Возможности фармакологической коррекции проявлений системного сосудистого ремоделирования при длительном табакокурении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Гончар, Елена Юрьевна

• Гончар, Елена Юрьевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Гончар, Елена Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ....................................................................................2

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ........................................5

ВВЕДЕНИЕ...........................................................................................6

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВОЗМОЖНОСТЯХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРОЯВЛЕНИЙ СИСТЕМНОГО СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ТАБАКОКУРЕНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).........................................12

1.1 Курение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний....................12

1.1.1 Биологические эффекты табачного дыма и его компонентов.......................14

1.2 Моделирование негативного воздействия табачного дыма у лабораторных животных..............................................................................................19

1.3 Воздействие компонентов табачного дыма на сосудистую функцию..............21

1.4 Современные представления о сосудистом ремоделировании при длительном

табакокурении......................................................................................23

1.4.1 Соединительнотканный дисметаболизм как патогенетическая основа ремоделирования....................................................................................27

1.5 Возможности и перспективы фармакологической коррекции сосудистой дисфункции при длительном табакокурении...................................................31

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ...................................................38

2.1 Воспроизведение модели длительного табакокурения у экспериментальных животных............................................................................................38

2.2 Характеристика аутопсийного материала...............................................40

2.3 Проведение и режимы экспериментальной фармакологической коррекции...42

2.4 Методы исследования гистологического материала..................................44

2.5 Статистический анализ результатов.......................................................46

ГЛАВА 3. СИСТЕМНОЕ СОСУДИСТОЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ТАБАКОКУРЕНИИ....................................................47

3.1 Морфологические изменения аорты и церебральных сосудов у экспериментальных животных с моделью длительного табакокурения....................................................................................47

3.2 Содержание матриксных металлопротеиназ ММП-2 и ММП-9 и их тканевых ингибиторов в аорте и церебральных артериях у лабораторных животных с экспериментальной моделью длительного табакокурения............................52

3.3 Морфологические изменения и характер ремоделирования артерий головного мозга у лиц с длительным анамнезом табакокурения..................................60

3.4 Содержание матриксных металлопротеиназ ММП-2 и ММП-9 и их тканевых ингибиторов в церебральных артериях у лиц с длительным анамнезом табакокурения....................................................................................63

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ ПРОЯВЛЕНИЙ СИСТЕМНОГО СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ТАБАКОКУРЕНИИ.....................................................68

4.1 Морфологические особенности аорты, церебральных артерий и динамика содержания матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов после применения симвастатина......................................................................................68

4.2 Морфологические особенности аорты, церебральных артерий и динамика содержания матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов после применения ю-ЭПНЖК.........................................................................................77

4.3 Морфологические особенности аорты, церебральных артерий и динамика содержания матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов после сочетанного применения симвастатина и ю-ЭПНЖК.......................................................84

4.4 Сравнительная эффективность использованных режимов фармакологической коррекции проявлений системного сосудистого ремоделирования при длительном

табакокурении....................................................................................90

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................................................99

ВЫВОДЫ...........................................................................................118

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ................................................120

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................121

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГМГ-КоА-редуктаза- 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктаза

ГМК-гладкомышечные клетки

ГЭБ-гематоэнцефалический барьер

ДГК - докозогексаеновая кислота

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - острый инфаркт миокарда

И-АПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ММП -матриксная металлопротеиназа ССЗ-сердечно-сосудистые заболевания ССР-сердечно-сосудистый риск СРБ - С-реактивный белок

ТИМП - тканевой ингибитор металлопротеиназы ХНИЗ-хронические неинфекционные заболевания ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ЦОГ-2- циклооксигеназа 2 ЭПК-эйкозопентаеновая кислота ESC-Европейское Кардиологическое общество EGF- эпидермальный фактор роста HGF- фактор роста гепатоцитов ICAM-молекула клеточной адгезии лейкоцитов ГЬ- интерлейкин

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа TGF-P-трансформирующий фактор бета VCAM-молекула клеточной адгезии эндотелия Ю-3ПНЖК - омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности фармакологической коррекции проявлений системного сосудистого ремоделирования при длительном табакокурении»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы:

Никотинассоциированные болезни занимают лидирующие позиции в структуре смертности цивилизованного общества. Установлена тесная связь между табакокурением и риском развития большинства хронических неинфекционных заболеваний (ХНИЗ) человека, лидерами в группе которых, являются сердечно-сосудистые болезни. В то же время механизмы и особенности длительного воздействия табачного дыма на сосудистую стенку различных артериальных бассейнов до сих пор находятся в зоне активного обсуждения.

Установлено, что курение является независимым фактором риска развития ишемического инсульта, инфаркта, и аневризмы брюшного отдела аорты, как у мужчин, так и у женщин. Прекращение курения рассматривается в качестве одной из целей ВОЗ в рамках популяционной стратегии для снижения смертности населения и увеличения продолжительности активного долголетия. В настоящее время существуют достаточное количество шкал и калькуляторов для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска (ССР), наиболее распространенными из которых являются Фрамингемская шкала, позволяющая рассчитать 10-летний риск возникновения основных коронарных событий, и шкала SCORE, которая дает возможность определить 10-летний риск возникновения фатальных сердечно-сосудистых катастроф [5, 26, 96]. Однако, вопросы оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска после прекращения курения остаются в области активного обсуждения.

Известно, что вероятность развития повторных индексных сердечнососудистых событий выше у бывших курильщиков, при сравнении с некурящими, но значимо меньше чем у активных курильщиков [178]. Для более эффективной оценки ССР поднимается вопрос о необходимости учета статуса бывшего курильщика для реклассификации сердечно-сосудистого риска при использовании традиционных шкал оценки [187].

Принимая во внимание развитие системного сосудистого ремоделирования при воздействии табачного дыма, возникает вопрос о поисках возможных

методов коррекции развивающейся ангиопатии. Наиболее изученными препаратами, действие которых направлено на снижение сердечно-сосудистого риска еще на доклинических стадиях развития атеросклероза являются ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы или статины. В большинстве случаев их действие связано с коррекцией дислипидемии и лишь единичные сведения касаются возможностей участия в регуляции соединительно-тканного сосудистого дисметаболизма, инициируемого матриксными металлопротеиназами [82, 101, 159]. Несмотря на длительную историю использования омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ю-3ПНЖК) с целью коррекции липидного обмена и снижения сердечно-сосудистого риска, их возможности также активно обсуждаются [79, 55, 54, 177, 168]. В настоящее время, проходят клинические исследования STRENGH [128] и REDUCE-IT [49], с так называемыми новыми «ю-3ПНЖК», которые внушают надежду о возможном дополнительном снижении сердечно-сосудистого риска при их применении. Таким образом, борьба с табакокурением и его последствиями признана одним из ведущих направлений в организации популяционной и персонифицированной стратегии в борьбе с преждевременной смертностью населения и увеличением продолжительности жизни. Необходимо выявление механизмов развития системной сосудистой дисфункции при хроническом табакокурении с целью прицельного изучения последствий воздействия продуктов сгорания табака и поиска возможностей фармакологической коррекции возникающей системной ангиопатии. Цель исследования: анализ эффективности симвастатина, ю-3ПНЖК и их комбинации на проявления системного сосудистого ремоделирования при длительном табакокурении. Задачи исследования:

1. Выяснить особенности морфологических изменений и характер ремоделирования аорты и церебральных сосудов у экспериментальных животных с воспроизведенной моделью длительного табакокурения по протоколу H. Zheng и колл. (2009 г.), а также морфологические особенности ремоделирования церебральных сосудов у лиц с длительным анамнезом табакокурения

(аутопсийный материал).

2. Оценить оптическую плотность преципитата иммуногистохимической реакции к матриксным металлопротеиназам 2 и 9 типа, а также к их тканевым ингибиторам 1 и 2 типа в аорте и церебральных артериях у лабораторных животных с экспериментальной моделью длительного табакокурения, и в сосудах головного мозга у лиц с длительным табакокурением в анамнезе (аутопсийный материал).

3. Изучить состояние сосудистой стенки, определить тип ремоделирования и динамику содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в аорте и церебральных артериях у лабораторных животных, после прекращения курения и применения симвастатина, высококонцентрированных ю-ЭПНЖК, а также их комбинации.

4. Провести сравнительный анализ эффективности различных режимов фармакологической коррекции на основании мониторинга морфометрических характеристик, содержания матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в аорте и церебральных артериях у экспериментальных животных. Новизна исследования: изучено сосудистое ремоделирование различных артериальных бассейнов при табакокурении. Установлен гипертрофический тип ремоделирования церебральных артерий и утолщение стенки восходящего отдела аорты у животных с экспериментальной моделью длительного табакокурения, а также подтверждено гипертрофическое ремоделирование церебральных сосудов у лиц с длительным анамнезом курения. Обнаружено, что системная ангиопатия у курильщиков ассоциирована с развитием соединительнотканного дисметаболизма артериальной стенки. Выявлено, что после прекращения табакокурения у экспериментальных животных сохраняется соединительнотканный дисметаболизм как в церебральных сосудах, так и в аорте. В эксперименте установлено, что симвастатин и высококонцентрированные ю-ЭПНЖК при изолированном применении частично нормализуют содержание ММП и ТИМП в артериальной стенке. Сочетанное использование симвастатина и ю-ЭПНЖК оказывает максимально эффективное влияние на систему ММП/ТИПМ в

церебральных артериях и в аорте у животных после длительного экспериментального табакокурения.

Практическая значимость: установлена необходимость учета статуса «бывшего курильщика» для оценки индивидуального сердечно-сосудистого риска в связи со стойким ремоделированием артерий мышечного и эластического типов, ассоциированного с соединительнотканным дисметаболизмом, сохраняющимся не менее 4-х лет после прекращения табакокурения в пересчете на продолжительность человеческой жизни. Выявлено, что применение симвастатина и высококонцентрированных ю-ЭПНЖК в монорежимах способствует снижению интенсивности протеолиза и деградации соединительнотканного матрикса церебральных артерий и аорты у экспериментальных животных, обусловленное частичной нормализацией содержания ММП и ТИМП. Комбинированное применение симвастатина и концентрированных до 95% ю-ЭПНЖК на протяжении 8 недель в эксперименте, что соответствует не менее 4-м годам в пересчете на продолжительность жизни человека, максимально корригирует дисбаланс в системе ММП/ТИМП в стенке артерий мышечного и эластического типов, тем самым нивелируя негативные последствия системного воздействия табачного дыма. Полученные экспериментальные данные о длительном сохранении специфической системной ангиопатии после прекращения табакокурения, а также влияние симвастатина, высококонцентрированных ю-ЭПНЖК, и их комбинации на проявления соединительнотканного дисбаланса в артериальной стенке требуют дальнейшего изучения с целью эффективной экстраполяции полученных данных для человека.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хроническое воздействие табачного дыма ассоциировано с развитием специфической системной ангиопатии, затрагивающей сосуды мышечного и эластического типов, и связанной с развитием соединительнотканного дисметаболизма в сосудистой стенке.

2. Системное сосудистое ремоделирование носит стойкий характер и

сохраняется после прекращения воздействия табачного дыма. Обнаружено, что ни один из проведенных вариантов фармакологической коррекции в течение не менее 4-х лет, в пересчете на продолжительность человеческой жизни, не оказывает влияния на морфометрические параметры ремоделирования церебральных артерий и аорты в эксперименте.

3. Комбинированное применение симвастатина и ю-ЭПНЖК имеет максимальную эффективность для коррекции соединительнотканного дисбаланса артериальной стенки различных сосудистых бассейнов у экспериментальных животных. Симвастатин и ю-ЭПНЖК в монорежимах частично нормализуют содержание ММП и ТИМП в сосудистой стенке артерий мышечного и эластического типов.

Апробация работы

Основные положения работы докладывались на V конкурсе молодых ученых IX Дальневосточного Конгресса «Человек и Лекарство» с международным участием, Владивосток, 2012 (диплом финалиста);

Международном конгрессе Европейского Респираторного Общества, Австрия, Вена, 2012;

Международном конгрессе Европейского Респираторного Общества, Испания, Барселона, 201Э;

XXIII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Казань, 201Э; Всероссийской конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии», Томск, 201Э; XV Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых медиков с международным участием, Владивосток, 2014; Международном конгрессе Европейского Кардиологического Общества, Испания, Барселона, 2014;

XXV Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 2015; Международном конгрессе Европейского Респираторного Общества, Нидерланды, Амстердам, 2015;

VI Дальневосточном Творческом Фестивале Медицинских ВУЗов « Во имя ЖИЗНИ», слет молодых ученых « Молодежная наука, инновации и прогресс в здравоохранении-2015», Владивосток, 2015 (диплом II степени); Международном конгрессе Европейского Респираторного Общества, Великобритания, Лондон, 2016;

Международном конгрессе по атеросклерозу, посвященный памяти Аничкова Н.Н. «Дни Аничкова», Санкт-Петербург, 2016;

Второй Российско-Китайской конференции молодых ученых по заболеваниям сердца, Китай, г. Харбин, 2016 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 23 научные работы, из них 5 статей в рецензируемых медицинских журналах, рекомендованных ВАК. 10 тезисов докладов на международных конференциях. 8 тезисов докладов на всероссийских конференциях и национальных конгрессах. Зарегистрировано 1 рационализаторское предложение и 1 акт внедрения в учебный процесс. Подана 1 заявка на изобретение.

Объем и структура диссертации

Материал диссертации изложен на 144 страницах машинописного текста на русском языке и состоит из списка сокращений, введения, четырех глав, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего в себя 196 источника (32- отечественных авторов и 164 - зарубежных авторов). Материал иллюстрирован 21 рисунком и 7 таблицами.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ВОЗМОЖНОСТЯХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ПРОЯВЛЕНИЙ СИСТЕМНОГО СОСУДИСТОГО РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ТАБАКОКУРЕНИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1Курение как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний

В настоящее время, по данным ВОЗ, в мире регулярно курят или употребляют табак в других формах около 1,5 миллиарда человек [9].

Распространенность табакокурения в странах различна и зависит от исторических, национальных традиций, но в эпоху глобализации в большей степени определяется социальными и экономическими факторами. Характерно, что в индустриально развитых странах в последние десятилетия отмечается четкая тенденция к уменьшению табакокурения, в то время как в странах с более низкими доходами населения его распространенность, напротив, растет или стабильно держится на достаточно высоком уровне. Наиболее объективно оценивать этот показатель отдельно среди мужчин и женщин. Почти во всех странах мира среди женщин распространенность табакокурения традиционно, нередко во много раз значительно ниже, чем среди мужчин. В России распространенность табакокурения среди мужчин за последние 30—40 лет практически не менялась, оставаясь одной из самых высоких в мире. В среднем, в России курит более 40% мужчин, а в некоторых регионах доля курящего мужского населения может превышать 70%. Среди российских женщин в последние 20 лет отмечается заметный рост распространения табакокурения, прежде всего в молодых возрастных группах. По данным исследования ЭССЕ-РФ в среднем по стране курит 12,6% женщин [38]. Общепринятыми параметрами для анамнеза курения, определяющими степень тяжести табакокурения, являются возраст начала регулярного курения, его стаж и интенсивность (число сигарет, выкуриваемых за сутки). С целью оценки интенсивности курения используются индекс курящего человека, выраженный в пачка/лет (ИК). ИК (пачка/лет) = Количество выкуриваемых одгарет в день Х Стаж курения (годы) / 20. Существует и другая расчетная формула индекса курящего человека. Количество сигарет, выкуриваемых в течение дня, умножается на число месяцев в году, в

течение которого человек курит. Если результат превышает 120, то необходимо рассматривать пациента как злостного курильщика.

Общепризнано, что табакокурение является одной из ведущих причин заболеваемости, инвалидности и смертности современного населения. Особенностью табачной интоксикации является длительный латентный период и отсроченное развитие клинических проявлений, так называемых никотин-ассоциированных болезней, обусловленных курением.

В настоящее время табакокурение, наряду с артериальной гипертонией и дислипидемией, входит в тройку лидеров факторов риска, связанных с возникновением хронических неинфекционных заболеваний человека (ХНИЗ). Согласно данным ВОЗ установлена тесная связь между курением табака и преждевременной смертью более, чем 6 миллионов человек в год. Прогнозные исследования свидетельствуют об увеличении до 10% к 20Э0 году вклада никотин-ассоциированных заболеваний в общую смертность населения стран с различным уровнем экономики. Согласно официальной статистике ВОЗ за 2010 г. курение является значимым фактором риска возникновения 71% случаев рака легких, 42% хронических болезней легких и 10% сердечно-сосудистых заболеваний [9].

Среди никотин-ассоциированных заболеваний лидирующие позиции во вкладе в смертность населения по данным ВОЗ занимают ССЗ, уносящие ежегодно более 17,3 миллиона человеческих жизней. В России ССЗ страдают более 23 миллионов человек и умирают от ССЗ около 1 млн. 300 тысяч человек, что составляет среднюю численность населения крупного областного центра.

1.1.1 Биологические эффекты табачного дыма и его компонентов у людей и

животных

Отрицательные последствия табакокурения для здоровья людей определяются хронической интоксикацией организма курильщиков продуктами сгорания табака. К настоящему времени определены химический состав и биологическая активность компонентов табачного дыма. Последний, содержит около 4 тыс. составных частей и химических соединений. Более 100 из них являются в разной степени токсичными и одновременно обладают антигенными, цитотоксическими, мутагенными и канцерогенными свойствами [164, 176, 142]. Основные компоненты табачного дыма и их биологические эффекты отражены в таблице 1.

Таблица 1.

Основные токсичные и канцерогенные вещества, входящие в состав табачного дыма

Вещество Концентрация в одной сигарете Биологический эффект

Твердые частицы в целом, мг 15-40 Т, ЧК

Окись углерода, мг 10-23 Т

Ацетальдегид, мг 0,5-1,2 ЦТ

Никотин, мг 1,0-2,5 Т

Ацетон, мкг 100-250 ЦТ

Цианистый водород, мкг 400-500 ЦТ, Т

Катехин, мкг 140-500 КоК

Аммиак, мкг 50-130 Т

Бензол, мкг 20-506 ЧК

Фенол, мкг 0-140 К

Акрилонитрил, мкг 3,2-15 К

Формальдегид, мкг 5-100 ЧК

2-нитропропан, мкг 0,2-2,2 К

^нитрозопирролидин, нг 2-110 К

^нитрозодиметиламин, нг 2-180 К

^нитрозометиламин, нг 1-40 К

Гидразин, нг 24-43 К

Уретан, нг 20-38 К

Винилхлорид, нг 1,3-16 ЧК

Бензаантрацен, нг 40-60 К

Бензапирен, нг 10-50 К

Дибензаакридин, нг 3-10 К

2-нафтиламин, нг 4,3-27 ЧК

4 аминобифенил, нг 2,4-4,6 ЧК

2-толуидин, нг 30-160 К

Кадмий, нг 60-120 ЧК

Полоний-210, мБк 10-23 ЧК

Примечание - Т-токсичное вещество; ЦТ-цитотоксичное вещество; КоК-коканцероген; К-канцероген для животных; ЧК-канцероген для человека.

Табачный дым - неоднородный аэрозоль, образующийся в результате неполного сгорания табачного листа. Он состоит из газовой и твердой фазы. Твердая фаза представлена взвесью частиц. Курильщик вдыхает табачный дым во время затяжки (главный поток) - через фильтр, а также между затяжками (побочный поток) - из воздуха. В воздух попадает и дым, образующийся при тлении кончика сигареты, и дым из фильтра. Установлено, что так называемый побочный дым от тлеющей сигареты является более токсичным, чем дым, образующийся при затягивании и вдыхаемый самим курильщиком. «Побочный дым» образуется при более высокой температуре и не проходит через сигаретный фильтр. Таким образом, некурящие люди, находящиеся в одном помещении с курящими или в непосредственной близости от них, вынуждены вдыхать и

поглощать в той или иной дозе наиболее токсичный табачный дым. Этот вид как бы вторичной экспозиции к табачному дыму принято называть пассивным или не добровольным табакокурением. Человек, выкуривающий пачку сигарет в день, за год затягивается более 70000 раз, во время каждой затяжки слизистые рта, носа, глотки, трахеи и бронхов подвергаются воздействию табачного дыма. Одни его компоненты действуют непосредственно на слизистые, другие всасываются в кровь, третьи растворяются в слюне и заглатываются.

Из компонентов твердой фазы табачного дыма наиболее изученным является никотин. Никотин - высокотоксичный алкалоид табачных листьев. Реализация эффектов никотина происходит через никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (нАХР), многочисленные подтипы которых представлены в различных отделах нервной системы. а4р2-подтип нАХР рецепторов преимущественно определяется в центральной нервной системе и имеет связь с развитием никотиновой зависимости [44]. а7-подтипн АХР-рецепторов участвует в обеспечении скорости синаптической передачи, реализации когнитивных функций [44, 179], и наряду с а4р2-подтипом обеспечивает процессы регуляции сосудистого тонуса и контрактильной активности [33]. Никотин стимулирует выброс катехоламинов, что приводит к стимуляции р1-и р2-адренорецепторов, активации внутриклеточной гуанилатциклазы, повышению содержания ц-АМФ в ГМК клетках и развитию вазоконстрикции. нАХР обнаружены в нейрональных синапсах центральной и периферической нервных системах, а также нервно-мышечных синапсах. Экспрессия нАХР установлена в эндотелиоцитах сосудов и направлена на синтез, транспортировку и метаболизм ацетилхолина. Предполагается, что эндотелиальный пул нАХР обеспечивает участие никотина в ангиогенезе, эффекты которого зависят от продолжительности воздействия стимула и могут иметь разнонаправленный характер [102].

В эксперименте показано, что у некоторых видов животных табачный дым и его конденсат вызывают образование злокачественных опухолей. Основные известные канцерогены табачного дыма - полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины и нитрозамины. Их канцерогенность резко

повышают присутствующие в табачном дыму коканцерогены, например, пирокатехин. В тлеющей сигарете под действием высоких температур некоторые компоненты табака подвергаются термическому разложению -пиролизу, с образованием высокоактивных свободных радикалов. Свободные радикалы табачного дыма вместе с перекисными соединениями, составляют группу оксидантов, которые участвуют в реализации так называемого оксидативного стресса и приводят к повреждению компонентов клетки и межклеточного вещества, в частности эндотелиоцитов и ГМК медии [118, 182]. На долю газовой фазы приходится 92-95% табачного дыма. На 85% табачный дым состоит из азота, кислорода и углекислого газа.

Окись углерода нарушает транспорт и утилизацию кислорода. Ее доля в табачном дыму составляет 2-6%, и концентрация во вдыхаемом курильщиком воздухе достигает 516 мг/м3. Поэтому в крови курильщика концентрация карбоксигемоглобина составляет 2-15% и зависит от интенсивности курения. Так, при средней интенсивности курения, у умеренно-курящего пациента, содержание карбоксигемоглобина в крови в среднем составляет 5%, в то время как у некурящих - около 1%.

Компоненты табачного дыма способны нарушать клеточную структуру и процессы межклеточного сигналинга за счет усиления процессов апоптоза, стимуляции перекисного окисления липидов в клеточной мембране, поломки нитей ДНК и РНК, нарушения дыхательной митохондриальной цепи [154]. Продукты сгорания табака в избыточном количестве присутствуют в различных биологических жидкостях организма при курении, поскольку вступают в конкурентные взаимодействия с иными субстратами системы цитохрома и не инактивируется в достаточной степени ферментами детоксикации ксенобиотиков, факторами антиоксидантной защиты и пр.

В 2009 г. в медицинской литературе появился термин «третичное курение», обозначающий пассивную экспозицию некурящих лиц к остаточному, уже невидимому табачному дыму и его токсичным соединениям, которые остаются в воздушном пространстве помещений, впитываются в одежду, волосы, мебель,

подушки, ковры и другие предметы уже после прекращения активного табакокурения. Указанные остаточные соединения табачного дыма проникают в организм некурящих путем вдыхания, через кожу, а также с пищей или водой и также со временем оказывают негативное воздействие на организм человека и животных.

1.2 Моделирование негативного воздействия табачного дыма у лабораторных

животных

Животные модели являются незаменимыми инструментами в области биомедицинских исследований. Для всестороннего изучения последствий и эффектов табакокурения к настоящему времени разработаны методы, позволяющие в зависимости от целей эксперимента, моделировать у лабораторных животных различные состояния, обусловленные действием никотина, компонентов табака или табачного дыма. От разового воздействия, включая острое отравление, до формирования никотиновой зависимости с развитием абстинентного синдрома после отмены никотина/табака. Наиболее часто для этих целей используются мыши и крысы. По сравнению с мышами крысы крупнее и более устойчивы к различным заболеваниям. 8рга§ие-Ва^еу крысы и крысы - две наиболее часто используемые линии крыс. Это

обусловлено, прежде всего, высокой скоростью размножения и низким уровнем заболеваемости спонтанными опухолями и инфекционными заболеваниями [191, 112]. Средний срок жизни чистопородной крысы составляет около 30 месяцев. В лабораторной практике для экстраполяции экспериментальных данных используются различные соотношения продолжительности жизни и фаз постнатального развития крысы и человека, но условно принято считать, что 1 месяц жизни грызуна соответствует от 24 до 36 месяцев жизни человека [8,14].

Большинство известных методов моделирования хронического табакокурения основаны на пероральном и парентеральном, чаще подкожном или интраперитонеальном, введение растворов никотина и его солей, а также табачного экстракта различной концентрации [67, 139]. Для моделирования эффектов табачного дыма максимально приближенных к реальному курению, предпочтительнее использовать методики, основанные на вдыхании лабораторными животными табачного дыма или его конденсата. Суть способов заключается в помещении животных в специальную затравочную камеру, в которую с потоком воздуха посредством вентилятора поступает табачный дым от тлеющих сигарет, помещенных в генератор дыма. При сроке курения 6 месяцев

по 1,5 часа ежедневно при использовании сигарет с содержанием смолы 11 мг и никотина 0,8 мг у крыс происходит характерное для курильщиков воспаление слизистых околоносовых пазух, подтвержденное морфологически [27]. Описан способ формирования ХОБЛ на лабораторных крысах. При этом животных помещали ежедневно на 2 часа в ингаляционную стеклянную камеру, подвергали воздействию табачного дыма. В данной модели использовались сигареты с содержанием смолы 25 мг, никотина 1,4 мг, концентрация угарного газа как

-5

основного токсического компонента табачного дыма составляла 265,5 мг/м . Начиная с 3-го месяца, в экспериментальной группе животных стало происходить снижение массы их тела, к 6-му месяцу снижение массы было статистически достоверно. Эксперимент длился 8,4 месяца, по окончанию которого исследователи получили морфологические и гистохимические изменения в легких крыс, аналогичные проявлениям ХОБЛ у человека [72].

1.3 Воздействие компонентов табачного дыма на сосудистую функцию

Воздействие и механизмы повреждающего действия продуктов сгорания табака на сосудистое русло в настоящее время не являются до конца изученными. Метаанализ 22 исследований показал, что при хроническом табакокурении происходит удвоение относительного риска развития ишемического инсульта и в 2-4 раза повышается риск инфаркта миокарда [163]. Известно, что табакокурение приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, которая имеет свои особенности в зависимости от интенсивности и продолжительности воздействия, а также особенностей артериального бассейна. Так, одной из важных черт мозгового кровообращения, является высокая роль автономной ауторегуляции, обеспечивающая сравнительную независимость церебральной гемодинамики от сдвигов в системном кровообращении [6, 15]. Краткосрочная экспозиция табачного дыма реализуется через повреждающее действие его токсинов на сосудистый эндотелий, а также активацию симпато-адреналовой системы [122]. Хроническое воздействие табачного дыма приводит к снижению ктивности эндотелиальной КО-синтазы (еКОБ) и синтеза оксида азота (N0), экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиоцитов, активации протеинкиназы-С, усилению процессов перекисного окисления липидов с последующим стойким ремоделированием сосудистой стенки [12, 42, 77]. В ряде экспериментов, описано развитие эндотелиальной дисфункции сосудов церебрального и магистрального бассейнов у мышей при табакокурении, характеризующееся достоверным усилением и преобладанием констрикторной активности артерий, а также чрезмерным сокращением дилатационных резервов церебральных артерий на фоне ассиметричного роста каротидной констрикции [31]. Кроме развития эндотелиальной дисфункции и изменением характера вазомоторных реакций при табакокурении, в ряде экспериментальных исследований установлена связь между длительной экспозицией табачного дыма и необратимым изменением крупных артерий в виде утолщения их стенок с нарушением их механических свойств [77]. Параллельно у крыс-курильщиков обнаружен повышенный уровень эластазы и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гончар, Елена Юрьевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» / С. А. Шальнова, А. О. Конради, Ю. А. Карпов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2012. - № 5. - С. 6-11.

2. Букреева, Е. Б. Экзогенные и эндогенные факторы формирования хронической обструктивной болезни легких / Е. Б. Букреева, С. А. Богушевич, Е. А. Дементьев // Бюл. Сиб. медицины. - 2003. - № 1. - С. 75-78.

3. Вазомоторная активность аорты в условиях моделирования хронического табакокурения / В. А. Невзорова, Н. В. Захарчук, Е. Ю. Гончар, И. Г. Агафонова // Бюл. эксперимент. биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 3. - С. 275-278.

4. Величковский, Б. Т. Молекулярные и клеточные основы экологической пульмонологии / Б. Т. Величковский // Пульмонология. -2000. - Т. 10, № 3. - С. 10-18.

5. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции церебральных артерий и аорты в условиях моделирования экспериментальной артериальной гипертензии / В. А. Невзорова, Н. В. Захарчук, Е. Ю. Гончар [и др.] // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии : сб. мат. Всероссийской конф. молодых ученых, г. Томск, 29-30 марта 2013. - Томск, 2013. - С. 40.

6. Гайдар, Б. В. Полуколичественная оценка ауторегуляции кровоснабжения головного мозга в норме / Б. В. Гайдар, Д. В. Свистов, К. Н. Храпов // Неврология и психиатрия. - 2000. - № 6 (38). - С. 40.

7. Ганусевич, И. И. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) при злокачественных новообразованиях. I. Характеристика ММП,

регуляция их активности, прогностическое значение / И. И. Ганусевич // Онкология. - 2010. - № 1. - С. 10-16.

8. Гелашвили, О. А. Вариант периодизации биологически сходных стадий онтогенеза человека и крысы / О. А. Гелашвили // Саратовский науч.-мед. журн. - 2008. - № 4 (22). - С. 125-126.

9. Доклад о ситуации в области неинфекционных заболеваний в мире, 2010 г. Исполнительное резюме ВОЗ. [Электронный ресурс] / ВОЗ. -Режим доступа: http: //www. who. int/nmh/publications/ncd_report_summary_ru. pdf. (Дата обращения: 20.12.2013).

10. Дудчак, А. П. Оксид азота как маркер риска формирования артериальной гипертензии у детей / А. П. Дудчак // Клин. педиатрия. - 2008. - Т. 45, № 4. - С. 51.

11. Захарчук, Н. В. Реорганизация сосудистого русла головного мозга у крыс при моделировании хронического табакокурения / Н. В. Захарчук, В. А. Невзорова, Е. Ю. Гончар // Фундам. исследования. - 2015. -№ 1. - С. 270-274.

12. Кароли, Н. А. Влияние курения на развитее эндотелиальной дисфункции у больных хронической обструктивной болезнью легких / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Пульмонология. - 2004. - № 2. - С. 92-95.

13. Лайнен, Г. Р. Матриксные металлопротеиназы и фибринолитическая активность клеток : обзор / Г. Р. Лайнен // Биохимия. -2002. - Т. 67, № 1. - С. 107-115.

14. Махинько, В. И. Константы роста и функциональные периоды развития в постнатальной жизни белых крыс / В. И. Махинько, В. Н. Никитин // Молекулярные и физиологические механизмы возрастного развития. - Киев, 1975. - С. 308-326.

15. Мотавкин, П. А. Регуляция мозгового кровообращения / П. А. Мотавкин. - Владивосток, 1992. - С. 21.

16. Невзорова, В. А. Делеционный полиморфизм генов Глутатионтрансфераз ^ И M1 у пациентов с инфарктом Миокарда И Метаболическим Синдромом / В. А. Невзорова, Е. А. Панченко, М. П. Исаева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 3. - С. 47-52.

17. Невзорова, В. А. Экспрессия матриксных металлопротеиназ 2 и 9 в стенке аорты при экспериментальном моделировании хронического табакокурения / В. А. Невзорова, Н. В. Захарчук, Е. Ю. Гончар // Фундам. исследования. - 2014. - № 10. - С. 1709-1712.

18. Оганов, Р. Г. Кардиоваскулярная профилактика: национальные рекомендации / Р. Г. Оганов, С.А. Бойцов [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6, Прил. 2. - 64 с.

19. Полиморфизм генов глютатионтрансфераз GSТТ1 и GSТM1 у курильщиков и у больных при ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких / В. А. Невзорова, С. Е. Вахрушева, Т. В. Тилик, М. П. Исаева // Клин. медицина. - 2012. - Т. 90, № 7. - С. 42-45.

20. Рагино, Ю. И. Изменение содержания провоспалительных цитокинов и деструктивныхметаллопротеиназ в процессе развития атеросклеротического очага до нестабильной бляшки / Ю. И. Рагино, А. М. Чернявский, Я. В. Полонская // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 6. - С. 4349.

21. Распространённость поведенческих факторов риска сердечнососудистых заболеваний в российской популяции по результатам исследования ЭССЕ-РФ / Ю. А. Баланова, А. В. Концевая, С. А. Шальнова [и др.] // Профил. медицина. - 2014. -№ 5. - С. 42-52.

22. Ремоделирование внеклеточного матрикса в аорте при различных вариантах хронического стресса и возможности медикаментозной коррекции в эксперименте / М. П. Рубанова, С. В. Жмайлова, А. Н. Кулик [и др.] // Вестн. Новгородского гос. ун-та. - 2015. -№ 2 (85). - С. 34-40.

23. Роль матриксных металлопротеиназ в формировании морфофункционального дисбаланса воздухоносных путей при хронической обструктивной болезни легких / В. А. Невзорова, Т. В. Тилик, Е. А. Гилифанов [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2011. - № 2. - С. 9-11.

24. Роль оксида азота и его метаболитов в регуляции сосудистого тонуса при гипертонической болезни / О. М. Моисеева, Л. А. Александровна, И. В. Емельянов [и др.] // Артериальная гипертензия. -2003. - Т. 9, № 6. - С. 202-210.

25. Содержание свободной металлопротеиназы ММР9 и комплекса ММР9/Т1МР1 в сыворотке крови при стабильном течении хронической обструктивной болезни легких, ассоциированной с ишемической болезнью сердца / В. А. Невзорова, Т. В. Тилик, Е. А. Гилифанов [и др.] // Пульмонология. - 2011. - № 2. - С. 75-80.

26. Соловьева, Н. И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н. И. Соловьева // Биоорганическая химия. - 1998. - Т. 24, № 4. - С. 245-255.

27. Способ экспериментального моделирования воспаления в околоносовых пазухах при хроническом табакокурении у крыс. [Электронный ресурс] / И. В. Дюйзен, Б. А. Лепейко, Т. В. Тилик [и др.]. -Режим доступа: http://www.findpatent.ru/patent/252/2522954. (Дата обращения: 20.12.201З).

28. Ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия с помощью индекса чувствительности к напряжению сдвига у молодых мужчин с факторами риска развития атеросклероза / В. Н. Ким, Г. Б. Кривулина, В. М. Шевелев [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2005. - № 2. - С. 49 -50.

29. Фесенко, Э. В. Плейотропные эффекты статинотерапии и их роль в преодолении проблемы полиморбидности. [Электронный ресурс] / Э. В. Фесенко, К. И. Прощаев, В. И. Поляков // Совр. проблемы науки и образования. - 2012. - № 2. - Режим доступа: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=5773 (Дата обращения: 10.04.2016).

30. Характеристика артериальной и венозной церебральной гемодинамики на разных стадиях дисциркуляторной энцефалопатии / А. Ю. Лавров, К. К. Яхно, Ю. И. Бузиашвили, М. В. Шумилина / Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2005. - № 15, Прил.: Инсульт. - С. 4-12.

31. Экспериментальное моделирование хронической обструктивной болезни легких с табакокурением и проявления сосудистой дисфункции / Т. А. Бродская, Е. А. Коцюрбий, И. Г. Агафонова, П. А. Лукьянов // Бюл. Сиб. отд. РАМН. - 2009. - № 1 (135). - С. 60-65.

32. Эндотелиальная дисфункция церебральных и магистральных артерий при хронической обструктивной болезни / Б. И. Гельцер, Т. А. Бродская, В. Н. Котельников [и др.] // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - № 12. - С. 617-621.

33. Aberger, K. Cardiovascular responses to microinjections of nicotine into the caudal ventrolateral medulla of the rat / K. Aberger, V. C. Chitravanshi, H. N. Sapru // Brain Res. - 2001. - Vol. 892, № 1. - P. 138-146.

34. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2006 update / S. C. Smith, J. Allen, S. N. Blair [et al.] // Circulation. - 2006. - Vol. 11, № 3. - P. 2363-2372.

35. Al-Awaida, W. Correlation of antioxidant and NADPH generating enzymes activities with tissues inflammation during smoke exposure of rats and smoke / W. Al-Awaida, G. Abuereish, Z. Shraideh // Res. Opin. Anim. Vet. Sci. -2013. - № 3. - P. 41-49.

36. Antagonism of bradykinin B2 receptor prevents inflammatory responses in human endothelial cells by quenching the NF-кЬ pathway activation / E. Terzuoli, S. Meini, P. Cucchi [et al.] // PloSOne. - 2014. - Vol. 9, № 1. - P. e84358.

37. Antiangiogenic and antimetastatic properties of Neovastat (AE-941), an oral active extract derived from cartilage tissue / E. Dupont, P.

Falardeau, S. A. Mousa , [et al.] // Clin. Exp. Metastasis. - 2002. - Vol. 19, № 2.

- P. 145-53.

38. Aoshiba, K. Oxidative stress, cell death, and other damage to alveolar epithelial cells induced by cigarette smoke / K. Aoshiba, A. Nagai // Tob. Induc. Dis. - 2003. - Vol. 1, № 3. - P. 219-226.

39. Assessing cardiovascular risk: systematic evidence review from the risk assessment. [Electronic resource] / Work Group. - 2013. - URL: http://www.nhlbi.nih.gov/health-pro/guidelines/in-develop/cardiovascular-risk-reduction/risk-assessment (Date application: 7.01.2014).

40. Atkinson, J. J. Matrix Metalloproteinase-9 in lung remodeling / J. J. Atkinson, R. M. Senior // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2003 - Vol. 28, № 1.

- P. 12-24.

41. Balance of Matrix Metalloprotease-9 and tissue inhibitor of Metalloprotease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers. Regulation by Interleukin-10 / S. Lim, N. Roche, B. G. Oliver [at al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2000. - Vol. 162, № 4, Pt. 1. - P. 1355-1360.

42. Barnoya, J. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearlyaslargeas smoking / J. Barnoya, S. A. Glantz // Circulation. - 2005. - Vol. 111, № 20. - P. 2684-2698.

43. Bazan, N. G. Omega-3 fatty acids, pro-inflammatory signaling and neuroprotection / N. G. Bazan // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2007. -Vol. 10, № 2. - P. 136-140.

44. Benowitz, N. L. Pharmacology of nicotine: addiction, smoking-induced disease, and therapeutics / N. L. Benowitz // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2009. - Vol. 49. -P. 57-71.

45. Berry, C. E. Xanthine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications / C. E. Berry, J. M. Hare // J. Physiol. - 2004. - Vol. 555, Pt. 3. - P. 589-606.

46. Brajer, B. Concentration of matrix metalloproteinase-9 in serum of patients with chronic obstructive pulmonary disease and adegree of airway

obstruction and disease progression / B. Brajer, H. Batura-Gabryel, A. Nowicka // J. Physiol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 59, № 6. - P. 145-152.

47. Buhr, G. Nutritional supplements for older adults : review and recommendations. Pt. I / G. Buhr, C. W. Bales // J. Nutr. Elder. - 2009. - Vol. 28, № 1. - P. 5-29.

48. Burdge, G. C. Metabolism of alpha-linolenic acid in humans / G. C. Burdge // Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids. - 2006. - Vol. 75, № 3. - P. 161-168.

49. Calder, P. C. Fatty acids metabolism and eicosanoid synthesis / P. C. Calder // Clin. Nutrition. - 2001. - Vol. 20, № 4. - P. 1-5.

50. Calder, P. C. Omega-3polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases / P. C. Calder // Am. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 83, № 1. - P. 505-519.

51. Cao, J. Biology and chemistry of matrix metalloproteinases (MMPs) [Electronic resource] / J. Cao, S. Zucker. - URL: www.abcam.com/index.htmlISSN 1684-0461 (Date application: 7.01.2014).

52. Castro, M. M. Inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs) as a potential strategy to ameliorate hypertension-induced cardiovascular alterations / M. M. Castro, J. E. Tanus-Santos // Curr. Drug Targets. - 2013. - Vol. 14, № 3. -P. 335-343.

53. Cerebral aneurysm progression suppressed by blockage of endothelin B receptor / N. Sadamasa, K. Nozaki, Y. Takagi [et al.] // J. Neurosurgery. - 2007. - Vol. 106, № 2. - P. 330-336.

54. Chen, Q. W. Cigarette smoke extract promotes human vascular smooth muscle cell proliferation and survival through ERK1/2- and NF-kB-dependent pathways / Q. W. Chen, L. Edvinsson, C. B. Xu // Scientific World J. -2010. - Vol. 10. - P. 2139-2156.

55. Chhabra, N. Endothelian dysfunction of predictor of atherosclerosis [Electronic resource] / N. Chhabra // Internet J. Med. Update. - 2009. - № 4. -

URL: http:// www/ geocities/com/agnihotrimed/January (Date application: 15.01.2014).

56. Chronic cigarette smoking impairs erectile function through increased oxidative stress and apoptosis, decreased nNOS, endothelial and smooth muscle contents in a rat model / Y. C. Huang, C. C. Chin, C. S. Chen [et al.] // PloS One. - 2015. - Vol. 10, № 10. - P. e0140728.

57. Cigarette smoke condensate activates nuclear transcription factor-kB through phosphorylation and degradation of iKBa: correlation with induction of cyclooxygenase-2 / R. J. Anto, A. Mukhopadhyay, S. Shishodia [at al.] // Carcinogenesis. - 2002. - Vol. 23, № 9. - P. 1511-1518.

58. Cigarette smoke enhances abdominal aortic aneurysm formation in angiotensin Il-treated apolipoprotein E-deficient mice / K. Stolle, A. Berges, M. Lietz [et al.] // Toxicol. Lett. - 2010. - Vol. 199, № 3. - P. 403-409.

59. Cigarette smoke upregulates pulmonary vascular matrix metalloproteinases via TNF-a signaling / J. L. Wright, H. Tai, R. Wang [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 1. - P. 122-133.

60. Cigarette smoke-induced MMP2 and MMP9 secretion from aortic vascular smooth cells is mediated via the Jak/Stat pathway / A. Ghosh, A. Pechota, D. Coleman [at al.] // Hum. Pathol. - 2015. - Vol. 46, № 2. - P. 284294.

61. Circulating matrix Metalloproteinase-9 is associated with cardiovascular risk factors in a middle-aged normal population / P. Garvin, L. Nilsson, J. Carstensen [et al.] // PLoS ONE. - 2008. - Vol. 3. - P. e1774.

62. Comparison of cigarette smoke-induced acute inflammation in multiple strains of mice and the effect of a matrix metalloproteinase inhibitor on these responses / A. Morris, G. Kinnear, W.Y. Wan [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 327, № 3. - P. 851-862.

63. Comparison of effects of serum n-3 to n-6 polyunsaturated fatty acid ratios on coronary atherosclerosis in patients treated with pitavastatin or pravastatin undergoing percutaneous coronary intervention / T. Nozue, S.

Yamamoto, S. Tohyama [et al.] // Am. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 111, № 11. - P. 1570-1575.

64. Contribution of cyclooxygenase-2 to elevated biosyntesis of thromboxane A2 and prostacyclin in cigarette smokers / B. F. McAdam, D. Byrne, J. D. Morrow [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 7. - P. 102411029.

65. Cosci, F. Tobacco smoking / F. Cosci, F. Pistelli, L. Carrozzi // Eur. Respir. Rev. - 2011. - Vol. 20, № 119. - P. 62-63.

66. Crandell, J. R. Lipid effects of switching from prescription EPA+DHA (omega-3-acid ethyl esters) to prescription EPA only (icosapent ethyl) in dyslipidemicpatients / J. R. Crandell, C. Tartaglia, J. Tartaglia // Postgrad. Med. - 2016. - Vol. 128, № 8. - P. 859-864.

67. Critical period for nicotine-induced disruption of synaptic development in rat auditory cortex / V. B. Aramakis, C. Y. Hsieh, F. V. Leslie, R. Metherate // J. Neuroscience. - 2000. - Vol. 20, № 16. - P. 6106.

68. Current smoking, smoking cessation, and the risk of sudden cardiac death in patients with coronary artery disease / I. Goldenberg, M. Jonas, A. Tenenbaum, V. Boyko [at al.] // Arch. Int. Med. - 2003. - Vol. 163, № 19. - P. 2301-2305.

69. Davallia bilabiata inhibits TNF-a-induced adhesion molecules and chemokines by suppressing IKK/NF-kappa B pathway in vascular endothelial cells / R. C. Yang, C. C. Chang, J. M. Sheen [et al.] // Am. J. Chin. Med. - 2014. - Vol. 42, № 6. - P. 1411-1429.

70. Death of smooth muscle cells and expression of mediators of apoptosis by T lymphocytes in human abdominal aortic aneurysms / E. L Henderson, Y. J. Geng, G. K. Sukhova [at al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 99, № 1. - P. 96-104.

71. Decreased vascular smooth muscle cell density in medial degeneration of human abdominal aortic aneurysms / A. Lopez-Candales, D. R.

Holmes, S. Liao [at al.] // Am. J. Pathology. - 1997. - Vol. 150, № 3. - P. 9931007.

72. Development and characterization of a rat model of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) induced by sidestream cigarette smoke / H. Zheng, L. Yuening, H. Tian [et al.] // Toxicol. Lett. - 2009. - Vol. 189, № 3. -P. 225-234.

73. Differential regulation of matrix metalloproteinase 2 and matrix metalloproteinase 9 by activated protein C relevance to inflammation in rheumatoid arthritis / M. Xue, L. March, P. N. Sambrook, C. J. Jackson // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56, № 9. - P. 2864-2874.

74. Dyrberg, J. Mortality from ischaemic heart disease and cerebrovascular disease in Greenland / J. Dyrberg // Int. J. Epidemiol. - 1988. -Vol. 17, № 3. - P. 514-520.

75. Eberlein, M. Rho-dependent inhibition of thein duction of connective tissue growth factor (CTGF) by HMGCoA-reductase inhibitors (statins) / M. Eberlein, J. Heusinger-Ribeiro, M. Goppelt-Struebe // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 133, № 7. - P. 1172-1180.

76. Effect of cigarette smoke components on vascular smooth muscle cell migration toward platelet-derived growth factor BB / S. Yoshiyama, T. Horinouchi, S. Miwa [et al.] // J. Pharmacological. Sciences. - 2011. - Vol. 115, № 4. - P. 532-535.

77. Effect of cigarette smoking on nitric oxide, structural, and mechanical properties of mouse arteries / X. Guo, M. J. Oldham, M. T. Kleinman [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 291, № 5. - P. 2354 -2361.

78. Effect of Omega-3 fatty acid supplementation on markers of platelet and endothelial function in patients with peripheral arterial disease / I. Mackay, I. Ford, F. Thies [at al.] // Brittenden J. Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 221, № 2. -P. 514-520.

79. Effect of smoking cessation on mortality after myocardial infarction: metaanalysis of cohort studies / K. Wilson, N. Gibson, A. Willan, D. Cook // Arch. Intern. Med. - 2000. - Vol. 160, № 7. - P. 939-944.

80. Effects of early statin treatment on inflammatory biomarkers and clinical deterioration in patients with acute ischemic stroke / K. Sakurai, K. Isahaya, S. Takaishi [et al.] // Rinsho Shinkeigaku. - 2011. - Vol. 51, № 1. - P. 6-13.

81. Effects of early treatment with statins on short-term clinical outcomes in acute coronary syndromes: a meta-analysis of randomized controlled trials / M. Briel, G. G. Schwartz, P. L. Thompson [et al.] // JAMA. - 2006. - № 295. - P. 2046-2056.

82. Effects of EPA on coronaryarterydiseaseinhypercholesterolemic patients with multiple risk factors: sub-analyse of primary prevention cases from the Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) / Y. Saito, M. Yokoyama, H. Origasa [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 200, № 1. - P. 153-140.

83. Effects of simvastatin and rosuvastatin on RAS protein, matrix metalloproteinases and NF-kB in lung cancer and in normal pulmonary tissues / D. Falcone, L. Gallelli, A. di Virgilio [at al.] // Cell. Prolif. - 2013. - Vol. 46, № 2. - P. 172-182.

84. Effects of statins on matrix metalloproteinases and their endogenous inhibitors in human endothelial cells / T. C. Izidoro-Toledo, D. A. Guimaraes, V. A. Belo [at al.] // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2011. - Vol. 383, № 6. - P. 547-554.

85. Effects of tobacco smoke on the secretion of interleukin-1ß, tumor necrosis factor-a, and transforming growth factor-ß from peripheral blood mononuclear cells / M. I. Ryder, M. Saghizadeh, Y. Ding [et al.] // Oral. Microbiol. Immunol. - 2002. - Vol. 17, № 6. - P. 331-336.

86. Effects of tumor necrosis factor alpha on proteolysis of respiratory muscles in rats with chronic obstructive pulmonary disease / S. H. Sun, W. X.

Tang, C. Liu [et al.] // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2007. - Vol. 30, № 3. - P. 186-191.

87. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2, № 3. - P. 161-174.

88. Eicosapentaenoic acid and prevention of thrombosis and atherosclerosis? / J. Dyerberg, H. O. Bang, E. Stoffersenet [at al.] // Lancet. -1978. - Vol. 2, № 8081. - P. 117-119.

89. Endothelial dysfunction and type of cigarette smoked: the impact oflight' versus regular cigarette smoking / M. P. Christos, A. A. Konstantinos, S. S. Kimon [et al.] // Vascular. Med. - 2004. - Vol. 9, № 2. - P. 103-105.

90. Endothelial injury and inflammatory response induced by hemodynamic changes preceding intracranial aneurysm formation: experimental study in rats / M. A. Jamous, S. Nagahiro, K.T. Kitazato [et al.] // J. Neurosurgery. - 2007. - Vol. 107, № 2. - P. 405-411.

91. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice / Sixth joint task force of the European society of cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (of 10 societies and by invited experts) / Eur. Association Cardiovascular Prevention Rehabilitation (EACPR) // Eur. Heart J. - 2016. - Vol. 37, № 29. - P. 23152381.

92. Evidence for the involvement of matrix metalloproteinases in the cardiovascular effects produced by nicotine / A. L. Ferreira, A. C. Palei, S. B. Cau [et al.] // Eur. J. Pharm. - 2010. - Vol. 627, № 1-3. - P. 216-222.

93. Evidence for the involvement of matrix metalloproteinases in the cardiovascular effects produced by nicotine / A. L. Jacob-Ferreira, A. C. Palei, S. B. Cau [et al.] // Eur. J. Pharmacology. - 2010. - Vol. 627, № 1-3. - P. 216-222.

94. Fu, X. Activation and silencing of matrix metalloproteinases / X. Fu, W. C. Pfrks, J. W. Heinecke // Simin. Cell. Dev. Biol. - 2008. - Vol. 19, № 1. -P. 2-13.

95. Furchgott, R. F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R. F. Furchgott, J. V. Zawadzki // Nature. - 1980. - Vol. 288, № 5789. - P. 373-376.

96. Gibbons, H. H. The emerging concept of vascular remodeling / H. H. Gibbons, V. J. Dzau // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330, № 20. - P. 14311438.

97. Green, A. N. Epidemiological studiesin Upernavik district, Greenland / A. N. Green // Acta Med. Scand. - 1980. - Vol. 208, № 5. - P. 401406.

98. Guideline on the assessment of cardiovascular risk : report of the american college of cardiology [Electronic resource] / Am. Heart Association Task Force Practice Guidelines // Circulation. - 2013. - URL: 01.cir.0000437741.48606.98. (Date application: 21.02.2015).

99. Han, L. The effect of PPARalpha signal channel on atorvastatin inhibiting MMP-9 expression in aging myocytes / L. Han, P. Ye, M. G. Li // Chin. J. Applied Phisiology. - 2013. - Vol. 29, № 5. - P. 469-72.

100. Handelsman, Y. Triglycerides, atherosclerosis, and cardiovascular outcome studies: focus on Omega-3 Fatty acids / Y. Handelsman, M. D. Shapiro // Endocr. Pract. - 2016. - Vol. 23, № 1. - P. 100-112.

101. Hansson, G. K. The Nobel Prize 1998 in physiology or medicine. Nitrogen oxide as a signal molecule in the cardiovascular system / G. K. Hansson, H. Jornvall, S. G. Lindahl // Ugeskr. Laeger. - 1998. - Vol. 160, № 52. - P. 7571-7578.

102. Heeschen, C. Nicotine promotes arteriogenesis / C. Heeschen, M. Weis, J. P. Cooke // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41, № 3. - P. 489-496.

103. HMG-CoA reductase inhibitors reduce nicotine-induced expression of cellular adhesion molecules in cultured human coronary endothelial cells / P. Cirillo, M. Pacileo, S. de Rosa [at al.] // J. Vasc. Research. - 2007. - Vol. 44, № 6. - P. 460-470.

104. Imbalanced matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 activities in patients with thromboangiitisobliterans / R. Dellalibera-Joviliano, A. L Jacob-Ferreira, E. E. Joviliano [at al.] // Vasc. Med. -2012. - Vol. 17, № 2. - P. 73-78.

105. Increased apoptosis and decreased density of medial smooth muscle cells in human abdominal aortic aneurysms / J. Zhang, J. Schmidt, E. Ryschich [et al.] // Chin. Med. J. - 2003. - Vol. 116, № 10. - P. 1549-1552.

106. Increased expression of phosphorylated c-Jun amino-terminal kinase and phosphorylated c-Jun in human cerebral aneurysms: role of the c-Jun amino-terminal kinase/c-Jun pathway in apoptosis of vascular walls / Y. Takagi, M. Ishikawa, K. Nozaki [et al.] // Neurosurgery. - 2002. - Vol. 51, № 4. - P. 9971004.

107. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption / I. M. Loftus, A. R. Naylor, S. Goodall [et al.] // Stroke. - 2000. - Vol. 31, № 1. - P. 40-47.

108. Inflammatory changes in the aneurysm wall: a review / R. Tulamo, J. Frosen, J. Hernesniemi, M. Niemela // J. Neurointerv. Surg. - 2010. - Vol. 2, № 2. - P. 120-130.

109. Inhibition of development of experimental aortic abdominal aneurysm in rat model by atorvastatin through inhibition of macrophage migration / S. Shiraya, T. Miyake, M. Aoki [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. -Vol. 202, № 1. - P. 34-40.

110. Inhibition of prostaglandin E2 synthesis in abdominal aortic aneurysms: implications for smooth muscle cell viability, inflammatory processes, and the expansion of abdominal aortic aneurysms / L. J. Walton, I. J. Franklin, T. Bayston [et al.] // Circulation. - 1999. - Vol. 100, № 1. - P. 48-54.

111. Intake of polyunsaturated fat in relation to mortality among statin users and non-users in the Southern Community Cohort Study / J. N. Kiage, U. K. Sampson, L. Lipworth [at al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2015. - Vol. 25, № 11. - P. 1016-1024.

112. Involvement of subtype 1 metabotropic glutamate receptors in apoptosis and caspase-7 over-expression in spinal cord of neuropathic rats / D. Siniscalco, C. Giordano, C. Fuccio [et al.] // Pharmacol. Res. - 2008. - Vol. 57, № 3. - P. 223-233.

113. Ji-Hyun, L. Simvastatin Inhibits cigarette smoking-induced emphysema and pulmonary hypertensionin rat lungs / L. Ji-Hyun, L. Dong-Soon, K. Eun-Kyung [at al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 172, № 8. - P. 987-993.

114. Kanada, Y. Nicotine-induced vascular endothelial growth factor release via the EGFR-ERK patways in rat vascular smooth muscle cells / Y. Kanada, Y. Watanable // Life Scienci. - 2007. - Vol. 80, № 15. - P. 1409-1414.

115. Khater, A. E. Polonium-210 budget in cigarettes / A. E. Khater // J. Environ Radioact. - 2004. - Vol. 71, № 1. - P. 33-41.

116. Lack of the antioxidant enzyme glutathione Peroxidase-1 accelerates atherosclerosis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice / P. Lewis, N. Stefanovic, J. Pete [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, № 16. - P. 21782187.

117. Leaf, A. Cardiovascular effects of ®-3 fatty acids / A. Leaf, P. C. Weber // Nengl. J. Med. - 1988. - Vol. 318, № 9. - P. 549-557.

118. Leikauf, G. D. Hazardous air pollutants and asthma / G. D. Leikauf // Environ. Health Perspect. - 2002. - Vol. 110, № 4. - P. 505326.

119. Lifetime smoking exposure affects the association of C-reactive protein with cardiovascular disease risk factors and subclinical disease in healthy elderly subjects / R. P. Tracy, B. M. Psaty, E. Macy [et al.[ // Arterioscler. Thromb. Vascular. Biology. - 1997. - Vol. 17, № 10. - P. 2167-2176.

120. Lipid-soluble smoke particles upregulate vascular smooth muscle ETB receptors via activation of mitogen-activating protein kinases and NF-kappa B pathways / C. B. Xu, J. P. Zheng, W. Zhang [et al.] // Toxicol. Sci. - 2008. -Vol. 106, № 2. - P. 546-555.

121. Long chain ®-3 polyunsaturated fatty acids reduce atrial vulnerability in a novel canine pacing model / G. Laurent, G. Moe, X. Hu [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 77, № 1. - P. 89-976.

122. Mahmud, A. Effect of smoking on arterial stiffness and pulse pressure amplification / A. Mahmud, J. Feely // Hypertension. - 2003. - Vol. 41, № 1. - P. 183-187.

123. Mannheim intima-media thickness consensus / P. J. Toubou, M. G. Hennerici, S. Meairs [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2004. - Vol. 18, № 4. - P. 346-349.

124. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris / E. Zourdidakis, P. Avanzas, R. Arroyo-Espliguero [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 110, № 13. - P. 17471753.

125. Matrix Metalloproteinase (MMP-2) organoboronate inhibitors / H. A. Ali, R. Berkovitz, R. Reich, M. Srebnik // Arch. Pharm. (Weinheim). - 2004. -Vol. 337, № 4. - P. 183-187.

126. Mitochondrial-dependent apoptosis in experimental rodent abdominal aortic aneurysms / I. Sinha, A. P. Sinha-Hikim, K. K. Hannawa [et al.] // Surg. - 2005. - Vol. 138, № 4. - P. 806-811.

127. Morphologic and biomechanical changes of thoracic and abdominal aorta in a rat model of cigarette smoke exposure / R. G. Jaldin, É. Castardelli, J. E. Perobelli [at al.] // Ann. Vasc. Surg. - 2013. - Vol. 27, № 6. - P. 791-800.

128. MRC/BHF Heart protection study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals (HPS): a randomized placebo-controlled trial / Heart Protection Study Collaborative Group // Lancet. - 2002. -Vol. 360, № 9326. - P. 2005-2016.

129. Mulvany, M. J. Vascular remodelling of resistance vessels: can we define this? / M. J. Mulvany // Cardiovas. Res. - 1999. - Vol. 41, № 1. - P. 9-13.

130. Musil, J. Does oxidative stress diminish after recovery from COPD exacerbation? / J. Musil // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26, №. 49. - P. 282.

131. n-3 Polyunsaturated fatty acid salt erexpression of fibrotic and hypertrophic genesina dog model of atrial cardiomyopathy / A. Ramadeen, G. Laurent, C. dos Santos [et al.] // Heart Rhythm. - 2010. - Vol. 7, № 4. - P. 520.

132. Nicotine and its metabolite cotinine are mitogenic for human vascular smooth muscle cells. / C. S. Carty, M. Huribal, B. U. Marsan [at al.] // J. Vascul. Surg. - 1997. - Vol. 25, № 4. - P. 682-688.

133. Nicotine enhances Angiotensin II-Induced mitogenic response in vascular smooth muscle cells and fibroblasts / J. M. Li, T. X. Cui, T. Shiuchi [et al.] // Arterioscl. Thrombos. Vascular. Biology. - 2004. - Vol. 24, № 1. - P. 8084.

134. Nicotine induces cyclooxygenase-2 and vascular endothelial growth factor receptor-2 in association with tumor-associated invasion and angiogenesis in gastric cancer / V. Y. Shin, W. K. K. Wu, K. M. Chu [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2005. - Vol. 3, № 11. - P. 607-615.

135. Nicotine induces mitogen-activated protein kinase dependent vascular smooth muscle cell migration / G. di Luozzo, S. Pradhan, A. K. Dhadwal [at al.] // Atherosclerosis. - 2005. - Vol. 178, № 2. - P. 271-277.

136. Nicotine induces mononuclear leukocyte adhesion and expression of adhesion molecules, VCAM and ICAM, in endothelial cells in vitro / G. Albaugh, E. Bellavance, L. Strande [at al.] // An. Vasc. Surg. - 2004. - Vol. 18, № 3. - P. 302-307.

137. Nicotine induces proinflammatory responses in macrophages and the aorta leading to acceleration of atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor-mice / P. P. Lau, L. Li, A. J. Merched [at al.] // Arterioscl. Thrombos. Vascular. Biology. - 2006. - Vol. 26, № 1. - P. 143-149.

138. Nicotine inhibits apoptosis and stimulates proliferation in aortic smooth muscle cells through a functional nicotinic acetylcholine receptor / A. Cucina, A. Fuso, P. Coluccia, A. Cavallaro // J. Surg. Res. - 2008. - Vol. 150, № 2. - P. 227-235.

139. Nicotine-Induced antinociception, rewarding effects, and physical dependence are decreased in mice lacking the preproenkephalin gene / F. Berrendero, V. Mendizabal, P. Robledo [at al.] // J. Neuroscience. - 2005. - Vol. 25, № 5. - P. 1103.

140. Novel proteolytic microvesicles released from human macrophages after exposure to tobacco smoke / C. J. Li, Y. Liu, Y. Chen [at al.] / Am. J. Pathol. - 2013. - Vol. 182, № 5. - P. 1552-1562.

141. Nuclear factor-KB activation is higher in peripheral blood mononuclear cells of male smokers / R. van den Berg, G. R. Haenen, H. van Den Berg, A. Bast // Environ. Toxicol. Pharmacol. - 2001. - Vol. 9, № 4. - P. 147151.

142. «-3 PUFA and membrane microdomains: a new frontier in bioactive lipid research / D. W. Ma, J. Seo, K. C. Switzer [at al.] // J. Nutr. Biochem. -2004. - Vol. 15, № 11. - P. 700-706.

143. Passive smoking and impared endothelium-dependent arterial dilatation in healthy young adults / D. S. Celermajer, M. R. Adams, P. Clarkson [et. al.] // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334, № 3. - P. 150-154.

144. Plasma concentrations and genetic variation of matrix metalloproteinase 9 and prognosis of patients with cardiovascular disease / S. Blankenberg, H. J. Rupprecht, O. Poirier [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 12. - P. 1579-1585.

145. Pleotropic effects of statins / V. Tandon, G. Bano, V. Khajuria [et al.] // Indian. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 2, № 37. - P. 77-85.

146. Puranik, R. Smoking and endothelial function / R. Puranik, D. S. Celermajer // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2003. - Vol. 45, № 6. - P. 443-458.

147. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinaviam Simvastatin Survival Study (4S) / Scandinavian Simvastatin Survival Group // Lancet. - 1994. - Vol. 344, № 8934. - P. 1383-1389.

148. Reduced collagen biosynthesis is the hallmark of cerebral aneurysm: contribution of interleukin-1p and nuclear factor-KB / T. Aoki, H. Kataoka, R. Ishibashi [at al.] // Arterioscl. Thrombos. Vascular. Biology. - 2009. - Vol. 29, № 7. - P. 1080-1086.

149. Relation between markers of systemic vascular inflammation and smoking in women / E. A. Bermudez, N. Rifai, J. E. Buring [at al.] // Am. J. Cardiology. - 2002. - Vol. 89, № 9. - P. 1117-1119.

150. Relations of plasma matrix metalloproteinase-9 to clinical cardiovascular risk factors and echocardiographic left ventricular measures: the Framingham heart study / J. Sundstrom, J. C. Evans, E. J. Benjamin [et al.] // Circulation. - 2004. - Vol. 109, № 23. - P. 2850-2856.

151. Remodeling of saccular cerebral artery aneurysm wall is associated with rupture: histological analysis of 24 unruptured and 42 ruptured cases / J. Frosen, A. Piippo, A. Paetau [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 10. - P. 2287-2293.

152. Rise, P. Regulation of PUFA metabolism: pharmacological and toxicological aspects / P. Rise, F. Marangoni, C. Galli // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2002. - Vol. 67, № 2-3. - P. 85-89.

153. Rongen, G. A. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications / G. A. Rongen, P. Smits, T. Thien // Neth. J. Med. - 1994. - Vol. 44, № 1. - P. 63-65.

154. Ross, R. The pathogenesis of arteriosclerosis: a perspective for the 1990s / R. Ross // Nature. - 1993. - Vol. 362. - P. 801-809.

155. Sadowitz, B. Basic science review: statin therapy. Pt. I: The pleiotropic effects of statinsin cardiovascular disease / B. Sadowitz, K. G. Maier, V. Gahtan // Vasc. Endovasc. Surg. - 2010. - Vol. 44, № 4. - P. 241-251.

156. Salame, J. Modulation of matrix metalloproteinase activity by tobacco cigarette smoke / J. Salame, S. J. Elliott // Current. Chemical. Biology. -2016. - Vol. 3, № 3. - P. 315-323.

157. Sandhu, H. Upregulation of contractile endothelin type B receptors by lipid-soluble cigarette smoking particles in rat cerebral arteries via activation of MAPK / H. Sandhu, C. B. Xu, L. Edvinsson // Toxicol. Appl. Pharmacol. -2010. - Vol. 249, № 1. - P. 25-32.

158. Santos, S. V. Immunohistochemical study of lung remodeling in mice exposed to cigarette smoke / S. Santos // J. Bras. Pneumol. - 2008. - Vol. 34, № 10. - P. 787-795.

159. Schacky, C. Long term effects of dietary marine w-3 fatty acids upon plasma and cellular lipids, platelet function, and eicosanoid formation in humans / C. Schacky, S. Fischer, P. C. Weber // J. Clin. Invest. - 1985. - Vol. 76, № 4. - P. 1626-1631.

160. Sekhon, H. S. Cigarette smoke causes rapid cell proliferation in small airways and associated pulmonary arteries / H. S. Sekhon, J. L. Wright, A. Churg // Am. J. Physiol. Lun. Cell. Mol. Physiol. - 1994. - Vol. 267, № 5, Pt. 1. - P. 557-563.

161. Separation of natural polyunsaturated fatty-acids by means of iodolactonization / N. V. Gaiday, A. B. Imbs, D. V. Kuklev, N. A. J. Latyshev // Am. Oil. Chem. Soc. - 1991. - Vol. 68, № 4. - P. 230-233.

162. Serum matrix metalloproteinase-9 and coronary heart disease: a prospective study in middle-aged men / P. Welsh, P. H. Whincup, O. Papacosta [et al.] // QJM. - 2008. - Vol. 101, № 10. - P. 785-791.

163. Shinton, R. Meta-analysis of relation between cigarette smoking and stroke / R. Shinton, G. Beevers // BMY. - 1989. - Vol. 298, № 6676. - P. 789794.

164. Simvastatin suppresses experimental aortic aneurysm expansion / A. Kalyanasundaram, J. R. Elmore, J. R. Manazer [at al.] // J. Vasc. Surg. - 2006. -Vol. 43, № 1. - P. 117-124.

165. Smith, E. B. Fibrinogen, fibrin and arterial wall / E. B. Smith // Eur. Heart J. - 1995. - № A. - P. 14-15.

166. Smokeless tobacco impairs the antioxidant defense in liver, lung, and kidney of rats / P. K. Avti, S. Kumar, C. M. Pathak[at al.] // Toxicol. Sci. -2006. - Vol. 89, № 2. - P. 547-553.

167. Smoking increases inflammation and metalloproteinase expression in human carotid atherosclerotic plaques / S. Kangavari, S. Matetzky, P. K. Shah [et al.] // J. Cardiovascular. Pharmacol. Therap. - 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 291298.

168. Smoking status and risk for recurrent coronary events after myocardial infarction / T. D. Rea, S. R. Heckbert, R. C. Kaplan [et al.] // An. Internal. Med. - 2002. - Vol. 137, № 6. - P. 494-500.

169. Sorlie, P. D. Mortality associated with respiratory function and symptoms in advanced age. The framingham study / P. D. Sorlie, W. B. Kannel, G. O'Connor // Am. Rev. Respir. Dis. - 1989. - Vol. 140, № 2. - P. 379-384.

170. Statins inhibit cyclooxygenase-2 and Matrix Metalloproteinase-9 in human endothelial cells: anti-angiogenic actions possibly contributing to plaque stability / M. Massaro, A. Zampolli, E. Scoditti [at al.] // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 86, № 2. - P. 311-320.

171. Sternficht, M. D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior / M. D. Sternficht, Z. Werb // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 2001. - Vol. 17. - P. 463-516.

172. Stretch-induced endothelin B receptor-mediated apoptosis in vascular smooth muscle cells / M. Cattaruzza, C. Dimigen, H. Ehrenreich, M. Hecker // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 7. - P. 991-998.

173. Structural fragility and inflammatory response of ruptured cerebral aneurysms: a comparative study between ruptured and unruptured cerebral aneurysms / K. Kataoka, M. Taneda, T. Asai [at al.] // Stroke. - 1999. - Vol. 30, № 7. - P. 1396-1401.

174. Swanson, D. Omega-3 fatty acids EPA and DHA: health benefits throughout life / D. Swanson, R. Block, S. A. Mousa // Adv. Nutr. - 2012. - Vol. 3, № 1. - P. 1-7.

175. The critical role of tissue angiotensin-converting enzyme as revealed by gene targeting in mice / C. R. Esther, E. M. Marino, T. E. Howard [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, № 10. - P. 2375-2385.

176. The effect of omega- 3 polyunsaturated fatty acids on endothelial tight junction occludin expression in rat aorta during lipopolysaccharide-induced inflammation / J. Krizak, K. Frimmel, I. Bernatova [at al.] // Iran. J. Basic. Med. Sci. - 2016. - Vol. 19, № 3. - P. 290-299.

177. The effects of nicotine on vascular smooth muscle cell chemotaxis induced by thrombospondin-1 and fibronectin / J. J. Stein, K. A. Seymour, K. G. Maier, V. Gahtan // Am. J. Surgery. - 2011. - Vol. 202, № 5. - P. 545-548.

178. The in vitro effects of cigarette smoke on fatty acid metabolism are partially counteracted by simvastatin / P. Risé, S. Ghezzi, C. Manzoni [et al.] // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 2009. - Vol. 80, № 1. - P. 71-75.

179. The selective alpha7 nicotinic acetylcholine receptor agonist PNU-282987 [N-[(3R)-1-Azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl]-4-chlorobenzamide hydrochloride] enhances GABAergic synaptic activity in brain slices and restores auditory gating deficits in anesthetized rats / M. Hajos, R. S. Hurst, Hoffmann [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2005. - Vol. 312, № 3. - P. 1213-1222.

180. The a7-nicotinic acetylcholine receptor and MMP-2/-9 pathway mediate the proangiogenic effect of nicotine in human retinal endothelial cells / A. M. Dom, A. W. Buckley, K. C. Brown [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 7. - P. 4428-4438.

181. Thompson, R. W. Vascular smooth muscle cell apoptosis in abdominal aortic aneurysms / R. W. Thompson, S. Liao, J. A. Curci // Coron. Artery Dis. - 1997. - Vol. 8, № 10. - P. 623-631.

182. Tobacco related diseases. Is there a role for antioxidant micronutrient supplementation? / M. G. Traber, A. van der Vliet, A. Z. Reznick, C. E. Cross // Clin. Chest. Med. - 2000. - Vol. 21, № 1. - P. e173387.

183. Tobacco smoke: a critical etiological factor for vascular impairment at the blood-brain barrier / M. Hossain, T. Sathe, V. Fazio [et al.] // Brain Research. - 2009. - Vol. 1287. - P. 192-205.

184. Turco, L. The matrix tetrametric code: hormones, cytokines, neuropeptides, melatonin / L. Turco // Physiol. Redulat. Med. - 2006. - № 1. - P. 35-39.

185. Vascular corrosion casts mirroring early morphological changes that lead to the formation of saccular cerebral aneurysm: an experimental study in rats / M. A. Jamous, S. Nagahiro, K. T. Kitazato [at al.] // J. Neurosurgery. - 2005. -Vol. 102, № 3. - P. 532-535.

186. Vascular smooth muscle cell apoptosis in aneurysmal, occlusive, and normal human aortas / V. L. Rowe, S. L. Stevens, T. T. Reddick [et al.] // J. Vascular. Surgery. - 2000. - Vol. 31, № 3. - P. 567-576.

187. Vasomotor activity of the aorta in rats with experimental COPD / V. Nevzorova, T. Brodskaya, N. Zakharchuk [et al.] // Eur. Respir. J. - 2012. - Vol. 40, № 56. - P. 1066.

188. Vasomotor activity of the cerebral arteries in rats with experimental COPD / V. Nevzorova, T. Brodskaya, N. Zakharchuk [et al.] // Eur. Respir. J. -2012. - 40, № 56. - P. 1065.

189. Vincent, L. Cigarette smoke components induce Matrix Metalloproteinase-1 in aortic endothelial cells through Inhibition of mTOR signaling / V. Lemaître, A. J. Dabo, J. d'Armiento // Toxicol. Sci. - 2011. - Vol. 123, № 2. - P. 542-549.

190. Wolinsky, H. Lamellar unit of aortic medial structure and function in mammals / H. Wolinsky, S. A. Glagov // Circ. Res. - 1967. - Vol. 20, № 1. - P. 99-111.

191. Woo, S. Pharmacodynamic model for chemotherapy-induced anemia in rats / S. Woo, W. Krzyzanski, W. Jusko // Cancer Chemother. Pharmacol. -2008. - Vol. 62, № 1. - P. 123-133.

192. Wright, J. L. Cigarette smoke induces persisting increases of vasoactive mediators in pulmonary arteries / J. L.Wright, H. Tai, A. Churg // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2004. - Vol. 31, № 5. - P. 501-509.

193. Wright, J. L. Vasoactive mediators and pulmonary hypertension after cigarette smoke exposure in the guinea pig / J. L. Wright, H. Tai, A. Churg // J. Appl. Physiol. - 2006. - Vol. 100, № 2. - P. 672-678.

194. Xanthine oxidase inhibitor tungsten prevents the development of atherosclerosis in ApoE knockoutmice fed aWestern-type diet / K. Schroder, C. Vecchione, O. Jung [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - Vol. 41, № 9. - P. 1353-1360.

195. Young, R. P. Pharmacological actions of statins: potential utility in COPD / R. P. Young, R. Hopkins, T. E. Eaton // Eur. Respir. Rev. - 2009. - Vol. 18, № 114. - P. 1-11.

196. Zeiher, A. M. Long-term cigarette smoking impairs endothelium independent coronary arterial vasodilator function / A. M. Zeiher, V. Schachinger, J. Minnenf // Circulation. - 1995. - Vol. 92, № 5. - P. 1094-1100.