Возможности флюоресцентной лапароскопии в диагностике ранних метастазов рака в брюшной полости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Словоходов, Егор Константинович

• Словоходов, Егор Константинович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Словоходов, Егор Константинович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные методы диагностики отдаленных метастазов.

1.2. Возможности собственной флюоресценции в диагностике злокачественных новообразований.

1.3. Возможности вторичной флюоресценции в диагностике злокачественных новообразований.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала на этапах предварительных исследований.

2.2. Характеристика методов обследования на этапах предварительных исследований.

2.3. Аппаратура для проведения лазерного флюоресцентного обследования опухолей на этапе аналоговых исследований.

2.4. Методика проведения флюоресцентной лапароскопии.

2.5. Методика оценки и регистрации результатов исследования.

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ ВЫБОРА УСЛОВИЙ ДЛЯ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОЙ ЛАПАРОСКОПИИ.

3.1. Оценка возможного влияния собственной флюоресценции тканей на результаты флюоресцентной диагностики с применением Аласенса.

3.2. Обоснование выбора оптимального времени флюоресцентного обследования при применении Аласенса на модели поверхностных злокачественных опухолей.

3.3. Сопоставление спектральных характеристик накопления протопорфирина IX в опухолях различного гистологического строения и локализации.

3.4. Обоснование выбора оптимальной дозы Аласенса на модели рака шейки матки.

3.5. Сопоставление спектральных характеристик накопления протопорфирина IX в первичных опухолях и метастазах локорегио-нарных лимфатических узлов.

3.6. Изучение возможной токсичности Аласенса в дозе 20 мг/кг.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ВИЗУАЛЬНОЙ И СПЕКТРОМЕТР ИЧЕС КОЙ ФЛЮОРЕСЦЕНТНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТДАЛЕННЫХ

МЕТАСТАЗОВ В БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности флюоресцентной лапароскопии в диагностике ранних метастазов рака в брюшной полости»

Актуальность.

Изучая данные литературы, приходит неутешительная мысль о росте заболеваемости раком различной локализации (В.М. Мерабишвили, 2001 г, А.Ф. Урманчеева, И.Е. Мешкова, 2000 г. В.В. Мартынюк 2000 г.). Неутешительным является то, что даже при далеко зашедших по распространению раках, в ряде случаев они имеют бессимптомное течение, что приводит к поздней обращаемости больных в специализированные стационары. Этот факт подтверждается ежегодными статистическими сводками больниц г. Москвы. Многочисленные диагностические методы, включающие наиболее информативные, такие как ультразвуковая томография, рентгеновская компьютерная томография во многих случаях не позволяют до операции выявить истинную распространенность процесса, касающегося раков, метастазирующих в брюшной полости, что приводит к эксплоративным лапаротомиям или, что ещё хуже, к неправильной тактике в выборе первого этапа лечения (А.Н. Абдихакимов, М.И. Давыдов Б.К. Поддубный, А.Н. Губин, М.Д. Тер-Ованесов, В.А. Марчук 2003 г). Проблема распознавания и уточнения диагностики опухолевых заболеваний органов брюшной полости остается чрезвычайно актуальной. Такое положение объясняется как превалирующим большинством онкологических больных III—IV стадии, поступающих на лечение, так и, в ряде случаев, неудовлетворительными результатами специальных методов диагностики (ультразвуковая компьютерная томография, рентгеновский, радиоизотопный и некоторые другие методы) опухолевых заболеваний органов брюшной полости. Возможность визуального обследования органа, пораженного опухолевым процессом, определение степени распространенности и установление морфологической структуры опухоли ставит метод лапароскопии, в ряде случаев, в преимущественное положение по отношению к другим диагностическим исследованиям. Техническое усовершенствование аппаратуры, использование при проведении лапароскопии современных методик позволили расширить границы использования лапароскопии с целью уточнения характера патологии и выбора лечебной тактики. (Б.К. Поддубный, А.Н. Губин,- В.Н.Шолохов, Е.С. Вакурова, Л.В.Черкес, Е.Г. Вакуловская, А.Г. Блюменберг 2005 г).

При этом эндоскопист может не видеть метастазы, не имеющие характерные для них формы (Полсачев В.И. 1990 г). Возможно, поэтому даже после казалось бы радикально выполненной операции, в ближайшие месяцы наблюдается генерализация ракового процесса вплоть до тотального поражения органов брюшной полости и брюшины.

В последние годы появились работы в которых описываются методики, повышающие диагностическую ценность уже имеющихся методов исследования (Б.К. Поддубный, А.Н. Губин, В.Н.Шолохов, Е.С. Вакурова, Л.В.Черкес, М.С. Махотина 2005 г). Но и они, значительно усложняя основные методики, не дали значимых положительных результатов. В связи с этим продолжается поиск наиболее простых и информативных способов диагностики злокачественных опухолей и их распространенности. Среди них десятилетие назад казалось, что найден наиболее оптимальный метод диагностики с применением красителей -хромоэндоскопия. К таким красителям относятся индигокармин, метиленовый синий, раствор Люголя, толуидиновый синий (Лукомский Г.И., Рябцев В.Г., Волков Б.П., 1975г, Лукомский Г.И., Овчинников А.А., Кулемин В.В. 1979, Tada М. Kawai К. 1986). Анализ многочисленных источников литературы показал, что единой точки зрения на ценность применения перечисленных красителей нет. Они окрашивают и некротические ткани, и очаги воспаления, что снижает диагностическую ценность перечисленных методик. Методики контактного окрашивания не нашли своего места и вряд ли приемлемы при лапароскопии. Проблема распознавания и уточнения диагностики опухолевых заболеваний органов брюшной полости остается чрезвычайно актуальной.

Более оправдана разработка способов хромоэндоскопии, и в частности лапароскопии, основанных на неконтактном окрашивании, когда краситель должен поступать в опухолевые клетки через кровеносное и лимфатическое русло.

Среди современных методов ранней диагностики рака наиболее перспективными в настоящее время являются флюоресцентные методы исследования, основанные на возможности распознавания злокачественного новообразования по индуцированному световому излучению, обусловленному характерной флюоресценцией экзогенных или эндогенных флюорохромов. Положительные свойства флюорохромов - тропность к раковым клеткам и их яркая флюоресценция на отличающемся окружающем фоне. Эти свойства позволяют отличать объекты достигающие размеров долей мм, то есть подойти к порогу, когда можно говорить о разрешающих возможностях глаза исследователя, но, к. сожалению, такие работы единичные и носят характер экспериментов (Sultan SM, El-Doray АА, Hofstetter A, Abdel-Gawad О, El-Mahdy Ael-D, Khoder W. 2006, Collinet P, Sabban F, Cosson M, Farine MO, Villet R, Vinatier D, Mordon S. 2007).

Флюоресцентная диагностика позволяет осуществлять не только детектирование опухолей, но и определять их топографию при сканировании пятна, возбуждающего лазерного излучения по поверхности ткани. Применявшийся ранее в качестве флюоресцирующих детекторов такие препараты как флюоресцеин и его соли, а так же ряд других препаратов — гематопорфирины;- фталоцианины позволяют обнаруживать минимальных размеров опухолевые образования по контрасту флюоресценции. Однако этот контраст в ряде случаев обнаруживается лишь спектрометрически, и практически не улавливается глазом.

Продолжавшийся поиск новых флюорохромов привел к созданию методик основанных на применении 5-Аминолевулиновой кислоты (5 — АЛК), которая способствует накоплению фотоактивного протопорфирина IX флюоресцирующего в диапазонах волн 630-740 нм (красный цвет) при возбуждении его светом длиной волны 420 нм. Такая отдаленность полос спектров возбуждения флюоресценции позволяет усилить визуальный контраст обнаруживаемых объектов и отойти от применения методик спектрального анализа, что в свою очередь, упрощает и значительно удешевляет обследование. Изучение данных литературы не внесло ясности в оценке возможностей методики, так как они малочисленны, а о применении 5 — аминолевулиновой кислоты в лапароскопии практически отсутсвуют в отечественной, и единичны в виде экспериментальных исследований за рубежом. Не известны оптимальное время обследования после введения препарата, оптимальные вводимые дозы и т.д.

В связи с тем, что имеет значение поиск новых методов, повышающих диагностическую ценность лапароскопии, мы сочли необходимым провести научно-исследовательскую работу, позволяющую оценить возможности флюоресцентной лапароскопии с применением наиболее тропного к опухолевой ткани препарата 5 - Аминолевулиновой кислоты, в виде её отечественной формы — препарата «Аласенс».

Цель настоящего исследования.

Определить возможности ранней диагностики метастазов рака в брюшной полости путем флюоресцентной лапароскопии.

Задачи исследования: l.Ha моделях поверхностных опухолей различных локализаций, доступных визуальному наблюдению а/определить оптимальные дозы Аласенса и время обследования при флюоресцентной лапароскопии. б/рассчитать контрастность флюоресценции опухоли и окружающих тканей. в/оценить соответствие размеров видимой опухоли и её флюоресцентного изображения.

2.Изучить эффективность флюоресцентной лапароскопии в диагностике распространенности опухолевого процесса в брюшной полости.

3.Вычислить частоту ложноположительных и ложноотрицательных результатов флюоресцентной лапароскопии.

4.Исследовать возможность выявления скрытых очагов опухолевого поражения на основании данных флюоресцентной диагностики.

5.Изучить переносимость Аласенса в выбранном режиме применения для исключения токсического действия выбранной дозы.

Научная новизна исследования

Разработан способ и методика проведения флюоресцентной лапароскопии на основе применения 5- Аминолевулиновой кислоты.

Установлено, что интенсивность флюоресценции метастазов рака, распространяющихся по париетальной и висцеральной брюшине органов брюшной полости, соответствует уровню флюоресценции первичной опухоли.

Проведена оценка эффективности флюоресцентной лапароскопии в диагностике невидимых при обычной лапароскопии метастазов рака в брюшной полости.

Практическая значимость работы

Получена возможность обнаружения отдаленных метастазов на доклинической стадии, что недоступно для обычной лапароскопии.

Модернизирована методика повышения достоверности получения гистологического материала при флюоресцентной лапароскопии.

Устранена необходимость применения дорогостоящей спектрометрической аппаратуры для идентификации метастазов рака в брюшной полости.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

Флюоресцентная лапароскопия является высокоинформативным средством обнаружения раннего метастазирования рака в брюшной полости.

Интенсивность флюоресценции метастазов рака распространяющихся по париетальной и висцеральной брюшине органов брюшной полости соответствует уровню флюоресценции первичной опухоли.

Яркость и контрастность флюоресценции позволяют использовать метод без применения дорогостоящего аппаратного обеспечения.

Внедрение результатов исследования в практику.

Исследования внедрены в практику онкохирургических, онкогинекологического, онкоурологического, радиологического, химиотерапевтического, эндоскопического отделений ГКБ № 40 г. Москвы. Основные положения диссертации используются для чтения лекций и проведения практических занятий на кафедре госпитальной хирургии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава.

Апробация работы

Основные положения работы и ее результатов доложены на:

1. Научной конференции «Актуальные вопросы клинической медицины» (Москва, 2005).

2. Научно-практической конференции кафедры госпитальной хирургии ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава, ГКБ № 40, ГКБ № 33 г. Москвы «Возможности флюоресцентной лапароскопии в диагностике ранних метастазов рака в брюшной полости» (Москва, 2008).

3. Первой международной конференции по торако-абдоминальной хирургии, посвященной 100-летию со дня рождения академика Б.В. Петровского. (Москва, 2008).

4. VIII Научно-практической конференции НИМСИ МГМСУ «От науки к практике». (Москва, 2008)

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано в печати 8 научных работ, в том числе 1 публикация в журнале «Хирург», включенным в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 129 страницах текста компьютерной верстки (шрифт Times New Roman размером 14 через 1,5 интервала) состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, 2 приложений, списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 1 рисунком, 16 фото, 2 приложениями. Список литературы включает 48 отечественных и 89 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Словоходов, Егор Константинович

ВЫВОДЫ

1. На моделях опухолей доступных визуальному наблюдению определено: а) оптимальная доза Аласенса - 20 мг/кг и время обследования при флюоресцентной лапароскопии — 3—6 часов после приема препарата. б) Контрастность флюоресценции опухоли и окружающих тканей достигает 3,3 - 4,6 относительных единиц, что достаточно для диагностики метастазов в брюшной полости без применения дополнительной спектрометрической аппаратуры. в) Размеры и распространенность флюоресценции соответствуют видимым метастазам, редко превосходя их на несколько миллиметров.

2. Эффективность флюоресцентной лапароскопии в диагностике распространенности опухолевого процесса в брюшной полости достигает 98,4%

3. Частота ложноположительных результатов (Ф+О-) достигает 1,6% . Ложноотрицательных результатов (Ф- 0+) флюоресцентной лапароскопии не наблюдалось.

4. Невидимые в обычном освещении метастазы обнаружены у 29 больных из 110 обследованных (26,4%).

5. В выбранном режиме применения Аласенс не вызывает клинических и лабораторных признаков токсического воздействия на макроорганизм.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Флюоресцентная лапароскопия показана всем больным с онкологическими заболеваниями, метастазирующими в брюшную полость не зависимо от стадии заболевания.

2. Рекомендуется использовать осветители с высоким выходом световой энергии и длиной волны в пределах 420 нм.

3. Для лучшей адаптации глаза и обнаружения слабо флюоресцирующих мелких метастатических очагов желательно выполнение лапароскопии в темном помещении или использование высокочувствительной телевизионной насадки на окуляре лапароскопа.

4. Прицельную биопсию следует проводить исключительно под контролем флюоресценции при освещении источником света соответствующей длины волны.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Словоходов, Егор Константинович, 2009 год

1. Алекеейцева С.П. дифференциальная диагностика доброкачественности язв желудка методом люминесценции.// Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва. -1994.

2. Байко В.И. Определение локализации тетрациклинов в костной ткани флюоресцентным методом. Антибиотики. 1959. Т. 4. № 3. С. 44-49.

3. Березов Ю.Е. Хирургия рака желудка. М.: Медицина, 1976. - 352 с.

4. Быкова В.П. Макролюминесцентный анализ патологических процессов в легких (рак легких и хроническое нагноение) в аспекте гистологического контроля // Арх. Патол.-1961.-Т.23.-№10.-С.21-24.

5. Вакуловская Е.Г. Шенталь В.В. Флюоресцентная диагностика у больных раком кожи с использованием Аласенса.// Лазерная медицина.- 2002.-Т.6.- вып. 1.-С.28-29. \

6. Васильев Р.Х. Комбинированная лапароскопия. Ташкент: Медицина. - 1976.-303 с.

7. Веронский Г.И., Хрячков В.В. Люминесцентный анализ в онкологии. //Люминесцентный анализ в экспериментальной и клинической хирургии. Научн.тр. Новосибирск, 1971. Т. 60. - с.117-124.

8. Гладков А.А. Люминесцентный анализ в медицине Кишинев, 1958162 с.

9. Ю.Гордиенко В.И., Залесский В.Н. Фотосенсибилизированная порфиринами инактивация опухолевых клеток основа лазерной фотодинамической терапии //Врач. Дело.- 1987.-№5.- С. 98-102.

10. П.Громов Г.Б. 1981. Цит. По А.А. Клименкову с соавт. Опухоли желудка, с. 33.

11. Гулящев А.В., Зубов Г.С. О лапароскопии в онкологической практике //Вопр.онкол., 1985. № 6. - С. 96-99.

12. З.Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 году. М., 2002, с. 281.

13. М.Ивасечко И.Д., Шабелянский В.Б. Оценка резектабельности рака желудка путем лапароскопии //Клин.хир., 1980. -№ 5. С. 44-45.

14. Комов Д.В. 1985. Цит. По А.А. Клименкову с соавт. Опухоли желудка, с. 33.

15. Коншин А.А. Некоторые данные о применении люминесцентной микроскопии в диагностике заболеваний желудка //Вопросы курортного и хирургического лечения язвенной болезни //Актуальные вопросы клинической медицины. Ставрополь, 1971. — с. 46-48

16. Кузнецова Н.А. , Калия O.JI.// Российский химический журнал.- 1998.-№5-с.36-49.

17. Лощенов В. Б., Применение 5-аминолевулиновой кислоты при флюоресцентной диагностике заболеваний желудка 2000 (Лазер, медицина. 2000 Т.4. №4. С. 64-66

18. Лукомский Г.И., Овчинников А.А., Кулемин В.В., Хромбронхоскопия в диагностике опухолей бронхов. //Грудная хирургия 1979. № 3 - с. 4749.

19. Лукомский Г.И., Рябдев В.Г., Волков Б.П. Хромгастроскопия в диагностике рака желудка. // Хирургия 1975. № 9. с. 3-5.

20. Лушников Е.С., Гладкова М.А. Люминесцентный метод диагностики рака легкого при торакотомии //Хирургия, 1958, № 1.-е. 86-92.

21. Мартынюк В.В., // ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ №1 (март) 2000 г. С. 3-9

22. Петерсон Б.Е. Современные принципы диагностики злокачественных опухолей. М.: Медицина. - 1976. 368 с.

23. Печатникова Е.А. Пути лимфогенного метастазирования рака желудка. М.: Медицина, 1967. - 107 с.

24. Поддубный Б.К., Губин А.Н., Шолохов В.Н., Вакурова Е.С. Черкес Л.В., Вакуловская Е.Г., Блюменберг А.Г. Современные методики лапароскопической диагностики опухолевых заболеваний органов брюшной полости. //Эндоскопия в онкологии. Том 07/№ 3/2005

25. Поддубный Б.К., Губин А.Н., Шолохов В.Н., Вакурова Е.С., Черкес J1.B., Вакуловская Е.Г., Блюменберг А.Г. Современные методики лапароскопической диагностики опухолевых заболеваний органов брюшной полости. // ЭНДОСКОПИЯ В ОНКОЛОГИИ Том 07 N 3 -2005

26. Полсачев В.И. Флуоресцентный метод в диагностике и дифференциальной диагностике заболеваний желудка.// Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук.- Москва-1990.

27. Полсачев В.И. Флюоресцентный метод в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных заболеваний желудка.// Вестник хирургии.-1992.-№1-С.95-97.

28. Полсачев В.И., Алексейцева С.П., Швецкий А.Г. Флюоресцентная диагностика раннего рака и предраковых состояний желудка. 16-й всемирный конгресс хирургии пищеварительной системы /Докл./ Мадрид сентябрь с. 16-19, 1998

29. Полсачев В.И., Потемкина Е.В., Дзбановский Н.Н. и др. Эндоскопическая флюоресцентная диагностика рака желудка// Вопросы онкологии.-1990.-№6-С.736-738.

30. Полсачев В.И., Потемкина Е.В.; Дзбановский Н.Н. и др. Эндоскопическая флюоресцентная диагностика рака желудка// Вопросы онкологии. 1990, №6- с.736-738

31. Полянский Б.А., Чернов А.П. Лазерная эндоскопическая терапия при некоторых заболеваниях желудка и 12-перстной кишки // Вопросы хирургии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Вопросы лазерной терапии. Красноярск, 1988. — с. 20-21.

32. Попова Т.Н., Корженский Ф.П. Диагностические возможности лапароскопии при установлении стадии рака желудка //Хирургия. 1989. №5.-С. 33-34.

33. Савельев B.C., Буянов В.М., Лукомский Г.И. Руководство по клинической эндоскопии. М., 1985. - 536 с.

34. Савин Ю.И., Королев Т.К., Ситин А.С. Фармакокинетика тетрациклина -99Тс при опухолях и воспалительно-некротических процессах. //Мед. Радиология, 1980 . № 3. - с. 9-12.

35. Странадко Е.Ф. Исторический очерк развития фотодинамической терапии// Лазерная медицина. -2002- Т.6.- вып.1. С. 4-8.

36. Тихонова О.В. Особенности накопления красителя флуоресцеина натрия клетками в культуре.// Автореферат на соискание ученой степени кандидата физико-математических наук. Москва.-1994.

37. Урманчеева А.Ф., Мешкова И.Е., 2000 г.// ПРАКТИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ №4 (декабрь) 2000 с. 7-13.

38. Фильченков А.А., Стойка Р.С. Апоптоз и рак.- Киев: Морион.- 1999.-С.184.

39. Чернух A.M., Коваленко Н.Я., Методика прежизненной люминесцентной микроскопии печени //Бюлл.экспер.биологии и медицины. 1970. № 9. - с. 117-119.

40. Чиссов В.И., Агранат В.З., Виноградов А.Л., и др. Возможности сцинтиграфии и лапароскопии в диагностике метастазов рака желудка в печень //Сов.медицина. 1981 - № 6. - С. 9496

41. Чиссов В.И., Якубовская Р.И., Казачкина Н.Н. и др. Скрининг и медико-биологическое изучение новых фотосенсибилизаторов // Экспер. Онкол.-2000.-Т.22.-Прилож.-№366.

42. Abels С., Langer S. Intracellular uptake of 5-aminoltvulenic acid ib tumors in vivo // 8 Congress of European Sociaety for Photobiology.-1999.-p.97.

43. Ackerman N.B., McFee A.S. Tetracycline fluorescence in bening and malignant tissue //Surgery. 1963. - Vol.53. - P. 247-252.

44. Arens C, Reussner D, Neubacher H, Woenckhaus J, Glanz H. Spectrometric measurement in laryngeal cancer. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2006 Nov;263 (11):1001-7. Epub 2006 Aug 31.

45. Arens C, Reussner D, Woenkhaus J, Leunig A, Betz CS, Glanz H. Indirect fluorescence laryngoscopy in the diagnosis of precancerous and cancerous laryngeal lesions. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2007 Jun;264 (6):621-6. Epub 2007 Feb 10.

46. Ascencio M, Collinet P, Farine MO, Mordon S. Protoporphyrin IX fluorescence photobleaching is a useful tool to predict the response of rat ovarian cancer following hexaminolevulinate photodynamic therapy. Lasers Surg Med. 2008 Jul;40(5):332-41.

47. Auler H., Banzer G. Untersuchung uber die Rolle der Porphyrine bei geschwulstkranken Menschen und Tieren.// Z.Krebsforsch.-1942.-Bd.53.-P.65-68.

48. Baas P, Triesseheijn M, Burgers S, van Pel R, Stewart F, Aalders M. Fluorescence detection of pleural malignancies using 5-aminolaevulinic acid. Chest. 2006 Mar; 129(3):718-24.

49. Baumgartner R, Huber RM, Schulz H, Stepp H, Rick K, Gamarra F, Leberig A, Roth C. Inhalation of 5-aminolevulinic acid: a new technique for fluorescence detection of early stage lung cancer. J Photochem Photobiol B. 1996 Nov;36(2): 169-74.

50. Berns M.W., Dahlman A., Johnson F.M. et al., In vitro cellulareffects of hematoporphyrin derivative. Cancer Res., 1984, 42:2325-9.

51. Biel M.A. //Laryngoscope.-1994.-Vol. 104. N4.-p.399-403.

52. Bugelski P.J., Porter C.W., Dougherty T.J.Autoradiographic distribution of hematoporphyrin derivative in normal and tumor tissue of the mouse// Cancer Res.-l 981 .-Vol.41 .-P.4606-4612.

53. Campbell DL, Gudgin-Dickson EF, Forkert PG, Pottier RH, Kennedy JC. Detection of early stages of carcinogenesis in adenomas of murine lung by 5-aminolevulinic acid-induced

54. Chilvers A.,S., Thomas M.H. Method for the localization of incompetent ankle perforating veins // Brit.Med.J.-1970.- N 2/5709.-p.577-579.

55. Collinet P, Sabban F, Cosson M, Farine MO, Villet R, Vinatier D, Mordon S. Laparoscopic photodynamic diagnosis of ovarian cancer peritoneal micro metastasis: an experimental study. Photochem Photobiol. 2007 May-Jun;83(3):647-51.

56. Daniltchenko D, Riedl C, Koenig F, Daha LK, Sachs M, Schnorr D. The impact of ALA (5-aminolevulinic acid)-fluorescence detection on the prognosis of superficial bladder cancer. Aktuelle Urol. 2004 Nov;35(6):497-501.

57. Dankwortt P.W., Eisenbraund J. Lumineszenz- Analyse in-filtrieerten ultravioletten Licht //LPZ. 1956. - P. 328-329

58. Deckelbaum L.L, Stetz M.L., O'Brien K.M. et al. Fluorescence Spectroscopy of laser ablation of Atherosclerotic Plaque //Laser in Surgery and Medicine. 1989. - Vol. 9. - P. 205-214.

59. Dougherty T.J., Thoma R.E., Boyel D.G., Weishaupt K.R., Photoradiation therapy for treatment of tumors in pets, cats and dogs. Cancer Res., 1981, 41,401-4.

60. Dressler C., Moller U., Lewald Т., et al., " Introduction of a Simole Model for testing immunoconjugates with photosensitizers" Photodynamic Therapy and Biomedical Lasers, 1992, pp.164-168.

61. Forster TH, Wyler S, Ruszat R, Gasser TC, Bachmann A. ". The better to see you with"~phothodynamic diagnostic in superficial bladder cancer Praxis (Bern 1994). 2007 Oct 17;96(42):1631-7.

62. Fritsch C., Lang K., Shulte K. et. al. Fluorescence diagnosis with ALA-induced porphyrins- indications and limits.// 8 Congress of European Society for Photobiology.-1999.-p.85

63. Fritsch C., Lang K., Shulte K. et. al. Fluorescence diagnosis with ALA-induced porphyrins- indications and limits.// 8 Congress of European Society for Photobiology.-1999.-p.85

64. Fukutomi H., Kawakita I., Sakita T. New method of gastric cancer detection by argon laser //New Frontiers in Laser Medicine and Surgeiy. — 1983. — P. 174-178.

65. Gahlen J, Stern J, Pressmar J, Bohm J, Holle R, Herfarth C. Local 5-aminolevulinic acid application for laser light-induced fluorescence diagnosis of early staged colon cancer in rats. Lasers Surg Med. 2000;26(3):302-7.

66. Gamarra F, Wagner S, Al-Batran S, Maier I, Castro M, Hautmann H, Bergner A, Baumgartner R, Huber RM. Kinetics of 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence in organ cultures of bronchial epithelium and tumor. Respiration. 2002;69(5):445-50.

67. Gomer C.J., Doiron D.R., Jester J.V. et al. Hematoporphyrin derivative photodynamic therapy for the treatment of intraocular tumors examination of normal ocular tissue toxicity.// Cancer Res.-1983.-V.43.-N2.-P.721-727.

68. Gross E., Bancevicz I., Iugram G. Laparoscopic assessment of gastric cancer //Wld.I.Surg.- 1982.- Vol.6 № 5. -P.651-654.

69. Hautmann H, Pichler JP, Stepp H, Baumgartner R, Gamarra F, Huber RM. In-vivo kinetics of inhaled 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence in bronchial tissue. Respir Res. 2007 Apr 19;8:33.

70. Hefti M, von Campe G, Moschopulos M, Siegner A, Looser H, Landolt H. 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX fluorescence in high-grade glioma surgery.// Swiss Med Wkly. 2008 Mar 22;138(11-12):180-5.

71. Herly L. Studies in selective Defferentiation of Tissues by Means of filtered Ultraviolet Light //Cancer Res. 1944. - Vol.4 . - P. 227 - 231

72. Jang TW, Oak CH, Chun BK, Jung MH. Detection of pre-invasive endobronchial tumors with D-light/autofluorescence system. J Korean Med Sci. 2006 Apr;21(2):242-6.

73. Johnstone R.W., Ruefli A.A., Lowes S.W. Apoptosis: a link between cancer genetics and chemotherapy // Cell.- 2002.- Vol.108. -P.153-164.

74. Kaneco E., Ioshitoshi J. Clinical and experimental study of the early diagnosis of gastric cancer by gastrocamera using ultraviolet rays //Gastroent.Endoscopy (Tokio). 1963. - Vol. 5. - P. 255-266.

75. Karl A, Zaak D, Tilki D, Hungerhuber E, Staehler M, Denzinger S, Stanislaus P, Tritschler S, Strittmatter F, Stief C, Burger M. Diagnosis of urothelial carcinoma Urologe A. 2008 Mar;47(3):357-67.

76. Klyashchitsky B.A., Mitina V.Kh., Frantsuzova N.A., et ai., " Use of Biospecific interactions of collagen, fibronectin and their fragments in affimily chromatography", J. Cromatogr., 1992, vol. 577, pp.267-273.

77. Kurwa HA, Barlow RJ. The role of photodynamic therapy in dermatology.// Drugs.- 1999.- Vol.57-N5-725-734.

78. Leonhard M. New incoherent autofluorescence/fluorescence system for early detection of lung cancer. Diagn Ther Endosc. 1999;5(2):71-5.

79. Lipson R.L., Baldes E.J., Olsen A.M. The use of a Derivative of hematoporphyrin in Tumor Detaction // J.Natl.Cancer Inst. -1961.

80. L6ning M, Diddens H, Friedrich M, Altgassen C, Diedrich K, Hiittmann G. Fluorescence diagnosis and photodynamic, therapy with 5-aminolevulinic acid induced protoporphyrin IX in gynecology: an overview // Zentralbl Gynakol. 2006 Dec;128(6):311-7.

81. L6ning M, Diddens H, Kiipker W, Diedrich K, Hiittmann G. Laparoscopic fluorescence detection of ovarian carcinoma metastases using 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX. // Cancer. 2004 Apr 15;100(8):1650-6.

82. Malik E, Berg C, Meyhofer-Malik A, Buchweitz O, Moubayed P, Diedrich K. Fluorescence diagnosis of endometriosis using 5-aminolevulinic acid. Surg Endosc. 2000 May;14(5):452-5.

83. Mew D., lum V., wat C-K., et. al., " Ability of Specific Monoclonal antibodies and conventional antisera conjugated to hematoporphyrin to label and kill selected cell lens subsequent to light activation", Cancer research, vol.45, 1985, pp. 4380-4386.

84. Moor G.E. Fluorescein as an Agent in the Differentiation of Normal and Malignant Tissues.// Science.- 1947- Vol.l06.-p.l30-131.

85. Mota M.C., Cunha-Vaz J.C. Studies of fluorescein concentration in the plasma. //Graef s Arch. Clin.exp.Ophthalmol.- 1985.-Vol.222.- N 4/5.-p.l70-172.

86. Ohta H., Noguchi Y., Takagi K. et al. Early gastric carcinoma with special reference to macroscopic classification // Gastrointest. Endosc. — 1988. Vol. 34, № 5. - P. 443 - 444.

87. Orth K, Russ D, Steiner R, Beger HG. Fluorescence detection of small gastrointestinal tumours: principles, technique, first clinical experience. Langenbecks Arch Surg. 2000 Nov;385(7):488-94.

88. Pass H.J. // J. Natl. Cane. Inst.-1993.- Vol.85-p. 443-456.

89. Piotrowski W.T, Marczak J, Nawrocka A, Antczak A, Gorski P. Inhalations of 5-ALA in photodynamic diagnosis of bronchial cancer. Monaldi Arch Chest Dis. 2004 Apr-Jun;61(2):86-93.

90. Possik R.A., Franco E.L., Pires D.R., et al. Sensetivity, specificity and presective value of laparoscopy for the stading of gastric cancer and for the detection of liver metastases // Cancer (Philad.). 1986. - Vol. 58 № 1. - P. 1-6.

91. Rail D., Loo Т., Lane M. et al. Appearance and persistence of fluorescence material in tumor tissue after tetracycline administration //J.Nat.Cancer Inst. 1957. - Vol. 19. № 1. P. 79-85

92. Riedl CR, Daniltchenko D, Koenig F, Simak R, Loening SA, Pflueger H. Fluorescence endoscopy with 5-aminolevulinic acid reduces early recurrence rate in superficial bladder cancer. J Urol. 2001 Apr;165(4):11213.

93. Roberts DJ, Cairnduff F.Photodynamic therapy of primary skin cancer: a review. Hautarzt 1995 May;46(5):315-8.

94. Roberts WG, Smith KM, McCullough JL, Berns MW.Skin photosensitivity and photodestruction of several potential photodynamic sensitizers. Photochem Photobiol 1989 Mar;49(3):305-12

95. Schneider AR, Zopf T, Arnold JC, Riemann JF. Feasibility and diagnostic impact of fluorescence-based diagnostic laparoscopy in hepatocellular carcinoma: a case report. //Endoscopy. 2002 0ct;34(10):8314.

96. Sellers W.R., Fisher D.E. Apoptosis and cancer drug targeting // J. Clin. Invest.-1999.-Vol. 104.-P. 1655-1661.

97. Stepp H, Sroka R, Baumgartner R. Fluorescence endoscopy of gastrointestinal diseases: basic principles, techniques, and clinical experience. Endoscopy. 1998 May;30(4):379-86.

98. Stepp H, Waidelich R. Fluorescence diagnosis and photodynamic therapy in urology Aktuelle Urol. 2007 Nov;38(6):455-64.

99. Sultan SM, El-Doray AA, Hofstetter A, Abdel-Gawad O, El-Mahdy Ael-D, Khoder W. Photodynamic selectivity of 5-aminolevulinic acid to prostate cancer cells.// J Egypt Natl Cane Inst. 2006 Dec;18(4):382-6.

100. Svaasand L.O.// Med. Phys.-1985.Vol.l2.-N4.-p.455-461.

101. Szeimies RM, Calzavara-Pinton P, Karrer S, Ortel B, Landthaler M.Topical photodynamic therapy in dermatology.// J. Photochem Photobiol.-1996 Vol.36.-N2-P.175-183.

102. Tada M., Kawai K. Reserch with the Endoscope. New techniques using Magnification and Chromoscopy //Clinics in Enterology. 1986. Vol. 15 №2.-P. 417-438.

103. Tapp. E., Carroll R., Kovaes K. et al. Brit.J.Cancer. 1965. Vol. 19. -P. 538. (Цит. По Wilbanks G.D., Richart R.M. - Am.J.Bstet Gynec. - 1970. -Vol. 106. №5. P. 726-730.

104. Thorpe P.E., Ross W.C.J., " The preparation cytotoxic properties of antibody- toxin conjugates", Immunological Rev., vol.62, 1982, pp. 119-157.

105. Till H, Bergmann F, Metzger R, Haeberle B, von Schweinitz D, Prosst R. Laparoscopic fluorescence diagnosis of peritoneal metastases from human hepatoblastoma in nude rats. //J Pediatr Surg. 2006 Aug;41(8): 1357-60.

106. Utsuki S, Oka H, Miyajima Y, Shimizu S, Suzuki S, Fujii K. Auditory alert system for fluorescence-guided resection of gliomas. //Neurol Med Chir (Tokyo). 2008 Feb;48(2):95-7; discussion 97-8.

107. Vakoulovskaia E., Chental V., Kuvshinov Y. et al . Photodynamic therapy of tumors with AL Phthalocianine- comparing efficacy of different light-dose regimes // 8 Congress of European Society for Photobiology, 1999.-p.99.

108. Weizman E., Rothmann C., Greendaum L. Et al. . Mitochondrial localization and photodamage during photodynamic therapy with tetraphenylporphines // J. Photochem. Photobiol. В.- 2000,- Vol.59.-P.92-102.)

109. Winther J. Effect of photofrin II and light energy on retinoblastoma -like cells in vitro // Cancer Res.Clin.Oncol. 1989. - Vol. 115. - P. 73-78.

110. Wyss P, Degen A, Caduff R, Hornung R, Haller U, Fehr M. Fluorescence hysteroscopy using 5-aminolevulinic: a descriptive study. Lasers Surg Med. 2003;33(3):209-12.

111. Zaidi S. I., Agarwal R., Eichler G. Et al Photodynamic effects of new silicon phtalocyanines: in vitro studies utilizing rat hepatic microsomes and human erythrocyte ghosts as model membrane sources // Photochem. Photobiol.- 1993.- Vol. 58.- P.204-210

112. Zopf T, Schneider AR, Weickert U, Riemann JF, Arnold JC. Improved preoperative tumor staging by 5-aminolevulinic acid induced fluorescence laparoscopy. //Gastrointest Endosc. 2005 Nov;62(5):763-7.