Возможности применения адаптивного дизайна в клинических исследованиях оригинальных препаратов одного фармакологического класса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Востокова, Наталья Вадимовна

• Востокова, Наталья Вадимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Востокова, Наталья Вадимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Препараты next-in-class

1.2. Исследования фазы II и III

1.3. Адаптивный дизайн

1.3.1. Развитие подходов адаптивного дизайна и опыт применения

1.3.2. Типы адаптивного дизайна

1.3.3. Особенности планирования и статистических методов

1.4. Ингибиторы ДПП-4 в лечении СД 2 типа

1.5. Ингибиторы Ха фактора в профилактике ВТЭ в ортопедии

1.6. Применение ННИОТ в комплексной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Материалы и методы исследования ингибитора ДПП-4 госоглиптина у пациентов с СД 2 типа

2.1.1. Дизайн исследования

2.1.2. Статистические методы

2.2. Материалы и методы исследования ингибитора Ха фактора тиарексабана при протезировании коленного сустава

2.2.1. Дизайн исследования

2.2.2. Статистические методы

2.3. Материалы и методы исследования ННИОТ элпивирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией

2.3.1. Дизайн исследования

2.3.2. Статистические методы

2.4. Методика оценки экономической эффективности применения адаптивного дизайна

Глава 3. Результаты

3.1. Результаты исследования ингибитора ДПП-4 госоглиптина у пациентов с СД 2 типа

3.1.1. Диспозиция пациентов и исходные характеристики

3.1.2. Период 1 - Оценка эффективности и безопасности монотерапии

3.1.3. Период 2 - Оценка эффективности и безопасности комбинированной терапии

3.2. Результаты исследования ингибитора Ха фактора тиарексабана при протезировании коленного сустава

3.2.1. Диспозиция пациентов и исходные характеристики

3.2.2. Этап 1 - Подбор дозы

3.2.3. Этап 2 - Оценка эффективности и безопасности

3.3. Результаты исследования ННИОТ элпивирина у пациентов с ВИЧ-инфекцией

3.3.1. Диспозиция пациентов и исходные характеристики

3.3.2. Этап 1 - Подбор дозы

3.3.3. Этап 2 - Оценка эффективности и безопасности

3.4. Сравнительный анализ и оценка экономической эффективности применения адаптивного дизайна

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности применения адаптивного дизайна в клинических исследованиях оригинальных препаратов одного фармакологического класса»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Разработка схожих по фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов (ЛП) является одним из целевых направлений развития российской фармацевтической промышленности на 2013 - 2020 гг. К механизмам господдержки, регулирующим данную область, можно отнести Федеральную целевую программу «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», в том числе правила предоставления субсидий на реализацию проектов по разработке препаратов next-in-class [1,2].

Речь идет об оригинальных защищенных патентом лекарственных кандидатах, действующих на известные биомишени и по структуре и механизму действия напоминающих уже существующие препараты. Разработку препарата next-in-class можно отнести к малорисковой R&D стратегии, благодаря более высокой предсказуемости его эффектов у человека (по аналогии с ЛП той же группы), а также в связи с возможностью достижения лучшей эффективности или безопасности путем «доработки» оригинальной молекулы.

Классическим подходом при разработке препарата next-in-class является повторение клинической программы его инновационного прототипа при аналогичных денежных и временных затратах. С учетом большого объема инвестиций, научная и практическая целесообразность разработки таких препаратов может вызывать вопросы. Поэтому перед фармразработчиками стоит задача эффективного планирования программы клинических исследований (КИ) препаратов next-in-class с целью обеспечения их приемлемой стоимости и скорейшего выведения на рынок.

Степень разработанности проблемы

Внедрение адаптивного дизайна является одним из инновационных подходов, позволяющих проводить КИ более эффективно (уменьшение

длительности, числа пациентов) или повышать вероятность демонстрации эффекта ЛП. В таких КИ предварительно запланирована возможность модификации какого-либо аспекта дизайна или гипотезы на основании промежуточного анализа полученных данных. Анализ данных проводится в соответствии с заранее продуманным планом в предварительно выбранные временные точки; он может быть как заслепленным, так и расслепленным, может проводиться с тестированием формальной статистической гипотезы или без него.

Первые публикации в зарубежной литературе, представляющие концепцию адаптивного дизайна, появились в конце 80х годов ХХ века (P. Bauer, K. Köhne, M. Posch, J. Wittes, E. Brittain, R.J. Simes) [3,4,5,6,7]. Большой энтузиазм в отношении возможностей практического применения данного подхода сталкивался с критической оценкой сложности предложенных статистических моделей. С другой стороны, на протяжении последних десятилетий ужесточались регуляторные требования к оценке безопасности и эффективности ЛП, что усложняло программы их клинической разработки, удлиняло сроки выведения на рынок и лишало возможности эффективной оптимизации дизайна КИ.

Тем не менее, в 2000х годах регуляторные органы различных стран начали отмечать замедление роста инновационного сектора фармацевтической отрасли, что привело к созданию стимулирующих инициатив, таких как национальная стратегия США по внедрению инновационных подходов к научному процессу разработки, оценке и производству ЛП (FDA, 2004) [8]. Среди способов усовершенствования и ускорения клинической разработки ЛП предложено внедрение методики адаптивного дизайна.

Несмотря на очевидные преимущества адаптивного дизайна, данный подход может увеличить риск искажений, систематических ошибок (bias) и неправильной интерпретации результатов КИ. Определенную сложность также вызывает выбор статистических методик для обеспечения целостности и достоверности данных. Эти вопросы подробно изложены в европейских и американских методических рекомендациях (EMEA, 2007; FDA, 2010) [9,10].

В нашей стране применение адаптивного дизайна ограничивается использованием двухстадийного подхода в исследованиях биоэквивалентности, а также единичными КИ фазы II-III, что в целом составляет менее 1% от всех проводимых в России исследований [11,12].

Таким образом, оценка возможности применения адаптивного дизайна в КИ препаратов next-in-class является актуальной задачей фармацевтической науки.

Цель исследования

Оценить возможности применения методик адаптивного дизайна в клинических исследованиях лекарственных препаратов next-in-class различных фармакологических групп: гипогликемические средства, антикоагулянты, средства для лечения ВИЧ-инфекции.

Задачи исследования

1. Разработать дизайн, провести и оценить результаты клинического исследования фазы III препарата госоглиптин у пациентов с сахарным диабетом 2 типа;

2. Разработать дизайн, провести и оценить результаты клинического исследования фазы II препарата тиарексабан при протезировании коленного сустава;

3. Разработать дизайн, провести и оценить результаты клинического исследования фазы II-III препарата элпивирин у пациентов с ВИЧ-инфекцией;

4. Провести сравнительный анализ и оценку экономической эффективности применения адаптивного дизайна в проведенных клинических исследованиях.

Научная новизна

В работе применены методики адаптивного дизайна в программе клинической разработки трех препаратов next-in-class: ингибитор ДПП-4

госоглиптин для лечения сахарного диабета (СД) 2 типа, ингибитор Ха фактора тиарексабан для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ) в ортопедии и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) элпивирин для лечения ВИЧ-инфекции. Данный подход ранее не применялся в исследованиях аналогичных препаратов, чья эффективность и безопасность оценивалась в соответствии с классической моделью КИ фазы II и III.

В КИ госоглиптина применена методика оценки эффективности и безопасности двух последовательных схем лечения в одной популяции пациентов. Такая модель может быть использована для оценки эффективности и безопасности ЛП, назначаемых ступенчато, и позволяет получить достоверные результаты для каждой из изучаемых схем лечения при последовательном их назначении в одной популяции пациентов.

В КИ тиарексабана для выбора оптимальной дозы на этапе промежуточного анализа применена упрощенная статистическая модель Саймона. Данный подход позволяет не тестировать основную гипотезу на этапе промежуточного анализа и, тем самым, снижает риск ошибки I рода в КИ с адаптивным бесшовным дизайном фазы II/III.

В КИ элпивирина для выбора оптимальной дозы на этапе промежуточного анализа использована «суррогатная» конечная точка. Данный подход позволяет не тестировать основную гипотезу на этапе промежуточного анализа и, тем самым, снижает риск ошибки I рода в КИ с адаптивным бесшовным дизайном фазы II/III.

Теоретическая и практическая значимость работы

Внедрение адаптивного дизайна позволило оптимизировать сроки и снизить затраты на проведение программы КИ трех ЛП next-in-class при сохранении достоверности и полноты полученных результатов. КИ проведены в 2012-2016 гг. в рамках программы трансфера технологий при финансировании Минпромторга РФ:

• SRX-1374-02 «Многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование эффективности и безопасности госоглиптина в качестве монотерапии и в комбинации с метформином по сравнению с вилдаглиптином в качестве монотерапии и в комбинации с метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, ранее не получавших лекарственной терапии» (РКИ № 136 от 01 марта 2013 г.);

• CV-TRX-01 «Многоцентровое рандомизированное пилотное клиническое исследование для подбора оптимальных дозировок и оценки безопасности и эффективности прямого ингибитора Ха фактора тиарекса по сравнению с эноксапарином в качестве средства профилактики венозных тромбоэмболических осложнений при протезировании коленного сустава» (РКИ № 485 от 01 августа 2013 г.);

• HIV-VM1500-04 «Международное, многоцентровое, рандомизированное, частично слепое клиническое исследование эффективности, безопасности и подбора оптимальной дозировки препарата УМ-1500 в сравнении с препаратом эфавиренз на фоне стандартной базисной антиретровирусной терапии, состоящей из двух нуклеозидных/нуклеотидных ингибиторов обратной транскриптазы, у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения» (РКИ № 219 от 21 апреля 2014 г.).

Во всех проведенных КИ достигнуты поставленные цели и доказана неуступающая эффективность исследуемых препаратов next-in-class препаратам стандартной терапии. Применение адаптивного дизайна позволило оптимизировать программу КИ, сократив ее сроки в среднем на 9 месяцев, а затраты в среднем на 36%. Результаты комплексного анализа примененных методик адаптивного дизайна позволяют сделать вывод о возможности их внедрения в программу КИ препаратов next-in-class при условии наличия достаточного объема клинических данных по другим ЛП из данных фармакологических классов.

К настоящему моменту препарат госоглиптин прошел процедуру государственной регистрации в РФ (гозоглиптин, Сатерекс, РУ № ЛП-003598 от 04 мая 2016 г.). Начата процедура государственной регистрации препарата элпивирин в РФ (элсульфавирин, Элпида).

Методология и методы исследования.

Работа выполнена в Отделе внедрения новых лекарственных средств НИИ фармации ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России и на базе ООО «ИФАРМА» (ЦВТ «ХимРар»). В диссертационной работе использовался комплексный подход, включавший в себя современную методологию планирования и проведения КИ подбора оптимальной дозы и оценки эффективности и безопасности ЛП в различных терапевтических областях. В разработке дизайна КИ учитывались методические рекомендации по применению адаптивного дизайна и тестированию гипотез неуступающей эффективности (non-inferiority) при сравнении непрерывных и дискретных переменных. Для получения объективных и достоверных данных применялись методы, включавшие рандомизацию, двойной-слепой дизайн, контроль ошибок I и II рода, активный контроль, использование центральной лаборатории, центральной оценки и Комитета по мониторингу данных (КМД). Сбор, обработка и анализ данных проводились в соответствии со стандартными операционными процедурами, планом статистического анализа и с применением валидированного программного обеспечения.

Положения, выносимые на защиту

1. Фармакодинамические эффекты разрабатываемых препаратов next-in-class могут быть спрогнозированы с высокой степенью точности благодаря известным характеристикам лекарственных препаратов тех же фармакологических классов.

2. Адаптивный бесшовный дизайн для двух схем лечения может быть использован при оценке эффективности и безопасности лекарственных

препаратов, схема назначения которых включает титрацию доз и/или пошаговое добавление препаратов комбинированной терапии (ступенчатая схема).

3. Адаптивный бесшовный дизайн фазы II/III позволяет объединить две фазы в рамках одного клинического исследования с целью подбора оптимальной дозы лекарственного препарата по результатам промежуточного анализа (Этап 1) и оценки эффективности и безопасности выбранной дозы по результатам финального анализа (Этап 2).

4. При применении адаптивного бесшовного дизайна фазы II/III контроль ошибки I рода может быть осуществлен за счет использования на этапе промежуточного анализа «суррогатной» конечной точки или упрощенной статистической модели, что позволяет не тестировать основную гипотезу дважды.

5. Применение методики адаптивного дизайна в клинических исследованиях может существенно снизить затраты и сократить сроки разработки препаратов next-in-class.

Степень достоверности и апробация результатов

Научные положения и выводы диссертационного исследования обоснованы адекватным решением поставленных задач путем выбора экспериментальных моделей и методологии исследования, проведения КИ в соответствии с международными стандартами Надлежащей клинической практики (ICH GCP), действующим законодательством РФ и нормативными требованиями, применения валидированных методик и программного обеспечения, необходимого для правильной статистической обработки результатов.

Материалы исследований по теме диссертации докладывались и обсуждались на конференциях в РФ и за рубежом: на 75ой Научной Сессии Американской Диабетической Ассоциации (Бостон, 2015) [13], 51ой Ежегодной Встрече DIA (Вашингтон, 2015) [14], 3ей Международной Конференции Института Адама Смита, КИ в России (Москва, 2015), 28ой Европейской Встрече DIA, (Гамбург, 2016) [15] и 52ой Ежегодной Встрече DIA (Филадельфия, 2016)

[16]. Апробация диссертации проведена на конференции ученых НИИ фармации ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М Сеченова Минздрава России (протокол № 5 от 12 июля 2016 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 работы в журналах, включенных в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук» ВАК Минобрнауки РФ.

Внедрение

Результаты работы внедрены в практическую деятельность контрактно-исследовательской организации ООО «ИФАРМА» (группа компаний ЦВТ «ХимРар»).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в планировании дизайнов КИ, написании протоколов, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично разработаны и предложены методики адаптивного дизайна для КИ. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику.

Структура и объем работы

Диссертационная работа изложена на 121 странице машинописного текста, проиллюстрирована 15 рисунками и 32 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литераторы (Глава 1), описания материалов и методов (Глава 2), результатов собственных исследований (Глава 3), заключения, выводов, перечня сокращений и списка литературы, включающего 122 источника, в том числе 88 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1.Препараты next-in-class

Прогресс фармакологической науки в лечении многих заболеваний привел к формированию современного фармацевтического рынка, объем которого, по данным ВОЗ, составляет более $300 миллиардов в год и в ближайшее время может достигнуть рекордных $400 миллиардов. Десять крупнейших компаний США и Европы контролируют более трети этого рынка [17].

Агрессивная конкуренция между фармацевтическими компаниями имеет свои особенности, связанные, в том числе, с патентной защитой оригинальных ЛС, ограничивающей права на воспроизведение, разработку и использование дженериков на протяжении первых 15-20 лет с момента регистрации оригинального ЛП. Затраты на разработку одного инновационного препарата чрезмерны и на сегодняшний день в среднем составляют порядка $400 миллионов. С учетом всех инвестиций в R&D фактические затраты составляют порядка $2,5 миллиардов на один зарегистрированный препарат [18]. Поэтому фармацевтические компании ищут более экономичные пути создания новых препаратов, например, путем химической «доработки» известных молекул. Как только появляется первый ЛП нового фармакологического класса («first-in-class»), практически сразу на рынок выводятся несколько препаратов со схожей химической структурой и/или механизмом действия - следующие в классе («next-in-class»). Эти последующие препараты также считаются оригинальными и требуют выполнения программы доклинических и клинических исследований в полном объеме. Целесообразность разработки таких препаратов оправдана в случае, если изменение структуры исходной молекулы позволяет улучшить эффективность, уменьшить число нежелательных реакций, преодолеть резистентность к другим препаратам данного класса, улучшить комплаентность при длительном лечении (приверженность пациентов к правильному приему) или снизить себестоимость производства. Кроме того, наличие нескольких схожих по

эффективности и безопасности препаратов в терапевтическом арсенале врачей позволяет поддерживать ценовую конкуренцию на протяжении нескольких лет, пока не истечет срок патентной защиты первого в классе препарата, и на рынок не хлынут более дешевые дженерики [19].

В 2015 г. Министерство промышленности и торговли РФ создало отдельный блок проектов, направленных на разработку ЛП next-in-class. По словам Цыба С.А., заместителя министра промышленности и торговли, в портфелях крупнейших фармкомпаний мира сегодня разрабатываются ЛС по 50 наиболее перспективным биомишеням для лечения соответствующих заболеваний. Программа направлена на разработку конкурентоспособных препаратов-аналогов инновационных ЛП, действующих на эти 50 биомишеней и обладающих изученным механизмом действия [20]. Реализацию программы предлагается осуществлять посредством предоставления субсидий российским организациям на компенсацию части затрат по проведению доклинических и клинических исследований, что нашло отражение в Постановлении Правительства РФ по утверждению правил предоставления субсидий из федерального бюджета на возмещение российским организациям части затрат на реализацию проектов по разработке схожих по фармакотерапевтическому действию инновационных аналогов ЛП [2].

Классическим подходом при регистрации препаратов next-in-class является демонстрация превосходства (superiority) по сравнению с плацебо и/или неуступающей эффективности (non-inferiority) по сравнению со стандартной терапией. Тем не менее, разработка препаратов next-in-class часто встречает критику в научной и врачебной среде, поскольку крайне редко препараты одного класса сравниваются между собой в контролируемых КИ, и анонсируемые преимущества их применения не имеют полноценной доказательной базы -результатов сравнения в рандомизированных клинических исследованиях.

1.2. Исследования фазы II и III

Согласно руководству E8 Международной конференции по гармонизации (ICH), дизайн, проведение и анализ результатов КИ должны соответствовать научным принципам для достижения поставленных целей. Основные цели исследования должны быть четко и ясно обозначены [21,22].

Оценка эффективности и безопасности оригинальных ЛП проводится в целевой популяции пациентов в рамках КИ фазы II и III [23]. Цели проведения исследований на данных этапах сформулированы в федеральном законе №61 -ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [24,25,26]:

• подбор оптимальных дозировок ЛП и курса лечения для пациентов с определенным заболеванием, оптимальных доз и схем вакцинации иммунобиологическими ЛП здоровых добровольцев (соответствует фазе II);

• установление безопасности ЛП и его эффективности для пациентов с определенным заболеванием, профилактической эффективности иммунобиологических ЛП для здоровых добровольцев (соответствует фазе III).

Европейский подход к классификации КИ в соответствии с первичной целью различает поисковые (Exploratory) и подтверждающие (Confirmatory) терапевтические исследования. В американской литературе чаще используются термины пилотное (Pilot) и решающее (Pivotal) КИ, соответственно.

В поисковых (пилотных) терапевтических исследованиях фазы II оценивают наличие эффекта у препарата в целевом показании и определяют дозу для последующего изучения. Пилотные исследования обычно короткие по длительности, проводятся в четко очерченной узкой популяции пациентов с использованием суррогатных или фармакологических конечных точек. Результаты пилотных исследований определяют дизайн, конечные точки и методологию подтверждающих (решающих) исследований.

В подтверждающих (решающих) терапевтических исследованиях фазы III основной целью является демонстрация/подтверждение эффективности и оценка профиля безопасности для определения отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения препарата. Обычно это многоцентровые рандомизированные сравнительные исследования в параллельных группах, в которых оцениваются клинические конечные точки. Результаты исследований фазы III проходят экспертизу эффективности и безопасности в рамках процедуры государственной регистрации ЛП.

Сравнение с плацебо обычно используется в фазе II для определения наличия эффекта препарата на фоне стандартной базовой терапии или в популяции пациентов, ранее не получавших лечение. В фазе III плацебо также может выступать в качестве контроля, если отсутствует установленная эффективная терапия для изучаемого показания. При сравнении с плацебо задачей разработчика является демонстрация превосходства группы исследуемой терапии над группой сравнения. То есть тестируется гипотеза превосходства (Superiority):

• Нулевая гипотеза (H0): Препарат A < Плацебо

• Альтернативная гипотеза (H1): Препарат A > Плацебо

Нулевую гипотезу (Н0), заключающуюся в том, что исследуемый препарат действует хуже или так же, как плацебо, отвергают в пользу альтернативной гипотезы (Н1) о превосходстве исследуемого препарата над плацебо, если рассчитанное значение p оказывается меньше установленной для данного исследования ошибки I рода (а), то есть вероятности ложно-положительного результата. В КИ максимально-допустимую ошибку I рода чаще всего устанавливают на уровне 5% (а = 5%).

Если для лечения заболевания существует утвержденная эффективная терапия и предполагается, что новый препарат станет ее альтернативой, то доказательства превосходства над плацебо недостаточно. Требуется сравнительная оценка эффективности и безопасности нового препарата и

существующей стандартной терапии с доказательством, по крайней мере, гипотезы неуступающей эффективности (non-inferiority):

• Нулевая гипотеза (H0): Препарат A < Стандартная терапия

• Альтернативная гипотеза (H1): Препарат A > Стандартная терапия

Нулевую гипотезу (Н0), заключающуюся в том, что исследуемый препарат действует хуже, чем стандартная терапия, отвергают в пользу альтернативной гипотезы (Н1) о неуступающей эффективности исследуемого препарата стандартной терапии, если нижняя граница доверительного интервала (ДИ), рассчитанного для разницы оцениваемого параметра между группами, находится выше границы сопоставимости (non-inferiority margin). При этом доверительный интервал рассчитывают в соответствии с уровнем значимости, исходно установленным протоколом. Так 95% двусторонний ДИ соответствует а = 5% (или односторонней а = 2,5%) [27,28].

Выбор границы сопоставимости должен быть клинически и статистически обоснован. Граница сопоставимости определяется в каждом конкретном случае с учетом ретроспективных данных для разницы оцениваемого показателя между активным препаратом (препаратом сравнения) и плацебо при сохранении не менее 50% эффекта. При этом учитывается клиническая значимость данного показателя для оцениваемого параметра [29,30,31].

Гипотеза терапевтической эквивалентности актуальна для сравнения идентичных препаратов (например, воспроизведенный и референтный препарат, биоподобный и оригинальный биологический препарат) и в данной работе не рассматривается.

Рисунок 1.1 наглядно демонстрирует расположение доверительного интервала (ДИ) относительно 0 и границы сопоставимости (5) для разницы оцениваемого показателя между группами при условии неуступающей эффективности (а) и превосходства (б).

5 о 5 0

а) Неуступающая эффективность (non-inferiority) б) Превосходство (superiority)

5 - граница неуступающей эффективности (non-inferiority margin) Рисунок 1.1 Расположение доверительного интервала (ДИ) при доказательстве гипотез неуступающей эффективности и превосходства

1.3.Адаптивный дизайн

1.3.1. Развитие подходов адаптивного дизайна и опыт применения

В КИ с классическим дизайном все ключевые параметры определены априори, описаны в протоколе и остаются неизменными в течение всего исследования. Статистическая гипотеза в отношении первичной конечной точки тестируется однократно в конце исследования после закрытия базы данных. Поскольку перед началом исследования существует ряд неопределенностей (в том числе правильность выбора целевой популяции, оптимальной дозы, длительности терапии, свойства препарата сравнения, и др.) классический дизайн может быть неуспешным из-за неверных предположений, сделанных при планировании исследования, даже при условии, что препарат действительно эффективен. Применение адаптации, то есть модификации дизайна и/или статистических процедур продолжающегося исследования, на протяжении многих лет привлекает интерес научного, профессионального и регуляторного сообщества.

Концепция адаптивного дизайна зародилась в 70х годах ХХ века, когда впервые была применена адаптивная рандомизация и исследования в последовательных группах [32,33]. Первые публикации, описывающие методику адаптивного дизайна, появились в зарубежной литературе в конце 80х годов. Так,

статья Питера Байера на тему «Мультистадийное тестирование с применением адаптивных дизайнов», опубликованная в 1989 г. в немецком журнале по биостатистике, привлекла широкое внимание научной общественности, которая с тех пор вот уже более 25 лет обсуждает перспективы и сложности применения данного подхода в разработке ЛП [3,4,5,6,7]. Большой энтузиазм в отношении возможностей практического применения адаптивного дизайна сталкивался с критической оценкой сложности и эффективности предложенных статистических моделей. С другой стороны, на протяжении этого времени значительно ужесточались и дополнялись регуляторные требования к оценке безопасности и эффективности лекарств, что во многом усложняло программы их клинической разработки и удлиняло сроки выведение препаратов на рынок. При оценке регуляторных рисков данные обстоятельства зачастую лишали игроков фармацевтического рынка возможности какой-либо эффективной оптимизации дизайна исследований, и решения принимались в пользу классической последовательной модели КИ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Востокова, Наталья Вадимовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Постановление Правительства Российской Федерации от 17 февраля 2011 г. № 91 г. Москва «О федеральной целевой программе "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» // Российская газета. - 2011. - № 5433.

2. Постановление Правительства РФ от 30 декабря 2015 г. № 1503 «Об утверждении Правил предоставления субсидий из федерального бюджета российским организациям на возмещение части затрат на реализацию проектов по разработке схожих по фармакотерапевтическому действию и улучшенных аналогов инновационных лекарственных препаратов» // Собрание законодательства Российской Федерации. - 2016. - № 2(1), ст. 377.

3. Bauer, P. Multistage testing with adaptive designs (with Discussion) / P. Bauer // Biom Inform Med Biol. - 1989. - N 20. - P. 130-148.

4. Evaluation of experiments with adaptive interim analyses / P. Bauer, K. Kohne // Biometrics. - 1994. - N 50. - P. 1029-1041.

5. Adaptive two stage designs and the conditional error function / M. Posch, P. Bauer // Biometrical Journal. - 1999. - Vol. 41, N 6. - P. 689-696.

6. The role of internal pilots in increasing the efficiency of clinical trials / J. Wittes, E. Brittain // Statistics in Medicine. - 1990. - Vol. 9, N 1-2. - P. 65-72.

7. Simes, R.J. An improved Bonferroni procedure for multiple tests of significance / R.J. Simes // Biometrika. - 1986. - Vol. 73, N 3. - P. 751-754.

8. Challenge and opportunity in the critical path to new medical products. - Silver Spring : FDA, 2004. - 31 p.

9. CHMP/EWP/2459/02 Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design. - London : EMEA, CHMP, 2007. - 10 p.

10. Adaptive design clinical trials for drugs and biologics. Guidance for Industry (draft guidance). - Silver Spring : FDA, 2010. - 50 p.

11. Талибов, О.Б. Использование адаптивного дизайна в исследованиях биоэквивалентности (обзор) / О.Б. Талибов // Вестник Росздравнадзора. - 2015. -№ 2. - С. 31-34.

12. Реестр выданных разрешений на проведение клинических исследований лекарственных препаратов (РКИ) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/CIPermitionReg.aspx. - (Дата обращения: 15.12.2016).

13. Efficacy and safety of gosogliptin as monotherapy and in combination with metformin in patients with type 2 diabetes mellitus / J. Trakhtenberg, N. Vostokova, A. Ametov [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, Suppl. 1. - P. A329-A330.

14. Adaptive clinical trial design in head-to-head comparison of two DPP-4 inhibitors / N. Vostokova, A. Ametov, J. Trakhtenberg [et al.] // DIA 2015 51st Annual Meeting. -Washington, 2015. - W 31.

15. Adaptive design in dose selection studies of next-in-class drugs / N. Vostokova, M. Zamyatin, J. Trakhtenberg [et al.] // DIA 28th EuroMeeting. - Hamburg, 2016. -P 33.

16. Adaptive design in dose selection study of next-in-class NNRTI / N. Vostokova, A. Kravchenko, O. Zozulya [et al.] // DIA 2016 52nd Annual Meeting. - Philadelphia, 2016. - P 42.

17. Lavi, M.R. The Impact of IFRS on Industry / M.R. Lavi. - NY : John Wiley & Sons Inc, 2016. - 272 p.

18. Innovation in the pharmaceutical industry: New estimates of R&D Costs / J.A. DiMasi, H.G. Grabowski, R.W. Hansen // Journal of Health Economics. - Vol. 47. - P. 20-33.

19. How many "me-too" drugs is too many? / J.J. Gagne, N.K. Choudhry // JAMA. -2011. - Vol. 305, N 7. - P. 711-712.

20. Минпромторг расширит меры поддержки производителей инновационных лекарств в 2016 году [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://pharma-2020.ru/pharma_news/id/3264. - 2015. - 26 октября.

21. CPMP/ICH/291/95 Note for guidance on general considerations for clinical trials (ICH Topic E8). - London : EMEA, 2006. - 14 p.

22. Разработка протокола регистрационного клинического исследования / А.В. Толмачев, Н.В. Востокова // Ремедиум. Журнал о российском рынке лекарств и медицинской технике. - 2015. - № 4. - С. 53-57.

23. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Том I. - М. : Гриф и К, 2014. - 328 с.

24. Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» // Российская газета. - 2010. - № 5157.

25. Федеральный закон от 13 июля 2015 г. № 241-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» // Российская газета. - 2015. - № 6724.

26. Федеральный закон от 2 июня 2016 г. № 163-ФЗ «О внесении изменения в статью 50 Федерального закона «Об обращении лекарственных средств» // Российская газета. - 2016. - № 6989.

27. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. / С. Гланц; пер. с англ. Ю.А. Данилова; под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - М. : Практика, 1999. - 459 с.

28. ST520 Statistical principles of clinical trials. Lecture notes / A.A. Tsiatis, D. Zhang.

- Raleigh : Department of Statistics North Carolina State University, 2009. - 196 p.

29. EMEA/CPMP/EWP/2158/99 Guideline on the choice of the non-inferiority margin.

- London : EMEA, 2005. - 11 p.

30. Non-inferiority clinical trials to establish effectiveness. Guidance for industry. -Silver Spring : FDA, 2016. - 53 p.

31. Through the looking glass: understanding non-inferiority / J. Schumi, J.T. Wittes // Trials. - 2011. - Vol. 12, N 106. - P. 1-12.

32. Efron, B. Forcing a sequential experiment to be balanced / B. Efron // Biometrika. -1971. - Vol. 58, N 3. - P. 403-417.

33. Wei, L.J. The adaptive biased-coin design for sequential experiments / L.J. Wei // Annals of Statistics. - 1978. - Vol. 6, N 1. - P. 92-100.

34. Critical Path Opportunities List. - Silver Spring : FDA, 2006. - 17 p.

35. A registry and results database of publicly and privately supported clinical studies of human participants conducted around the world [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/. - (Дата обращения: 15.12.2016)

36. Viewpoints on the FDA draft adaptive designs guidance from the PhRMA working group / P. Gallo, K. Anderson, C. Chuang-Stein [et al.] // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2010. - Vol. 20, N 6. - P. 1115-1124.

37. Adaptive trial designs: a review of barriers and opportunities / J.A. Kairalla,

C.S. Coffey, M.A. Thomann [et al.] // Trials. - 2012. - Vol. 13, N 145. - P. 1-9.

38. Lachin, J.M. Statistical properties of randomization in clinical trials / J.M. Lachin // Controlled Clinical Trials. - 1988. - Vol. 9, N 4. - P. 289-311.

39. Optimal adaptive designs for binary response trials / W.F. Rosenberger, N. Stallard,

A. Ivanova [et al.] // Biometrics. - 2001. - Vol. 57, N 3. - P. 909-913.

40. Optimal few-stage designs / J. Hardwick, Q.F. Stout // Journal of Statistical Planning and Inference. - 2002. - Vol. 104, N 1. - P. 121-145.

41. Group sequential procedures: calendar versus information time / K.K.G. Lan,

D.L. Demets // Statistics in Medicine. - 1989. - Vol. 8, N 10. - P. 1191-1198.

42. Approximately optimal one-parameter boundaries for group sequential trials / S.K. Wang, A.A. Tsiatis // Biometrics. - 1987. - Vol. 43, N 1. - P. 193-199.

43. Adaptive sample size calculations in group sequential trials / W. Lehmacher, G. Wassmer // Biometrics. - 1999. - Vol. 55, N 4. - P. 1286-1290.

44. A unified theory of two-stage adaptive designs / Q. Liu, M.A. Proschan, G.W. Pledger // Journal of American Statistical Association. - 2002. - Vol. 97, N 460. -P. 1034-1041.

45. Group sequential methods with applications to clinical trials / C. Jennison,

B.W. Turnbull. - NY : Chapman & Hall/CRC Interdisciplinary Statistics, 1999. - 416 p.

46. Meta-analysis and adaptive group sequential design in the clinical development process / C. Jennison, B.W. Turnbull // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2005. - Vol. 15, N 4. - P. 537-558.

47. Modification of sample size in group sequential trials / L. Cui, H.M. Hung, S.J. Wang // Biometrics. - 1999. - Vol. 55, N 3. - P. 853-857.

48. Shih, W.J. Group sequential, sample size re-estimation and two-stage adaptive designs in clinical trials: a comparison / W.J. Shih // Statistics in Medicine. - 2006. -Vol. 25, N 6. - P. 933-941.

49. Sample size reestimation: a review and recommendations / C. Chuang-Stein, K. Anderson, P. Gallo [et al.] // Drug Information Journal. - 2006. - Vol. 40, N 4. -P. 475-484.

50. Fell, H. Adaptive design clinical trials : Wissenschaftliche Prüfungsarbeit zur Erlangung des Titels Master of Drug Regulatory Affairs / Heike Fell. - Bonn, 2014. -41 p.

51. Adaptive design methods in clinical trials - a review / S.C. Chow, M. Chang // Orphanet Journal of Rare Diseases. - 2008. - Vol. 3, N 11. - P. 1-13.

52. Adaptive statistical analysis following sample size modification based on interim review of effect size / H.M.J. Hung, L. Cui, S.J. Wang [et al.] // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2005. - Vol. 15, N 4. - P. 693-706.

53. Combining different phases in development of medical treatments within a single trial / P. Bauer, M. Kieser // Statistics in Medicine. - 1999. - Vol. 18, N 14. - P. 18331848.

54. Improved repeated confidence bounds in trials with a maximal goal / W. Brannath, F. Koening, P. Bauer // Biometrical Journal. - 2003. - Vol. 45, N 3. - P. 311-324.

55. Drop-the-loser design: normal case (with discussions) / A.R. Sampson, M.W. Sill // Biometrical Journal. - 2005. - Vol. 47, N 3. - P. 257-281.

56. Testing and estimation in flexible group sequential designs with adaptive treatment selection / M. Posch, F. Koenig, M. Branson [et al.] // Statistics in Medicine. - 2005. -Vol. 24, N 24. - P. 3697-3714.

57. An adaptive method for establishing a dose-response relationship / P. Bauer, J. Rohmel // Statistics in Medicine. - 1995. - Vol. 14, N 14. - P. 1595-1607.

58. Whitehead, J. Bayesian decision procedures with application to dose-finding studies / J. Whitehead // International Journal of Pharmaceutical Medicine. - 1997. - Vol. 11, N 4. - P. 201-207.

59. An adaptive dose-finding design incorporating both toxicity and efficacy / W. Zhang, D.J. Sargent, S. Mandrekar // Statistics in Medicine. - 2006. - Vol. 25, N 14. - P. 2365-2383.

60. Continual reassessment method: A practical design for phase I clinical trial in cancer / J. O'Quigley, M. Pepe, L. Fisher // Biometrics. - 1990. - Vol. 46, N 1. - P. 33-48.

61. Continual reassessment method: A likelihood approach / J. O'Quigley, L. Shen // Biometrics. - 1996. - Vol. 52, N 2. - P. 673-684.

62. A hybrid Bayesian adaptive design for dose response trials / M. Chang, S.C. Chow // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2005. - Vol. 15, N 4. - P. 667-691.

63. Adaptive urn designs for estimating several percentiles of a dose response curve / R. Mugno, W. Zhus, W.F. Rosenberger // Statistics in Medicine. - 2004. - Vol. 23, N 13. - P. 2137-2150.

64. Chang, M. Adaptive design theory and implementation using SAS and R / M. Chang. - NY : Chapman & Hall/CRC Biostatistics Series, 2007. - 440 p.

65. Charkravarty, A. Regulatory aspects in using surrogate markers in clinical trials. In the evaluation of surrogate endpoint / A. Charkravarty. - NY : Springer, 2005. - 408 p.

66. Approaches to evaluation of treatment effect in randomized clinical trials with genomic subset / S.J. Wang, R.T. O'Neill, H.M.J. Hung // Pharmaceutical Statistics. -2007. - Vol. 6, N 3. - P. 227-244.

67. Estimating a treatment effect in survival studies in which patients switch treatment / M. Branson, W. Whitehead // Statistics in Medicine. - 2002. - Vol. 21, N 17. -P. 2449-2463.

68. Hommel, G. Adaptive modifications of hypotheses after an interim analysis / G. Hommel // Biometrical Journal. - 2001. - Vol. 43, N 5. - P. 581-589.

69. An adaptive group sequential design for phase II/III clinical trials that select a single treatment from several / P.J. Kelly, N. Stallard, S. Todd // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2005. - Vol. 15, N 4. - P. 641-658.

70. Adaptive seamless phase II/III designs - background, operational aspects, and examples / J. Maca, S. Bhattacharya, V. Dragalin [et al.] // Drug Information Journal. -2006. - Vol. 40, N 4. - P. 463-473.

71. On the inefficiency of the adaptive design for monitoring clinical trials / A.A. Tsiatis, C. Mehta // Biometrika. - 2003. - Vol. 90, N 2. - P. 367-378.

72. Statistical analysis for two-stage adaptive design with different study points / S.C. Chow, Q. Lu, S.K. Tse // Journal of Biopharmaceutical Statistics. - 2007. -Vol. 17, N 6. - P. 1163-1176.

73. Adaptive design methods in clinical trials / S.C. Chow, M. Chang. - London : Chapman and Hall/CRC Press, Taylor and Francis, 2006. - 374 p.

74. On closed testing procedures with special reference to ordered analysis of variance / R. Marcus, E. Peritz, K.R. Gabriel // Biometrika. - 1976. - Vol. 63, N 3. - P. 655-660.

75. Zaykin, D.V. Optimally weighted Z-test is a powerful method for combining probabilities in meta-analysis / D.V. Zaykin // Journal of Evolutionary Biology. - 2011.

- Vol. 24, N 8. - P. 1836-1841.

76. Global report on diabetes. - Geneva : WHO, 2016. - 86 p.

77. Здравоохранение в России 2015. Статистический сборник. - М. : Росстат, 2015.

- 174 с.

78. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом (5-й выпуск) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, А.А. Александров [и др.] // Сахарный диабет. - 2011. - Т. 14, № S3. - С. 4-72.

79. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой (7-й выпуск) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.Р. Галстян [и др.] // Сахарный диабет. - 2015. -Т. 18, № S1. - С. 1-112.

80. Standards of medical care in diabetes - 2011 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, Suppl. 1. - P. S11-S61.

81. Standards of medical care in diabetes - 2016 / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2016. - Vol. 39, Suppl. 1. - P. S1-S112.

82. Deacon, C.F. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in the treatment of type 2 diabetes: a comparative review / C.F. Deacon // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2011. -Vol. 13, N 1. - P. 7-18.

83. FDA Drug Safety Communication: FDA warns that DPP-4 inhibitors for type 2 diabetes may cause severe joint pain (August 28, 2015). - Silver Spring : FDA, 2015. -4 p.

84. FDA Drug Safety Communication: FDA adds warnings about heart failure risk to labels of type 2 diabetes medicines containing saxagliptin and alogliptin (April 05, 2016). - Silver Spring : FDA, 2016. - 4 p.

85. Халимов, Ю.Ш. Вилдаглиптин: место в терапии сахарного диабета / Ю.Ш. Халимов // Сахарный диабет. - 2010. - Т. 13, № 3. - С. 92-96.

86. Галстян, Г.Р. Лечение сахарного диабета 2 типа ингибиторами дипептидилпептидазы-4 / Г.Р. Галстян // Ожирение и метаболизм. - 2010. - № 3. -С. 3-6.

87. Новый ингибитор дипептидил пептидазы-4 госоглиптин: первый опыт изучения эффективности и безопасности при сахарном диабете 2 типа в России / Л.В. Недосугова, Н.А. Петунина, К.О. Галстян // Сахарный диабет. - 2014. - Т. 17, № 4. - С. 81-86.

88. Профилактика ВТЭО в травматологии и ортопедии. Российские клинические рекомендации / С.П. Миронов, А.И. Кириенко, А.В. Скороглядов; под ред. Р.М. Тихилова // Травматология и ортопедия России. - 2012; № 1 (63). - С. 1-24.

89. ГОСТ Р 56377-2015 Клинические рекомендации (протоколы лечения). Профилактика тромбоэмболических синдромов. - М. : Стандартинформ, 2015. -42 с.

90. Профилактика тромбоэмболических осложнений в травматологии и ортопедии: Методические рекомендации / Р.М. Тихилов, Ю.М. Стойко, М.Н. Замятин [и др.]; под ред. Ю.Л. Шевченко. - М : 2006. - С 1-20.

91. Prevention of venous thromboembolism. The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy / W.H. Geerts, G.F. Pineo, J.A. Heit [et al.] // Chest. - 2004. - N 126. - P. 338-400.

92. Graduated compression stockings for the prevention of venous thromboembolism in surgical patients in the age of low molecular weight heparins / S.L. Schulz, B. Stechemesser, U. Seeberger [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2005. - Vol. 3, N 10. - P. 2363-2365.

93. Low-molecular-weight heparin versus compression stockings for thromboprophylaxis after knee arthroscopy: a randomized trial / G. Camporese, E. Bernardi, P. Prandoni [et al.] / Annals of Internal Medicine. - 2008. - Vol. 149, N 2. - P. 73-82.

94. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко [и др.] // Флебология. - 2015. - № 4-2. - C. 1-52.

95. BAY 59-7939: an oral, direct factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement. A phase II dose-ranging study / A.G. Turpie, W.D. Fisher, K.A. Bauer [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - Vol. 3, N 11. - P. 2479-2486.

96. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty (RECORD4): a randomised trial / A.G. Turpie, M.R. Lassen, B.L. Davidson [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373, N 9676. - P. 1673-1680.

97. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after knee replacement (ADVANCE-2): a randomised double-blind trial (ADVANCE 2) / M.R. Lassen, G.E. Raskob, A. Gallus [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375, N 9717. - P. 807-815.

98. Stacy, Z. Novel oral anticoagulants for venous thromboembolism prophylaxis after total hip or knee replacement. An update on Rivaroxaban (Xarelto) / Z. Stacy // Pharmacy and Therapeutics. - 2013. - Vol. 38, N 1. - P. 45-50.

99. Apixaban for the prophylaxis and treatment of DVT and PE: an evidence-based review / M.W. Mandernach, R.J. Beyth, A. Rajasekhar // Therapeutics and Clinical Risk Management. - 2015. - N 11. - P. 1273-1282.

100. Preventing thromboembolism! / H. Konarkovski, M. Zamyatin, N. Vostokova [et al.] // 16th Annual Drug Discovery Summit. - Berlin, 2015.

101. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ВИЧ-инфекции у взрослых / А.И. Мазус, Г.Д. Каминский, В.Н. Зимина [и др.]. - М. : Национальная Вирусологическая Ассоциация, 2014. - 75 с.

102. Global AIDS update. - Geneva : UNAIDS, 2016. - 13 p.

103. Национальный отчет о мерах по борьбе с ВИЧ/СПИД за 2014 год. - М. : МЗ РФ, 2014. - 12 с.

104. The Sanford guide to HIV/AIDS therapy 2012 / M.S. Saag, H.F. Chambers, G.M. Eliopoulos [et al.]. - Sperryville : Antimicrobial Therapy Inc., 2012. - 214 p.

105. Sande's HIV/AIDS medicine: Medical management of AIDS 2013 / P.A. Volberding, W.C. Greene, J.M.A. Lange [et al.]. - 2nd edition. - Amsterdam : Elsevier, 2012. - 580 p.

106. Safety and antiviral effect of Elpida (VM-1500), a novel NNRTI (+Truvada) in treatment-naive HIV-1 infected patients / A.V. Kravchenko, E.A. Orlova-Morozova, N.V. Vostokova [et al.] // 15th European AIDS Conference. - Barcelona, 2015. -PE 7/4.

107. Кравченко, А.В. Эффективность и безопасность нового отечественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (VM-1500, ЭЛПИВИРИН) в составе схемы АРТ / А.В. Кравченко // Совещание «О дополнительных мерах по реализации поручений Правительственной комиссии по охране здоровья граждан по вопросу предупреждения распространения ВИЧ-инфекции в РФ». - Суздаль, 2015.

108. Эффективность и безопасность нового отечественного ННИОТ (VM-1500, Элпвирин) в сравнении с препаратом EFV в составе схем АРВТ у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечения / А.В. Кравченко, Е.А. Орлова-Морозова, Н.В. Востокова [и др.] // Тезисы Пятой конференции по ВИЧ/СПИДу в Восточной Европе и Центральной Азии. - М., 2016.

109. Результаты 24 недель исследования эффективности и безопасности нового отечественного ННИОТ (VM-1500, элпвирин) в сравнении с препаратом EFV в составе схем АРВТ у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение : по материалам VIII Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням / А.В. Кравченко, Е.А. Орлова-Морозова, Н.В. Востокова [и др.] // Инфекционные болезни. - 2016. - Т. 14, № S1. -С. 147-148.

110. Guideline for good clinical practice E6(R1). ICH Harmonised tripartite guideline. Step 4 version. - Geneva : ICH, 1996. - 53 p.

111. ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика. - М. : Стандартинформ, 2006. - 33 с.

112. Хельсинкская декларация Всемирной Медицинской Ассоциации. Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта // 64ая Генеральная Ассамблея ВМА - Форталеза : ВМА, 2013. - 7 с.

113. Diabetes Mellitus: developing drugs and therapeutic biologics for treatment and prevention. Guidance for Industry (draft guidance). - Silver Spring : FDA, 2008. - 30 p.

114. Sample size calculations in clinical research / S.C. Chow, H. Wang, J. Shao. - 2nd edition. - London : Chapman and Hall/CRC Press, Taylor and Francis, 2007. - 480 p.

115. Simon, R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials / R. Simon // Controlled Clinical Trials. - 1989. - Vol. 10, N 1. - P. 1-10.

116. Dabigatran Etexilate. CEDAC Final recommendation on reconsideration and reasons for recommendation. - Ottawa : CADTH, 2009. - 3 p.

117. Methodological standards in non-inferiority AIDS trials: moving from adherence to compliance / J.J. Parienti, R. Verdon, V. Massari // BMC Medical Research Methodology. - 2006. - Vol. 6, N 46. - P. 1-9.

118. Первый отечественный ингибитор ДПП-4 госоглиптин в сравнении с вилдаглиптином при лечении пациентов с сахарным диабетом 2 типа / К.О. Галстян, Л.В. Недосугова, Н.В. Востокова [и др.] // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, № 1. - С. 89-96.

119. Тиарексабан - новый российский антикоагулянт группы ингибиторов фактора Ха / М.Н. Замятин, Н.В. Востокова, Ю.А. Трахтенберг [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - № 4(64). - С. 36-44.

120. Эффективность и безопасность нового отечественного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы ВИЧ (VM-1500, элпивирин) в составе схемы АРТ / А.В. Кравченко, Е.А. Орлова-Морозова, Н.В. Востокова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2015. - № 5. -С. 73-80.

121. Эффективность и безопасность препарата элпивирин в составе схемы антиретровирусной терапии в течение 24-48 недель в сравнении со схемой, содержавшей эфавиренз / А.В. Кравченко, Е.А. Орлова-Морозова, Н.В. Востокова [и др.] // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. - 2016. -№ 5. - С. 73-80.

122. Востокова, Н.В. Возможности применения адаптивного дизайна в клинических исследованиях препаратов «next-in-class» / Н.В. Востокова, Е.А. Смолярчук, А.А. Свистунов [и др.] // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2016. - № 4. - C. 36-41.