Возможности стимуляции регенерации фетальными и биологическими материалами при циррозе печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Янгиров, Искандер Вазирович

• Янгиров, Искандер Вазирович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Янгиров, Искандер Вазирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Этиология, патогенез и основные осложнения хронических гепатитов и циррозов печени.

1.2 Методы хирургического лечения диффузных заболеваний печени.

1.3 Клеточные технологии в лечении хронических гепатитов и циррозов печени.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Характеристика экспериментального материала.

2.2 Характеристики аллогенного диспергированного биоматериала и фетальной ткани печени.

2.3 Методики оперативных вмешательств на печени в эксперименте.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 Морфологическая и функциональная оценка изменений при экспериментальном циррозе печени. Исследование регенерации цирротически измененной печени и при ее частичной резекции.

3.2. Морфофункциональные особенности стимуляции регенерации печени при экспериментальном циррозе при использовании диспергированного биоматериала.

3.3. Динамика морфофункциональных изменений в печени при трансплантации фетальной ткани.

3.4. Морфофункциональная оценка регенеративных процессов в печени при комбинированном применении аллогенного диспергированного биоматериала и фетальной ткани.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности стимуляции регенерации фетальными и биологическими материалами при циррозе печени»

Актуальность темы

Одной из самых тяжелых патологий гепатопанкреатодуоденальной зоны являются диффузные заболевания печени: хронические гепатиты и циррозы печени [64].

Заболеваемость населения нашей страны острыми гепатитами только за последние три года увеличилась в 2-2,5 раза. Фактические же цифры значительно выше, т.к. официально регистрируются только желтушные формы, составляющие 25 % от числа всех случаев. Хронизация процесса происходит у 30-40 % больных и примерно у половины из них в последующие 10 лет развивается цирроз печени [19, 77]. В экономически развитых странах цирроз печени входит в число шести основных причин смерти у лиц в возрасте 36-64 года [50]. Несмотря на определенные успехи в понимании патогенеза и терапии этих заболеваний, прогноз при хронических гепатитах и циррозах печени остается неудовлетворительным, а смертность имеет стойкую тенденцию к росту. Положительный эффект при лечении хронических гепатитов и ранних стадий циррозов печени отмечен лишь у 3050 % всех больных этим заболеванием [3]. У больных в стадии компенсации пятилетняя выживаемость составляет 62 %, а десятилетняя - 51 %; в стадии декомпенсации эти показатели составляют соответственно 19 и 9,9 % [30].

В настоящее время радикальным хирургическим методом лечения циррозов печени является ортотопическая аллотрансплантация печени [46, 53], однако ее техническая сложность, дефицит донорских органов, высокая стоимость лечения ограничивают широкое внедрение этой операции в клиническую практику и стимулируют поиск более доступных методов лечения. Главной альтернативой пересадке органа рассматривают стимуляцию регенерации печени.

Существующие методы, направленные на усиление репаративной регенерации печени, в большинстве случаев дают определенный положительный эффект, но кардинально не решают проблему регенерации печени [84, 36].

Одним из способов коррекции патологического процесса при хронических гепатитах и циррозах печени посредством воздействия на регенерацию печеночных клеток является применение диспергированного биоматериала. В эксперименте и клинике показано, что при его внутрипеченочном введении активизируется процесс резорбции собственного избыточного коллагена печени [26, 27, 32, 33].

В последние годы перспективным считается пересадка фетальных тканей человека [7]. Выделяют специфический и неспецифический механизм действия фетальных тканей. Специфический механизм действия - это заместительная клеточная терапия. Неспецифический механизм действия -стимуляция регенераторных процессов за счет стадиоспецифических белков, пептидов (ростовые факторы, цитокины, тканевые гормоны). Кроме того, фетальные ткани не вызывают реакции отторжения, поскольку в 1 и 2 триместрах гестации еще не экспрессированы белки гистосовместимости 1 и 2 класса, способны использовать эволюционно более древний энергетический путь - гликолиз, поэтому обладают большей устойчивостью к гипоксии [74].

В связи с разными механизмами стимулирующего воздействия на регенерацию печени аллогенного диспергированного биоматериала и фетальных тканей человека, возникла гипотеза о потенцировании их эффекта при совместном применении.

Цель работы

Исходя из изложенного, целью работы явилось исследование регенераторных процессов в печени при экспериментальном циррозе при воздействии фетальных и биологических материалов.

Задачи работы

1. При экспериментальном циррозе изучить особенности восстановления анатомических структур печени при применении аллогенного диспергированного биоматериала.

2. Изучить в эксперименте эффективность применения фетальной ткани печени при ее циррозе.

3. Провести оценку воздействия на цирротический процесс в печени аллогенного диспергированного биоматериала и фетальной ткани печени при сочетанном их применении.

4. Разработать практические рекомендации к внедрению в клинику методики сочетанного применения фетальных и биологических материалов.

Научная новизна работы

Впервые с применением биохимических, морфометрических, гистологических и электронномикроскопических методов на экспериментальном материале определена регенеративная активность печени при циррозе на фоне воздействия различных видов хирургической стимуляции регенерации, оценена морфо-функциональная динамика восстановительных процессов. На основании сравнительного анализа результатов хирургической стимуляции регенерации печени при экспериментальном циррозе показано, что при сочетанном применении диспергированного биоматериала и фетальной ткани достигается наиболее полная инволюция цирротических изменений. Установлено, что при предбрюшинной имплантации фетальной ткани основным фактором в восстановлении паренхимы является повышение функциональной активности гепатоцитов, которая проявляется в ранние сроки лечения (7-14 суток). Регенерация печени при внутрипеченочном введении диспергированного биоматериала выражается в активной резорбции избыточной соединительной ткани и пролиферации гепатоцитов, поэтому лечебный эффект превалирует на 21-30 сутки после операции. Проведенные исследования доказали целесообразность сочетанного применения диспергированного биоматериала и фетальной ткани печени, так как активность восстановительных процессов в печени увеличивается за счет различного механизма воздействия на печень при ее диффузных заболеваниях. Впервые дано морфологическое и теоретическое обоснование эффективности сочетанного применения в клинике аллогенного диспергированного биоматериала и фетальной ткани человека при лечении диффузных поражений печени.

Внедрение результатов работы

На основе научных данных обоснована возможность потенцирования стимулирующего воздействия на регенерацию печени сочетанного применения аллогенного диспергированного биоматериала и трансплантации фетальной ткани. Результаты экспериментальных исследований позволили начать клиническое применение трансплантации фетальной ткани печени человека в Республиканской клинической больнице им. Г.Г. Куватова. Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в программе обучения студентов, врачей-интернов, клинических ординаторов и аспирантов на кафедре общей хирургии БГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиплоидия печеночных клеток, выражающаяся в увеличении ядер гепатоцитов и гипертрофии самих клеток, является основным фактором в восстановлении паренхимы при предбрюшинной имплантации фетальной ткани печени при ее диффузных заболеваниях.

2. Увеличение количества, повышение активности макрофагов печени и интенсивная пролиферация гепатоцитов после введения аллогенного биоматериала приводят к инволюции соединительной ткани и восстановлению структуры печени.

3. Сочетанное применение аллогенного материала и трансплантации фетальной ткани оказывает стимулирующее влияние на регенерацию печени при ее цирротическом поражении и приводит к восстановлению структуры печени, капиллярного сосудистого русла в эксперименте.

4. Активность регенерации печени выше при их совместном применении, так как активность резорбции соединительной ткани, пролиферации гепатоцитов, наблюдаемая под воздействием аллогенного биоматериала, возрастает при увеличении гипертрофии, полиплоидизации ядер гепатоцитов, возникающих при воздействии фетальными тканями.

Апробация работы

Результаты работы докладывались и обсуждались на5 научно-практической конференции студентов и молодых ученых БГМУ (Уфа, 2004), на заседании Ассоциации хирургов Республики Башкортостан (Уфа, 2005), на Первом Конгрессе московских хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь» (Москва, 2005), на V съезде научного общества гастроэнтерологов России и XXXII сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (2005).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Из них 3 - в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, изложения материалов и методов исследований, двух глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена на 137 страницах машинописного текста, содержит 67 рисунков, 7 таблиц и список литературы, включающий 161 работ, в том числе 86 отечественных и 75 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Янгиров, Искандер Вазирович

ВЫВОДЫ

1. После введения аллогенного биоматериала в цирротически измененную печень крыс происходит активация макрофагов печени и увеличение их количества, что приводит к резорбции избыточной соединительной ткани, восстановлению микротопографических взаимоотношений в ацинусе и созданию условий для пролиферации гепатоцитов.

2. При предбрюшинном введении фетальной ткани при экспериментальном циррозе печени основным фактором регенерации является полиплоидия печеночных клеток и их гипертрофия, что приводит к раннему восстановлению функциональных показателей печени.

3. При сочетанном применении диспергированного биоматериала и фетальной ткани происходит потенцирование влияния обоих материалов, выражающееся в резорбции избыточной соединительной ткани, пролиферации и полиплоидизации гепатоцитов, восстановлении структуры и массы органа, а также в раннем восстановлении функциональных показателей печени.

4. Положительные результаты экспериментов позволяют рекомендовать клиническое применение фетальной ткани печени в сочетании с аллогенным диспергированным биоматериалом в комплексном хирургическом лечении больных с хроническими активными гепатитами и циррозами печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В комплекс хирургического лечения хронических гепатитов и циррозов печени целесообразно включить предбрюшинную имплантацию фетальной ткани печени и посегментарное введение в паренхиму печени аллогенного биоматериала.

2.Фетальную ткань печени необходимо вводить в предбрюшинную клетчатку круглой связки печени путем ее пункции на середине расстояния п между мечевидным отростком и пупком в дозе 8x10 живых клеток в 5 мл физиологического раствора.

3.Аллогенный диспергированный биоматериал необходимо вводить в доступные сегменты печени безигольным инъектором в дозе 10 гр. материала в 30 мл 0,25 % новокаина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Янгиров, Искандер Вазирович, 2006 год

1. Алимов, В. А. Проблема регенерации патологически измененных органов и обратимости патологических изменений / В. А. Алимов // Труды ГМИ.-1970.-Вып. 32.- С.129.

2. Алимов, В. А. Экспериментальное изучение некоторых вопросов хирургического лечения циррозов печени: дис. . канд. мед. наук.-Горысий, 1969.

3. Апросина, 3. Г. Хронические диффузные заболевания печени / 3. Г. Апросина // Клиническая фармакология и терапия. 1996. - № 5. - С. 1418.

4. Аруин, Л.И. Морфологическая классификация хронического гепатита / Л.И. Аруин // Арх. патологии. 1995. - Т. 57, № 3. - С. 3-6.

5. Батанов, А.Н. Влияние трансплантации фетальной ткани печени на репаративные процессы при экспериментальном циррозе печени (экспериментальное исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. -Челябинск, 2001. 25 с.

6. Блюгер, А.Ф. Репаративные процессы при некоторых заболеваниях печени / А.Ф. Блюгер, О.Я. Карташова // Успехи гепатологии / под ред. Е.М. Тареева, А.Ф. Блюгера. Рига, 1977. - Вып. VI. - С. 120-132.

7. Галеев, М.А. Операция при хроническом гепатите и циррозе / М.А. Галеев, И.А. Сафин, A.B. Нигматуллина // Хирургия. 1983. - № 1. - С. 2731.

8. Гемопоэтические клетки эмбриональной печени (эмбриогенез, трансплантация и криоконсервирование) / В.И. Грищенко, Г. С. Лобынцева, И.А. Вотякова, С.И. Шерешков. — Киев: Наук думка, 1988. — 192 с.

9. Государственный реестр новых медицинских технологий. М., 2002. — 335 с.

10. Дунаев, П.В. Реакция тканей печени на воздействия экстремальных факторов / П.В. Дунаев, Г.С. Соловьев, Л.П. Туровинина, О.Ф. Истомина, С.Б. Цирятьева// Морфология. 1998. - Т. 113., № 3. - С. 45.

11. Жданова, Т.Ф. Закономерности восстановления ультраструктуры гепатоцитопатологически измененной печени в условиях стимуляции регенерации, выявленные с помощью морфометрического анализа.

12. Проблема регенерации патологически измененных органов и обратимости патологических изменений / Т.Ф. Жданова // Сб. науч. тр. Горьк. мед. инта. Горький, 1975. - С. 360-366.

13. Западнюк, И.П. Лабораторные животные / И.П. Западнюк, В.И. Западнюк, Е.А. Захария. Киев: Вища школа, 1983. - 382 с.

14. Здравоохранение в Республике Башкортостан: статистический сборник / Территориальный орган Федеральной службы гос. статистики по РБ. -Уфа, 2005.-94 с.

15. Зимин, Ю. В. Влияние хорионического гонадотропина на активность лактатдегидрогеназы и алькогольдегидрогеназы патологически измененной печени / Ю.В. Зимин, И.М. Солопаева // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1994. - № 6. - С. 590-591.

16. Ивашкин, В.Т. Клиническая гепатология сегодня и завтра / В.Т. Ивашкин, А.О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. - Т. 12, № 1. - С. 4-9.

17. Кавтиашвили, К.Г. Стимуляция пролиферативных и метаболических процессов в печени после введения аллогенных гепатоцитов / К.Г. Кавтиашвили, У.А. Габуния // Бюлл. экспер. биол. и мед. 1991, № 9. - С. 315-317.

18. Кодекс врачебной этики: одобрен Всерос. Пироговским съездом врачей 7 июня 1997 г. // http://stem-cells.ru/ const/ index.html? disp=notfull&id=10.16.

19. Логинов, A.C. Механизмы хронизации болезней печени / A.C. Логинов // Клиническая медицина. 1991.-Т. 69, № 12. - С. 7-10.

20. Логинов, A.C. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987.-272 с.

21. Маевская, М.В. Эссенциальные фосфолипиды в лечении алкогольной болезни печени / М.В. Маевская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. - Т. 7, № 5. - С. 36 - 41.

22. Механизмы резорбции соединительной ткани в патологически измененной печени / Павлов В.П., Мингазов Р.С, Чингизова Г.Н. и др. // Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний гепатопанкреатобилиарной зоны. Уфа, 2000. - С. 42-43.

23. Мингазов, P.C. Внутрипеченочная стимуляция регенерации в комплексе хирургического лечения больных с хроническими диффузными заболеваниями печени: (эксперим.-клинич. исслед.): автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 1998. - 31 с.

24. Мингазов, P.C. Патогенетические подходы к хирургическому лечению цирроза печени / P.C. Мингазов // Актуальные проблемы гепатологии. -Уфа, 2002.-С. 63-65.

25. Мочалова, Ю.С. Анализ выживаемости больных циррозом печени / Ю.С. Мочалова, A.C. Мухин, З.Г. Апросина // Сов. медицина. 1985. - № 3. - С. 102-107.

26. Мулдашев, Э.Р. Теоретические и прикладные аспекты создания аллотрансплантантов серии "Аллоплант" для пластической хирургии лица: автореф. дис. д-ра мед. наук. СПб., 1994. - 40 с.

27. Мусина, JI.A. Цирроз печени и его коррекция с применением биоматериала Аллоплант: (эксперим.-морфол. исслед.): автореф. дис. . канд. биолог, наук. Оренбург, 1999. - 22 с.

28. Муслимов, С.А. Морфологические аспекты регенеративной хирургии / С.А. Муслимов. Уфа: Башкортостан, 2000. - 165 с.

29. Мустафин, А.Х. Совершенствование хирургического лечения очаговых заболеваний и повреждений печени: (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис. . д-ра мед. наук. Уфа, 2000. - 48 с.

30. Нартайлаков, М.А. Перспективы хирургии диффузных заболеваний печени / М.А. Нартайлаков, И.А. Сафин, P.C. Мингазов // Анналы хирургической гепатологии. 1999. - Т. 4, № 2. - С. 49.

31. Нартайлаков, М.А. Пути улучшения результатов резекций печени / М.А. Нартайлаков, В.А. Вишневский, А.Х. Мустафин // Новые технологии в хирургии: матер. Всерос. конф. хирургов. Уфа, 2004. - С. 27.

32. Новик, A.A. Принципы трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови / A.A. Новик, А.Н. Богданов. СПб.: изд-во Воен.-мед. акад., 2001. - 167 с.

33. Новые экспериментальные данные о регенерации нормальной и патологически измененной печени / Б. П. Солопаев, И. Ф. Колпащикова, Л. С. Палигина и др. // Актуальные вопросы гастроэнтерологии. М., 1981.-№ 13.-С. 48-58.

34. О временном запрете на клонирование человека: федеральный закон РФ № 54-ФЗ от 20.05.2002 // Собр. законодательства РФ. 2002. - № 21. - С. 1917.

35. О механизмах воздействия трансплантации фетальных тканей человека на патологический процесс в печени у детей с хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени / Л.В. Чистова, Е.Л. Панченко, И.В.

36. Дворяковский, M. Cojix и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины: сб. науч. тр. -М., 1998.-Т. 126.-Прил. 1.-С. 117-125.

37. О признании утратившими силу документов о клеточных препаратах: указание МЗ РФ № 384-У от 06.03.200 // Справочно-правовая система «Консультант Плюс».

38. О создании Экспертного Совета по рассмотрению научных исследований в области развития клеточных технологий и внедрению их в практическое здравоохранение: приказ МЗ РФ № 345 от 29.08.2001// Справочно-правовая система «Консультант Плюс».

39. О трансплантации органов и (или) тканей человека: закон РФ № 4180-1 от 22.12.1992 // Справочно-правовая система «Консультант Плюс».

40. Онищенко, H.A. Клеточные технологии и современная медицина / Н.А.Онищенко // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2004. - № 4.-С. 2-11.

41. Операции на печени. Руководство для хирургов / В.А. Вишневский, В.А. Кубышкин, C.B. Чжао, Р.З. Икрамов. М.: Миклош, 2003. - 157 с.

42. Основы законодательства российской федерации об охране здоровья граждан: федеральный закон № 5487-1 от 22.07.93 // Рос. вести. 1993. -№ 174.

43. Оценка грануломоноцитарных клеток-предшественников фетальной печени, используемой для поддерживающей терапии детей с болезнью Гоше / И.В. Дубровина, Е.А. Копыльцова, JI.A. Чередеева и др. //

44. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - Т. 128, № 7.-С. 78-80.

45. Пересадка эмбриональных гепатоцитов в эксперименте / С.И. Рахматуллин, А.Г. Хасанов, В.М. Тимербулатов, Ф.А. Каюмов // Здравоохранение Башкортостана. Спец. выпуск. 2001. - №1: труды Ассоциации хирургов Республики Башкортостан за 2000 год. - С. 10-14.

46. Подымова, С.Д. Болезни печени: руководство для врачей / С.Д. Подымова. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1998. - 544 с.

47. Проскурякова, И. С. Морфофункциональные аспекты регенерации печени при экспериментальной коррекции токсического гепатита / И. С. Проскурякова // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1995. - № 6. - С. 656-659.

48. Пышкин, С.А. Возможности хирургического лечения хронического активного гепатита и цирроза печени: дис. . д-ра мед.наук Челябинск, 1986-253 с.

49. Пятнадцатилетний опыт трансплантации печени / C.B. Готье, А.К. Ермишанцев, О.М. Цирульникова, A.B. Филин и др. // Новые технологии в диагностике, интервенционной радиологии и хирургии печени и поджелудочной железы: тез. докл. СПб., 2005. - С. 129.

50. Рахматуллин, С.И. Экспериментальное обоснование возможности лечения цирроза и других заболеваний печени путем пересадки гепатоцитов эмбриона: автореф. дис. канд. мед. наук. Уфа, 2000. - 23 с.

51. Регенерация печени после частичной гепатэктомии под действием сыворотки крови и экстрактов цирротически измененной печени человека / А. С. Логинов, М. Д. Сперанский, Е. Д. Матюшина, Л. И. Аруин // Бюлл. эксп. биол. 1980. - № 8. - С. 242-244.

52. Репин, B.C. Медицинская клеточная биология / B.C. Репин, Г.Т. Сухих. — М.: Российская академия медицинских наук, 1998. — 200 с.

53. Репин, B.C. Эмбриональная стволовая клетка: от функциональных исследований в клинику / B.C. Репин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2001. - № 2. - С. 3-8.

54. Рысс, Е.А. Хронический гепатит проблемные аспекты / Е.А. Рысс, Ю.И. Фишзон-Рысс // Клиническая медицина. - 1991. - Т. 69, № 9. - С. 6-10.

55. Садовникова, В.В. Влияние импульсного магнитного поля на репаративные процессы в патологически измененной печени / В.В. Садовникова // Регенерация, адаптация, гомеостаз. Горький, 1990. - С. 30-36.

56. Сакута, Г. А. Клеточные механизмы регенерации циррозной печени крыс / Г. А. Сакута, Б. Н. Кудрявцев // Цитология. 1996. - Т. 38., № 11. - С. 11581170.

57. Сакута, Г. А. Клеточные механизмы регенерации цирротически измененной печени: автореф. дис. . канд. биол. наук. Санкт-Петербург, 1997.-18 с.

58. Саркисов, Д. С. Пути восстановления цирротически измененной печени / Д. С. Саркисов, JI. С. Рубецкой. М.:Медицина, 1965. - 139 с.

59. Саркисов, Д.С. Регенерация и ее клиническое значение. М.: Медицина, 1979.-284 с.

60. Сафин, И.А. Диагностика и патогенетические принципы хирургического лечения хронических гепатитов и циррозов печени: дис. . д-ра мед. наук. Уфа, 1986.

61. Серов, В.В. Оценка новой Международной классификации хронического гепатита / В.В Серов // Арх. патологии. 1996. - Т. 58, № 1. - С. 3-8.

62. Солопаев, Б. П. Влияние импульсного и постоянного магнитных полей на пролиферацию гепатоцитов регенерирующей печени / Б.П. Солопаев, В.В.

63. Садовникова, B.C. Ларин // Регенерация печени. Per. терапия болезней печени. Горьк. мед. ин-т, 1985. - С. 5-10.

64. Солопаев, Б.П. Экспериментальное обоснование и клиническое применение регенерационной терапии хронических болезней печени / Б.П. Солопаев // Успехи гепатологии / Под ред. А.Ф.Блюгера. Рига, 1978. - Вып.7. - С. 324 -333.

65. Солопаева, И. М. Стимуляция регенерации патологически измененной печени и хорионический гонадотропин / И.М. Солопаева, Б.П. Солопаев. -Н.Новгород.- 1991.

66. Солопаева, И.М. Стимуляция регенерации нормальной и патологически измененной печени: дис. д-ра мед. наук. Горький, 1969.

67. Солопаева, И.М. Хорионический гонадотропин как стимулятор регенерации печени и перспективы его использования / И.М. Солопаева // Регенерация, адаптация, гомеостаз. Горький, 1990. - С. 14-21.

68. Соринсон, С.Н. Вирусные гепатиты. 2-е изд. - СПб.: ТЕЗА, 1998. - 325 с.

69. Стимуляция регенерации в лечении хронических гепатитов и циррозов печени / С.А. Пышкин, П.Г. Димов, И.Ю.Пирогова, А.Н. Батанов // Анналы хирургической гепатологии. 2004. - Т. 9, № 1. - С. 60-68.

70. Сухих, Г.Т. Нейральная стволовая клетка: биология и перспективы нейротрансплантации / Г.Т. Сухих, В.В. Малайцев // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2001. - Т. 131, № 3. - С. 244255.

71. Сухих, Г.Т. Трансплантация фетальных клеток в медицине: настоящее и будущее / Г.Т. Сухих // Бюл. эксперим. биологии и медицины: сб. науч. тр. -М., 1998.-Т. 126.-Прил. 1.-С. 134-137.

72. Тестирование доноров и эволюция посттрансфузионного гепатита / Голосова Т.В., Сомова A.B., Туполева ТА. и др. // Российский журнал гастроэнтерологии. 1999. - Т. IX, № 1. - С. 32-36.

73. Трансплантация фетальных тканей и клеток // Бюл. эксперим. биологии и медицины: сб. науч. тр. / под ред. В.И. Кулакова, Г.Т. Сухих. М., 1998. — Т. 126.-Прил. 1.- 212 с.

74. Трансплантация фетальных гепатоцитов при циррозе печени / Ж.А. Доскалиев, К. С. Калиаскарова, П.В. Григорьевский, A.B. Нерсесов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Приложение №24. 2005. - Т. 15, № 1. - С. 35.

75. Уикли, Б. Электронная микроскопия для начинающих: пер. с англ. М.: Мир, 1975. - 324 с.

76. Фетальная, клеточная и тканевая терапия: результаты и перспективы применения в акушерстве и гинекологии / В.И. Грищенко, H.A. Щербина, О.П. Танько и др. // Акушерство и гинекология. 2001. - № 2. - С. 6-8.

77. Хирургия печени и желчных путей / под. ред. проф. М.А. Нартайлакова.

78. Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2005. 212 с.

79. Цирроз печени. (Клиника, диагностика, лечение): // Сб. науч. тр. ЦНИИ гастроэнтерологии / под ред. А.С. Логинова. М.: Б. и., 1990. - 185 с.

80. Цирятьева, С.Б. Этапное хирургическое лечение HBV-цирроза печеничстимуляцией репаративной регенерации: автореф. дис. . д-ра мед. наук. -Томск, 2002. 32 с.

81. Шалимов, С.А. Руководство по экспериментальной хирургии / С.А. Шалимов, А.П. Радзиховский, Л.В. Кейсевич. М.: Медицина, 1989. - 272 с.

82. Этический кодекс Российского врача // http://stem-cells.ru/const/index.html?disp=notfull&id=l 0.17.

83. Adult-derived stem cells from the liver become myocytes in the heart in vivo / N.N. Malouf, W.B. Coleman, W. Grisham et al. // Am. J. Pathol. 2001. -Vol. 158.-P. 1929-1935.

84. Alison, M R. Hepatic stem cells / M R. Alison, C. Sarraf // J. Hepatol. 1998. -Vol. 29.-P. 676-682.

85. Alison, M.R. Liver cancer: the role of stem cells / M.R. Alison, MJ. Lovell // Cell Prolif. 2005. - Vol. 38, № 6. - P. 407-21.

86. Anderson, D.F. Can stem cells cross lineage boundaries? / D.F. Anderson, F.H. Gage, I.J. Weissman // Nat. Med. 2001. - Vol. 7. - P. 393-395.

87. Blau, H.M. The evolving concept of a stem cell: entity or function? / H.M. Blau, T.R. Brazelton, J.M. Weimann // Cell. 2001. - Vol. 105. - P. 829-841.

88. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells / B.E. Petersen et al. // Science. 1999. - Vol. 284. - P. 1168-1170.

89. Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium / D. Orlic, J. Kajstura, S. Chimenti et al. //Nature. 2001. - Vol. 410. - P. 701-705.

90. Bone marrow contributes to renal parenchymal turnover and regeneration / R. Poulsom, S.J. Forbes, K. Hodivala-Dilke et al. // J. Pathol. 2001. - Vol. 195. -P. 229-235.

91. Bone marrow progenitors are not the source of expanding oval cells in injured liver / A. Menthena, N. Deb, M. Oertel et al. // Stem Cells. 2004. - Vol. 22, №6.-P. 1049-61.

92. Bonis, P.A.L. TTV virus / P.A.L. Bonis // J. Am. Soc. Nephrol. 1999. - Vol. 10.-P. 1828-32.

93. Brechot, C. Molecular mechanisms of hepatitis B and C viruses related to liver carcinogenesis / C. Brechot // Hepato-Gastroenterology. 1998. - Vol. 45. - P. 1189-96.

94. Cardiomyocyte transplantation improves heart function / R.K. Li, Z.Q. Jia, R.D. Weisel et al. // Ann. Thorac. Surg. 1996. - Vol. 62. - P. 654-660.

95. Caselman, W.H. Transactivation of cellular genes by hepatitis B virus proteins: a possible mechanism of hepatocarcinogenesis / W.H. Caselman // Adv. Virus. Res. 1996. - Vol. 47. - P. 253-302.

96. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes / X. Wang, H. Willenbring, Y. Akkari et al. // Nature. 2003. - Vol. 422. - P. 897-900.

97. Chen, M.F. The regeneration ofcirrhotic liver after partial hepatectomy: a study using the rat carbon tetrachloride-induced cirrhotic model / M.F. Chen, T.L. Hwang // Proc. Natl. Sci. Counc. Repub. China. B. 1994. -Vol. 18, № 2. - P. 71.

98. Proliferating cell nuclear antigen, plasma fibronectin, and liver regeneration rate after seventy percent hepatectomy in normal and cirrotic rats / K. Chijiwa, K. Nacano, N. Kameoka, E. Nagai et al. // Surgery. 1994. - Vol. 116, № 3. -P. 544-549.

99. Clarification of the nomenclature for MSC: the International Society for Cellular Therapy position statement / E.M. Horwitz, K. Le Blanc, M. Dominici et al. // Cytotherapy. 2005. - Vol. 7, № 5. - P. 393-5.

100. Damaged epithelia regenerated by bone marrow-derived cells in the human gastrointestinal tract / R. Okamoto, T. Yajima, M. Yamazaki et al. // Nat. Med.-2002.-Vol. 8.-P. 1011-1017.

101. Desmet, V. Классификация хронического гепатита: диагностика, определение степени тяжести и стадии процесса / V. Desmet, М. Gerber, J. Hoofnagl // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1995.-Т. 5, №2.-С. 38-45.

102. Differentiation of oval cells into duct-like cells in preneoplastic liver of rats placed on a choline-deficient diet supplemented with ethionine / L.B. Tee et al. // Carcinogenesis. 1994. - Vol. 15. - P. 2747-2756.

103. Duct- to islet-cell differentiation and islet growth in the pancreas of duct-ligated adult rats / R.N. Wang et al. // Diabetologia. 1995. - Vol. 38. - P. 14051411.

104. Dystrophin expression in the mdx mouse restored by stem cell transplantation / E. Gussoni, Y. Soneoka, C. Strickland et al. // Nature. 1999. - Vol. 401. - P. 390-394.

105. Eglitis, M.A. Hematopoietic cells differentiate into both microglia and macroglia in the brains of adult mice / M.A. Eglitis, E. Mezey // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94, № 8. - P. 4080-4085.

106. Expression of alpha-fetoprotein and stem cell factor/c-kit system in bile duct ligated young rats / M. Omori, R.P. Evarts, N. Omori et al. // Hepatol. 1997. -Vol. 25.-P. 1115-1122.

107. Expression of mutated hepatitis В virus X genes in Human hepatocellular carcinomas / K. Poussin, H. Dienes, H. Sirma et al. // Int. J. Cancer. 1999. -Vol. 80. - P. 497-505.

108. Fausto, N. The role of hepatocytes and oval cells in liver regeneration and repopulation / N. Fausto, J.S. Campbell // Mech. Dev. 2003. - Vol. 120. - P. 117-130.

109. Fine, A. Human fetal tissue research: practice, prospects and policy / A. Fine // cell Transplant. 1994. - Vol. 3. - P. 113-145.

110. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice / T.R. Brazelton, F.M. Rossi, G.I. Keshet, H.M. Blau // Science. 2000. - Vol. 290. -P. 1775-1779.

111. A scanning electron microscopic study of liver microcirculation disarrangement in experimental rat cirrhosis / E. Gaudio, L. Pannarale, P. Onori et al. // Hepatology. 1993. - Vol. 17, № 3. - P. 477-485.

112. Treatment of cirrhotic rats with epidermal growth factor and insulin accelerates liver DNA synthesis after partial hepatectomy / M. Hashimoto, P.C. Kothary, F.E. Eckhauser, S.E. Raper // J. Gastroenterol. Hepatol. 1998. - Vol. 13, № 12. -P. 1259-1265.

113. Hepatic oval cells express the hematopoietic stem cell marker Thy-1 in the rat / B.E. Petersen et al. // Hepatol. 1998. - Vol. 27. - P. 433- 445.

114. Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells / M. Korbling, R.L. Katz, A. Khanna et al. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346, № 10. - P. 738-746.

115. Hildt, E. The preS2 activators of the hepatitis B virus: activators of tumor promoter pathways / E. Hildt, P.H. Hofschneider // Genes. Env. Cancer. 1998. -Vol. 154.-P. 315-29.

116. Hildt, E. The role of hepatitis B (HBV) in the development of hepatocellular carcinoma / E. Hildt, P.H. Hofschneider, S. Urban // Virology. 1996. - Vol. 7. -P. 333-47.

117. Homing, cell cycle kinetics and fate of transplanted hematopoietic stem cells / E.F. Srour, A. Jetmore, F.M. Wolber et al. // Leukemia. 2001. - Vol. 15, № 11.-P. 1681-4.

118. Liver regeneration following partial hepatectomy and stimulation by cirrhotic and non-cirhotic rats / T.L. Hwang, H.C. Yu, P.C. Chen, M.F. Chen // Res. Exp. Med. 1995. - Vol. 195, № 4. - P. 201-208.

119. Immune pathogenesis of hepatocellular carcinoma / Y. Nakamoto, L.G. Guidotti, C.V. Kuhlen et al. // J. Exp. Med. 1998. - Vol. 188. - P. 341-50.

120. In vitro trans-differentiation of adult hepatic stem cells into pancreatic endocrine hormone-producing cells / L. Yang et al. // PNAS. 2002. - Vol. 99.-P. 8078-8083.

121. In vivo differentiation of rat liver oval cells into hepatocytes / R.P. Evarts, P. Nagy, H. Nakatsukasa et al. // Cancer Res. 1989. - Vol. 49. - P. 1541-1547.

122. Intestinal metaplasia as a common option of oval cells in relation to colangiofibrosis in the liver of rats exposed to 2-acetylaminofluorene / M. Tatematusu, T. Kaku, A. Medline, E. Farber // Lab. Invest. 1985. - Vol. 52. -P. 354-362

123. Stimulation of liver regeneration and function of recombinant human hepatocyte grown factor / M. Kaibori, A.N. Kwon, M. Nakagawa et al. // J. Hepatol. 1997. - Vol. 27, № 2. - P. 381-390.

124. Portal branch ligation with a continuous hepatocyte growth factor supply makes extensive hepatectomy possible in cirrhotic rats / T. Kaido, A. Yoshikawa, S. Seto, S. Yamaoka et al. // Hepatology. 1998. - Vol. 28, № 3. - P. 756-760.

125. Kanta, J. Regenerative ability of hepatocytes is inhibited in early stages of liver fibrosis / J. Kanta, A. Chlumska // Physiol-Res. 1991. - Vol. 40, № 4. - P. 453438.

126. Lübbe, J. Telomerase / J. Lübbe H., Nakazawa, G. Burg // Hautarzt. 1997. -Bd. 48, № 9. - S. 615-21.

127. Marrow stromal cells form guiding strands in the injured spinal cord and promote recovery / C. Hofstetter, E. Schwarz, D. Hess et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2002. - Vol. 99, № 4. - P. 2199-2204.

128. Effects of sho-saiko-to extract on fibrosis and regeneration of the liver in rats / M. Miyamura, M. Ono, S. Kyotani, Y. Nishioka // J. Pharm. Pharmacol. 1998. -Vol. 50, № l.-P. 97-105.

129. Muller, C. The hepatitis alphabet — Hepatitis A-G and TTV / C. Muller // Wien Klin. Wochenschr. 1999. - Bd. 111, N 12. - S. 461-8.

130. Multi-organ, multi-lineage engraftment by a single bone marrow-derived stem cell / D.S. Krause, N.D. Theise, MJ. Collector et al. // Cell. 2001. - Vol. 105.-P. 369-377.

131. Effect of (+) cyanidanol-3 on experimental liver cirrhosis induced by carbon tetrachloride / E. Munoz-Torres, M.M. Abad-Hernandez, A. Lopez-Bravo, M.J. Alonso-Martin et al. // An. Med. Interna. 1989. - Vol. 6, № 4. - P. 189-191.

132. Muscle regeneration by bone marrow-derived myogenic progenitors / G. Ferrari, G. Cusella-de Angels, M. Coletta, F. Mavilio // Science. 1998. - Vol. 279.-P. 1528-1530.

133. News and Views, new hepatitis virus discovered // Lab. Med. 1999. - Vol. 30. -P. 703.

134. Oval cell differentiation into hepatocytes in the acetylaminouorene-treated regenerating rat liver / M. Golding et al. // Hepatol. 1995. - Vol. 22. - Vol. 1243-1253.

135. Pathogenesis of hepatitis B and C-induced hepatocellular carcinoma / R. Idilman, N. de Maria, A. Colantoni, D.H. van Theil // J. Viral. Hep. 1998. -Vol. 5.-P. 285-99.

136. Proliferation and hepatic differentiation of adult-derived progenitor cells / J. Wang, J.B. Clark, G.S. Rhee et al. // Cells Tissues Organs. 2003. - Vol. 173, №4.-P. 193-203.

137. Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo / E. Lagasse, H. Connors, M. Al Ghalimg et al. // Nat. Med. 2000. - Vol. 6. - P. 1229-1234.

138. Rasgoti, S. Effect of carbon tetrachloride on rat liver, following parathyroidectomy: histopathological observations / S. Rasgoti // Indian J. Exp. Biol. 1997. - Vol. 35, № 5. - P. 443-447.

139. Regeneration of ischemic cardiac muscle and vascular endothelium by adult stem cells / K. Jackson, S. Majka, H. Wang et al. // J. Clin. Invest. 2001. -Vol. 107.-P. 1395-1402.

140. Robinson, W.S. Hepatitis B virus and hepatocellular carcinoma / W.S. Robinson // Microbes and Malignancy. Infection as a Cause of Human Cancers / ed. J. Parsonnet. N. Y.: Oxford University Press, 1999. - P. 232-66.

141. Role of periductal and ductular epithelial cells of the adult rat pancreas in pancreatic hepatocyte lineage / M.S. Rao et al. // Am. J. Pathol. 1989. - Vol. 134.-P. 1069-1086.

142. Ser-249 mutations in plasma DNA of patients with hepatocarcinoma from the Gambia / G.D. Kirk, A.-M. Camus-Randon, M. Mendy et al. // J. Natl. Cancer Inst. 2000. - Vol. 92. - P. 148-53.

143. Seshi, B. Human Bone Marrow Stromal Cell: Coexpression of Markers Specific for Multiple Mesenchymal Cell Lineages / B. Seshi, S. Kumar, D. Sellers // Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2000. - Vol. 26, № 3. - P. 234-246.

144. Skeletal myogenic potential of human and mouse neural stem cells / R. Galli, U. Borello, A. Gritti et al. // Nat. Neurosci. 2000. - Vol. 3, № 10. - P. 986991.

145. Slack, J.M. Stem cells in epithelial tissues / J.M. Slack // Science. 2000. -Vol. 287.-P. 1431-1433.

146. Stable fetal cardiomyocyte grafts in the hearts of dystrophic mice and dogs / G.Y. Koh, M.H. Soonpaa, M.G. Klug et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 96.-P. 2034-2042.

147. Stem cell therapy of the liver—fusion or fiction? / M.H. Dahlke, F.C. Popp, S. Larsen et al. // Liver Transpl. 2004. - Vol. 10, № 4. - P. 471-9.

148. The bone marrow: a reserve of stem cells able to repair various tissues? / M. Cavazzana-Calvo, C. Lagresle, I. Andre-Schmutz, S. Hacein-Bey-Abina // Ann. Biol. Clin. (Paris). 2004. - Vol. 62, № 2. - P. 131-8.

149. The canals of Hering and hepatic stem cells in humans / N.D. Theise et al. // Hepatology. 1999. - Vol. 30. - P. 1425-1433.

150. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow / E. Mezey, K.J. Chandross, G. Hazta et al. // Science. -2000. Vol. 290. - P. 1779-1782.

151. Vessey, C.J. Biliary epithelium, hepatocytes and oval cells / C.J. Vessey // Rev. Prat. 2000. - Vol. 50, № 19. - P. 2106-11.

152. Vessey, C.J. Hepatic stem cells: a review / C.J. Vessey, P.M. de la Hall // Pathology. 2001. - Vol. 33, № 2. - P. 130-41.