Возможности фармакологического прекондиционирования никорандилом при чрескожном коронарном вмешательстве у больных со стабильной ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.13, кандидат наук Гостищев Роман Витальевич

• Гостищев Роман Витальевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Гостищев Роман Витальевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

§1.1. Введение

§1.2. Инфаркт 4а типа и повреждения миокарда во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)

§1.3. Прекондиционирование миокарда как защита миокарда от необратимого ишемического повреждения/некроза

§1.4.Фармакологическое прекондиционирование

§1.4.1. Фармакодинамика никорандила

§1.4.2. Фармакокинетика никорандила

§1.5. Клинические исследования никорандила

§1.5.1. Никорандил в терапии стабильной ИБС без ЧКВ (кардиопротекция в отсроченном периоде)

§1.5.2. Никорандил в лечении ОКС

§1.5.3. Изучение никорандила при назначении во время плановых ЧКВ

§1.7. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

§2.1. Критерии отбора пациентов в исследование

§2.2. Общая характеристика методов обследования и лечения

§2.3. Дизайн исследования

§2.3.1. Первый этап

§2.3.2. Второй этап

§2.4. Регистр неблагоприятных сердечно-сосудистых событий

§2.5. Статистическая обработка материала

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

§ 3.1. Общая характеристика исследуемых пациентов

§ 3.2. Сердечно-сосудистые события в первые 3 дня после ЧКВ

§ 3.3. Частота возникновения конечных точек в ближайшем и отдаленном периоде после ЧКВ

§ 3.4. Факторы, ассоциированные с развитием сердечно-сосудистых событий при длительном наблюдении после планового ЧКВ у больных стабильной ИБС

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АТК - артерия тупого края

АТФ - аденозинтрифосфат

БИТ - блок интенсивной терапии

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина

БКК - блокаторы кальциевых каналов

ВГН - верхняя граница нормы

Вч-тропонин - высокочувствительный тропонин I

ГМС - голометаллический стент

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка ИМТ - индекс массы тела

ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента КАГ - коронароангиография

КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

КК-МВ - МВ-фракция креатинкиназы

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

ЛВП - липопротеиды высокой плотности

МЖП - межжелудочковая перегородка

ОА - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

ПНА - передняя нисходящая артерия

ПКА - правая коронарная артерия

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СЛП - стент с лекарственным покрытием

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО - сердечно-сосудистые осложнения

ССС - сердечно-сосудистые события

Ствол ЛКА - ствол левой коронарной артерии

ТИА - транзиторная ишемическая атака

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

Хс ЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности

Хс ЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХПН - хроническая почечная недостаточность

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

SYNTAX - шкала степени повреждения коронарного русла SYNTAX Score

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности фармакологического прекондиционирования никорандилом при чрескожном коронарном вмешательстве у больных со стабильной ишемической болезнью сердца»

Актуальность проблемы

Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) или транслюминальные ангиопластики со стентированием коронарных артерий, даже при условии успешного проведения процедуры и стандартного медикаментозного сопровождения, до 30 - 80% случаев сопровождаются очаговым повреждением миокарда или повышением в крови маркеров некроза кардиомиоцитов. Среди возможных причин повышения специфических маркеров некроза кардиомиоцитов (вч -тропонина, КК-МВ) - дистальная эмболия фрагментами атеросклеротической бляшки, коронарный тромбоз, диссекция интимы, ишемия миокарда вследствие баллонной инфляции. Доказана связь между долгосрочным прогнозом (показателем смертности) и повышением кардиоспецифичных ферментов после ЧКВ у больных с острым коронарным синдромом и стабильной ИБС [86, 96]. С целью предупреждения интраоперационного ишемического повреждения миокарда перспективным представляется формирование до ЧКВ фармакологического прекондиционирования с применением пероральной формы препарата никорандил. Никорандил - гибрид эфира никотинамида и нитратной группы, отличается уникальными свойствами. Он создает не только антиангинальный эффект. Доказано его влияние на прогноз больных ИБС [43]. Он оказывает нитратоподобное действие и вызывает активацию АТФ-зависимых калиевых каналов, а также выполняет функцию кардиопротекции: обеспечивает эффект фармакологического прекондиционирования [24], способствует восстановлению кровотока в зонах миокарда, подвергшихся ишемии [47], снижает степень перегрузки кардиомиоцитов ионами Са2+ и снижает степень выраженности нарушения симпатической иннервации.

Цель исследования:

Определение возможности снижения частоты и выраженности интраоперационного ишемического повреждения миокарда и сердечнососудистых событий в послеоперационном периоде при плановом чрескожном коронарном вмешательстве назначением пероральной формы никорандила больным стабильной ишемической болезнью сердца.

Задачи исследования:

1) Разработать способ фармакологической защиты миокарда от ишемического повреждения при чрескожном коронарном вмешательстве у больных стабильной ишемической болезнью сердца пероральной формой никорандила.

2) Оценить кардиопротективный эффект разработанного способа приема никорандила по динамике кардиоспецифических ферментов (высокочувствительный тропонин, креатинкиназа-МВ), частоте развития ИМ4а типа в группе контроля и группе никорандила.

3) Изучить влияние пола, факторов сердечно-сосудистого риска (возраста, артериальной гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета, ожирения, курения, и др.), коморбидных состояний (ХОБЛ, изменение функции почек, др.), технических особенностей ЧКВ, степени поражения коронарных артерий (по шкале Syntax) на эффективность кардиопротективного эффекта никорандила в течение 24 часов после ЧКВ.

4) Определить значение динамики кардиоспецифических ферментов (высокочувствительный тропонин, креатинкиназа-МВ) и частоты ИМ 4а типа в развитии сердечно-сосудистых событий в течение года после планового ЧКВ у больных стабильной ИБС.

5) Оценить влияние факторов сердечно-сосудистого риска (артериальной гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета, ожирения,

курения, и др.), коморбидных состояний (ХОБЛ, изменение функции почек, др.), технических особенностей ЧКВ, степени поражения коронарных артерий (по шкале Syntax) в развитии сердечно-сосудистых событий в течение года после ЧКВ у больных стабильной ИБС в группе контроля и группе никорандила.

Научная новизна

Впервые применен эффект фармакологического

прекондиционирования миокарда пероральной формой никорандила в условиях хронической ишемии миокарда у больных стабильной ИБС с целью снижения риска очагового ишемического повреждения миокарда вследствие ЧКВ. В отличие от аналогов, где никорандил назначался парентерально, в данном исследовании фармакологическое прекондиционирование было достигнуто за счет перорального приема, с учетом фармакокинетики и фармакодинамики препарата, до ЧКВ.

Также впервые изучена взаимосвязь между пероральным приемом никорандила до планового ЧКВ и в течение 28 дней после вмешательства с частотой развития конечных точек (нефатальный ИМ, нефатальное НМК, смерть от сердечно-сосудистых событий, повторная реваскуляризация коронарных артерий (ЧКВ, АКШ), случай госпитализации по поводу рецидива стенокардии и смерть от любых причин) при длительном наблюдении - до года после вмешательства - у больных стабильной ИБС. Оценка влияния никорандила на степень ишемического повреждения миокарда, выраженную в динамике кардиоспециефических ферментов, сердечно-сосудистые события в остром и отдаленном периоде после планового ЧКВ проводилась в сопоставлении с влиянием других традиционных прогностических факторов (возраста, артериальной гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета, ожирения, курения, и др.), коморбидных состояний (ХОБЛ,

изменения функции почек, др.), технических особенностей ЧКВ, степени поражения коронарных артерий (по шкале Syntax) и т.д.).

Практическая значимость

Эндоваскулярная реваскуляризация миокарда или ЧКВ относится к высокотехнологичной медицинской помощи, направленной на улучшение качества жизни и прогноза больных ИБС. Применение способа фармакологического прекондиционирования у больных стабильной ИБС позволяет снизить частоту неблагоприятных событий в раннем послеоперационном периоде (повреждение или инфаркт миокарда), предотвратить необходимость повторной (контрольной) коронароангиографии или повторного ЧКВ, снизить частоту развития ССС в течение года после ЧКВ.

Положения, выносимые на защиту

Прием никорандила перед плановым ЧКВ статистически значимо снижает вероятность развития ИМ 4а типа.

Прием никорандила среди женщин перед плановым ЧКВ статистически значимо снижает степень прироста вч-тропонина через 24 часа после планового ЧКВ.

Прирост КК-МВ, средний показатель КК-МВ через 24 часа после ЧКВ, прирост вч-тропонина через 24 часа после ЧКВ, общее количество установленных стентов и их суммарная длина ассоциированы с развитием ИМ 4а типа, который, в свою очередь, является достоверным предиктором развития ССС в течение года после ЧКВ.

Публикации

По теме диссертации опубликовано «4» работы в изданиях, внесенных в список научных журналов Высшей аттестационной

комиссией при Министерстве образования и науки России. Представлены «1» постерный доклад на Европейском конгрессе по профилактической кардиологии EuroPrevent2019 (г.Лиссабон, 2019г.), «1» устный доклад на международном кардиологическом конгрессе «Российский национальный конгресс кардиологов 2018» в Москве, получен «1» патент на изобретение («Способ защиты миокарда от ишемического повреждения у больных стабильной ИБС при плановом проведении чрескожных коронарных вмешательств» №2680385, 2019 год).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов диссертационного исследования подтверждается достаточным количеством наблюдений, использованием современных методов исследований, соответствующим поставленным в работе целям и задачам. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, подкреплены убедительными фактическими данными, наглядно представленными в приведенных таблицах и рисунках. Подготовка, статистический анализ и интерпретация полученных результатов проведены с использованием современных методов обработки информации и статистического анализа. Основные результаты представлены:

• на Европейском конгрессе по профилактической кардиологии EuroPrevent2019. Лиссабон, Португалия, 11 апреля 2019 г.,

• на Российском национальном конгрессе кардиологов в г. Москве, Россия, 27 сентября 2019 г.,

Диссертация апробирована на межотделенческой конференции НИИ клиничсекой кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ НМИЦ кардиологии МЗ РФ 16 апреля 2019г.

Объем и структура работы

Объем диссертационной работы составляет 107 страниц машинописного текста, в том числе 15 таблиц и 25 рисунков. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Список литературы включает 101 источник, 15 российских и 86 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ §1.1. Введение

Лечение стабильной ишемической болезни сердца (ИБС), согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ [13] и Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца [28], а также рекомендациям Европейского общества кардиологов (ЕОК) [92] преследует две цели. Первая - улучшение прогноза заболевания: изменение течения заболевания с целью профилактики развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) и летальных исходов. Вторая цель -повышение качества жизни пациента: уменьшение симптомов и повторных эпизодов ишемии. [39]. Реализация второй цели у больных стабильной ИБС достигается проведением чрескожных коронарных вмешательств, а именно транслюминальная ангиопластика коронарных артерий со стентированием. Успешность таких вмешательств определяется не только полноценной реваскуляризацией стенозированных артерий, но и предупреждением развития такого осложнения, как перипроцедурное ишемическое повреждение миокарда или ИМ.

§1.2. Инфаркт 4а типа и повреждения миокарда во время чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ)

Проведение ЧКВ у больных ИБС - один из самых эффективных способов борьбы с ишемией миокарда в настоящее время. При этом подобное вмешательство ассоциировано с повышенным риском реперфузионного повреждения миокарда, особенно при проведении транслюминальной ангиопластики со стентированием коронарных артерий. По анализу кардиоспецифических ферментов (кардиальных тропонинов и МВ-фракции креатинкиназы) частота развития такого рода осложнений в интраоперационном периоде колеблется от 15 до 45%.

Однако при анализе степени ишемического повреждения миокарда при помощи высокочувствительных тестов (вч-тропонин I или вч-тропонин T) количество пациентов, у которых показатель превысил верхнюю границу нормы (ВГН), достигает 80% [78]. По результатам долгосрочных наблюдений за такими пациентами установлено, что частота наступления ранних и отсроченных событий в послеоперационном периоде выше, чем у пациентов с нормальными уровнями кардиоферментов, даже при отсутствии отрицательной динамики по данным ЭКГ [21, 56, 71, 76, 94.].

Случаи ИМ 4а типа, равно, как и повреждения миокарда, регистрируются на различных этапах ЧКВ. При этом положительная динамика кардиоспецифических ферментов, вч-тропонина и КК-МВ, отмечается в различные сроки послеоперационного периода и может быть обусловлена повреждением или некрозом миокарда вследствие диссекции и/или окклюзии коронарной артерии, феномена no-reflow или slow reflow и др. Очевидно, что снижение риска развития ишемического повреждений миокарда положительно сказывается на пациенте, однако пороговые значения повышения уровня тропонинов и КК-МВ без соответствующей клинической картины и не влияющие на прогноз пока точно не определены [22, 61, 80]. ЧКВ-зависимые ИМ, обусловленные тромбозами и рестенозами ранее установленных стентов, и их предупреждение в настоящем обзоре рассматриваться не будут [94].

Инфаркт миокарда 4а типа - ИМ, развившийся вследствие выполнения ЧКВ. Диагноз ИМ 4а типа устанавливается при пятикратном повышении уровня сердечного тропонина выше 99 перцентиля верхней границы нормы (ВГН) при исходно нормальных значениях показателя. У пациентов с изначально повышенным сердечным тропонином диагноз устанавливается при превышении исходного значения на 20% и более, при этом значение титра тропонина должно также превышать пятикратное увеличение 99 перцентиля ВГН. Для установки диагноза ИМ 4а типа помимо степени прироста тропонина необходимо соблюдение

одного из следующих клинических проявлений: (1) вновь выявленные ишемические изменения на ЭКГ; (2) развитие нового патологического Q-зубца на ЭКГ; (3) визуализация вновь выявленных зон аномального движения стенок сердца; (4) осложнение проведения ЧКВ со снижением скорости коронарного кровотока: диссекция, окклюзия или тромбоз коронарной артерии [94].

Описанное выше осложнение ЧКВ является достаточно часто встречающимся. По данным опубликованных исследований, характеризующихся различным набором диагностических параметров, частота встречаемости ИМ 4а типа доходит до 45% (таблица 1) [12, 21, 30, 56].

Таблица 1. Частота развития повреждений миокарда ИМ 4а типа [61]

Автор Количество пациентов в исследовании Исследуемый кардиомаркер и частота его превышения нормы

Fuchs и соавт. [30] 1129 Тропонин 1-3 ВГН: 15,0% Тропонин >3 ВГН: 15,5%

Ioannidis и соавт [42] 23230 КК-МВ 1-5 ВГН: 19% КК-МВ >5 ВГН: 6%

Авакян Э. И. [1] 124 КК-МВ vs тропонин > ВГН 8,9% vs 19,4%

Nallamothu и соавт. [71] 1157 Тропонин 1-3 ВГН: 16% Тропонин 3-5 ВГН: 4,6% Тропонин 5-8 ВГН: 2,0% Тропонин >8 ВГН: 6,5%

ХМ [56] 2873 КК-МВ vs тропонин > ВГН 16,1% vs 38,9% 1-3 ВГН: 12,2% vs 16,4% 3-5 ВГН: 2,3% vs 8,4%

>5 ВГН: 1,6% vs 14,1%

Cavallini и КК-МВ vs тропонин > ВГН

3494

соавт. [21] 16% vs 44,2%

Примечание: Вч-тропонин - высокочувствительный тропонин I, КК-МВ

- МВ-фракция креатинкиназы, ВГН - верхняя граница нормы вч-

тропонина.

Частота развития повреждения миокарда, оцениваемого по уровню вч-тропонина I, по некоторым данным доходит до 80% [21, 30, 78, 96].

Учитывая интенсивный рост количества ЧКВ, выполняемых по поводу лечения пациентов со стабильной ИБС (в РФ в 2015 году выполнено 153979 операций [3]), становится актуальным создание способа протекции миокарда от ишемического повреждения в ходе операции.

§1.3. Прекондиционирование миокарда как защита миокарда от необратимого ишемического повреждения/некроза

Впервые такой феномен, как ишемическое прекондиционирование, был описан Миггу и соавт. в 1986 году [70]. При проведении научного эксперимента на собаках ученым удалось обнаружить, что предварительная окклюзия коронарной артерии адаптирует кровоснабжаемую ей область к последующему ишемическому повреждению или некрозу миокарда. Следующим этапом эта команда ученых продемонстрировала, что проведение четырех коротких и обратимых окклюзий коронарной артерии в течение 5 минут с 5-минутными интервалами для реперфузии снижает размер зоны ИМ на 75% по сравнению с контрольной группой при последующем 40-минутном лигировании коронарной артерии. Подобный механизм получил название «ишемическое прекондиционирование», так как в его основе, по мнению авторов, лежит кардиопротективный эффект [70].

В результате данных работ был не только открыт вышеописанный феномен, но и было доказано, что реваскуляризация миокарда может вызвать реперфузионное повреждение, еще в большей степени увеличивающее ишемическое [53, 97] (Рисунок 1).

Рисунок 1. Клеточные эффекты ишемии и реперфузии Примечание к рисунку: снижение АТФ при ишемии приводит к увеличению внутриклеточных ионов водорода и кальция. При реперфузии образование активных форм кислорода (АФК), изменение рН и повышение концентрации кальция способствуют образованию пор митохондриальной проницаемости (ПМП), что приводит к гибели клеток [53].

В дальнейшем было установлено, что достигнуть воспроизведения эффекта ишемического «прекондиционирования» возможно не только вышеописанным методом, но и при помощи ряда других механических приемов. С другой стороны, добиться воспроизведения эффекта ишемического прекондиционирования можно при помощи фармакологических методов [53, 97].

Ишемия

Реперфузия

Немаловажен и тот факт, что осуществление ряда коротких серий (циклов) ишемии-реперфузии, значительно снижающей выраженность ишемического повреждения миокарда, эффективно не только на этапе до продолжительной ишемии миокарда, но и во время, и, даже после.

Данные явления получили названия ишемического прекондиционирования (ИПРК), кондиционирования (ИК) и посткондиционирования (ИПСК), соответственно [9, 34, 53].

Развитие эффекта ИПРК обусловлено, с одной стороны, изменением активности метаболических путей в кардиомиоците, с другой -поддержанием ионного гомеостаза, что, в свою очередь, достигается активностью ряда триггеров: аденозина, брадикинина, монооксида азота, активных форм кислорода и др., вступающих во взаимодействие с рецепторами кардиомиоцитов и клетками эндотелия (рисунок 2). В результате этих процессов активируется ряд проводящих путей внутриклеточных сигналов, в которых участвуют L-изоформа протеинкиназы С, АТФ-зависимые К+ - каналы и другие посредники ИПРК. В результате эффекта ИПРК отмечается высокая степень сохранения энергетических ресурсов кардиомиоцита, и снижение концентрации ионов Са2+. К моменту наступления очередного случая ишемии, снижается скорость распада молекул АТФ, замедляются метаболические процессы и гликонеогенез, отмечается снижение выраженности клеточного ацидоза. Ряд вышеописанных процессов позволяет значительно ограничить последствия не только малых ишемических воздействий, но и более тяжелых и продолжительных [2, 9, 33].

Рисунок 2. Ключевые механизмы и клеточные мишени для уменьшения ишемического реперфузионного повреждения

Примечание к рисунку: цитопротекторные пути могут быть эндогенными (кондиционирующими) или фармакологическими. Общая конечная точка, по-видимому, ингибирует поры митохондриальной проницаемости (ПМП), хотя другие пути также вносят свой вклад. GSK, гликоген синтазы киназы; ИП3, инозитол трифосфата; MAPK, митоген активированный протеин киназы; PKC, протеинкиназы c; PLC, фосфолипазы С. [53].

Почти четверть века назад было также установлено, что добиться

защитного эффекта ИПРК возможно формированием ишемического

воздействия в зоне, значительно отдаленной от миокарда [82]. Так, при

провоцировании коротких эпизодов ишемии манжетой тонометра на

уровне плечевой артерии, отмечается высвобождение ряда триггерных

веществ: аденозина, норадреналина, активных форм кислорода и др [14].

При последующем сбрасывании давления в манжете вышеописанные

17

активные вещества распространяются с током крови по всему организму, и достигается эффект ИПРК [8, 67, 100]. Однако, в силу высокой вариабельности результатов клинических исследований, ДИП не удалось занять своего места в клинической практике.

Наиболее перспективным направлением защиты миокарда с целью предупреждения ишемического повреждения/некроза миокарда при ЧКВ на сегодняшний день является фармакологическое

прекондиционирование.

§1.4.Фармакологическое прекондиционирование

Около пятидесяти лет назад, в 1970-х годах, было установлено, что существуют такие химические соединения, способные влиять на состояние кардиомиоцита: активировать (открывать) или деактивировать (закрывать) калиевые каналы. В ходе дальнейших исследований, в 70-х годах прошлого века, ученым удалось впервые создать молекулу АТФ-зависимого активатора калиевых каналов. Этот препарат получил название «Никорандил». В дальнейшем появились и другие аналогичные препараты: кромакалим, пинацидил и т.д. Никорандил и другие лекарственные препараты этой группы обладают сосудорасширяющим и гипотензивным свойствами. За счет наличия в структуре молекулы никорандила, как нитратной группы, так и остатка амида никотиновой кислоты, механизм действия препарата состоит также из двух составляющих: с одной стороны, никорандил воспроизводит нитратоподобный эффект, с другой - активирует АТФ-зависимые калиевые каналы. Химическая структура никорандила представлена на рисунке 3. Именно благодаря описанному двойному механизму действия, никорандил вызывает, как периферическую вазодилатацию, так и дилатацию коронарных сосудов. Помимо прочего никорандил сбалансированно снижает систолическое и диастолическое АД [10, 91].

Активация калиевых каналов

1

I

Защитный эффект по типу ншемического прекондиционирования

Эффекты опосредованные остатком

амида никотиновой кислоты

Артсриодилятация

N

О

Снижение постнагрузки на миокард

<

Никорандил

нм

о-n02

Снижение пред-нагрузки на миокард

Веноднлятация

Эффекты опосредованные нитратной группой

Рисунок 3. Химическая структура никорандила (2-никотиноиламидоэтилнитрат) [91]

§1.4.1. Фармакодинамика никорандила

Никорандил имеет антиангинальный эффект, который обеспечивается сочетанием нитратоподобного эффекта нитратной группы и влиянием на состояние калиевых каналов, благодаря остатку амида никотиновой кислоты. Активация АТФ-зависимых калиевых каналов митохондрий приводит к гиперполяризации клеточной мембраны: ионы К+ эвакуируются из кардиомиоцита, с последующим снижением концентрация ионов Са2+. Описанный механизм изменения метаболических путей ведет к воспроизведению эффекта ишемического прекондиционирования [57].

Воспроизведение нитратоподобного эффекта осуществляется за счет роста концентрации циклического гуанилмонофосфата (цАМФ) и повышения выработки эндотелий-зависимого фактора релаксации. Эти процессы ведут к релаксации гладкомышечных клеток сосудистого эндотелия, способствуют дилатации периферических и коронарных сосудов и фактически защищают миокард от ишемии [43, 57]. Стоит отметить, что никорандил существенно не влияет, ни на ЧСС, ни на

проводящую систему сердца, ни на сократительную способность сердца, снижая системное АД не более, чем на 10% [10].

§1.4.2. Фармакокинетика никорандила

При пероральном приеме препарат абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и в период от получаса до часа достигает максимальной концентрации. Период полувыведения никорандила составляет 50 минут. Так как препарат выводится преимущественно почками, такие коморбидные состояния, как хронические заболевания печени, не оказывают значительного воздействия на фармакокинетику никорандила [10].

Никорандил оказывает не только антиангинальный эффект, но и, как доказано в многоцентровом исследовании IONA [43], улучшает прогноз пациентов с ИБС.

В клинических рекомендациях Европейского общества кардиологов по лечению стабильной ИБС [69] никорандил имеет класс рекомендаций IIA, т.е. рекомендован в случае лекарственной аллергии или неэффективности препаратов первого ряда, а также с целью профилактики приступов стенокардии и длительного лечения больных стабильной стенокардией [4].

§1.5. Клинические исследования никорандила

§1.5.1. Никорандил в терапии стабильной ИБС без ЧКВ

(кардиопротекция в отсроченном периоде)

Основными рандомизированными плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями с доказанной антиангинальной эффективностью никорандила являются IONA (Impact of Nicorandil in Angina) и КВАЗАР (Сравнительная оценка антиангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил на фоне базисной

терапии в-адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией), а также ряд проспективных многоцентровых исследований, в том числе, исследование JCAD (Japanese Coronary Artery Disease Study).

В исследование IONA были включены 5126 пациентов со стабильным течением ИБС. Никорандил приводил достоверному снижению основного показателя смертности от осложнений ИБС, частоты развития нефатального ИМ и неотложных госпитализаций по поводу болей в грудной клетке на 17% (с 15,5% до 13,1%) (ОР = 0,83%; 95%, ДИ = 0,72-0,97; р=0,014) [43].

Многоцентровое перспективное обсервационное исследование JCAD включало 5116 пациентов, средний период наблюдения которого составил 2,7 лет. Пациентов разделили на две равные группы: группа никорандила (средняя доза никорандила составляла 15,04±4,74 мг) и группа контроля [38].

Частота основной конечной точки (смерть от любых причин) в группе никорандила была достоверно ниже на 35% (0Р=0,65 [0,51-0,84], р=0,0008) по сравнению с группой контроля. Также в группе никорандила отмечалось достоверное снижение сердечной смерти на 56% (p=0,0001), фатального ИМ на 56% (p=0,0022), цереброваскулярной и сосудистой смерти на 71% (p=0,0299), застойной сердечной недостаточности на 33% (p=0,0140) и внебольничной остановки кровообращения и дыхания на 64% (p=0,0042) [38].

С 2011 по 2015 год в РФ проводилось многоцентровое клиническое исследование КВАЗАР, по результатам которого у больных со стабильной ИБС было продемонстрировано достоверное уменьшение количества приступов стенокардии в 1,5 раза (p=0.02) через две недели после ЧКВ ив 1,7 раз (p=0.02) через 6 недель при добавлении никорандила к стандартной терапии бета-блокаторами [11].

§1.5.2. Никорандил в лечении ОКС

Помимо лечения стабильной ИБС никорандил демонстрирует свою эффективность и в отношении терапии ОКС. На протяжении 15 лет проводились многочисленные клинические исследования, целью которых было определение оптимального времени назначения, дозы никорандила на этапах проведения ЧКВ и длительности приема препарата. Предприняты модификации назначения никорандила в парентеральной (внутривенно и интракоронарной) и пероральной формах.

В связи с очевидностью полученных доказательств в проведенных исследованиях в отношении улучшения клинических исходов, снижения риска смерти и развития сердечно-сосудистых событий в различные сроки после ЧКВ у пациентов, принимавших в различных модификациях никорандил, по сравнению с пациентами с традиционной антиангинальной терапией, есть основания полагать, что эти результаты предопределены эффектом фармакологического прекондиционирования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гостищев Роман Витальевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авакян Э. И. «Малые повреждения миокарда» при плановом стентировании коронарных артерий сердца // Автореферат канд. мед. наук. - М., 2007. - с. 13-20.

2. Бойцов С.А. Патогенез хронической формы ишемической болезни сердца. В кн. "Руководство по атеросклерозу и ишемической болезни сердца'' (под ред. акад. Е.И. Чазова) Москва "Медиа Медика" 2007; 330-48.

3. Бокерия Л. А., Алекян Б. Г. Состояние рентгенэндоваскулярной диагностики и лечения заболеваний сердца и сосудов в Российской Федерации (2015 г.) //Эндоваскулярная хирургия. - 2016. - Т. 3. - №. 2. - С. 5-21.

4. Гиляревский С. Р. и др. Современные подходы к противоишемической терапии больных со стабильным течением ишемической болезни сердца //Мед. алфавит. - 2013. - №. 2. - С. 2-7.

5. Гостищев Р.В., Соболева Г.Н., Самко А.Н., Минасян А.А. Реализация кардиопротекции никорандилом от перипроцедурного повреждения у больных стабильной ишемической болезнью сердца при плановых чрескожных коронарных вмешательствах //Consilium Medicum. 2018; 20 (5).

6. Гостищев Р.В., Соболева Г.Н., Самко А.Н., Осиев А.Г. Фармакологическое прекондиционирование. В фокусе-никорандил //Российский кардиологический журнал. - 2017. - №. 8 (148).

7. Гостищев Р.В., Соболева Г.Н., Самко А.Н., Рогоза А.Н., Минасян А.А. Предупреждение интраоперационного повреждения миокарда как результат фармакологического прекондиционирования пероральной формой препарата никорандил у пациентов со

стабильной ишемической болезнью сердца, направленных на плановое чрескожное коронарное вмешательство //Терапевтический архив. 2018; 09: 53-59.

8. Ломиворотов В.В., Пономарев Д.Н., Шмырев В.А. и др. Применение дистанционного ишемического прекондиционирования у кардиохирургических больных //Общая реаниматология. 2011; 7 (3): 63-69.

9. Лупанов В.П., Максименко А.В. Протективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011; 10(1).

10.Малышева А.М., Марцевич С.Ю., Гинзбург М.Л. Применение никорандила - препарата с дополнительными кардиопротективными свойствами у пациентов с ишемической болезнью сердца // Терапевтический архив 2011. Т. 83. № 9; С 14-9.

11. Марцевич, С. Ю., Кутишенко Н. П., Деев А. Д. Сравнительная оценка антиангинальной эффективности и безопасности препарата никорандил на фоне базисной терапии ß-адреноблокаторами у больных ишемической болезнью сердца со стабильной стенокардией // Кардиология, 2016, С.30-34.

12. Миронова О.Ю. Инфаркт миокарда типа 4а // Терапевтический архив 9, 2014, стр. 102-107.

13.Рубрикатор клинических рекомендаций и связанных документов [Электронный ресурс] // Российское кардиологическое общество; Национальное общество по изучению атеросклероза; Национальное общество по атеротромбозу — Электрон. дан. — М.: Клинические рекомендации. Стабильная ишемическая болезнь сердца — Режим доступа: http://cr.rosminzdrav.ru/schema.html?id=133#/text, свободный. — Загл. с экрана (дата обращения 10.04.2017).

95

14.Сергиенко В. И., Петросян Э. А., Оноприев В. И. и др. Морфологические изменения лёгких при моделировании и лечении ишемических и реперфузионных повреждений конечности // Общая реаниматология 2006; II (5—6): 129—132.

15.Соболева Г.Н., Гостищев Р.В., Самко А.Н., Карпов Ю.А. Способ защиты миокарда от ишемического повреждения у больных стабильной ИБС при проведении чрескожных коронарных вмешательств // Патент России № 2680385. 2018.

16.Argulian E, Patel AD, Abramson JL, et al. Gender differences in short-term cardiovascular outcomes after percutaneous coronary interventions // Am J Cardiol 2006; 98:48-53.

17.Barrett-Connor E, Goodman-Gruen D. Prospective study of endogenous sex hormones and fatal cardiovascular disease in postmenopausal women // BMJ 1995; 311:1193-1196.

18.Brener S.J., Ellis S.G., Schneider J., Topol E.J. Frequency and longterm impact of myonecrosis after coronary stenting // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23. P. 869-876.

19.Cantor WJ, Miller JM, Hellkamp AS, et al. Role of target vessel size and body surface area on outcomes after percutaneous coronary interventions in women // Am Heart J 2002; 144:297-302. 43.

20.Cantor WJ, Newby LK, Christenson RH, et al., for the SYMPHONY and 2nd SYMPHONY Cardiac Markers Substudy Investigators. Prognostic significance of elevated troponin I after percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol 2002; 39:1738-44.

21.Cavallini C, Savonitto S, Violini R, et al., for the Italian Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology and Society for Invasive Cardiology-GISE Investigators. Impact of the elevation of biochemical markers of

myocardial damage on long-term mortality after percutaneous coronary intervention: results of the CK-MB and PCI study // Eur Heart J 2005; 26:1494-8.

22.Cavallini C, Verdecchia P, Savonitto S ,Arraiz G, Violini R, Olivari Z, Rubartelli P, DeServi S, Plebani M, Steffenino G,Sbarzaglia P, Ardissino D; ItalianAtherosclerosis,Thrombosis and Vascular Biology and Society for Invasive Cardiology-GISE Investigators Prognostic value of isolated Troponin I elevation after Percutaneous coronary intervention // Circ Cardiovasc Interv 2010;3:431-435.

23.Cottens D. et al. Prognostic value of the high-sensitivity troponin T assay after percutaneous intervention of chronic total occlusions //Journal of Cardiovascular Medicine. - 2018. - T. 19. - №. 7. - C. 366-372.

24.Dana A, Imagawa J, Yellon DM., Phentolamine and preconditioning during coronary angioplasty // Circulation. 1998 Jul 28;98(4):378-9.

25.Dong M, Guo F, Yang J, et al. Detrimental effects of endogenous oestrogens on primary acute myocardial infarction among postmenopausal women // Neth Heart J 2013;21:175-180.

26.Ellis SG, Ajluni S, Arnold AZ, et al. Increased coronary perforation in the new device era. Incidence, classification, management, and outcome // Circulation 1994; 90:2725-30.

27.Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the Task Force on the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology // Eur Heart J 2006 Jun; 27 (11): 1341-81.

28.Fraker Jr TD, Fihn SD, 2002 Chronic Stable Angina Writing Committee, American College of Cardiology, American Heart Association. 2007 chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 guidelines for the

management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 guidelines for the management of patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol 2007 Dec 4; 50 (23): 2264-74 6.

29.Frydman A.M., Chapelle P., Diekmann H. et al. Pharmacokinetics of nicorandil // Am. J. Cardiol. 1989. Vol. 63. P. 25J-33J.

30.Fuchs S, Kornowski R, Mehran R, et al. Prognostic value of cardiac troponin-I levels following catheter-based coronary interventions // Am J Cardiol. 2000; 85:1077-1082.

31.Hamelin BA, Methot J, Arsenault M, et al. Influence of the menstrual cycle on the timing of acute coronary events in premenopausal women // Am J Med 2003; 114:599-602.

32.Harris BM, Nageh T, Marsden JT, Thomas MR, Sherwood RA. Comparison of cardiac troponin T and I and CK-MB for the detection of minor myocardial damage during interventional cardiac procedures // Ann Clin Biochem 2000; 37: 764-769.

33.Hausenloy DJ, Ong SB, Yellon DM. The mitochondrial permeability transition pore as a target for preconditioning and postconditioning // Basic Res Cardiol 2009; 104 (2): 189-202.

34.Hausenloy DJ, YellonDM. Preconditioning and postconditioning: underlying and clinical application // Atherosclerosis 2009; 204 (2): 33441.

35.Hirohata A. et al. Nicorandil prevents microvascular dysfunction resulting from PCI in patients with stable angina pectoris: a randomised study //Eurointervention: journal of EuroPCR in collaboration with the Working

Group on Interventional Cardiology of the European Society of Cardiology. - 2014. - T. 9. - №. 9. - C. 1050-1056.

36.Holmvang L, Jurlander B, Rasmussen C, Thiis JJ, Grande P, Clemmensen P. Use of biochemical markers of infarction for diagnosing perioperative myocardial infarction and early graft occlusion after coronary artery bypass surgery // Chest 2002;121:103-111.

37.Holmvang L, Mickley H. Gender differences following percutaneous coronary intervention // Ther Adv Cardiovasc Dis 2008; 2:109-13.

38.Horinaka S, Yabe A, Yagi H, et al. Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study // Circ J 2010; 74:503-509.

39.Horinaka S. Use of Nicorandil in Cardiovascular Disease and Its Optimization. // Drugs; 2011, Vol. 71 Issue 9, p1105.

40.Hsia J, Langer RD, Manson JE, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: The Women's Health Initiative // Arch Intern Med 2006; 166:357-365.

41.Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group // JAMA 1998; 280:605-613.

42.Ioannidis JP, Karvouni E, Katritsis DG. Mortality risk conferred by small elevations of creatine kinase-MB isoenzyme after percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol. 2003; 42: 1406 -1411.

43.IONA Study Grup. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA): randomized trial // Lancet. 2002; 359 (9314): 1269-1275.

44.Ishii H, Ichimiya S, Kanashiro M, Amano T, Imai K, Murohara T, Matsubara T. Impact of a single intravenous administration of nicorandil before reperfusion in patients with ST-segment-elevation myocardial infarction // Circulation. 2005 Aug 30; 112(9):1284-8.

45.Ishizaki T., Chiba K., Suganuma T. et al. Pharmacokinetics of nicorandil, a new coronary vasodilator, in dogs // J. Pharm. Sci. 1984. Vol. 73. P. 494-498.

46.Isono T, Kamihata H, Sutani Y, Motohiro M, Yamamoto S, Kyoui S, Iharada Y, Kurimoto K, Hara K, Takahashi H, Iwasaka T. Nicorandil suppressed myocardial injury after percutaneous coronary intervention // Int J Cardiol. 2008 Jan 11; 123(2):123-8. Epub 2007 Mar 8.

47.Ito H. The no-reflow phenomenon associated with percutaneous coronary intervention: its mechanisms and treatment //Cardiovascular intervention and therapeutics. - 2011. - T. 26. - №. 1. - C. 2-11.

48.Izumiya Y, Kojima S, Kojima S, et al. Long-term use of oral nicorandil stabilizes coronary plaque in patients with stable angina pectoris // Atherosclerosis 2011; 214:415-21.

49.Jackson EA, Moscucci M, Smith DE, et al. The association of sex with outcomes among patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST elevation myocardial infarction in the contemporary era: insights from the Blue Cross Blue Shield of Michigan Cardiovascular Consortium (BMC2) // Am Heart J 2011; 161:106-12 e1.

50.Januzzi JL, Lewandrowski K, MacGillivray TE, Newell JB, Kathiresan S, Servoss SJ, Lee- Lewandrowski E. A comparison of cardiac troponin T and creatine kinase-MB for patient evaluation after cardiac surgery // J Am CollCardiol 2002; 39:1518-1523.

51.Kasama S., Toyama T., Sumino H., Kumakura H., Takayama Y., Ichikawa S., et al.Long-term nicorandil therapy improves cardiac sympathetic nerve activity after reperfusion therapy in patients with first acute myocardial infarction // JNucl Med, 48 (2007), pp. 1676-1682.

52.Kawai Y. et al. Intravenous administration of nicorandil immediately before percutaneous coronary intervention can prevent slow coronary flow phenomenon //European heart journal. - 2009. - T. 30. - №. 7. - C. 765-772.

53.Kharbanda RK. Cardiac conditioning: a review of evolving strategies to reduce ischemia-reperfusion injury // Heart 2010; 96: 1179-86.

54.Khawaja FJ, Rihal CS, Lennon RJ, et al. Temporal trends (over 30 years), clinical characteristics, outcomes, and gender in patients <50 years of age having percutaneous coronary intervention // Am J Cardiol 2011;107:668-74.

55.King KM, Ghali WA, Faris PD, et al. Sex differences in outcomes after cardiac catheterization: effect modification by treatment strategy and time // JAMA 2004;291:1220-5.

56.Kini AS, Lee P, Marmur JD, et al. Correlation of postpercutaneous coronary intervention creatine kinase-MB and troponin I elevation in predicting mid-term mortality // Am J Cardiol. 2004; 93:18 -23.

57.Kinoshita M, Sakai K. Pharmacology and therapeutic effects of nicorandil. Cardiovasc // Drugs Ther. 1990; 4 (4): 1075-1088.

58.Kizer JR, Muttrej MR, Matthai WH, et al. Role of cardiac troponin T in the long-term risk stratification of patients undergoing percutaneous coronary intervention // Eur Heart J 2003;24:1314-22.

59. Kuzuya T., Hoshida S., Yamashita N. et al. Delayed effects of sublethal ischemia on the acquisition of tolerance to ischemia // Circ. Res. 1993. Vol. 72. P. 1293-1299.

60.Lansky AJ, Pietras C, Costa RA, et al. Gender differences in outcomes after primary angioplasty versus primary stenting with and without abciximab for acute myocardial infarction: results of the Controlled Abciximab and Device Investigation to Lower Late Angioplasty Complications (CADILLAC) trial // Circulation 2005;111:1611-8.

61.Lansky AJ, Stone GW. Periprocedural myocardial infarction: prevalence, prognosis, and prevention // Circ Cardiovasc Interv 2010; 3:602-610.

62.Laugaudin G, Kuster N, Petiton A, Leclercq F, Gervasoni R, Macia JC, Cung TT, Dupuy AM, Solecki K, Lattuca B, Cade S, Cransac F, Cristol JP, Roubille F. Kinetics of high-sensitivity cardiac troponin T and I differ in patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated by primary coronary intervention // European Heart Journal: Acute Cardiovascular Care 2016, Vol. 5(4) 354 -363.

63.Lee HC, An SG, Choi JH, Lee TK, Kim J, Kim JH, Chun KJ, Hong TJ, Shin YW, Lee SK. Effect of intra-coronary nicorandil administration prior to reperfusion in acute ST segment elevation myocardial infarction // Circ J. 2008 Sep; 72(9):1425-9.

64.Lichtman J. H. et al. Age and sex differences in inhospital complication rates and mortality after percutaneous coronary intervention procedures: Evidence from the NCDR® //American heart journal. - 2014. - T. 167. -№. 3. - C. 376-383.

65.Miller WL, Garratt KN, Burritt MF, Reeder GS, Jaffe AS. Timing of peak troponin T and creatine kinase-MB elevations after percutaneous coronary intervention // Chest 2004;25:275-280.

óó.Miller WL, Garratt KN, Burritt MF, Lennon RJ, Reeder GS, Jaffe AS. Baseline troponin level: key to understanding the importance of post-PCI troponin elevations // Eur Heart J 2006; 27:1061-9.

67.Miura T, Tanno M, Sato T. Mitochondrial kinase signalling pathways in myocardial protection from ischaemia/reperfusioninduced necrosis // Cardiovasc. Res. 2010; 88 (1): 7—15.

68.Montalescot G, Ongen Z, Guindy R, et al. Predictors of outcome in patients undergoing PCI. Results of the RIVIERA study // Int J Cardiol 2008; 129:379-87.

69.Montalescot G, Sechtem U, Achenbach S, et al. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. 2013 Aug 30.

70.Murry CE, Jenning RD, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium // Circulation 1986; 74 (5): 1122-36.

71.Nallamothu BK, Chetcuti S, Mukherjee D, et al. Prognostic implication of troponin I elevation after percutaneous coronary intervention // Am J Cardiol. 2003; 91:1272-1274.

72.Natarajan MK, Kreatsoulas C, Velianou JL, Mehta SR, Pericak D, Goodhart DM. Incidence, predictors, and clinical significance of troponin-I elevation without creatine kinase elevation following percutaneous coronary interventions // Am J Cardiol 2004;93:750-3.

73.Ndrepepa G. et al. Prognostic value of high-sensitivity troponin T after percutaneous coronary intervention in patients with stable coronary artery disease //Revista Española de Cardiología (English Edition). - 2016. - T. 69. - №. 8. - C. 746-753.

74.Ndrepepa, G., Braun, S., Schulz, S., Mehilli, J., Schomig, A., & Kastrati, A. (2011). High-sensitivity troponin T level and angiographic severity of coronary artery disease // The American journal of cardiology, 108(5), 639-643.

75. Ndrepepa, G., Colleran, R., Braun, S., Cassese, S., Hieber, J., Fusaro, M., Hengstenberg, C. (2016). High-sensitivity troponin T and mortality after elective percutaneous coronary intervention // Journal of the American College of Cardiology, 68(21), 2259-2268.

76.Novack V., Pencina M., Cohen D.J. et al. Troponin criteria for myocardial infarction after percuta-neous coronary intervention // Arch. Intern. Med. 2012. Vol. 172. P. 502-508.

77.Ono H, Osanai T, Ishizaka H, Hanada H, Kamada T, Onodera H, Fujita N, Sasaki S, Matsunaga T, Okumura K. Nicorandil improves cardiac function and clinical outcome in patients with acute myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: role of inhibitory effect on reactive oxygen species formation // Am Heart J. 2004 Oct;148(4):E15.

78.Ota S, Nishikawa H, Takeuchi M, Nakajima K, Nakamura T, Okamoto S, Setsuda M, Makino K, Yamakado T, Nakano T. Impact of Nicorandil to Prevent Reperfusion Injury in Patients With Acute Myocardial Infarction Sigmart Multicenter Angioplasty Revascularization Trial (SMART) // Circ J 2006; 70: 1099 - 1104.

79.Poludasu S, Cavusoglu E, Clark LT, et al. Impact of gender on in-hospital percutaneous coronary interventional outcomes in African-Americans // J Invasive Cardiol 2007; 19:123-8.

80.Prasad A Jr, Rihal CS, Lennon RJ, et al. Significance of periprocedural myonecrosis on outcomes following percutaneous coronary intervention // Circ Cardiovasc Intervent 2008;1:10-19.

104

81.Price JF, Lee AJ, Fowkes FG. Steroid sex hormones and peripheral arterial disease in the Edinburgh Artery Study // Steroids 1997; 62:789794.

82.Przyklenk K, Bauer B, Ovize M, et al. Regional ischemic "preconditioning" protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion. Circulation // 1993; 87(3):893-9.

83.Rubini GM, Twerenbold R, Reichlin T, et al. Direct comparison of high-sensitivity-cardiac troponin I vs. T for the early diagnosis of acute myocardial infarction // Eur Heart J 2014;35:2303-11.

84.Saadeddin SM, Habbab MA, Siddieg HH, Al Seeni MN, Tahery AB, Dafterdar RM. Evaluation of 6 cardiac troponin assays in patients with acute coronary syndrome // Saudi Med J. 2003 Oct;24(10): 1092-7.

85. Sakai K., Akima M., Hinohara Y., Obatake N. Hypotensive effects and biotransformation of nicorandil, a new antianginal agent, administered to rats by different routes: comparison with nitroglycerin and isosorbide dinitrate // J. Pharm. Pharmacol. 1984. Vol. 36. P. 175-181.

86.Sakata Y. et al. Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction //Journal of cardiology. - 2012. - T. 59. - №. 1. - C. 14-21.

87.Selvanayagam JB, Porto I, Channon K, et al. Troponin elevation after percutaneous coronary intervention directly represents the extent of irreversible myocardial injury: insights from cardiovascular magnetic resonance imaging // Circulation 2005;111:1027-32.

88.Shugman IM, Diu P, Gohil J, et al. Evaluation of troponin T criteria for periprocedural myocardial infarction in patients with acute coronary syndromes // Am J Cardiol 2011; 107:863-70.

89.Simoons M.L., van den Brand M., Lincoff M. et al. Minimal myocardial damage during coronary intervention is associated with impaired outcome // Eur. Heart J. 1999. Vol. 20. P. 1112-1129][Abdelmeguid A.E., Topol E.J., Whitlow P.L. et al. Significance of mild transient release of creatineki-nase-MB fraction after percutaneous coronary interventions // Circulation. 1996. Vol. 94. P. 1528-1536.

90.Srinivas VS, Garg S, Negassa A, et al. Persistent sex difference in hospital outcome following percutaneous coronary intervention: results from the New York State reporting system // J Invasive Cardiol 2007;19:265-8.

91.Taira N. Nicorandil as a hybrid between nitrates and potassium channel activators // Am. J. Cardiol. 1989; 63 (21): 18J-24J.

92.Tardiff B.E., Califf R.M., Tcheng J.E. et al. Clinical outcomes after detection of elevated cardiac en-zymes in patients undergoing percutaneous intervention // J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol. 33. P. 88 -96.

93.Testa L, Latini RA, Agostoni P, Banning AP, Bedogni F. Prognostic significance of small troponin I rise after a successful elective percutaneous coronary intervention of a native artery // Am J Cardiol 2009;103: 1622-3.

94.Thygesen K. et al. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018) //Journal of the American College of Cardiology. - 2018. - T. 72. - №. 18. - C. 2231-2264.

95.Tricoci P. Consensus or controversy?: Evolution of criteria for myocardial infarction after percutaneous coronary intervention // Clin Chem 2017; 63:82-90.

96.Tricoci P, Leonardi S, White J, et al. Cardiac troponin after percutaneous coronary intervention and 1-year mortality in NSTE ACS using

systematic evaluation of biomarker trends // J Am Coll Cardiol 2013; 62: 242-51.

97.Turer AT, Hill JA. Pathogenesis of myocardial ischemia- reperfusion injury and rationale for therapy // Am J Cardiol 2010; 106: 360-8.

98.Vickers MR, Maclennan AH, Lawton B, et al. Main morbidities recorded in the Women's International Study of Long Duration Oestrogen After Menopause (WISDOM): A randomized controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women // BMJ 2007; 335:239244.

99.Yang J., Zhang J., Cui W., et al. Cardioprotective effects of single oral dose of nicorandil before selective percutaneous coronary intervention // Anatolian J Cardiol 2015; 15: 125-31.

100. Yang X, Cohen MV, Downey JM. Mechanism of cardioprotection by early ischemic preconditioning // Cardiovasc. Drugs Ther. 2010; 24 (3): 225—234.

101. Zeitouni M, Silvain J, Guedeney P, Kerneis M, Yan Y, Overtchouk P, Barthelemy O, Hauguel-Moreau M, Choussat R, Helft G, Le Feuvre C, Collet JP, Montalescot G; ACTION Study Group. Periprocedural myocardial infarction and injury in elective coronary stenting //Eur Heart J. 2018; 39:1100-1109.