Возможности персонификации антихеликобактерной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Савилова Инна Викторовна

• Савилова Инна Викторовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Савилова Инна Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология H. pylori

1.2 Диагностика H. pylori

1.2.1 Инвазивные методы диагностики H. pylori

1.2.2 Неинвазивные методы диагностики H. pylori

1.3 Эффективность схем эрадикации

1.4 Эффективность персонифицированной терапии

1.5 Факторы, влияющие на эффективность эрадикации

1.5.1 Антибиотикорезистентность H. pylori

1.5.2 Выбор ингибитора протонной помпы

1.5.3 Значение генетического полиморфизма CYP2C19 в эффективности антихеликобактерной терапии

1.5.4 Значение генетического полиморфизма MDR1 в эффективности антихеликобактерной терапии

1.5.5 Значение генетического полиморфизма IL-1ß в эффективности антихеликобактерной терапии

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика обследуемых пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Эндоскопическое исследование

2.3.2 Диагностика Н. pylori-статуса пациента

2.3.3 Фармакогенетическое тестирование

2.4 Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Сопоставление методов диагностики H. pylori

3.2 Определение инфицированности H. pylori

3.3 Определение резистентости H. pylori и

3.3.1 Анализ резистентности H. pylori к антимикробным препаратам

3.3.2 Анализ показателей серологического скрининга с применением «Гастропанели»

3.3.3 Оценка эффективности эрадикационной терапии

3.3.4 Оценка эффективности терапии в зависимости от антибиотикорезистентности выделенных штаммов H. pylori

3.3.5 Оценка безопасности используемых схем эрадикации

3.3.6 Результаты генотипирования пациентов с H. pylori-ассоциированнными заболеваниями по CYP2C19, MDR1 и IL-1ß

3.3.7 Оценка влияния полиморфизма CYP2C19 на эффективность эрадикации

3.3.8 Оценка влияния полиморфизма MDR1 на эффективность эрадикации

3.3.9 Оценка влияния полиморфизма IL-1ß на эффективность эрадикации

ГЛАВА 4.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности персонификации антихеликобактерной терапии»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

С момента открытия Helicobacter pylori (H. pylori) и его роли в патогенезе язвенной болезни и этиологии гастрита прошло более 30 лет. Доказано, что H. pylori вызывает хроническое воспаление, способствует развитию атрофии слизистой оболочки желудка, является канцерогеном 1 класса [127]. Эпидемиология хеликобактерной инфекции в мире активно изучается. Тем не менее, в нашей стране данных, позволяющих достоверно оценить инфицированность H. pylori в разных регионах, недостаточно [16]. Методы, применяемые для диагностики H. pylori-инфекции, различаются чувствительностью и специфичностью. Результаты, полученные при применении различных диагностических методик, зачастую не сопоставимы [100].

Согласно существующим российским рекомендациям по ведению пациентов с H. pylori-инфекцией, выбор терапии первой линии базируется на представлении о низкой резистентности H. pylori к кларитромицину [11]. Однако данные о чувствительности хеликобактера к антибиотикам (кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу) крайне противоречивы [2, 22]. Резистентность определяется уровнем потребления макролидов и нитроимидазолов в конкретном регионе [137].

Актуальность темы исследования определяется снижением частоты достижения эрадикации в последние годы [4], что может быть связано с ростом резистентности H. pylori к антимикробным препаратам. Требуется локальный мониторинг резистентности для прогнозирования результата терапии.

В качестве варианта, повышающего эффективность, предложено наращивание количества антибиотиков и длительности лечения до 14 дней, что приводит к увеличению нежелательных явлений, росту резистентности патогенов [11, 135]. Однако недостаточно сведений об эффективности 10-дневной тройной терапии, усиленной висмутом в Санкт-Петербурге [5].

Фармакогенетические особенности пациента определяют фармакокинетику препаратов, входящих в схему эрадикации.

Метаболизм препаратов, зависит от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1, IL-1ß. Так, полиморфизм генов CYP2C19 определяет ферментативную активность белка S-мефенитоингидроксилазы, который участвует в метаболизме большинства ингибиторов протонной помпы (ИПП), и обеспечивает разную фармакодинамику ИПП, что приводит к различному по выраженности антисекреторному эффекту [147].

Ген MDR1 кодирует белок P-гликопротеин, представляющий собой АТФ-зависимый насос, расположенный на цитоплазматических мембранах энтероцитов, гепатоцитов и влияет на выброс ксенобиотиков в межклеточное пространство. Приводятся данные, что полиморфизм гена MDR1 может менять фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных препаратов, применяемых для эрадикации H. pylori [9, 128].

IL-1ß является мощным ингибитором соляной кислоты. Полиморфизм гена IL-1ß изменяет продукцию соляной кислоты и может влиять на фармакодинамику антибактериальных препаратов [18, 117].

Однако существующие схемы эрадикационной терапии не учитывают индивидуальные особенности пациента [18, 135]. Работы, посвященные влиянию генетического полиморфизма MDR1 и IL-1ß на эффективность эрадикации, немногочисленны и противоречивы [11, 170].

Все вышеизложенное послужило основанием для проведения данного исследования, определило его цели и задачи.

Степень разработанности темы

H. pylori является одной из наиболее важных проблем современной медицины. В последние годы все больше исследований, посвящены изучению распространенности H. pylori на территории России. Однако в некоторых работах выбран серологический метод диагностики, который не отражает реального

инфицирования в момент исследования и включает случаи с перенесенной инфекцией.

Данные об инфицировании пациентов с симптомами диспепсии представлены в единичных работах. С 2013 г. под руководством Бордина Д.С. проводится крупное многоцентровое наблюдательное исследование — Европейский регистр ведения инфекции H. pylori, в котором достаточно полно отражена информация об используемых методах диагностики и лечения пациентов с инфекцией H. pylori [5]. Однако в доступной литературе практически нет исследований, позволяющих сопоставить чувствительность и специфичность методов диагностики H. pylori, наиболее часто используемых в России.

Изучению проблемы антибиотикорезистентности в России посвящены работы Кудрявцевой Л.В., Курилович С.А., Денхич Н.Н. и соавторов [14,28,42]. Данные о резистентности H. pylori свидетельствуют о высокой вариабельности в различных регионах России.

При анализе исследований, проведённых в Санкт-Петербурге, обращают на себя внимание значительные различия в уровне резистентности к кларитромицину: от 7,7% до 19% [2, 22]. Такие противоречивые результаты не позволяют однозначно судить об уровне устойчивости H. pylori в регионе.

Работы Сычева Д.С. и соавторов содержат фундаментальные основы по изучению полиморфизмов CYP2C19 и MDR1 [40]. Однако в Санкт-Петербурге распространенность различных типов метаболизаторов по CYP2C19 не известна. Многие авторы в своих работах при фармакогенетическом тестировании не изучают частоту дефектного аллеля CYP2C19*17, ответственного за ультрабыстрый метаболизм, вследствие чего, имеется недостаточно данных для определения генотипа пациента и типа метаболизма по CYP2C19.

Существенный вклад в изучение влияния генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1, IL-1ß на эффективность эрадикации внесли исследователи Furuta T., Sugimoto M. с соавторами и Gawronska-Szklarz B. с соавторами [88,89]. Следует отметить, что результаты анализируемых исследований противоречивы и роль генетического полиморфизма MDR1, IL-1ß для прогнозирования

эффективности терапии не определена. До настоящего времени персонифицированный подход не разработан, что определило актуальность настоящего исследования [170].

Цель исследования

Разработать персонифицированный подход к назначению антихеликобактерной терапии на основе определения антимикробной резистентности H. pylori и фармакогенетического тестирования для повышения эффективности эрадикационной терапии у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

Задачи исследования

1. Сопоставить чувствительность и специфичность методов диагностики H. pylori.

2. Оценить инфицированность H. pylori среди пациентов с симптомами диспепсии.

3. Оценить первичную резистентность H. pylori к антимикробным препаратам

4. Изучить генетический полиморфизм CYP2C19, MDR1, IL-1ß для прогноза эффективности терапии.

5. Оценить эффективность 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами ИПП и разработать алгоритм подбора персонифицированной схемы эрадикации H. pylori.

Научная новизна исследования

Впервые разработан алгоритм персонифицированного подхода к назначению антихеликобактерной терапии на основе определения уровня

резистентности H. pylori к наиболее часто используемым антибиотикам и фармакогенетического тестирования.

Впервые показано, что носительство полиморфизма rs1045642 гена MDR1 ассоциировано с низкой эффективностью 10-дневной модифицированной терапии с рабепразолом, у пациентов инфицированных H.pylori.

Определена частота полиморфизма CYP2C19 *17*17, ассоциированного с ультрабыстрым метаболизмом ингибиторов протонной помпы у пациентов с H. pylori -ассоцированными заболеваниями, проживающих в Санкт-Петербурге. Оценена эффективность 10-дневной модифицированной терапии с дозами ингибиторов протонной помпы.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате исследования получены данные, позволяющие оценить влияние генетического полиморфизма и резистентности H. pylori к антимикробным препаратам на эффективность эрадикации, разработан алгоритм персонификации антихеликобактерной терапии.

Выявлено, что предиктором неэффективности эрадикации H. pylori является носительство генотипа MDR1 TT. Внедрение персонифицированного подхода к назначению антихеликобактерной терапии позволяет повысить эффективность и безопасность эрадикационных схем, оптимизировать расходы на лечение.

Доказана эффективность 10-дневной модифицированной терапии с высокими дозами ингибиторов протонной помпы в Санкт-Петербурге, что позволяет сократить продолжительность лечения пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями.

Методология и методы исследования

Методологической базой исследования явились требования Национального стандарта Российской Федерации «Надлежащая клиническая практика» по ГОСТ

Р 52379-2005. Диссертационная работа представляет собой рандомизированное проспективное открытое клиническое исследование. Диссертационное исследование было одобрено этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Минздрава России.

В исследование включались пациенты, инфицированные H. pylori. Было обследовано 1399 пациентов с симптомами диспепсии и 109 пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, находившихся на лечении в отделениях терапевтического и гастроэнтерологического профиля СПб ГБУЗ «Городская больница № 26».

Для решения поставленных задач в работе применялись: клинические и биохимические исследования крови, иммуноферментный анализ «Гастропанель», видеоэзофагогастродуоденоскопия (ВЭГДС) с забором биоптатов слизистой оболочки желудка для гистологического исследования, диагностики H. pylori, включая определение чувствительности к антибактериальным препаратам методом серийных разведений.

Для сопоставления методов диагностики H. pylori были выполнены БУТ,

13

бактериологический метод, метод ПЦР, серологический метод и С-УДТ, иммунохроматографический анализ качественного определения антигена H. pylori в кале. Кроме того, было выполнено определение полиморфизмов генов CYP2C19,MDR1, IL-1ß.

Положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов с синдромом диспепсии характерен высокий уровень инфицированности H. pylori с преобладанием высокой степени уреазной активности микроорганизмов.

2. В Санкт-Петербурге отмечается высокая резистентность H. pylori к кларитромицину и метронидазолу, низкая двойная резистентность (к метронидазолу и кларитромицину).

3. Среди пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями преобладают нормальные и быстрые метаболизаторы по CYP2C19.

4. Прогностическим признаком неэффективности эрадикационной терапии, включающей ингибитор протонной помпы, кларитромицин, амоксициллин и висмута трикалия дицитрат, является носительство генотипа MDR1 TT.

Личный вклад автора

Личное участие автора осуществлялось на всех этапах подготовки и проведения данного диссертационного исследования. Диссертантом осуществлены анализ отечественных и зарубежных источников по теме диссертации, отбор и включение пациентов в исследование. Автор лично проводила быстрый уреазный тест, иммунохроматографический анализ качественного определения антигена H. pylori в фекальных образцах, выделение ДНК из венозной крови пациентов, фармакогенетическое тестирование и лечение пациентов. Автор самостоятельно разрабатывала алгоритм персонификации антихеликобактерной терапии, проводила статистическую обработку результатов исследования, их анализ и обобщение.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов диссертационного исследования определяется достаточным объемом выборки пациентов, включенных в исследование (109 пациентов включено в I этап, 1399 пациентов во II этап исследования), использованием современных методов диагностики H. pylori и современных программ статистического анализа полученных данных.

Диссертация обсуждена на заседании кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии, на проблемной комиссии по внутренним болезням, другим терапевтическим заболеваниям и восстановительной медицине федерального государственного бюджетного

образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Результаты работы используются в клинической практике СПб ГБУЗ «Городская больница № 26», внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней, клинической фармакологии и нефрологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Опубликованные результаты исследования включены в клинические рекомендация Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции H. pylori у взрослых [16].

Материалы диссертационной работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Профилактическая медицина — 2018» (Санкт-Петербург, 2018 г.), XXVII совещании Европейской группы по изучению H. pylori и микробиоты (EHMSG) в Риме в 2014 г.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 1 3 научных работ, из них 1 статья в рецензируемом научном журнале, входящем в перечень рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 6 статей в рецензируемых научных журналах, входящих в перечень рекомендованных ВАК Минобрнауки России и входящих в международные базы данных Scopus, PubMed, WoS.

Структура и объем диссертации

Материалы исследования изложены на 133 листах машинописного текста, работа содержит 42 таблицу и 10 рисунков. Диссертация включает в себя введение, обзор литературы, главы, содержащие результаты исследования и их

обсуждение, выводы, практические рекомендации, перспективы дальнейшей разработки темы. Список литературы, включает 186 наименований, в том числе 49 отечественных и 137 зарубежных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Эпидемиология H. pylori

Инфицирование H. pylori, как правило, происходит в детстве. К факторам риска заражения H. pylori относится низкий социально-экономический уровень, большое количество братьев и сестер, наличие инфицированных родителей, особенно матери, употребление недостаточно очищенной питьевой воды [63, 101]. Исследования последних лет подтверждают снижение распространенности H. pylori во всем мире, особенно в развитых странах и среди детей. Однако следует отметить, что в некоторых этнических группах, у мигрантов сохраняется высокий уровень инфицирования хеликобактером [63].

В настоящее время инфицированность H. pylori в России по данным разных авторов составляет 45-92%, в зависимости от региона и уровня социально-экономического положения населения [16, 114]. В России нет централизованных данных по эпидемиологии H. pylori. Исследования по изучению распространенности H. pylori были проведены только в отдельных регионах страны. Обращает на себя внимание, что основная часть работ выполнена с использованием серологического метода выявления H. pylori, что не отражает реального инфицирования в момент исследования. В Санкт-Петербурге за 2016 г. инфицированность H. pylori в Санкт-Петербурге составила 87,1% среди пациентов с хроническим гастритом и язвенной болезнью (желудка и двенадцатиперстной кишки) [46].

Бордин Д.С. и соавторы обследовали 315 медработников Москвы и Казани.

13

Для верификации H. pylori использовался С-УДТ [27]. Уровень инфицирования среди медработников в Москве оказался ниже (49,8%), чем в Казани (67,0%). Следует отметить, что только 61,4% медицинских работников были готовы пройти эрадикационную терапию [26].В другом исследовании, проведеном в Черкесске в 2016 году среди различных этнических групп распространенность H. pylori колебалась от 67%-81% [13]. Различия между этническими группами

были не достоверны. В 2018 году в Рязани было проведено серологическое тестирование с определением IgG к H. pylori у 655 человек. Инфицированность населения составила 64,4%. Наиболее высокий уровень инфицирования зарегистрирован в возрасте 41-80 лет — 66,9%. Уровень инфицирования был достоверно выше у мужчин - 76,3%. У 90% инфицированных были выявлены гастроинтестинальные симптомы [7].

Курилович С.А. изучает распространенность хеликобактерной инфекции в сибирском федеральном округе с 1983 г. В результате исследований выявлена высокая инфицированность H. pylori — 75-85%. Кроме того, в новосибирской выборке с 1994 г. по 2015 г. частота выявления антител класса IgG к H. pylori существенно не изменилась. В возрасте 45-69 лет она составила 87,5%, а у лиц 2544 лет - 74,4% [28]. Однако отмечается тенденция к снижению H. pylori-инфицированности среди школьников 14-17 лет, с 62,5% в 1996 г. до 45,1% в 2014г. Интересный факт, что среди родившихся в 1980 г. инфицированных 60%, а среди родившихся в 2000 г. - 45%.

Распространенность хеликобактериоза в мире в 2018 г. составляет от 24,4% до 79,1% [99]. Более низкая инфицированность H. pylori указана в мета-анализе Zamani M. и соавторов: в диапазоне от 50,8% в развивающихся странах, до 34,7% в развитых странах [167]. Уровень инфицирования среди мужчин (46,3%) и женщин (42,7%) не отличался.

По данным самого крупного мета-анализа, проведенного с 1970-2016 гг. и включающего 531880 пациентов из 62 стран, уровень инфицирования в мире имеет тенденцию к снижению, кроме некоторых стран Средней Азии, где распространенность H. pylori остается относительно стабильной [107]. Самая низкая частота выявления H. pylori в Океании - 24,4%, наиболее высокая в Африке 79,1%. В Латинской Америке инфицированность H. pylori составляет -63,4%, в Азии — 54,7%, в Северной Америке — 37,1%. Частота реинфекции -4,3% в год [99].

В европейских странах самая низкая распространенность зарегистрирована в Северной Европе (11-66%), наиболее высокая в Восточной и Южной Европе

(51-84%) [171]. Отмечается также, что за 10-20 лет произошло снижение инфицирования на 19-28%. По данным 2017-2018 гг. в Чехии инфицированность H. pylori составляет 23,5%, в Германии — 28,9%, в Польше — 35,8% [79, 150, 154]. В странах Ближнего и Среднего Востока довольно высокая распространенность H. pylori, так в Иране уровень инфицирования - 72,8%, в Афганистане - 75,7% [151, 162, 99].

В 2016 году опубликованы результаты исследования, проведенного в Китае, в провинции Шаньдун, с высоким уровнем заболеваемости раком желудка, включающее 184786 жителей в возрасте 25-54 лет [50, 130]. По результатам

13

исследования C-УДТ выявлено 67% H. pylori-инфицированных, что, как описывают сами исследователи, ниже, чем ожидалось. В Японии отмечается спад инфицирования H. pylori: если в 1970-х г. распространенность хеликобактерной инфекции составляла 75%, то к 2010 году произошло снижение до 35%. Среди японских детей инфицированность хеликобактериозом становится редкостью и составляет менее 4% [176].

В Португалии, где самая высокая смертность от рака желудка в Западной Европе, распространенность H. pylori в популяции 70 лет и старше — 90% [178].

По данным Mentis A. и соавторов частота реинфекции в развивающих странах составляет 13% в год [139]. Зачастую это зависит от условий проживания. Так, в исследовании частоты реинфекции у коренных жителей Аляски, живущих в городе, частота реинфекции составила 14,5%, у той же группы в сельской местности - 22,1% [153]. Повторное заражение у городских некоренных жителей произошло в 12,0% случаев.

1.2 Диагностика H. pylori

Современные мировые рекомендации по диагностики и лечению пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями изложены в крупных согласительных документах [11, 16, 43, 54, 127, 135, 159].

В последнее время изменился подход к постановке диагноза H. pylori-ассоциированных заболеваний. Для полноценной картины морфологических изменений и клинических симптомов в соответствии с рекомендациями РГА в постановке диагноза рекомендовано комбинировать 2 рубрики МКБ хронический гастрит и диспепсию [11].

По данным ВОЗ, с 1 января 2022 года вступает в силу новая классификация МКБ-11 (ß-версия), в которой гастрит, ассоциированный с H. pylori, как наиболее частая форма гастрита, выделен в отдельную нозологическую единицу. Более того, H. pylori -ассоциированный гастрит отнесли к инфекционным заболеваниям, следовательно, рекомендована эрадикации практически во всех случаях выявления [45, 127, 135].

Гастрит, ассоциированный с H. pylori, может стать причиной диспепсии у части больных. Если эрадикация приводит к долговременному исчезновению симптомов диспепсии, то диспепсия обусловлена H. pylori, в этом случае диспепсию рассматривают как отдельное заболевание - диспепсию, ассоциированную с H. pylori; если эффекта на протяжении 6-12 месяцев нет, то речь идет о функциональной диспепсии [127].

Обязательному тестированию на H. pylori подлежат пациенты с язвенной болезнью, MALT-лимфомой, эндоскопической резекции раннего рака желудка. Рекомендовано тестировать на H. pylori пациентов, долго принимающих аспирин, пациентов с неуточненной железодефицитной анемией [54].

Уничтожение H. pylori у инфицированных пациентов, страдающих хроническим гастритом, язвенной болезнью, функциональной диспепсией и другими H. pylori-ассоциированными заболеваниями, является стратегией предотвращения развития некардиального рака желудка [181].

В России по данным регистра «Hp-EuReg», в который включены 2360 пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями, за 2013-2017 гг. наиболее распространенными методами первичной диагностики H. pylori являлись гистологический (37,7%), быстрый уреазный тест - 29,2% и серологический метод (29,7%) [3]. Для контроля эффективности лечения наиболее

часто использовали гистологический метод (25,7%) и С-УДТ (22%). В 4,9% использовался серологический метод, что является диагностической ошибкой. У 17,3% больных контроль не проводился [3].

1.2.1 Инвазивные методы диагностики H. pylori

В диагностике H. pylori-ассоциированных заболеваний рекомендовано применение хромоэндоскопии, эндоскопии высокого разрешения и других специальных эндоскопических методик для более точной диагностики атрофии и кишечной метаплазии. Взятие биопсии должно проводиться из 5 стандартных точек и из всех измененных участков слизистой оболочки желудка [127].

К фенотипическим методам определения чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам относятся метод разведения в агаре, диско-диффузионный метод и Е-тест. Эти методы широко распространены по всему миру. Каждый из них имеет свои преимущества и недостатки [55].

Метод разведения в агаре рекомендован Институтом клинических и лабораторных стандартов (CLSI) и является традиционным методом определения чувствительности штаммов H. pylori ко всем антибиотикам. Однако его использование сопряжено с рядом трудностей. К сожалению, этот метод характеризуется низкой чувствительностью, зачастую даже в экспертных лабораториях [6, 71].

Е-тест (чувствительность 45%, специфичность-98%) рекомендован Европейским комитетом определения чувствительности к антимикробным препаратам (EUCAST) и этот метод самый популярный в Европе, несмотря на высокую стоимость. [100, 156]. Возможность определения минимальной подавляющей концентрации (МПК) является преимуществом этого метода, причем полученные результаты коррелируются с результатами, полученными методами серийных разведений в плотных и жидких средах [138].

Для диско-диффузионного метода рекомендации не разработаны, хотя используется некоторыми авторами, в том числе российскими [20, 132].

Молекулярными методами определения чувствительности H. pylori к антимикробным препаратам можно обнаружить мутации, с которыми ассоциированы устойчивость H. pylori к кларитромицину, левофлоксацину, тетрациклину или рифампицину. Преимуществом метода является возможность выполнения анализа в более короткий промежуток времени, с использованием материала даже обработанного формалином [180].

Маастрихтский консенсус признал тест на обнаружение мутаций резистентности к кларитромицину необходимым для выбора лучшей схемы эрадикации в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину [135]. Флуоресцентная гибридизация in situ, или метод FISH (чувствительность - 97%, специфичность - 94%), ПЦР-секвенирование, ПЦР в режиме реального времени (чувствительность - 98%, специфичность - 92%), позволяют определить основные мутации к кларитромицину: A2142C, A2142G и A2143G в гене 23s rRNA [55]. Множественная ПЦР с высокой пропускной способностью позволяет использовать 21 пару олигонуклеотидных праймеров и выполнить одновременнно амплификацию нескольких фрагментов ДНК. Данным методом возможно определить 10 основных вирулентных генотипов cagA, vacA s1, vacA s2, vacA m1, vacA m2, iceA1, iceA2, luxS, dupA, и oipA, 4 гена антибиотикорезистентности 23S rRNA (A2143G), rdxA (C148T), gyrA (C261A/G), и pbplA (A1777G), гена ureC всего за несколько часов [64, 129, 180].

1.2.2 Неинвазивные методы диагностики H. pylori

Дыхательный уреазный тест является наиболее изученным и рекомендуемым неинвазивным тестом в стратегии «выявляй и лечи». Моноклональные антитела к антигенам в кале также можно использовать для неинвазивной диагностики инфекции [135]. Применение серологических тестов с определением пепсиногена I, II, антител к H. pylori помогает в оценке риска развития рака желудка [127].

Перспективным подходом является прямое обнаружение H. pylori с определением чувствительности к противомикробным препаратам методом множественной ПЦР в образцах стула, без необходимости инвазивной процедуры [140].

1.3 Эффективность схем эрадикации

H. pylori восприимчим ко многим антимикробным препаратам. Однако чувствительность in vitro зачастую не совпадает с чувствительностью в естественной среде обитания микроорганизма. В кислой среде желудка большинство антибиотиков неэффективны, а сама бактерия может находиться в слизистой оболочке желудка и даже проникать в эпителиальные клетки. Такие условия снижают эффективность лечения. Кроме того, успех терапии зависит от приверженности пациента к лечению, дозы препаратов, частоты приема препаратов и продолжительности лечения.

Современные схемы эрадикации H. pylori по-прежнему включают в себя ограниченное число антимикробных препаратов: кларитромицин, метронидазол, амоксициллин, левофлоксацин, тетрациклин [25]. Возможно добавление препаратов висмута, обладающих собственной антибактериальной активностью. Кроме того, традиционно добавляется ингибитор соляной кислоты (ИПП). Согласно V Маастрихтскому соглашению применение высоких доз ИПП повышает эффективность тройной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Савилова Инна Викторовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori в Смоленске / Н.Н. Дехнич, Н.В. Иванчик, Р.С. Козлов [и др.] //Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2018. — Т. 20, № 1. — С. 42—48.

2. Диагностика хеликобактериоза: проблемы и перспективы./ А.С. Молостова, Н.С. Гладышев, А.В. Сварваль и др.// Медицинский алфавит. — 2020 —№ 17 - С. 54-59.

3. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): анализ данных 2360 больных, получавших терапию первой линии в России / Д.С. Бордин, Ю.В. Эмбутниекс, Л.Г. Вологжанина [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 2. - С. 35-42.

4. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): как изменилась клиническая практика в России с 2013 по 2018 г. / Д.С. Бордин,

Ю.В. Эмбутниекс, Л.Г. Вологжанина [и др.] // Терапевтический архив. — 2019. —Т. 91, №2 — С. 16-24.

5. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): первые результаты российских центров / Д.С. Бордин, О.Б. Янова, Р.А. Абдулхаков [и др.] // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 2. - С. 33.

6. Жебрун, А.Б. Методы лабораторной диагностики инфекции, обусловленной Helicobacter pylori: пособие для врачей /А.Б. Жебрун, А.В. Сварваль, Р.С. Ферман. — Санкт-Петербург: ФБУН НИИЭМ им. Пастера. — 2014. — 60 с.

7. Жесткова, Т.В. Распространенность инфекции Helicobacter pylori у городского населения / Т.В. Жесткова, М.А. Бутов, С.В. Папков // Терапевтический архив. — 2018. —Т. 90, № 4. —С. 17—20.

8. Значение Lactobacillus reuteri dsmz17648 в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori (обзор литературы и резолюция экспертного совета, 28 февраля 2018 г.) / В.Т. Ивашкин, О.П. Алексеева,

А.Ю. Барановский [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2018. — Т. 28, № 3. — С. 33—38.

9. Значение полиморфизма гена MDR1, кодирующего гликопротеин—Р, для индивидуализации фармакотерапии / Д.А.Сычев, И.В.Игнатьев, Г.В.Раменская [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. — 2015. — Т.14, №1. - С.92—96.

10. Как повысить эффективность эрадикационной терапии в России? / Д.С. Бордин, Д.В. Мареева, Р.А. Токмулина [и др.] // Эффективная фармакотерапия. — 2018. — № 32. — С. 8—12.

11. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Т.Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2018. — Т. 28, № 1.— С. 55—70.

12. Комплексный подход к диагностике и лечению хеликобактериоза у пациентов с эрозивно-язвенными поражениями гастродуоденальной зоны и синдромом функциональной диспепсии / Р.А. Айвазова, С.С. Якимова, Т.Н. Коровина [и др.] // Фарматека. - 2017. — №13. — С. 58-63.

13. Котелевец, С.М. Популяционные особенности в распространенности инфекции Helicobacter pylori / С.М. Котелевец, З.Б. Каракотова, М.А. Тебуева //Дневник казанской медицинской школы. — 2016.— № 1(11). — С.14—15.

14. Кудрявцева, Л.В. Динамика резистентности штаммов Helicobacter pylori к амоксициллину, кларитромицину и метронидазолу в России с 1996 по 2001 год /Л.В. Кудрявцева // Педиатрия. — 2002. — Т. 2. — С.63—64.

15. Леонова, М.В. Генетический полиморфизм CYP2C19 — предиктор клинической эффективности ингибиторов протонной помпы / М.В. Леонова // Лечебное дело. — 2015. — №4. — C. 30—39.

16. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и инновации (обзор

литературы и резолюция экспертного совета российской гастроэнтерологической ассоциации 19 мая 2017 г.) / В.Т. Ивашкин, И.В. Маев, Т.Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2017. — Т. 27, № 4. — С. 4—21.

17. Маев, И.В. Инфекция Helicobacter pylori: монография / И.В. Маев, А.А. Самсонов, Д.Н. Андреев. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. — 256 с.

18. Маев, И.В. Молекулярно-генетические предикторы резистентности к антихеликобактерной терапии / И.В. Маев, Д.Н. Андреев // Терапевтический архив. — 2017. — Т. 89, № 8. — С. 5—12.

19. Многоликий атрофический гастрит в популяции с высокой Helicobacter pylori-инфицированностью: современные возможности диагностики и профилактики рака желудка / С.А. Курилович, А.В. Белковец, О.В. Решетников [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2017.— № 1.— С. 87—87.

20. Морозова, Л.Г. Чувствительность к антибактериальным препаратам изолятов Helicobacter pylori, выделенных от пациентов с предраковыми и онкологическими заболеваниями желудка / Л.Г. Морозова, О.К. Поздеев, А.О. Поздеева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2016.— Т. 18, № 4.— С. 291—295.

21. Набор реагентов для определения генетических полиморфизмов, ассоциированных с метаболизмом клопидогрела, методом ПЦР в режиме реального времени ФармакоГенетика Клопидогрел [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www.dna-technology.ru/equipmentpr/nabory-reagentov-dlya-pcr-opredelenie-gennyh-polimorfizmov-i-drugih-mutaciy-4 (дата обращения: 07.03.2020).

22. Первичная резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам в Санкт-Петербурге / О.А. Саблин, Н.В. Михайлов, М.В. Юрин, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 8. — С. 18—23.

23. Полиморфизм промоторного региона гена IL-1fi у пациентов с острым инфарктом миокарда в анамнезе / О. В. Голованова, В. И. Коненков, М. И. Воевода [и др.] // Медицинская иммунология. — 2010. — Т. 12, № 3. — С. 219—226.

24. Практические шаги по профилактике рака желудка в Российской Федерации: алгоритм ведения пациентов с хроническим геликобактерным гастритом (Материалы и резолюция совета экспертов 9 декабря 2013 г.) / В.Т. Ивашкин, Т.Л. Лапина, А.А. Шептулин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, — 2014. — Т. 24, № 2. — С. 102—104.

25. Приказ Минздрава России от 09.11.2012 N 773н "Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки" [Зарегистрировано в Минюсте России 18.01.2013 N 26592]. — Российская газета (специальный выпуск). — N 122/1. — 07.06.2013.

26. Распространенность H. pylori среди медицинских работников Москвы и Казани / Д. С. Бордин, Д. С. Невмержицкий, Р. Г. Плавник и др. // Доказательная гастроэнтерология. — 2018. — Т. 7, № 1. — С. 76—76.

27. Распространенность Helicobacter pylori среди медицинских работников

13

Москвы и Казани по данным С—уреазного дыхательного теста / Д. С. Бордин, Р. Г. Плавник, В. И. Невмержицкий [и др.] // Альманах клинической медицины. — 2018. — Т. 46, № 1. — С. 40—49.

28. Распространенность Helicobacter pylori-инфекции в Новосибирске: 20-летние тренды / С.А. Курилович, О.В. Решетников, С.А. Кротов [и др.] // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, материалы конференции 19-й Славяно-Балтийский научный форум. — 2017. — Т.1. — С. 87—88.

29. Распространенность хеликобактерной инфекции у пациентов гастроэнтерологического профиля в Санкт—Петербурге / Н.В. Захарова, В.И. Симаненков, И.Г. Бакулин [и др.] // Фарматека.

Гастроэнтерология/Гепатология. — 2016. — №5 — С. 33—39.

30. Резистентность Helicobacter pylori к антимикробным препаратам по результатам бактериологического тестирования / В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, А.Б. Жебрун [и др.] // Лечащий врач. - 2015. — № 4. - С. 1-5.

31. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Казани / Р.А. Абдулхаков, Э.Р. Абузарова, С.Р. Абдулхаков [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 8. — С. 24—29.

32. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Москве и прополис как средство, повышающее эффективность эрадикации /Л.Б. Лазебник, Н.Л. Белоусова, Д.С. Бордин [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 8. — С.10—14

33. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Новосибирске / М.Ф.Осипенко, Е.А.Бикбулатова, Ю.Д.Шакалите, [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2012. — № 8. — С. 15—17.

34. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину у детей Северной Осетии / Ф.В. Базрова, Т.Т. Бораева, Ф.С. Дзебисова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2013. — № 10. — С. 40.

35. Резолюция экспертного совещания «Тактика ведения пациента с инфекцией Helicobacter pylori. От простого к сложному» / Н.Н. Дехнич, Н.В. Захарова, М.И. Кузьмин—Крутецкий [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2014. — Т. 16, № 3. — С. 176—180.

36. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. / В.Т.Ивашкин, И.В.Маев, Т.Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, — 2012. — Т.22. — № 1. — С. 87—89.

37. Савилова, И.В. Серологическая диагностика атрофического гастрита у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями с позиции профилактики рака желудка / И.В. Савилова, Н.В. Бакулина // Профилактическая медицина-2018: сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. 29-30 ноября 2018 года / под ред. д-ра мед. наук, проф. С.А. Сайганова. — Ч. 3. -C.22-25.

38. Сварваль, А.В. Опыт применения комплекса методов лабораторной диагностики Helicobacter pylori инфекции / А.В. Сварваль, Р.С. Ферман, Н.Г. Рощина // Инфекция и иммунитет. — 2016. —Т. 6, № 3.— С. 107.

39. Симаненков, В.И. Сравнительное исследование препаратов Де-Нол и Новобисмол в схемах эрадикации у пациентов с H. pylori-ассоциированными заболеваниями // В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, И.В. Савилова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2015. — №1. - С. 66-71.

40. Сравнение частоты полиморфизмов генов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, SLCO1B1 в этнических группах нанайцев и русских / Г.Н. Шуев, Д.А. Сычёв, С.Ш. Сулейманов и др.// Фармакогенетика и фармакогеномика, 2016. — № 2. — С. 12—18.

41. Тест-система Хелпил® [Электронный ресурс]. — Режим доступа: http://www.amamed.ru/index.php?i=7 (дата обращения: 07.04.2019).

42. Чувствительность штаммов Helicobacter pylori к антимикробным препаратам в г. Смоленске в 2015—2016 гг. /Н.Н. Дехнич, Н.В. Иванчик, Р.С. Козлов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26, № 6. — С. 24—31.

43. Шептулин, А.А. Основные положения Киотского согласительного совещания по проблеме гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori. / А.А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, — 2016. — Т. 26, № 1. —

С. 59 — 64.

44. Щанова, Н.О. Возможности повышения эффективности эрадикации Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / Н.О. Щанова, Л.В. Прохорова // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 2016. — Т. 26, №2. — С. 11—18.

45. Щербаков, П.Л. Использование субцитрата висмута в эрадикационных схемах / П.Л. Щербаков, Т.Н. Калачнюк, А.А. Архипов // Медицинский совет. — 2016.— № 17. — С. 90-92.

46. Эффективность и безопасность антихеликобактерной терапии у пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом С / Д.Н. Андреев, И.В. Маев, Ю.А. Кучерявый [и др.] // Терапевтический архив. — 2016. — Т. 4. — С. 75-81.

47. Эффективность и безопасность ингибитора протонной помпы немедленного высвобождения при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: результаты исследования ИНСТА—ПЕРСПЕКТИВА / В.И. Симаненков, Н.В. Захарова, С.В. Тихонов [и др.] // Лечащий врач. —2014. — № 8. - С. 74—79.

48. Эффективность эрадикации Helicobacter pylori в зависимости от генетического полиморфизма CYP2C19, MDR1 и IL-1ft / Н.В. Бакулина, И.В. Маев, И.В. Савилова [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т.91, №8 -С. 34-40.

49. Helicobacter pylori - изотопная диагностика инфекции и тестирование резистентности / Н.В. Захарова, В.И. Симаненков, И.В. Савилова [и др.] // Фарматека - 2016. - №2.-С.23-27.

50. A large randomised controlled intervention trial to prevent gastric cancer by eradication of Helicobacter pylori in Linqu County, China: baseline results and factors affecting the eradication /K.F. Pan, L. Zhang, M. Gerhard [et al.] // Gut. — 2016. — Vol.65. — Р. 9-18.

51. A new highly effective short-term therapy schedule for Helicobacter pylori eradication /A. Zullo, V. Rinaldi, S. Winn [et al.] // Alimentary Pharmacology and

Therapeutics. - 2000. — Vol.14. — P.715-718.

52. A randomized study comparing levofloxacin, omeprazole, nitazoxanide, and doxycycline versus triple therapy for the eradication of Helicobacter pylori / P.P. Basu, K. Rayapudi, T. Pacana [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2011. — Vol.106. — P. 1970 - 1975.

53. Abadi, A.T. B. First case of Helicobacter pylori infection resistant to seven antibiotics in Iran. / A. T. B. Abadi, A.M. Mobarez // Revista Da Sociedade Brasileira De Medicina Tropical. — 2014. — T. 47, № 5. — C. 666-667.

54. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection / W.D. Chey, G.I. Leontiadis, C.W. Howden [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2017. —Vol. 112, № 2. — P. 212-239.

55. Alba, C. Antibiotic resistance in Helicobacter pylori / C. Alba, A. Blanco, T. Alarcon // Current Opinion in Infectious Diseases. — 2017. — Vol. 30, № 5. — p. 489—497.

56. Antibacterial action of bismuth in relation to Campylobacter pyloridis colonization and gastritis / B.J. Marshall, J.A. Armstrong, G.J. Francis [et al.] // Digestion. - 1987. — Vol. 37, Suppl 2. — P. 16-30.

57. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori to 16 antibiotics in clinical patients / Y. Shao, R. Lu, Y. Yang [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. — 2018. — T. 32, № 4. — C. e22339.

58. Antimicrobial Susceptibility-Guided Therapy Versus Empirical Concomitant Therapy for Eradication of Helicobacter pylori in a Region with High Rate of Clarithromycin Resistance / A. Cosme, J. Lizasoan, M. Montes [et al.] //

Helicobacter. — 2016. — T. 21, № 1. — P. 29-34.

59. Association between IL-1ß polymorphisms and gastritis risk: A meta-analysis. / X. Sun, H. Cai, Z. Li [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. — Vol. 96. — №5.

60. Azithromycin reverses anticancer drug resistance and modifies hepatobiliary excretion of doxorubicin in rats / E. Asakura, H. Nakayama, M. Sugie [et al.] //

European Journal of Pharmacology. — 2004. — № 484. — P.333-339.

61. Beales, I.L. Interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha inhibit acid secretion in cultured rabbit parietal cells by multiple pathways / I. L. Beales, J. Calam // Gut. — 1998. — Vol. 42, № 2. — P. 227-234.

62. Bent, R. Interleukin-1 Beta—A Friend or Foe in Malignancies? / R. Bent, L. Moll, S. Grabbe // International Journal of Molecular Sciences. — 2018. — T. 19, № 8. — C. 2155.

63. Burucoa, C. Epidemiology of Helicobacter pylori infection / C. Burucoa, A. Axon // Helicobacter. — 2017. — Vol. 22. — P. e12403.

64. Butlop, T.R. Analysis of allelic variants of rdxA associated with metronidazole resistance in Helicobacter pylori: detection of common genotypes in rdxA by multiplex allele—specific polymerase chain reaction / T.R. Butlop, N.T. Mungkote, N.T. Chaichanawongsaroj // Genetics and Molecular Research. — 2016. — Vol.15. — № 3.

65. Cavallari, L.H. Role of cytochrome P450 genotype in the steps toward personalized drug therapy / L.H.Cavallari, H.Jeong, A.Bress // Pharmacogenomics and personalized medicine. — 2011. — Vol. 4. — P. 123— 136.

66. Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Study Group on Helicobacter pylori. Fourth Chinese National Consensus Report on the management of Helicobacter pylori infection / W.Z. Liu, Y. Xie, H. Cheng [et al.] // Journal of Digestive Diseases. — 2013. — Vol.14. — P. 211—221.

67. Clarithromycin for first-line treatment of Helicobacter pylori infection after culture in high-resistance regions / M. Martos, L. Bujanda, Y. Salicio [et al.] // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. —2014. — P. 1.

68. Clarithromycin resistance mutations in Helicobacter pylori in association with virulence factors and antibiotic susceptibility of the strains / L. Boyanova, R. Markovska, D. Yordanov [et al.] // Microbial Drug Resistance. — 2016. — Vol. 22. — P.227- 232.

69. Clinical evaluation of a ten-day regimen with esomeprazole, metronidazole, amoxicillin, and clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori in a high clarithromycin resistance area / S.D. Georgopoulos, E. Xirouchakis, B. Martinez-Gonzalez [et al.] // Helicobacter. - 2013. — Vol.18. — P. 459-467.

70. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2C19 and Proton Pump Inhibitor Dosing / J.J. Lima, C.D. Thomas, J. Barbarino [et al.] // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2020. — cpt.2015.

71. CLSI. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing, 20th informational supplement. Approved standard M 100—S20. M7, NCCLS, CLSI, 2010. — P.107.

72. Combination of Interleukin 1 Polymorphism and Helicobacter pylori Infection: an Increased Risk of Gastric Cancer in Pakistani Population / Y. Raza, A. Khan, A. I. Khan [et al.] // Pathology & Oncology Research. — 2017. — № 4 (23). — C. 873-880.

73. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis / B. Z. Li, D. E. Threapleton, J. Y. Wang [et al.] // British Medical Journal. — 2015. - Aug 19 — P. h4052.

74. Comparative study of Helicobacter pylori eradication rates of concomitant therapy vs modified quadruple therapy comprising proton-pump inhibitor, bismuth, amoxicillin, and metronidazole in Korea / J.W. Choe, S.W. Jung, S.Y. Kim, [et al.] // Helicobacter. - 2018. — Vol. 23, № 2. — P. e12466.

75. Concomitant or Sequential Therapy as the First-line Therapy for Eradication of Helicobacter pylori Infection in Korea: A Systematic Review and Meta-analysis / H.J. Bae, J.S. Kim, B.W. Kim [et al.] // The Korean Journal of Gastroenterology. — 2018. — V.71, № 1. — P. 31—37.

76. Concomitant, bismuth quadruple, and 14-day triple therapy in the first-line treatment of Helicobacter pylori: a multicentre, open-label, randomised trial / J.M.Liou, Y.J.Fang, C.C.Chen [et al.] // The Lancet Infectious Diseases. - 2016.

— Vol.388. — P. 2355—2365.

77. Concomitant, sequential, and hybrid therapy for H. pylori eradication: a pilot study / A. Zullo, G. Scaccianoce, V. De Francesco [et al.] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. — 2013. — Vol. 37, № 6. — P. 647-650.

78. Contribution of efflux pumps to clarithromycin resistance in Helicobacter pylori / K. Hirata, H. Suzuki, T. Nishizawa [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2010. — Vol.25. — P.75—79.

79. Current prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with dyspepsia treated in Warsaw, Poland / T. Tacikowski, S. Bawa, D. Gajewska [et al.] // Przegl^d Gastroenterologiczny. — 2017 — № 12 — P.135 —139.

80. CYP2C19 polymorphism has no influence on rabeprazole-based hybrid therapy for Helicobacter pylori eradication / T.-J. Lin, H.-C. Lee, C.-L. Lin [et al.] // World Journal of Clinical Cases. — 2018. — Vol. 6, № 12. — P. 514-520.

81. CYP2C19: Pharmacogene variation consortium. [Электронный ресурс]. — Режим доступа: https: //www.pharmvar.org/gene/CYP2C19 (дата обращения: 10.03.2019).

82. Detection of Helicobacter pylori and the genotypes of resistance to clarithromycin and the heterogeneous genotype to this antibiotic in biopsies obtained from symptomatic children / J.J.Aguilera-Correa, P.Urruzuno, J.Barrio [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. — 2017. — Vol. 87. — P.150-153.

83. Detection of Helicobacter pylori resistance to clarithromycin and fluoroquinolones in Brazil: a national survey / B.S. Sanches, G.M. Martins, K. Lima [et al.] // World Journal of Gastroenterology. — 2016. — Vol. 22. — Р. 7587-7594.

84. Di Giulio, M. In vitro antimicrobial susceptibility of Helicobacter pylori to nine antibiotics currently used in Central Italy / M. Di Giulio, E. Di Campli, S. Di Bartolomeo // Scandinavian Journal of Gastroenterology. — 2016. — Vol. 51, № 3. — P. 263-269.

85. Diagnosis of Helicobacter pylori infection: a short review / A. Tonkic, J. Vukovic, P.V. Cindro [et al.] // Wien Klin Wochenschr. - 2018. — Vol. 130. -P. 530-534

86. Differences in assessment of macrolide interaction with human MDR1 (ABCB1, P-gp) using rhodamine-123 efflux, ATPase activity and cellular accumulation assays / V.Munic, Z.Kelneric, L.Mikac [et al.] // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2010. — Vol. 41, № 1. — P. 86—95.

87. Digestive tract microbiota in healthy volunteers / B. Zilberstein, A. G. Quintanilha, M. A. Santos [et al.]// Clinics (Sao Paulo). - 2007. — Vol. 62. — P. 47—54.

88. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders with Helicobacter pylori infection /B. Gawronska-Szklarz, J. Wrzesniewska, T. Starzynska [et al.] // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2005. — Vol. 61. — P. 375-379.

89. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori: MDR1 C3435T polymorphism in H. pylori eradication / T. Furuta, M. Sugimoto, N. Shirai [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2007. — Vol. 26. — № 5. — P. 693-703.

90. Effect of supplementation with rebamipide for Helicobacter pylori eradication therapy: A systematic review and meta-analysis: H. pylori eradication with rebamipide / T. Nishizawa, Y. Nishizawa, N. Yahagi [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. - 2014. - Vol. 29. - P. 20-24.

91. Effects of CYP2C19, MDR1, and interleukin 1-ß gene variants on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by triple therapy with pantoprazole, amoxicillin, and metronidazole / B. Gawronska-Szklarz, A. Siuda, M. Kurzawski [et al.] // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2010. — Vol. 66. — P. 681-687.

92. Effects of CYP2C19 loss-of-function variants on the eradication of H. pylori infection in patients treated with proton pump inhibitor-based triple therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical trials / H.L. Tang, Y. Li, Y.F. Hu [et al.] // PLoS One. — 2015. — Vol. 8. — №4.

93. Effects of Genetic Polymorphisms of Cytochrome P450 Enzymes and MDR1 Transporter on Pantoprazole Metabolism and Helicobacter pylori Eradication / R.O. Karaca, S. Kalkisim, A. Altinbas [et al.] // Basic and Clinical Pharmacology and Toxicology. — 2017. — Vol. 120, №2. — Р.199—206.

94. Efficacy and safety of probiotics as adjuvant agents for Helicobacter pylori infection: A meta-analysis / Z. Lv, B. Wang, X. Zhou [et al.] // Experimental and Therapeutic Medicine. — 2015. —Vol. 9. № 3. — P. 707-716.

95. Efficacy of 1st-line bismuth-containing quadruple therapies with levofloxacin or clarithromycin for the eradication of Helicobacter pylori infection: A 1-week, open-label, randomized trial / J. Su, X. Zhou, H. Chen [et al.] // Medicine. — 2017. — Vol. 96. — №7.

96. El-Omar, E.M. Interleukin—1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer / E.M. El-Omar, M. Carrington, W.H. Chow [et al.] // Nature. — 2000. — Vol. 404. — Р. 398-402.

97. Empiric quadruple vs. triple therapy for primary treatment of Helicobacter pylori infection: Systematic review and meta-analysis of efficacy and tolerability. /J. Luther, P. D.Higgins, P.S. Schoenfeld [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. — 2010. — Vol.105. — P. 65 - 73 .

98. Epidemiological investigation of Helicobacter pylori infection in elderly people in Beijing / H. M. Zhu, B.Y. Li, Z Tang [et al.] // World Journal of Clinical Cases. — 2020. — Vol. 11, № 8. — P. 2173-2180.

99. Epidemiology of Helicobacter pylori infection / O. Sjomina, J. Pavlova, Y. Niv [et al.] // Helicobacter. — 2018. — Vol. 23. — P. e12514.

100. EUCAST. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters [Электронный

ресурс]. — Режим доступа: http://www.eucast.org/clinical breakpoints/ EUCAST Clinical Breakpoint Table v71 (дата обращения: 10.03.2019).

101. Eusebi, L.H. Epidemiology of Helicobacter pylori Infection / L.H. Eusebi, R.M. Zagari, F. Bazzoli // Helicobacter. — 2014. — Vol. 19. — P. 1-5.

102. Expression of constitutive androstane receptor, hepatic nuclear factor 4 alpha, and P450 oxidoreductase genes determines interindividual variability in basal expression and activity of a broad scope of xenobiotic metabolism genes in the human liver / M. Wortham, M. Czerwinski, L. He [et al.] // Drug Metabolism and Disposition. - 2007. - Vol. 35, №9. - Р. 1700-1710.

103. First-line therapies for Helicobacter pylori eradication: a critical reappraisal of updated guidelines / V. De Francesco, A. Bellesia, L. Ridola, [et al.] // Annals of Gastroenterology. - 2017. - Vol. 30, № 4. - P. 373-379.

104. Frequency of infection with Helicobacter pylori isolates of different antimicrobial profiles in children and adolescents: A preliminary study / G. Gosciniak, M.M. Biernat, A. Binkowska [et al.] // Advances in Clinical and Experimental Medicine: Official Organ Wroclaw Medical University. — 2017. — Т. 26, № 2.

— P. 263-268.

105. Gene-specific Information Tables for CYP2C19. [Электронный ресурс]. -Режим доступа https://www.pharmgkb.org/page/cyp2c19RefMaterials (дата обращения 24.02.2019).

106. Georgopoulos, S.D. Treatment of Helicobacter pylori infection: optimization strategies in a high resistance era / S.D. Georgopoulos, V. Papastergiou, S. Karatapanis //Expert Opinion on Pharmacotherapy. — 2015. — Vol. 16, № 15.

— Р. 2307—2317.

107. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis / J.K.Y Hooi, W.Y Lai, W.K. Ng [et al.] // Gastroenterology. — 2017.

— Vol. 153, № 2. — P. 420-429.

108. Graham, D.Y. Efficient identification and evaluation of effective Helicobacter pylori therapies / D.Y. Graham // Clinical Gastroenterology and Hepatology. —

2009. — V. 7, № 2. — P. 145—148.

109. Graham, D.Y. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence / D.Y.Graham, Y.C.Lee, M.S. Wu // Clinical Gastroenterology and Hepatology. — 2014. — Vol.12. — P. 177- 186.

110. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Italy: The III Working Group Consensus Report 2015 / R.M. Zagari, M. Romano, V.Ojetti [et al.] // Digestive and Liver Disease. — 2015. — Vol. 47. — P. 903—912.

111. Helicobacter pylori strains from a Nigerian cohort show divergent antibiotic resistance rates and a uniform pathogenicity profile / U. Harrison, M. A. Fowora, A. T. Seriki [et al.] // PLOS ONE — 2017. — Vol. 12, № 5. — P. e0176454.

112. Helsby, N.A. Molecular mechanisms of genetic variation and transcriptional regulation of CYP2C19 / N.A. Helsby, K.E. Burns // Frontiers in Genetics. — 2012. — Vol.3. — P.206

113. High primary antibiotic resistance of Helicobacter Pylori strains isolated from dyspeptic patients: A prevalence cross-sectional study in Spain / F. Macías-García, J. Llovo-Taboada, M. Díaz-López [et al.] // Helicobacter. — 2017. — Vol. 22, № 6. — P. e12440.

114. Hocker, M. Helicobacter pylori virulence factors - one part of a big picture /M. Hocker, P. Hohenberger // The Lancet. — 2003. — Vol.362. — № 9391. — P.1231—1233.

115. Hybrid Therapy versus Sequential Therapy for Eradication of Helicobacter pylori: A Randomized Controlled Trial / S. Ashokkumar, S. Agrawal, J. Mandal [et al.] // Journal Pharmacol Pharmacother. — 2017. — V. 8, № 2. — P. 62—67.

116. Impact of primary antibiotic resistance on the effectiveness of sequential therapy for Helicobacter pylori infection: lessons from a 5-year study on a large number of strains / L. Gatta, C. Scarpignato, G. Fiorini [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2018. — T. 47, № 9. — C. 1261-1269.

117. Influences of proinflammatory and anti-inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of clarithromycin-sensitive strains of Helicobacter pylori by

triple therapy / M.Sugimoto, T.Furuta, N.Shirai [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2006. — Vol.80, № 1. — P.41—50.

118. Interleukin 1B and I—interleukin 1RN polymorphisms are associated with increased risk of gastric carcinoma / J.C.Machado, P.Pharoah, S.Sousa [et al.] // Gastroenterology. - 2001. — Vol.121. — P. 823-829.

119. Interleukin 1beta polymorphisms increase risk of hypochlorhydria and atrophic gastritis and reduce risk of duodenal ulcer recurrence in Japan. / T. Furuta, E.M. El-Omar, F. Xiao [et al.] // Gastroenterology. - 2002. — Vol. 123, № 1. — P. 92—105.

120. Interleukin—1beta genetic polymorphism influences the effect of cytochrome P450 2C19 genotype on the cure rate of 1-week triple therapy for Helicobacter pylori infection / S. Take, M. Mizuno, K. Ishiki [et al.] // The American Journal of Gastroenterology. - 2003. — Vol. 98, № 11. — P.2403—2408.

121. IV Spanish Consensus Conference on Helicobacter pylori infection treatment / J.P. Gisbert, J. Molina-Infante, J.Amador [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2016. — Vol.39. — P. 697—721.

122. Japanese Society for Helicobacter Research. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection in Japan: 2009 revised edition. / M.Asaka, M.Kato, S.Takahashi [et al.] // Helicobacter. - 2010. — Vol. 15. — P. 1—20.

123. Kale-Pradhan, P.B. Fluoroquinolone sequential therapy for Helicobacter pylori: a meta-analysis / P.B. Kale-Pradhan, A. Mihaescu, S.M. Wilhelm // Pharmacotherapy. - 2015. — Vol.35. — P. 719 - 730.

124. Kareva, E.N. Rabeprazole through «metabolism — efficiency» prism / E.N. Kareva // Russia Medical Journal. - 2016. — № 17. — P. 1172-1176

125. Khashei, R. High rate of A2142G point mutation associated with clarithromycin resistance among Iranian Helicobacter pylori clinical isolates / R. Khashei, M. Dara, A. Bazargani. // Acta Pathologica Microbiologica et Immunologica Scandinavica. - 2016. - Vol. 124, № 9. - P. 787-793.

126. Kuo, Y.-T. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori in the Asia-Pacific

region: a systematic review and meta-analysis / Y.T. Kuo, J. M. Liou, E. M. El-Omar // The Lancet Gastroenterology & Hepatology. — 2017. — Vol. 2, № 10. — P. 707-715.

127. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. / K. Sugano, J. Tack, E.J. Kuipers [et al.] // Gut. — 2015. — Vol.64. — P.1353—1367.

128. Lack of association between the C3435T polymorphism in the human multidrug resistance (MDR1) gene and response to antiepileptic drug treatment / G.J. Sills, R. Mohanraj, E. Butler [et al.] // Epilepsia. — 2005. — Vol. 46. — № 5. — P. 643—647.

129. Lee, J.Y. Optimal first—line treatment for Helicobacter pylori infection: recent strategies / J.Y.Lee, K.S. Park // Gastroenterology Research and Practice. —2016.

— Vol. 2016.

130. Leja, M. Epidemiology of Helicobacter pylori infection / M. Leja, A. Axon, H. Brenner // Helicobacter. — 2016. — Vol.21. — P. 3—7.

131. Levofloxacin or Clarithromycin-based quadruple regimens: what is the best alternative as first-line treatment for Helicobacter pylori eradication in a country with high resistance rates for both antibiotics? / D. Branquinho, N. Almeida, C. Gregório [et al.] // BMC Gastroenterology. — 2017. — № 17. — P. 31.

132. Levofloxacin susceptibility testing against Helicobacter pylori: evaluation of a modified disk diffusion method compared to E test / L. Boyanova, J. Ilieva, G. Gergova [et al.] // Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. — 2016.

— Vol. 84. — P. 55-56.

133. Levofloxacin-Based First-Line Therapy versus Standard First-Line Therapy for Helicobacter pylori Eradication: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trial / M.C. Peedikayil, F.I. AlSohaibani, A.H. Alkhenizan [et al.] // PLoS ONE. — 2014. — V. 9, № 1 — P. e85620.

134. Macrolide use in the previous years is associated with failure to eradicate Helicobacter pylori with clarithromycin-containing regimens / P. Muñoz-Gómez, J. A. Jordán-Castro, M. Abanades-Tercero [et al.] // Helicobacter. — 2018. —

Vol. 23, № 1. — P. e12452.

135. Management of Helicobacter pylori infection — the Maastricht V / P. Malfertheiner, F. Megraud, C.A. O'Morain [et al.] // Florence Consensus Report. Gut. — 2017. — Vol. 66. — P. 6—30.

136. May Gender or Ethnicity Affect Delta Over Baseline Values Obtained by 13-C Urea Breath Test? / C. Petruzziello, D. Sinatti, M. Gnarra [et al.] // Reviews on Recent Clinical Trials. — 2017. — Vol. 3 — P. 12.

137. Megraud, F. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption / F. Megraud, S. Coenen, A. Versporten // Gut. — 2013. — Vol. 62, № 1. — P. 34-42.

138. Mégraud, F. Helicobacter pylori Detection and Antimicrobial Susceptibility Testing / F. Mégraud, P. Lehours // Clinical Microbiology Reviews. — 2007. — Vol.20, №2. — P. 280—322.

139. Mentis, A. Epidemiology and diagnosis of Helicobacter pylori infection.

/A. Mentis, P. Lehours, F. Megraud // Helicobacter. — 2015. — Vol.20. — P.1 — 7.

140. Molecular detection of Helicobacter pylori antibiotic resistance in stool vs biopsy samples / D.E. Brennan, J. Omorogbe, M. Hussey [et al.] // World Journal of Gastroenterology. — 2016. — Vol. 22. — P. 9214-9221.

141. Multidrug resistance polypeptide 1 (MDR1, ABCB1) variant 3435C>T affects mRNA stability / D. Wang, A.D. Johnson, A.C. Papp [et al.] // Pharmacogenet Genomics. — 2005. — Vol.15, № 10. — P.693—704.

142. Multiple Genetic Analysis System-Based Antibiotic Susceptibility Testing in Helicobacter pylori and High Eradication Rate With Phenotypic Resistance-Guided Quadruple Therapy / F. Dong, D. Ji, R. Huang [et al.] // Medicine. — 2015. — T. 94, № 47. — P. e2056.

143. New bismuth-containing quadruple therapy in patients infected with Helicobacter pylori: A first Italian experience in clinical practice / A. Tursi, F.Di Mario,

M. Franceschi [et al.] // Helicobacter. - 2017. — Vol.22.

144. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication / Y.Yuan, A.C.Ford, K.J.Khan [et al.] // Cochrane Library: Cochrane Reviews. - 2013. — № 12.

145. Pan-European Registry on H. pylori. Management (HP-EuReg): First-Line Treatments and Interim Analysis of 11272 patients / A.G. McNicholl, A. Gasbarrini, B. Tepes [et al.] // Helicobacter. — 2015. — T. 20, №1 — P. 91.

146. Personalized therapy for Helicobacter pylori: CYP2C19 genotype effect on firstline triple therapy / A. Arevalo Galvis, A.A. Trespalacios Rangel, W. Otero Regino [et al.] // Helicobacter. - 2019. - T. 24, № 3. - P. e12574.

147. Pharmacogenetics: from bench to byte-an update of guidelines / J.J. Swen, M. Nijenhuis, A.de Boer [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. -2015. — Vol. 89, № 5. — P. 662—673.

148. Phenotypic and Molecular Antimicrobial Susceptibility of Helicobacter pylori / D. Chen, S.A. Cunningham, N.C. Cole [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2017. — V.61. — № 4.

149. Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions / A. Savoldi, E. Carrara, D.Y. Graham [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155, № 5. - P. 1372-1382.e17.

150. Prevalence of Helicobacter pylori infection among blood donors in Saxony-Anhalt, Germany — a region at intermediate risk for gastric cancer / C. Franck, A. Hoffmann, A. Link [et al.] // Zeitschrift fur Gastroenterologie. — 2017 — № 55. — P. 653—656.

151. Prevalence of Helicobacter pylori infection in dyspeptic patients in Andkhoy Afghanistan / M.H. Hamrah, M.S. Hamrah, M. Hassan Hamrah [et al.] // Asia Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2017. — № 18. - P. 3123—3127.

152. Primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains among adults and children in a tertiary referral centre in Lithuania / G. Dargiene, J. Kupcinskas,

L. Jonaitis [et al.] // Acta Pathologica Microbiologica et Immunologica Scandinavica. - 2018. - Vol. 126, № 1. - P. 21-28.

153. Reinfection after successful eradication of Helicobacter pylori in three different populations in Alaska / M.G. Bruce, D.L. Bruden, J.M. Morris [et al.] // Epidemiology and Infection. — 2015. — Vol.143. — P.1236-1246.

154. Rejchrt, S. The prevalence and sociodemographic determinants of uninvestigated dyspepsia in the Czech Republic: a multicentre prospective study accomplished 10 years after the first study from the same geographical areas / S. Rejchrt, I. Koupil, M. Kopacova // European journal of gastroenterology & hepatology. — 2018— № 30 — P. 76—82.

155. Rescue therapy with a proton pump inhibitor plus amoxicillin and rifabutin for Helicobacter pylori infection: a systematic review and meta—analysis /X. Liu,

H.Wang, Z. Lv [et al.] // Gastroenterology Research and Practice. — 2015. — Vol. 2015.

156. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance /

I. Thung, H. Aramin, V. Vavinskaya, [et al.] // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. — 2016. — Vol.43, № 4. — P. 514—533.

157. Review: efficacy and safety of hybrid therapy for Helicobacter pylori infection: a systematic review and meta-analysis / B. Wang, Y.H. Wang, Z.F. Lv [et al.] // Helicobacter. — 2015. — V.20, № 2. — P. 79—88.

158. Safavi, M. Treatment of Helicobacter pylori infection: Current and future insights / M. Safavi, R. Sabourian, A. Foroumadi // World Journal of Clinical Cases. — 2016. — Vol. 4, № 1. — C. 5.

159. Second Asia-Pacific Consensus Guidelines for Helicobacter pylori infection / K.M. Fock, P. Katelaris, K. Sugano [et al.] // Journal of Gastroenterology and Hepatology. — 2009. — Vol. 24, № 10. — P. 1587-1600.

160. Sequential versus concomitant therapy for treatment of Helicobacter pylori infection: an updated systematic review and meta-analysis / Y. Wang, R. Zhao, B. Wang [et al.] // European Journal of Clinical Pharmacology. — 2018. —Vol. 74,

№ 1. — P. 1-13.

161. Sequential versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication / O.P. Nyssen, A.G. McNicholl, F. Megraud [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2016. — № 2.

162. Sero-prevalence of Helicobacter pylori infection in Neyshabur, Iran, during 2010—2015 / M. Salehi, A. Ghasemian, S.K. Shokouhi Mostafavi [et al.] // Iranian Journal of Pathology. - 2017— № 2— P. 183—188.

163. Standardizing terms for clinical pharmacogenetic test results: consensus terms from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). / K.E. Caudle, H.M. Dunnenberger, R.R. Freimuth [et al.] // Genetics in medicine.

- 2017. — Vol.19. — № 2. — P. 215 — 223.

164. Structure of P-glycoprotein reveals a molecular basis for poly-specific drug binding / S. Aller, J. Yu, A. Ward [et al.] // Science. —2009. — Vol. 323. — № 5922. — P. 1718-1722.

165. Sugimoto, M. Different dosage regimens of rabeprazole for nocturnal gastric acid inhibition in relation to cytochrome P450 2C19 genotype status / M. Sugimoto, T. Furuta, N. Shirai [et al.] // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2004.

- Vol. 76. — № 4. — P.290-301.

166. Sugimoto, M. Efficacy of tailored Helicobacter pylori eradication therapy based on antibiotic susceptibility and CYP2C19 genotype / M. Sugimoto, T. Furuta // World Journal of Gastroenterology. - 2014. -T. 20, № 21. - P. 6400-6411.

167. Systematic review with meta-analysis: the worldwide prevalence of Helicobacter pylori infection / M. Zamani, F. Ebrahimtabar, V. Zamani [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2018. —Vol. 47, № 7. — P. 868-876.

168. Systematic review: probiotics in the management of lower gastrointestinal symptoms - an updated evidence-based international consensus / A. P. S. Hungin, C. R. Mitchell, P. Whorwell [et al.] // Alimentary Pharmacology & Therapeutics.

- 2018. - Vol. 47, № 8. - P. 1054-1070.

169. Tailored Therapy Versus Empiric Chosen Treatment for Helicobacter pylori

Eradication: A Meta-Analysis / H. Chen, Y. Dang, X. Zhou [et al.] // Medicine. — 2016. — T. 95, № 7. — P. e2750.

170. The effect of MDR1 C3435T polymorphism on the eradication rate of H. pylori infection in PPI-based triple therapy: A meta-analysis / M.Li, T.Li, S.Guo [et al.] // Medicine. — 2017. — Vol.96. — № 13.

171. The epidemiology of Helicobacter pylori infection in Europe and the impact of lifestyle on its natural evolution toward stomach cancer after infection: A systematic review / K. Venneman, I. Huybrechts, M.J. Gunter [et al.] // Helicobacter. — 2018. — Vol. 23, № 3. — P. e12483.

172. The major genetic defect responsible for the polymorphism of S-mephenytoin metabolism in humans / S.M. De Morais, G.R. Wilkinson, J. Blaisdell [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. — 1994. — Vol. 269. — № 22. — P. 15419-15422.

173. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection / P. Erah, A. Goddardb, D. P. Barretta [et al.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 1997. — Vol. 39 - P. 5-12.

174. The Toronto Consensus for the treatment of Helicobacter pylori infection in adults / C.A. Fallone, N. Chiba, S.V. van Zanten [et al.] // Gastroenterology. — 2016. — Vol.151. — P. 51—69.

175. The transcription factor GATA-4 regulates cytochrome P4502C19 gene expression / J. Mwinyi, Y. Hofmann, R.S. Pedersen [et al.] // Life Sciences. — 2010. — Vol. 86, № 19—20. — P.699—706.

176. Time Trends in Helicobacter pylori Infection and Atrophic Gastritis Over 40 Years in Japan / T. Kamada, K. Haruma, M. Ito [et al.] // Helicobacter. — 2015. — T. 20, № 3. — P. 192-198.

177. Treatment of Helicobacter pylori infection: A clinical practice update / R.M. Zagari, S. Rabitti, L. H. Eusebi [et al.] // European Journal of Clinical Investigation. — 2018. — Vol. 48, № 1. — P. e12857.

178. Trends in gastric cancer mortality and in the prevalence of Helicobacter pylori infection in Portugal. / S. Morais, A. Ferro, A. Bastos [et al.] // European Journal of Cancer Prevention. - 2016. — Vol.25. — Р. 275-281.

179. Uotani, T. Diagnosis of Helicobacter pylori using the rapid urease test / T. Uotani, D. Y. Graham // Annals of Translational Medicine. — 2015. — Т. 3, № 1. —P. 9.

180. Validation of a high-throughput multiplex genetic detection system for Helicobacter pylori identification, quantification, virulence, and resistance analysis. / Y.Zhang, F.Zhao, M. Kong [et al.]// Frontiers in Microbiology. — 2016. — Vol.7. — P. 1401.

181. Wald, N.J. The treatment of Helicobacter pylori infection of the stomach in relation to the possible prevention of gastric cancer. Helicobacter pylori Eradication as a Strategy for Preventing Gastric Cancer / N.J. Wald // International Agency for Research on Cancer. — 2014. — No. 8. — Р. 174—180.

182. Ward, R.M. Proton Pump Inhibitors in Pediatrics: Mechanism of Action, Pharmacokinetics, Pharmacogenetics, and Pharmacodynamics / R.M. Ward, G.L. Kearns // Pediatric Drugs. — 2013. —Vol. 15, № 2. — P. 119-131.

183. WHO. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics. [Электронный ресурс]. - Режим

доступа: http: //wwwwhoint/medicines/_publications/WHO—PPL—

Short Summary 25Feb—ET NM WHOpdf?ua=1. (дата обращения: 21.04.2019).

184. Xiao, S.P. Is levofloxacin-based triple therapy an alternative for first-line eradication of Helicobacter pylori? A systematic review and meta-analysis / S. P. Xiao, M. Gu, G. X. Zhang // Scandinavian Journal of Gastroenterology. — 2014. — Vol. 49. — P. 528 - 538.

185. Zhou, S.F. Structure, function and regulation of P-glycoprotein and its clinical relevance in drug disposition / S. F. Zhou // Xenobiotica. — 2008. — Vol.38, № 7—8. — Р.802—832.

186. Zia, J.K. Upper Gastrointestinal Tract Motility Disorders in Women,

Gastroparesis, and Gastroesophageal Reflux Disease. / J.K. Zia, M.M. Heitkemper // Gastroenterology Clinics of North America. — 2016. — Vol. 2, №45. — P. 239-251.