroxisome proliferator-activated receptors as attractive 2004;17(10):661-669

131. Zimmet P, Alberti KG, Shaw J. Global and societal implications of the diabetes epidemic/Nature. 2001;414:782-787. antiobesity targets. Drug News and Perspectives.