Взаимодействие γ-уреидоацеталей с фенолами: синтез 2-арилпирролидинов, линейных и макроциклических полифенолов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Смолобочкин, Андрей Владимирович

• Смолобочкин, Андрей Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Смолобочкин, Андрей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ АЦЕТАЛИ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА (Литературный обзор)

1.1. Общая схема протекания реакции внутримолекулярной циклизации азотсодержащих карбонильных соединений с образованием производных пирролидина

1.2. Синтез производных пирролидина внутримолекулярной циклизацией

у-аминоацеталей

1.3. Синтез производных пирролидина внутримолекулярной циклизацией

у-амидоацеталей

1.4. Синтез производных пирролидина внутримолекулярной циклизацией

у-карбаматоацеталей

1.5. Синтез производных пирролидин-1-карбоксамидов внутримолекулярной циклизацией замещённых мочевин и тиомочевин

1.6. Синтез производных пирролидина внутримолекулярной циклизацией других азотсодержащих ацеталей и кеталей

1.7. Циклизация азотсодержащих ацеталей с участием внешнего нуклеофильного реагента

ГЛАВА 2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ у-УРЕИДОАЦЕТАЛЕЙ С ФЕНОЛАМИ: СИНТЕЗ

2-АРИЛПИРРОЛИДИНОВ, ЛИНЕЙНЫХ И МАКРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ (Обсуждение результатов)

2.1. Синтез 2-арилпирролидинов взаимодействием фенолов с у-уреидоацеталями, содержащими арильные заместители у атома азота

2.1.1. Взаимодействие производных резорцина с

1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевиной

2.1.2. Взаимодействие производных резорцина с у-уреидоацеталями, содержащими арильные заместители у атома азота

2.1.3. Влияние экспериментальных условий на соотношение образующихся диастереомеров

2.1.4. Расширение круга фенолов вступающих в реакцию с у-уреидоацеталями, содержащими арильные заместители у атома азота

2.2. Взаимодействие фенолов с у-уреидоацеталями, содержащими алифатические заместители у атома азота

2.3. Взаимодействие 1,Г-(1,4-фенилен)бис(3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины) и 1,Г-(гексен-1,6-диил)бис(3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины) с фенолами

2.4. Взаимодействие 2-арилпирролидинов с фенолами в кислой среде

2.4.1. Взаимодействие 2-арилпирролидинов с 2-нафтолом. Синтез дибензоксантенов

2.4.3. Взаимодействие 2-арилпирролидинов с производными резорцина

Синтез диарилбутанов и каликс[4]резорцинов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Физико-химические методы исследования

3.2. Использованные вещества и материалы

3.3. Экспериментальная часть к главе 2

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимодействие γ-уреидоацеталей с фенолами: синтез 2-арилпирролидинов, линейных и макроциклических полифенолов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. 2-Арилпирролидины, .содержащие карбоксамидный заместитель у атома азота, привлекают пристальное внимание исследователей, что видно из большого числа патентов и из непрерывного роста числа публикаций, посвященных различным аспектам химии этих соединений. Большинство подходов к синтезу подобных соединений основано на реакциях внутримолекулярной циклизации с образованием пирролидинового ядра. Однако немногие из них позволяют одновременно с образованием связи С-М формировать связь С-С во втором положепии гетероциклического кольца. Существующие методы синтеза 2-арилпирролидинов требуют использования жестких условий для проведения реакции, токсичных либо дорогостоящих реактивов, таких, как комплексы палладия. К тому же, выход целевых продуктов, как правило, невысок. Замещённые пирролидины обладают биологической активностью и являются базовыми соединениями для синтеза лекарственных веществ: противораковых препаратов, для лечения болезней Альцгеймера и Паркинсона. Таким образом, разработка простого и удобного метода синтеза 2-арилпирролидинов является важной и актуальной задачей.

Целью настоящей работы является синтез производных 2-арилпирролидина, основанный на кислотно-катализируемой реакции фенолов с у-уреидоацеталями и получение на их основе линейных и макроциклнческих полифенолов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

синтез у-уреидоацеталей, содержащих ароматические и алифатические заместители у атома азота;

изучение реакций синтезированных у-уреидоацеталей с различными фенолами в присутствии кислотного катализатора;

• установление структуры продуктов этих реакций комплексом физико-химических методов анализа;

• оптимизация условий реакции, направленная на увеличение выхода целевых соединений; анализ влияния условий реакции (температура, катализатор, растворитель) на диастереомерный результат реакции;

• исследование химических свойств целевых 2-арилпирролидинов.

Научная новизна работы. Впервые проведено исследование реакции конденсации у-уреидоацеталей с различными фенолами. Показано, что продуктами реакции являются производные пирролидина, содержащие арильный заместитель во втором положении

гетероциклического кольца. Впервые синтезированы производные 2-арилпирролидина, имеющие в своём составе карбоксамидные и фенольные фрагменты.

Впервые показано, что на соотношение образующихся диастереомеров 2-ариопирролидинов существенное влияние оказывают условия реакции (растворитель, концентрация реагентов, температура, катализаторы), а также структура исходных ацеталей.

Обнаружено, что реакция 1,Г-(1,4-фенилен)бис(3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины) с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом приводит к образованию новых макроциклических соединений.

Обнаружено, что взаимодействие синтезированных 2-арилпирролидинов с 2-нафтолом и фенолами бензольного ряда в присутствии избытка трифторуксусной кислоты приводит к образованию новых функционализированных дибензоксантенов и диарилбутанов.

Установлено, что взаимодействие полученных 2-арилпирролидинов с резорцином, 2-метилрезорцином и пирогаллолом приводит к образованию новых каликс[4]резорцинов, несущих на нижнем ободе молекулы мочевинные фрагменты.

Практическая значимость заключается в разработке удобного и простого в реализации метода синтеза новых 2-арилпирролидинов на основе кислотно-катализируемой реакции у-уреидоацеталей с различными фенолами. Разработанный метод позволяет получать целевые соединения с высокими выходами, отличается простотой исполнения и доступностью исходных реагентов. Предложен и реализован новый метод получения дибензоксантенов, диарилбутанов и каликс[4]резорцинов, модифицированных мочевинными фрагментами, на основе кислотно-катализируемого раскрытия пирролидинового цикла в 2-нафтилпнрролидин-1-карбоксамидах в присутствии фенолов. В результате проведенных исследований получено 93 новых соединений.

На защиту выносятся:

• синтез новых у-уреидоацеталей, содержащих у атома азота ароматические и алифатические заместители;

разработка оригинального метода синтеза новых 2-арилпирролидинов, содержащих арильный фрагмент во втором положении гетероциклического кольца, основанного на кислотно-катализируемой реакции у-уреидоацеталей с фенолами. Изучение диастереомерного состава 2-арилпирролидинов;

разработка нового метода синтеза дибензоксантенов, модифицированных мочевинными фрагментами, основанного на кислотно-катализируемом раскрытии пирролидинового цикла в пирролидин-1-карбоксамидах в присутствии 2-нафтола. Синтез диарилбутанов и каликс[4]резорцинов раскрытием гетероциклического кольца в пирролидин-1-

карбоксамидах в присутствии многоатомных фенолов.

4

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием целого ряда современных физико-химических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 'Н, 13С, элементного анализа и рентгеноструктурного анализа.

Апробация работы и публикации. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на международной научной школе «Международное сотрудничество в области химии и химической технологии: образование, наука, производство» (Казань, 2013), кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), молодёжной конференции ИОХ РАН (Москва, 2014), Уральском научном форума «Современные проблемы органической химии» в рамках XVII Молодёжной школы-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Энергосбережение инновационные технологии в топливно-энергетическом комплексе" (Казань, 2014).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 15 научных публикациях, в том числе 9 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и б тезисах докладов.

Работа выполнена на кафедре технологии основного органического и нефтехимического синтеза федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский национальный исследовательский технологический университет».

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах, содержит 4 таблицы, 23 рисунка и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка литературы, включающего 125 наименований. В первой главе приведён литературный обзор, в котором рассмотрены методы синтеза замещённых пирролидинов циклизацией азотсодержащих ацеталей и кеталей. Во второй главе представлены результаты собственных исследований реакции конденсации у-уреидоацеталей с различными фенолами, а также результаты исследований некоторых химических свойств синтезированных соединений. Третья глава содержит экспериментальные данные проведённых исследований.

Личный вклад автора. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной

работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает

благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., профессору Бурилову

А.Р. за чуткое руководство и всестороннюю поддержку, с.н.с. лаборатории

Элементоорганического синтеза (ЭОС) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН., к.х.н. Газизову

A.C., принимавшему активное участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной

5

работы; сотрудникам лаборатории Дифракционных методов ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН к.х.н. Д.Б. Криволапову и Ю.К. Ворониной за проведение рентгеноструктурного анализа; коллективу лаборатории спектроскопии ЯМР за помощь в проведении ЯМР-экспериментов. Автор благодарит всех сотрудников лаборатории ЭОС ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь и активное участие при обсуждении работы.

ГЛАВА 1.

АЗОТСОДЕРЖАЩИЕ АЦЕТАЛИ В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛИДИНА

(Литературный обзор)

Пирролидин (тетрагидроииррол, тетраметиленимии) - пятичленное насыщенное гетероциклическое органическое соединение, содержащее в качестве гетероатома азот. Пирролидин и его производные являются важной группой гетероциклических соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности, и представляют особый интерес в качестве базовых соединений для синтеза лекарственных препаратов.

Многие известные алкалоиды, антибиотики и синтетические лекарственные препараты имеют в своем составе пирролидиновый цикл, замещенный у а-атома углерода [1-6]. Имеются данные об использовании подобных производных пирролидина в качестве хиральных катализаторов [7] и органокатализаторов [8-10]. Особое внимание уделяется производным пирролидина, замещённым во втором положении гетероциклического кольца и содержащим карбоксамидный заместитель у атома азота. Соединения, имеющие в своем составе этот фрагмент, были запатентованы в качестве ингибиторов рецепторов сомастатина [11], модуляторов глутаматных рецепторов [12], антагонистов НЗ-рецепторов гистамина [13], противораковых препаратов [14], ингибиторов Р13-киназы [15], препаратов для лечения психических и нейрофизиологических расстройств, таких как болезнь Паркинсона [16] и Альцгеймера [16, 17].

Одним из ключевых моментов в создании новых типов биологически активных соединений является разработка удобных методов их синтеза. Синтезу разнообразных производных пирролидина в литературе уделено значительное внимание в обзорных публикациях [18-21], обобщающих существующие на данный момент подходы к получению этих соединений. Следует также выделить обзорную работу французских авторов, посвященную методам получения производных пирролидина, содержащих связь углерод-углерод во 2 и 5 положениях гетероциклического кольца [22]. Тем не менее, авторами этих публикаций практически не отражено использование карбонильных соединений, функционализированных в у-положенни азотсодержащими группами, в синтезе производных пирролидина.

Поэтому в литературном обзоре мы попытались обобщить данные по получению пирролидина и его производных с использованием в качестве исходных соединений

производных 4-аминобутаналя и 1-аминоалкан-4-онов, уделяя особое внимание синтезу пирролидина, замещённых во втором положении гетероциклического кольца.

1.1. Общая схема протекания реакции внутримолекулярной циклизации азотсодержащих карбонильных соединений с образованием производных пирролидина

В соответствии с литературными данными, циклизацию азотсодержащих карбонильных соединений с образованием производных пирролидина в общем виде можно представить Схемой 1. Согласно этой схеме, первоначально в результате элиминирования молекулы спирта и внутримолекулярной циклизации карбонильного соединения образуется 2-алкокси- либо 2-гидроксипирролидин А. Во многих случаях реакция останавливается на этой стадии. Элиминирование второй молекулы спирта может приводить как к циклическим енаминам и енамидам Г (направление б), так и к иминиевому катиону Б (направление а). Следует отметить, что последнее направление реакции является наиболее распространённым, образование же непредельных гетероциклических соединений встречается лишь в некоторых случаях. Образовавшийся иминиевый катион Б в дальнейшем может быть восстановлен до производных пирролидина Е (направление д). Кроме того, при наличии в молекуле исходного ацеталя фрагмента, способного выступать в качестве нуклеофила, возможно замыкание второго цикла с образованием конденсированных гетероциклических соединений Д (направление г). И наконец, возможно взаимодействие катиона Б с нуклеофильным реагентом, внешним по отношению к молекуле ацеталя, с образованием замещенного пирролидина В (направление в).

Е

Г

о

или

Б

В

ин

А

/

/

Г

д

Схема 1 8

Приведённая схема демонстрирует широкие возможности ацеталей и кеталей, фупкционализированных азотсодержащими фрагментами, в синтезе производных пирролидина. Как следует из схемы, синтез производных пирролидина, содержащих С-С связь во втором положении гетероциклического кольца, может быть осуществлён как с использованием соответствующим образом замещённого исходного карбонильного соединения, так и реализацией направлений (г) и (в), связанных с участием в реакции тех или иных нуклеофильных частиц. При этом только реализация последнего направления не требует предварительной модификации исходных соединений и введения в них необходимых для получения целевых соединений заместителей, а также позволяет в широких пределах варьировать вводимые в пирролидиновый цикл заместители.

1.2. Синтез производных пирролидина внутримолекулярной циклизацией

у-аминоацеталей

Одной из первых публикаций, посвященной реакции циклизации у-аминоацеталей, является работа японских авторов, датированная 1980 г. [23]. Авторами описана циклизация 2-((4,4-диэтоксибутил)амино)-8-этил-5-5-оксо-5,8-дигидропиридо[2,3-с1]пиримидин-б-карбоновой кислоты в спиртовом растворе в присутствии каталитического количества серной кислоты (Схема 2). Основным продуктом этой реакции являлось соответствующее производное 2-алкоксипирролидина 4, при этом наблюдалось образование енамина 5 в качестве побочного продукта. Авторам также удалось получить соответствующий 2-гидроксипирролидин 3 обработкой соединения 4 водным диоксаном.

5 ОН 4: Р=Ме, Е1

Схема 2 9

В работе [24] была исследована внутримолекулярная циклизация аминоацеталя б (Схема 3). Обработка этого соединения соляной кислотой в метаноле с последующим гидрированием и защитой аминогруппы карбоксибензильным фрагментом позволила получить производное пролина 7. Авторам также удалось с высокой энантиоселективностью (88 % ее) и отличной диастереоселективностью (г/г > 30:1) выделить яграяс-диастереоизомер 8 путем обработки соединения 7 с помощью гидроксида лития в НгО/МеОН/ТНР.

ЕЮ2С

HCI, МеОН; 70°С; Pd/C, Н2, МеОН; Et3N, RCI, ТГФ

;; £Н3

OEt

А

i )--C02Et

LiOH, Н20/Ме0Н/ ТГФ (1:1:3), 0-10°С

R

••"""C02Et

Схема 3

Кислотно-катализируемой циклизацией диацеталя 9 с последующим восстановлением цианоборгидридом натрия были синтезированы аналоги алкалоидов растения Erythroxylon coca 10 [25] (Схема 4). Восстановительное метилирование полученного третичного амина 10 никелем Ренея в метаноле позволило авторам [25] получить только левовращающий изомер дипирролидина 11.

^Н. ОВп

Схема 4

Описан также синтез замещённых Р-карболинов 13, 14, проявляющих антивирусную активность, путем циклизации соединения 12 [26] (Схема 5).

к

// >-< I // ГЧ \ //

12 R= Н, ОМе, Вг О'

В работе [27] приведен пример внутримолекулярной циклизации ацеталей 15 в метаноле в присутствии каталитического количества соляной кислоты, приводящей к производным гексагидропирроло[2,1-Ь]оксазола 16 с выходами 49-63 % (Схема 6).

осн.

Аг=РЬ, р-МеОС6Н4

Схема 6

Авторами [28] описано получение двух эпимерных производных гексагидро-1Н-пирролизина 20 и 21 циклизацией аминоацеталя 17, 18 в метаноле в присутствии соляной кислоты. Следует отметить высокий выход целевых соединений, составивший 84 % и 6 %, соответственно. Согласно авторам, образование конечных продуктов протекает через промежуточный иминиевый катион 19 (Схема 7). он

(СНгЬ.0 О -^У

МеОН, НС1_

сн3

"1СН(ОСН3)2 / V-«

20

СН(ОСН3)2

21

Схема 7

Индолизидин и его производные 23 с выходом 88-95 % были получены циклизацией соответствующего аминоацеталя 22 в тетрагидрофуране с использованием в качестве катализатора соляной кислоты [29] (Схема 8). Примечательна высокая диастереоселективность реакции: соотношение диастереомеров составило 20:1.

ТМБ

(СН2)3 ОМе

22

И=РЬ, С6Н13

Схема 8

Циклизация ацеталя 24, катализируемая соляной кислотой, с последующей внутримолекулярной реакцией Манниха приводит к образованию индолизидина 25 [30, 31]. В этом случае авторы также постулируют образование катиона иминия в качестве интермедиата (Схема 9).

я

Н2Ы-(СН2)зСН(ОЕ1)2КК'С=СНСОСН; Н3ССОН2С—С—И-(СН2)3СН(ОЕ1)2

Схема 9

В работах [32, 33] описана каталитическая гидрогенизация производных

тетрагидроизохинолина 26, содержащих ацетальную группу, продуктом которой является

алкалоид 8-(-)-криспин А 27 (Схема 10). В качестве катализатора авторами использовались

Рс1/С, Рс1(ОН)г/С, в качестве восстановителей - водород и цианоборгидрид натрия. МеО^ МеО.

МеО'

МеО

26 п=1,2

27

1.3. Синтез производных пирролидина внутримолекулярной циклизацией

у-амидоацеталей

В работах [34-36] описана циклизация фенилацетамида 28 в присутствии кислотного катализатора (Схема 11). В качестве катализатора были использованы как кислоты Бренстеда (трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, серная и соляная кислоты), так и кислоты Лыоиса (А1С1з и 'ПСЦ). Авторами установлено, что на скорость реакции и выход продукта оказывают неблагоприятное влияние электроноакцепторные заместители в арильном кольце, тогда как алкильные заместители способствует циклизации.

Циклизацией ацеталя 28 в хлороформе в присутствии трифторметансульфоновой кислоты был получен 2-гидроксипирролидин 29. Проведение той же реакции в присутствии каталитического количества трифторуксусной кислоты позволила авторам выделить 2-этоксипирролидин 30 с умеренным выходом. Дальнейшая обработка этих соединений кислотами приводит к образованию производных 1,2,3,1 ОЬ-тетрагидропирроло [2,1-а]изохинолин-5(6Н)-она 32 через промежуточный иминиевый ион 31. Эти же соединения могут быть получены и непосредственно из ацеталя 28 без выделения промежуточных продуктов.

Следует отметить, что обработка соединений 28, 30 концентрированной серной кислотой не приводит к образованию соответствующих лактамов 32. Продуктом реакции в этом случае является соединение 35, образующееся путём взаимодействия катиона 33 с его депротонированной формой 34 (Схема 12). Данные хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) показали, как и следовало ожидать, что продукт 35 представляет собой смесь энантиомеров 1:1 [36].

29 R,=H; R= Н, Cl, МеО, N02

30 R1=Et, R= Н, Cl, МеО, NOz

Схема 11

35

Схема 12

В работе [37] описано взаимодействие ацеталя 36 с бензолом приводящее к диарилбутанам 40 (Схема 13). Следует отметить, что в работах [34-36] описывается циклизация аналогичных ацеталей, приводящая не к диарилбутанам, а производным пирролчдина. Образование диарилбутанов авторы объясняют механизмом, включающим в себя протонирование одной из этоксильных групп в молекуле ацеталя 36 с последующим элиминированием молекулы этанола и образованием карбкатиона, который подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием 2-этоксипирролидина. Затем происходит протонирование второй этоксильной группы и образование ацилиминиевого иона 37. Ион 37 взаимодействует с молекулой бензола с образованием 2-фенилпирролидина 38. На следующем этапе реакции происходит раскрытие первоначально образующегося пирролидинового цикла соединения 38 с формированием нециклического карбониевого иона 39, который реагирует с бензолом с образованием соединения 40. Следует отметить, что для раскрытия пирролидинового цикла требуются жёсткие условия - реакция проводилась при повышенной температуре в присутствии избытка трифторметансульфоновой кислоты.

х--

МН(СН2)зСН(ОЕЦ2

Э^.НН(СН2)3СНРЬ2

с6н6

В работах [38-40] описано образование циклических соединений 42, 43 (Схемы 14, 15) в результате внутримолекулярной реакции с участием амидной и ацетальной групп в присутствии кислот. Авторами исследовано влияние растворителя и кислотности среды на протекание реакции (Схема 14). Установлено, что в смешанном растворителе БгО/ДМСО^б (1:2, масс.) при рН 1.1 образуются гетероциклические соединения 42а,б, находящиеся в равновесии с небольшим количеством исходного ацеталя 41 и продуктом его гидролиза -ациклическим альдегидом. При этом соединение 42а преобладает в реакционной смеси (примерно 80 % мол.). В ОгО равновесие полностью смещается в сторону гетероцикла 426. Авторами было также установлено, что изменение рН существенно влияет на скорость реакции: при рН 2.9 реакция завершалась в течение 3 ч, в течение 2 ч при рН 2.6 и меньше чем за 10 мин при рН 2.0 и рН 1.0. При рН > 3.5, ацеталь достаточно стабилен и не вступает в реакцию в

Схема 14

В работе [38] была исследована кислотно-катализируемая реакция внутримолекулярной циклизации ацеталя 41 в водной среде, продуктами которой также являлись производные пирролидина 42а-в (Схема 15). Следует отметить, что в этом случае соединения 42а-в оставались стабильными в кислых водных растворах в течение более 1 месяца. После испарения воды (в течение 4 недель при температуре 30 °С) был получен продукт 43. Интересно, что в отличие от предыдущих работ [34-36], авторами не наблюдалось образования производных 4-(пирролидин-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-пиррола 44.

Схема 15

Циклизация амидов 45, осуществляемая в хлороформе в присутствии 10 эквивалентов трифторметансульфоновой кислоты, приводит к образованию тетрагидро-дибензопирролоазепин-9-она 47 с выходом 68 % [41] (Схема 16). Авторы считают, что формирование гетероциклического соединения 47 происходит через промежуточное спиросоединение 46, которое подвергается необычному катионному 1,2-фенильному сдвигу. Следует отметить, что хотя катионные 1,2-арил сдвиги на алканах хорошо изучены, сведений о таких перегруппировках в ароматических соединениях очень мало.

СНС13, СР3ЗОэН^

^Ц^^СОМН(СН2)3СН(ОЕ1)2

45

К = Н, Ме

О 47

Схема 16

Конденсированные гетероциклы с мостиковым атомом азота 49 были получены в

работах [42, 43] при воздействии на амиды 48 трифторуксусной кислотой в хлороформе (Схема

17). Соединения 49 при этом были выделены в виде эквимольной смеси диастереомеров с

выходом близким к количественному.

ОМе

ЬВиМегвЮ.

СНС13, СР3С02Н^

48

К = CH3.C7H.13

Схема 17

В работе [44] описан синтез трициклического дипирролоимидазола 51 циклизацией ацеталя 50 осуществляемый в водном ацетоне с использованием в качестве катализатора толуолсульфоновой кислоты с выходом 75 % (Схема 18). Ацеталь 50 был получен по методике, описанной в работе [45], взаимодействием (4,5-дибромпирроло-2-ил)трихлорметилкетона с 4,4-диэтоксибутан-1 -амином.

(СН2)3 ЛЕ1 Т!50Н. ацетон/Н20, " кипячение, 12 ч

0Е1

50

Схема 18

Получение ряда трициклических 58-61 и тетрациклических 62, 63 конденсированных гетероциклов было описано в работе [46] (Схема 19). Исходными соединениями при этом служили амиды с ацетальной группой 52-57, которые подвергаются циклизации в трифторметансульфоновой кислоте с образованием соответствующих гетероциклических соединений. В ходе реакции первоначально образуется 1Ч-ацилиминиевый ион, который затем подвергатся циклизации с образованием производных изоиндолинона по реакции аза-Назарова.

МеО

МеО,

.(СН2)3 ,ОЕ1

52 Я^ОМе, Р}2=ОМе

53 Р?,=Н, В2=ОМе

54 И^ОМе, Я2=Н

55 Я2=Н

58 Н,=ОМе, Р2=ОМе

59 ^=14, Р?2=ОМе

60 Р^ОМе, Р2=Н

61 к,=н, и2=н

ЕЮ

Н I СРзЗОзН,

(СН2)з^ОЕ1

63

Схема 19

Кипячением дипептида 64 в 1,1,1-трихлорэтане в течение двух дней с каталитическим количеством трифторуксусной кислоты авторы работы [47] получили енамин 65 с выходом 70 % (Схема 20). В дальнейшем в три последовательные стадии было осуществлено формирование

18

новой С-С-связи во во 2-ом положении соединения 65. Первоначально обработкой соединения 65 трифторсульфоновой кислотой в присутствии йодида тетрабутиламмония в метиленхлориде получили смесь йодолактамов. Дальнейшая обработка полученной смеси двумя эквивалентами триэтилсилана в кипящем толуоле привела к образованию смеси изомеров 66 и 67. Последующее каталитическое гидрирование изомеров позволило получить желаемый бициклический лактам 68 с хорошим выходом.

О'

66

67

О 68

Схема 20

Метод энантиоселективного синтеза 2-замещенных пирролидинов 70 путем циклизации соответствующих сульфинамидов 69 описан в работе [48]. Реакция проводилась в смеси трифторуксусная кислота:вода (95:5) в присутствии триэтилсилана. Соединения 70 были получены с >99 % энантиомерным избытком (Схема 21).

Н

-К

69

СР3С02Н:Н20 (95:5)

-(СНЖ/ОКг в351Н

ОИ,

N4 70

рь, Вп, СН2СН2Р11, ¡-Рг 1*2= -(СН2)2-, Ме, Е1, -(СН2)3-

Схема 21

Обработкой смесью трифторуксусной кислоты и воды в соотношении 95:5 сульфинамида 71 и последующим восстановлением промежуточного продукта триэтилсиланом с высоким выходом был получен гексагидро-1Н-пирролизин 72, замещённый в первом положении [49] (Схема 22).

OTBS

Схема 22

Производные пирролидина 74 были получены реакцией циклизации сульфонамида 73, содержащего фрагмент 1,3-диоксолана, в присутствии камфорсульфоновой кислоты (CSA) и последующей обработкой промежуточного продукта триметилсилилцианидом, эфиратом трехфтористого бора [50] (Схема 23).

но

1. CSA, МеОН

Ns 2. TMSCN, BF3«OEt2 MeCN, 0°С

Схема 23

Циклизация у-амидоацеталя 75 в муравьиной кислоте при комнатной температуре в течение 21 ч приводит к бициклическим лактамам 77а,б и 79, которые были выделены с выходами 10 %, 70 % и 9 %, соответственно [51]. В работе [52] этот же коллектив учёных получил лактамы 78а,б циклизацией амида 76 с выходом 10 % и 81 %, соответственно (Схема 24).

(СНгЬ/О-. НС0;,Н

И20

75 К^РЬСНгОСНг-

76 ^Н

77 Я2=Н(а), СНО(б), (Ч^РЬСНгОСНг -

78 ^=Н(а), СНО(б),

79 Я^РЬСНгОСНг-

Схема 24

Внутримолекулярной циклизацией соединений 80а и 806 в разбавленной соляной кислоте были получены лактамы 81а, 816 в виде смеси диастереомеров [53]. Обработка соединения 81а 8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (БВи) приводит к отщеплению фрагмента л-толуолсульфоновой кислоты с образованием лактама 82; в тоже время соединения 816 в тех же условиях аналогичного продукта элиминирования не образует (Схема 25).

■ иди в ^^

-14

о

РИМ

80 Р?=Н(а), Ме(б)

О РИ

81 Я=Н(а),Ме(б)

82 Р=Н

Схема 25

В работе [54] описан гидролиз ацеталя 83 в кислой среде при комнатной температуре до альдегида 84, который далее подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием промежуточного у-лактама 85. Последующее элиминирование молекулы воды приводит к образованию непредельного лактама 86 (Схема 26).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смолобочкин, Андрей Владимирович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Brennan, М.В. The good side of nicotine / M. B. Brennan // Chem. Eng. News. - 2000. - V. 78. - P. 23-26.

2. Zhang, Q. Novel bioactive isoquinoline alkaloids from Carduus crispus / Q. Zhang, G. Tu, Y. Zhao, T. Cheng // Tetrahedron. - 2002. - V. 58. - P. 6795-6798.

3. Kam, T.-S. Alkaloids from Kopsia griffithii / T.-S. Каш, K.-M. Sim // Phytochemistry. - 1998. - V. 47.-P. 145-147.

4. Garvey, D.S. Ligands for Brain Cholinergic Channel Receptors: Synthesis and in Vitro Characterization of Novel Isoxazoles and Isothiazoles as Bioisosteric Replacements for the Pyridine Ring in Nicotine / D.S. Garvey, J.T. Wasicak, R.L. Elliott, S.A. Lebold, A.-M. Hettinger, G. M. Carrera, N.-H. Lin, Y. He, M.W. Holladay, D.J. Anderson, E.D. Cadman, J.L. Raskiewicz, J.P. Sullivan, S.P. Arneric // J. Med. Chem. - 1994. - V. 37. - P. 4455-4463.

5. Cosford, N.D.P. (S)-(-)-5-Ethynyl-3-(l-methyl-2-pyrroli- dinyl)pyridine Maleate (SIB-1508Y): A Novel Anti-Parkinsonian Agent with Selectivity for Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors / N.D.P. Cosford, L. Bleicher, A. Herbaut, J.S. McCallum, J.-M. Vernier, H. Dawson, J.P. Whitten, P. Adams, L. Chavez-Noriega, L. D. Correa, J.H. Crona, L.S. Mahaffy, F. Menzaghi, T.S. Rao, R. Reid, A.I. Sacaan, E. Santori, K.A. Stauderman, K. Whelan, G.K. Lloyd, I.A. McDonald // J. Med. Chem. -1996.-V. 39.-P. 3235-3237.

6. Manfre, F. Enantiospecific synthesis and absolute configuration of (+)-RP 66803 a new non-peptide CCK antagonist / F. Manfre, J. P. Pulicani // Tetrahedron: Asymmetry. - 1994. - V. 5. - P. 235-238.

7. Choi, Y.II. Copper-catalyzed conjugate addition on macrocyclic, cyclic, and acyclic enones with a chiral phosphoramidite ligand having a C2-symmetric amine moiety / Y.H. Choi, J.Y. Choi, H.Y. Yang, Y.H. Him // Tetrahedron: Asymmetry. - 2002. - V. 13. - P. 801-804.

8. Reisman, S. E. Enantioselective Thiourea-Catalyzed Additions to Oxocarbenium Ions / S. E. Reisman, A. G. Doyle, E. N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. - 2008. - V. 130. - P. 7198-7199.

9. Peterson E. A. Enantioselective, Thiourea-Catalyzed Intermolecular Addition of Indoles to Cyclic N-Acyl Iminium Ions / E. A. Peterson, E. N. Jacobsen // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. - 2009. - V. 48. -P. 6328-6331.

10. Knowles, R.R. Enantioselective Thiourea-Catalyzed Cationic Polycyclizations / R.R. Knowles, S. Lin, E.N. Jacobsen // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V. 132. - P. 5030-5032.

11. Pat. 2004046107 US, IPC C07D417/12; C07D405/12; C07D403/12; A61P3/10; C07D405/14; C07D495/04; C07D401/14; C07D209/42; C07D209/20; A61P3/04; C07D401/12; C07D417/14. Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists / H. Abe, S. Matsunaga, S. Takekawa, M.

Watanabe; Applicant Takeda Pharmaceutical Company Limited Intellectual Property Depart ment; 5.10.2006.-205 p.

12. Pat. 2000006156 US, IPC C07C233/47; A61K31/192; A61K31/4433; A61K31/5377; A61P25/24; A61K31/18; A61K31/165; A61P25/00; A61K31/4436; C07C233/18; A61K31/17; C07D333/20; A61K31/381; C07C275/28; C07D409/12; C07D333/40; A61P43/00; A61K31/27; C07C255/58; C07C271/22; A61K31/4025; C07D333/24; C07D413/12; A61K31/422; C07C271/14; C07C255/60; C07C271/20; C07C311/05; A61K31/277; C07C275/24; C07C233/13. Amide, carbamate and urea derivatives / M.B. Arnold, D.M. Bender, T.J. Bleisch, P.L. Ornstein, H. Zarrinmayeh, D.M. Zimmerman D.M.; Applicant Eli Lilly and Company; 20.05.2004. - 37 p.

13. Pat. 2005058837 US, IPC C07D405/14; C07D409/12; C07D403/12; C07D417/12; C07D401/12; C07D401/04; C07D413/12; C07D471/04; C07D401/14; C07D223/16; C07D403/14; C07D405/12. Benzazepine derivatives as histamine H3 antagonists / N. Bailey, M. J. Bamford, D. K. Dean, P.L. Pickering, D.M. Wilson, J. Witherington; Applicant Glaxosmithkline Corporate Intellectual Property; 15.03.2007.-68 p.

14. Pat. 2444403 US, IPC C07D487/04; A61K31/5025; A61P29/00. Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K / D. Taniyama, K. Kano, K. Okamoto; Applicant Shionogi & Co., LTD; 5.05.2011.- 99 p.

15. Pat. 8173647 US, IPC C07D413/14; A61K31/5377. PI-3 kinase inhibitors and methods of their use / Z.-J. Ni, S. Pecchi, M. Burger, W. Han, A. Smith, G. Atallah, S. Bartulus, K. Fraizer, J. Verhagen, Y. Zhang, E. Iwanowicz, T. Iiendrickson, M. Knapp, H. Merritt, C. Voliva, M. Wiesmann, D.M. Legrand, I. Bruce, J.Dale, J. Lan, B. Levine, A. Costales, J. Liu, T. Pick, D. Menezes; Applicant Z.-J. Ni, S. Pecchi, M. Burger, W. Han, A. Smith, G. Atallah, S. Bartulus, K. Fraizer, J. Verhagen, Y. Zhang, E. Iwanowicz, T. Hendrickson, M. Knapp, II. Merritt, C. Voliva, M. Wiesmann, D.M. Legrand, I. Bruce, J. Dale, J. Lan, B. Levine, A. Costales, J. Liu, T. Pick, D. Menezes; 8.05.2012. - 39 P-

16. Pat. 2006068594 US, IPC A61K31/496; C07D405/14; A61K31/4025; A61P3/10; A61P3/04; C07D401/14; C07D413/14; C07D417/14; C07D401/06; A61K31/4427; A61P25/00; A61K31/4523. Heterocyclic MCHR1 Antogonists and Their Use in Therapy / B. Egner, F. Giordanetto, T. Inghardt; Applicant Pepper Hamilton LLP; 11.12.2008. - 33 p.

17. Pat. 20120178752 US, IPC A61P25/28; C07D277/82; C07D413/10; C07D417/08; C07D413/08; A61P27/06; A61P35/00; A61P9/00; A61K31/496; A61P29/00; A61K31/428; C07D401/12; A61K31/4245; A61P13/12; C07D413/12; A61P9/12; A61K31/5377; A61K31/437; A6IP 19/02; C07D513/04; A61P9/10; A61P11/06; A61K31/4725; A61P1/00. RHO-kinase inhibitors /

J.D. Ginn, D.R. Marshall, R. Sibley, R.J. Sorcek, E.R.R. Young, Z. Yunlong; Applicant Boehringer Ingelheim International GMBH; 12.07.2012. - 100 p.

18. Mitchinson, A. Saturated nitrogen heterocycles / A. Mitchinson, A. Nadin // J. Chcm. Soc., Perkin Trans. 1. - 2000. - P. 2862-2892.

19. Husinec, S. Chiral catalysts in the stereoselective synthesis of pyrrolidine derivatives via metallo-azomethine ylides / S. Husinec, V. Savic // Tetrahedron: Asymmetry. - 2005. - V. 16. - P. 2047-2061.

20. Han, M.-Y. Recent advances in organocatalytic asymmetric synthesis of polysubstituted pyrrolidines / M.-Y. Han, J.-Y. Jia, W. Wang // Tetrahedron Lett - 2014. - V. 55. - P. 784-794. .

21. Bellina, F. Synthesis and biological activity of pyrrole, pyrroline and pyrrolidine derivatives with two aryl groups on adjacent positions / F. Bellina, R. Rossi // Tetrahedron. - 2006. - V. 62. - P. 72137256.

22. Piehon, M. Synthesis of 2,5-Disubstituted Pyrrolidines / M. Piehon, B. Figadcre // Tetrahedron: Asymmetry. - 1996. - V. 7, N. 4. - P. 927-964.

23. Matsumoto, J. Pyrido[2,3-d]pyrimidine Antibacterial Agents. IV. Synthesis of Metabolites of Piromidic Acid / J. Matsumoto, A. Minamida, Y. Kimura, S. Minami // Chem. Pharm. Bull. - 1980. -V. 28,N. 8.-P. 2531-2536.

24. Han, M.-Y. Organocatalytic Michael Addition of Nitro Esters to a, p-Unsaturated Aldehydes: Towards the Enantioselective Synthesis of trans-3-Substituted Proline Derivatives / M.-Y. Han, Y. Zhang, II.-Z. Wang, W.-K. An, B.-C. Ma, Y. Zhang, W. Wang // Adv. Synth. Catal. - 2012. - V. 354. -P. 2635-2640.

25. Yamauchi, T. Concise Total Synthesis of (-)-Deoxocuscohygrine and (-)-Dihydrocuscohygrine / T. Yamauchi, S. Hagiwara, K. Higashiyama // J. Org. Chem. - 2008. - V. 73. - P. 9784-9787.

26. Rinehart, K.L. Eudistomins A-Q, P-Carbolines from the Antiviral Caribbean Tunicate Eudistoma olivaceum / K.L. Rinehart, Jr.J. Kobayashi, G.C. Harbour, J. Gilmore, M. Mascal, T.G. Holt, L.S. Shield, F. Lafargue // J. Am. Chem. Soc. - 1987. - V. 109. - P. 3378-3387.

27. Higashiyama, K. Diastereoselective Addition of Chiral Imines and 1,3-Oxazolidines with Grignard Reagents; Asymmetric Synthesis of (R)-2-Aril- and (R,R)-2,5-Bis(aryl)pyrrolidines / K. Higashiyama, II. Inoue, H. Takahashi // Tetrahedron. - 1994. - V. 50, N. 4. - P. 1083-1092.

28. Doedens, R.J. Transition-State Geometry of [3,3]-Sigmatropic Rearrangements of Iminium Ions / R.J. Doedens, G.P. Meier, L.E. Overman // J. Org. Chem. - 1988. - V. 53, N. 3. - P. 685-690.

29. Yang, D. A Convergent Stereoselective Synthesis of Quinolizidines and Indolizidines: Chemoselective Coupling of 2-Hydroxymethyl-Substituted Allylic Silanes with Imines / D. Yang, G.C. Micalizio // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - V. 131. - P. 17548-17549.

30. King, F.D. A facile synthesis of quinolizidines and indolizidines / F.D. King // Tetrahedron Lett. -1983. - V. 24, N. 31. - P. 3281-3282.

31. Anderson, J.T. Investigation of 4-piperidinols as novel H3 antagonists / J.T. Anderson, M. Campbell, J. Wang, K.R. Brunden, J.J. Harrington, A. Stricker-Krongrad, J. Song, C. Doucette, S. Murphy, Y.L. Bennani / Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - V. 20. - P. 6246-6249.

32. Amat, M. A General Methodology for the Enantioselective Synthesis of 1-Substituted Tetrahydroisoquinoline Alkaloids / M. Amat, V. Elias, N. Llor, F. Subrizi, E. Molins, J. Bosch // Eur. J. Org. Chem. - 2010. - P. 4017-4026.

33. Louafi, F. Electrochemical Synthesis and Chemistry of Chiral 1-Cyanotetrahydroisoquinolines. An Approach to the Asymmetric Syntheses of the Alkaloid (-)-Crispine A and Its Natural (+)-Antipode / F. Louafi, J. Moreau, S. Shahane, S. Golhen, T. Roisnel, S. Sinbandhit, J.-P. Hurvois // J. Org. Chem. -2011. - V. 76.-P. 9720-9732.

34. King, F.D. A facile three-step synthesis of (±)-crispine A via an acyliminium ion cyclisation / F.D. King // Tetrahedroa - 2007. - V. 63. - P. 2053-2056.

35. King, F.D. A facile synthesis of pyrrolo-(di)-benzazocinones via an intramolecular N-acyliminium ion cyclisation / F.D. King, A.E. Alicv, S. Caddick, D.A. Tocher, D. Courtier-Murias // Org. Biomol. Chem. - 2009. - V. 7. -P. 167-177.

36. King, F.D. An investigation into the electrophilic cyclisation of N-acyl-pyrrolidinium ions: a facile synthesis of pyrrolo-tetrahydroisoquinolones and pyrrolo-benzazepinones / F.D. King, A.E. Aliev, S. Caddick, R.C.B. Copley // Org. Biomol. Chem. - 2009. - V. 7. - P. 3561-3571.

37. King, F.D. Triflic acid-mediated phenylation of N-acylaminoalkyl diethylacetals and N-acyl-2-phenyl cyclic amides / F.D. King, S. Caddick // Org. Biomol. Chem - 2011. - V. 9. - P. 4361-4366.

38. Mazuel, F. Interdiffusion and Self-Cross-Linking in Acetal-Functionalized Latex Films / F. Mazuel, C. Bui, B. Charleux, E. Cabet-Deliry, M.A. Winnik // Macromolecules. - 2004. -V. 37. - P. 6141-6152.

39. Pinschmidt, Jr.R.K. Amide-Blocked Aldehyde-Functional Monomers Synthesis and Chemistry / Jr.R.K. Pinschmidt, W. F. Burgoyne, D.D. Dixon, J.E. Golstein // Soc. Symp. Series. - 1988. - P. 453466.

40. Pinschmidt, Jr.R.K. Amide-Blocked Aldehyde-Functional Monomers Cross-Linkable Substrate-Reactive Copolymers / Jr.R.K. Pinschmidt, W. F. Burgoyne, D.D. Dixon, J.E. Golstein // Soc. Symp. Series. - 1988.-P. 467-478.

41. Wu, L. A facile synthesis of dibenzopyrroloazepinones as tetracyclic allocolchicinoids-an unusual 1,2-phenyl shift I L. Wu, A.E. Aliev, S. Caddick, R.J. Fitzmaurice, D.A. Tocher, F.D. King // Chem. Commun. - 2010. - V. 46. - P. 318-320.

42. Clive, D.L.J. Synthesis of racemic brevioxime / D.L.J. Clive, S. Hisaindee // Chem. Commun. -1999.-P. 2251-2252.

43. Clive, D.L.J. Synthesis of Racemic Brevioxime and Related Model Compounds / D.L.J. Clive, S. Hisaindee // J. Org. Chem. - 2000. - V. 65. - P. 4923-4929.

44. Sosa, A.C.B. Controlling cyclizations of 2-pyrrolecarboxamidoacetals. Facile solvation of b-amido aldehydes and revised structure of synthetic homolongamide / A.C.B. Sosa, K. Yakushijin, D.A. Home // Tetrahedron Lett. - 2000. - V. 41. - P. 4295-4299.

45. Bailey, D.M. Pyrrole Antibacterial Agents. 2. 4,5-Dihalopyrrole-2-carboxylic Acid Derivatives / D.M. Bailey, R.E. Johnson // J. Med. Chem. - 1973. - V. 16. - P. 1300 -1302.

46. Sai, K.K.S. Aza-Nazarov cyclization cascades / K.K.S. Sai, M.J. O'Connor, D.A. Klumpp // Tetrahedron Lett. -2011. - V. 52. - P. 2195-2198.

47. Seide, W. Improved Synthesis of 7,5-Fused Bicyclic Lactams for Use as Peptidomimetics / W. Seide, S.E. Watson // Chem. Commun. - 2005. - V. 35. - P. 995-1002.

48. Brinner, K.M. A rapid and general method for the asymmetric synthesis of 2-substituted pyrrolidines using tert-butanesulfinamide / K.M. Brinner, J.A. Ellman // Org. Biomol. Chem. - 2005. -V. 3,- P. 2109-2113.

49. Hahn, K.N. Synthesis and biological evaluation of cremastrine and an unnatural analogue / K.N. Hahn, O.O. Fadeyi, H.P. Cho, C.W. Lindsley // Tetrahedron Lett - 2012. - V. 53. - P. 3577-3580.

50. Higashi, T. Stereocontrolled Synthesis of (+)-Methoxyphenylkainic Acid and (+)-Phenylkainic Acid / T. Higashi, Y. Isobe, II. Ouchi, H. Suzuki, Y. Okazaki, T. Asakawa, T. Furuta, T. Wakimoto, T. Kan //Org. Lett. -2011.-V. 13, N. 5. - P. 1089-1091.

51. Hart, D.J. Rearrangements of N-acyI-2-azaA-l,5-hexadienes application to syntheses of traechelantnamidine and supinidine / D.J. Hart, T.-K. Yang // Tetrahedron Lett. - 1982. - V. 23, N.27. -P. 2761-2764.

52. Hart, D.J. N-Acyliminium Ion Rearrangements: Generalities and Application to the Synthesis of Pyrrolidine Alkaloids / D.J. Hart, T.-K. Yang // J. Org. Chem. - 1985. - V. 50, N. 2. - P. 235-242.

53. Bonete, P. Lithiated 3-Tosylpropanal and 4-Tosyl-2-butanone Dimethyl Acetals as (i-Acylvinyl Anion Equivalents for the Synthesis of Unsaturated 1,4-Dicarbonyl Compounds and a,P -Butenolides / P. Bonete, C. Najera // Tetrahedron. - 1995. - V. 51, N. 9. - P. 2763-2776.

54. Butora, G. 4-Amino-2-alkyl-butyramides as small molecule CCR2 antagonists with favorable pharmacokinetic properties / G. Butora, G.J. Morriello, S. Kothandaraman, D. Guiadeen, A. Pasternak, W.H. Parsons, M. MacCoss, P.P. Vicario, M.A. Cascieri, L. Yang // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. -V. 16.-P. 4715-4722.

55. Cayley, A.N. Deacetalisation-bicyclisation routes to novel polycyelic heteroeycles using stannous chloride dihydrate / A.N. Cayley, R.J. Cox, C. Menard-Moyon, J.P. Schmidta, R.J.K. Taylor // Tetrahedron Lett. - 2007. - V. 48. - P. 6556-6560.

56. Quibell, M. Synthesis of Azapeptides by the Fmoc/tert-Butyl/Polyamide Technique / M. Quibell, W.G. Turnell, T. Johnson // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1993. - P. 2843-2849.

57. Luna, A. Microbial Baeyer-Villiger oxidation applied to the synthesis of the N-protected (1R, 5R)-Geisman-Waiss lactone / A. Luna, M.-C. Gutierrez, R. Furstoss, V. Alphand // Tetrahedron: Asymmetry. - 2005. - V. 16. - P. 2521-2524.

58. Fink, M.J. Extensive substrate profiling of cyclopentadecanone monooxygenase as Baeyer-Villiger biocatalyst reveals novel regiodivergent oxidations / M.J. Fink, T.C. Fischer, F. Rudroff, H. Dudek, M.W. Fraaije, M.D. Mihovilovic // J. Mol. Catal. B: Etizym. - 2011. - V. 73. - P. 9-16.

59. Sanchez, I.H. Total Synthesis of Racemic Lycoramine / I.H. Sanchez, J.J. Soria, F.J. Lopez, M.I. Larraza, H.J. Flores // J. Org. Chem. - 1984. - V. 49. - P. 157-163.

60. Veerman, J.J.N. A Novel Acid Stable/Base Labile Carbamate Linker for N-Acyliminium Ion Reactions on Solid Support / J.J.N. Veerman, F.P.J.T. Rutjes, J.H. Maarseveen, II. Hiemstra / Tetrahedron Lett. - 1999. - V. 40. - P. 6079-6082.

61. Maarseveen, J.H. Development and application of allyl, 2-sulfonylethyl and 2-thioethyl carbamate linkers for solid phase N-acyliminium ion chemistry / J.H. Maarseveen, W.J.N. Meester, J.J.N. Veerman, C.G. Kruse, P.Ii.H. Ilermkens, F.P.J.T. Rutjes, II. Hiemstra // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-2001.-P. 994-1001.

62. Stragies, R. Enantioselective Synthesis of Tetraponerines by Pd- and Ru-Catalyzed Domino Reactions / R. Stragies, S. Blechert // J. Am. Chem. Soc. - 2000. - V. 122, N. 40. - P. 9584-9591.

63. Cordova, A. Concise Catalytic Asymmetric Total Synthesis of Biologically Active Tropane Alkaloids / A. Cordova, S. Lin, A. Tseggai // Adv. Synth. Catal. - 2012. - V. 354. - P. 1363-1372.

64. Overman, L.E. Synthesis of polycyclic guanidines by cyclocondensation reactions of N-amidinyliminium ions /L. E. Overman, J.P. Wolfe // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 3167-3175.

65. Avetisyan, S.A. Cyclization of 4-ureidobutanoic acids in acetic anhydride / S.A. Avetisyan, S.L. Korachov, L.V. Azaryan, A.A. Karapetyan, Y.T. Struchkov // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1995. № 1,-P. 33-38.

66. Avetisyan, S.A. Synthesis and psychotropic activity of new 2-pyrrolidone derivatives / S.A. Avetisyan, S.L. Kocharov, L.V. Azaryan, I.A. Dzhagatspanyan, G.G. Melikyan // Pharm. Chem. J. -1998.-V. 32,N.2.-P. 55-58.

67. Marquez, V.E. 1,3-Diazepinoncs. 2. The Correct Structure of Squamolone as l-Carbamoyl-2-pyrrolidinone and Synthesis of Authentic Perhydro-l,3-diazepine-2,4-dione / V.E. Marquez, J.A. Kelley, J.S. Driscoll // J. Org. Chem. - 1980. - V. 45, N. 26. - P. 5308-5312.

68. Russell, R.K. Thiophene systems. 11. The synthesis of novel thieno[4,3,2-de] tricyclic ring systems / R.K. Russell, R.A. Rampulla, C. E. Nievelt, D.H. Klaubert // J. Heterocycl. Chem. - 1990. - V. 27. -P. 1761-1770.

69. Cherbuliez, E. Recherches sur la formation et la transformation des esters LXVIII) Note sur la scission des acides co-(N-phenylthiocarbamylamino) - alcoyl-sulfuriques a divers pH / E. Cherbuliez, H. Jindra, J. Rabinowitz// Helv. Chim. Acta. - 1966. - V. 49. - P. 1951-1955.

70. Baldwin, J.E. y-Lactam Analogues of Penicillanic and Carbapeniciilanic Acids / J.E. Baldwin, M.F. Chan, G. Gallacher, P. Monk, K. Prout// J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1983. - P. 250-252.

71. Ito, T. Enantioselective Synthesis of Angularly Substituted 1-Azabicyclic Ring Systems: Dynamic Kinetic Resolution Using Aza-Cope Rearrangements / T. Ito, L.E. Overman, J. Wang // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - V. 132. - P. 3272-3273.

72. Reimann, E. Angularly Substituted Octahydroindoles, Decahydroquinolines, Octahydropyrindines, and Octahydrocyclopenta[b]pyrroles by Bruylants Reaction / E. Reimann, C. Ettmayr, K. Polborn // Monatsh. Chem. - 2004. - V. 135. - P. 557-579.

73. Juma, B. Efficient synthesis of 2,6-dioxo-l,2,3,4,5,6-hexahydroindoles based on the synthesis and reactions of (2,4-dioxocyclohex-l-yl)acetic acid derivatives / B. Juma, M. Adeel, A. Villinger, P. Langer // Tetrahedron Lett. - 2008. - V. 49. - P. 2272-2274.

74. Juma, B. Synthesis of 2,6-Dioxo-l,2,3,4,5,6-hexahydroindoles by Acid-Catalyzed Cyclization of Acetal-Protected (2,4-Dioxocyclohex-l-yl)acetamides and their Transformation into 5,8,9,10-Tetrahydro-6H-indolo[2,l-a]isoquinolin-9-ones / B. Juma, M. Adeel, A. Villinger, H. Reinke, A. Spannenberg, C. Fischer, P. Langer//Adv. Synth. Catal. - 2009. - V. 351. - P. 1073-1079.

75. Kano, T. Stereoselective synthesis of cyclic amino acids via asymmetric phase-transfer catalytic alkylation / T. Kano, T. Kumano, R. Sakamoto, K. Maruoka // Org. Biomol. Chem. - 2013. - V. 11.-P. 271-278.

76. Thomas, E.W. Synthesis of Indolizinones and a Pyridoazepinone: A New Method for the Annulation of Pyridinones / E.W. Thomas // J. Org. Chem. - 1986. - V. 51. - P. 2184-2191.

77. Ewing, D.F. Asymmetric synthesis of novel isoindolines: azasaccharide mimics as potential enzyme inhibitors / D.F. Ewing, C. Lcn, G. Mackenzie, J.P. Petit, G. Ronco, P. Villa // J. Pharm. Pharmacol. - 2001. - V. 53. - P. 945-948.

78. Renton, P. 1,5-Disubstituted indole derivatives as selective human neuronal nitric oxide synthase inhibitors / P. Renton, J. Speed, S. Maddaford, S.C. Annedi, J. Ramnauth, S. Rakhit, J. Andrews // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2011. - V. 21. - P. 5301-5304.

79. Roberts, D. Synthesis of Pyrrolo[4,3,2-de]quinolines from 6,7-Dimethoxy-4-methylquinoline. Formal Total Syntheses of Damirones A and B, Batzelline C, Isobatzelline C, Discorhabdin C, and Makaluvamines A-D / D. Roberts, J.A. Joule // J. Org. Chem. - 1997. - V. 62, N. 3. - P. 568-577.

80. Passarella, D. Synthesis and biological evaluation of pyrroloiminoquinone derivatives / D. Passarella, F. Belinghicri, M. Scarpellini, G. Pratesi, F. Zunino, O.M. Gia, L.D. Via, G. Santoroa, B. Danieli // Bioorg. Med. Chem. - 2008. - V. 16. - P. 2431-2438.

81. Yamazaki, N. Nucleophilic Alkylation on Anti-Bredt Iminium Ions. Facile Entry to the Synthesis of 1-Alkylated 2-Azabicyclo[3.3.1]nonanes (Morphans) and 5-Azatricyclo[6.3.1.01,5]dodecane / N. Yamazaki, H. Suzuki, C. Kibayashi // J. Org. Chem. - 1997. - V. 62. - P. 8280-8281.

82. Yamaguchi, R. An Efficient Regio- and Stereoselective Synthesis of (±)-Monomorine I via the Highly Rsgioselective a-Alkynylation of a 1-Acylpyridinium Salt / R. Yamaguchi, E.-I. Hata, T. Matsuki, M. Kawanisi // J. Org. Chem. - 1987. - V. 52. - P. 2096-2098.

83. Guillotcau-Bertin, B. Stereocontrolled Alkylation of Chiral Pyridinium Salt Toward a Short Enantioselective Access to 2-Alkyl- and 2,6-Dialkyl-l,2,5,6-Tetrahydropyridines / B. Guilloteau-Bertin, D. Compere, L. Gil, C. Marazano, B.C. Das // Eur. J. Org. Chem. - 2000. - P. 1391-1399.

84. Roa, L.F. Controlled reduction of 5-alkyl-3-phenyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-oxazolo[3,2-a]pyridin-4-ylium iodide: enantioselective synthesis of (-)-dihydropinidine and (+)-indolizidine 167B / L.F. Roa, D. Gnecco, A. Galindo, J.L. Teran // Tetrahedron: Asymmetry. - 2004. - V. 15. - P. 3393-3395.

85. Wong, Y.-S. A Short Enantioselective Access to 2,3,6-Trialkylpiperidines and 5, 8-Dialkylindolizidines / Y.-S . Wong, D. Gnecco, C. Marazano, A. Chiaroni, C. Riehe, A. Billion, B.C. Das // Tetrahedron. - 1998. - V. 54. - P. 9357-9372.

86. Jäkel, M. Addition of Organometallic Reagents to Chiral N-Methoxylactams: Enantioselective Syntheses of Pyrrolidines and Piperidines / M. Jäkel, J. Qu, T. Schnitzcr, G. Helmchen // Chem. Eur. J. - 2013.-V. 19.-P. 16746-16755.

87. Amat, M. Enantioselective Synthesis of Piperidine, Indolizidine, and Quinolizidine Alkaloids from a Phenylglycinol-Derived 5-Lactam / M. Amat, N. Llor, J. Hidalgo, C. Escolano, J. Bosch // J. Org. Chem. - 2003. - V. 68. - P. 1919-1928.

88. Davis, F.A. Masked Oxo Sulfinimines (N-Sulfinyl Imines) in the Asymmetric Synthesis of Proline and Pipecolic Acid Derivatives / F.A. Davis, H. Zhang, S.H. Lee // Org. Lett. - 2001. - V. 3, N. 5. - P. 759-762.

89. Davis, F.A. Asymmetrie Synthesis of Cyclic r-Amino Phosphonates Using Masked Oxo Sulfinimines (N-Sulfinyl Imines) / F.A. Davis, S.H. Lee, H. Xu // J. Org. Chem. - 2004. - V. 69. - P. 3774-3781.

90. Beddoes, R.L. Synthesis of the Tricyclic Nucleus of the Alkaloid Stemofoline: X-Ray Crystal Structure of (4RS, 5RS, 7SR, 10RS)-10-Butyl-5-hydroxy-l -azatricyclo[5.3.0.04,10]decan-2-on / R.L. Beddoes, M.P.H. Davies, E.J. Thomas //J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1992. - P. 538-540.

91. Petersen, J.S. Synthesis of (±)-a> -Aza[x.y.l]bicycloalkanes by an Intramolecular Mannich Reaction / J.S. Petersen, S. Toteberg-Kaulen, H. Rapoport// J. Org. Chem. - 1984. - V. 49. - P. 2948-2953.

92. Kuehne, M.E. Synthesis and Biological Evaluation of 18-Methoxycoronaridine Congeners. Potential Antiaddiction Agents / M.E. Kuehne, L. He, P.A. Jokiel, C.J. Pace, M.W. Fleck, I.M. Maisonneuve, S.D. Glick, J.M. Bidlack // J. Med. Chem. - 2003. - V. 46. - P. 2716-2730.

93. Kuehne, M.E. Studies in Biomimetic Alkaloid Syntheses. 17. Syntheses of Iboxyphylline and Related Alkaloids / M.E. Kuehne, J.B. Pitner // J. Org. Chem. - 1989. - V. 54, N. 19. - P. 4553-4569.

94. Snider, B.B. Syntheses of Ficuseptine, Juliprosine, and Juliprosopine by Biomimetic Intramolecular Chichibabin Pyridine Syntheses / B.B. Snider, B. J. Neubert // Org. Lett - 2005. - V. 7, N. 13.-P. 2715-2718.

95. Gribble, G.W. A Biomimetic Approach to the Elaeocarpus Alkaloids. Syntheses of (±)-Elaeokanine A, (±)-Elaeokanine C, (±)-Elaeocarpidine, and (±)-Tarennine / G.W. Gribble, F.L. Switzer, R.M. Soll //J. Org. Chem. - 1988. - V. 53, N. 14. - P. 3164-3170.

96. King, F.D. Synthesis of Quinolizidines and lndolizidines via an Intramolecular Mannich Reaction / F.D. King // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. - 1986. - P. 447-453.

97. King, F.D. Substituted Benzamides with Conformationally Restricted Side Chains. 2. Indolizidine Derivatives as Central Dopamine Receptor Antagonists / F.D. King, M.S. Hadley, C.M. McClelland // J. Med. Chem. - 1988.-V. 31, N. 9. - P. 1708-1712.

98. Belyaev, A. Structure-Activity Relationship of Diaryl Phosphonate Esters as Potent Irreversible Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors / A. Belyaev, X. Zhang, K. Augustyns, A.-M. Lambeir, I. Meester, I. Vedernikova, S. Schärpe, A. Haemers // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42, N. 6. - P. 1041-1052.

99. Overman, L.E. Synthesis of Polycyclic Guanidines by Cyclocondensation Reactions of N-Amidinyliminium Ions / L E. Overman, J.P. Wolfe // J. Org. Chem. - 2001. - V. 66. - P. 3167-3175.

100. Shaghafi, M.B. The insulin secretory action of novel polycyclic guanidines: Discovery through open innovation phenotypic screening, and exploration of structure-activity relationships / M.B. Shaghafi, D.G. Barrett, F.S. Willard, L.E. Overman // Bioorg. Med. Chem. Lett - 2014. - V. 24. - P. 1031-1036.

101. Cohen, F. Asymmetric Total Synthesis of Batzelladine D / F. Cohen, L.E. Overman, S.K.L. Sakata // Org. Lett. - 1999. - V. 1,N. 13. - P. 2169-2172.

102. Cohen, F. Evolution of a Strategy for the Synthesis of Structurally Complex Batzelladine Alkaloids. Enantioselective Total Synthesis of the Proposed Structure of Batzelladine F and Structural Revision / F. Cohen, L.E. Overman // J. Am. Chem. Sos. - 2006. - V. 128. - P. 2594-2603.

103. Cohen, F. Enantioselective Total Synthesis of Batzelladine F: Structural Revision and Stereochemical Definition / F. Cohen, L.E. Overman // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - V. 123. - P. 10782-10783.

104. Franklin, A.S. Application of the Tethered Biginelli Reaction for Enantioselective Synthesis of Batzelladine Alkaloids. Absolute Configuration of the Tricyclic Guanidine Portion of Batzelladine В / A.S. Franklin, S. K. Ly, G.H. Mackin, L. E. Overman, A.J. Shaka // J. Org. Chem. - 1999. - V. 64, N. 5.-P. 1512-1519.

105. Burilov, A.R. Reaction of l-(2, 2-dimethoxyethyl)-l-methyl-3-phenylurea with pyrogallol / A.R. Burilov, A.S. Gazizov, M.S. Khakimov, N.I. Kharitonova, M.A. Pudovik, A.I. Konovalov // Russian Journal of General Chemistry. - 2008. - V. 78. - P. 2411-2412.

106. Gazizov, A.S. New method of synthesis of 2-arylpyrrolidines: reaction of resorcinol and its derivatives with y-ureidoacetals / A.S. Gazizov, A.V. Smolobochkin, Y.K. Voronina, A.R. Burilov, M.A. Pudovik / ARKIVOC. - 2014. - V. iv. - P. 319-327.

107. Газизов, A.C. Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-арилмочевин с фенолами. Синтез 2-арилпирролидинов / А.С. Газизов, А.В. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал органической химии. - 2014. - Т. 50, № 12. - С. 1828-1831.

108. Khakimov, M.S. Reaction of Resorcinol and Its Derivatives with Urea Acetals / M.S. Khakimov, A.S. Gazizov, A.R. Burilov, M.A. Pudovik, A.I. Konovalov // Russian Journal of General Chemistry. -2009. - V. 79, N. 6. - P. 1163-1166.

109. Смолобочкин, А.В. Синтез 2-арилпирролидинов на основе 1-(4,4-диэтоксибутил)-3-фенилмочевины / А.В. Смолобочкин, А.С. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 21. - С. 53-54.

110. Газизов, А.С. Взаимодействие 2-нафтола с у-уреидоацеталями. Новый метод синтеза 2-арилпирролидинов / А.С. Газизов, А.В. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // ХГС. -2014,-№5. -С. 769-776.

111. Nate, H. Synthesis of 2-Phenylthiazolidine Derivatives as Cardiotonic Agents. V.l) Modification

of the Thiazolidine Moiety of 2-(Phenylpiperazinylalkoxyphenyl)thiazolidine-3-thio-carboxamides and

the Corresponding Carboxamides / H. Nate, Y. Sekine, K. Oda, К. Aoe , II. Nakao, H. Wada, M.

Takeda, II. Yabana, T. Nagao // Chem. Pharm. Bull. - 1987. - V. 35. - P. 3253-3261.

132

112. Qian, X. Synthesis and SAR studies of very potent Imidazopyridine antiprotozoal agents / X. Qian, G.-B. Liang, D. Feng, M. Fisher, T. Crumley, S. Rattray, P.M. Dulski, A. Gurnett, P.S. Leavitt, P.A. Liberator, A.S. Misura, S. Samaras, T. Tamas, D.M. Schmatz, M. Wyvratt, T. Biftu // Bioorg. Med. Chem. Lett - 2006. - V. 16. - P. 2817-2821.

113. Bach, R. a-Arylation of Cyclic Amines by Aryl Transfer in Lithiated Ureas / R. Bach, J. Clayden, U. Hennecke// Synlett - 2009. - V. 3. - P. 421-424.

114. Смолобочкин, A.B. Взаимодействие 1-(4,4-диэтоксибутил)мочевииы с резорцинами. Синтез новых 2-арилпирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, Л.И. Вагапова, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Изв. АН., сер. хим. - 2014. - № 1. - С. 284-285.

115. Смолобочкин, A.B. Синтез у-уреидоацеталей на основе 4,4-диэтоксибутан-1-амина / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17, № 5. - С. 24-26.

116. Sakurai, R. Epimerization of Diastereomeric a-Amino Nitriles to Single Stereoisomers in the Solid State / R. Sakurai, S. Suzuki, J. Hashimoto, M. Baba, O. Itoh, A. Uchida, T. Hattori, S. Miyano, M. Yamaura // Org. Lett - 2004. - V. 6. - P. 2241-2244.

117. Gurale, B.P. Thermal epimerization of inositol 1,3-benzylidene acetals in the molten state

/ B.P. Gurale, S. Krishnaswamy, K. Vanka, M.S. Shashidhar // Tetrahedron. - 2011. - V. 67. - P. 7280-7288.

118. Yokoyama, R. Enantioselective construction of nitrogen-substituted quaternary carbon centers adjacent to the carbonyl group in the cyclohexane ring: first asymmetric synthesis of anesthetic (S)-ketamine with high selectivity / R. Yokoyama, S. Matsumoto, S. Nomura, T. Higaki, T. Yokoyama, S. Kiyooka // Tetrahedron - 2009. - V. 65. - P. 5181-5191.

119. Газизов, A.C. Взаимодействие 2,7-нафталиндиола с у-уреидоацеталями. Синтез 2-арилпирролидинов / A.C. Газизов, A.B. Смолобочкин, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2014. - Т. 84, № 10. - С. 1656-1659.

120. Смолобочкин, A.B. Взаимодействие 1,Г-(гексан-1,6-диил)бис[3-(4,4-диэтоксибутил)мочевины] с производными резорцина. Синтез бисарипирролидинов / A.B. Смолобочкин, A.C. Газизов, А.Р. Бурилов, М.А. Пудовик // Журнал общей химии. - 2015. - Т. 85, №2.-С. 348-350.

121. Gazizov, A.S. Acid-catalyzed ring opening in 2-(2-hydroxynaphthalene-l-yl)-pyrrolidine-l-carboxamides: a pathway to the synthesis of dibenzoxanthenes, diarylmethanes and calixarenes / A.S. Gazizov, A.Y. Smolobochkin, Y.K. Voronina, A.R. Burilov, M.A. Pudovik / Tetrahedron. - 2015. - V. 71.-P. 445-450.

122. Kharasch, M.S. Factors Governing the Instability of a Carbon to Nitrogen Bond. I. The Instability of the Carbon to Nitrogen Bond in Substituted Methyl Amines / M.S. Kharasch, J. Porsche // J. Org. Chem. Soc. - 1934. -V. 1. - P. 1370-1373.

123. Kharasch, M.S. The hydrolytic instability of the carbon-to-carbon bond / M.S. Kharasch, J. Porsche // J. Am. Chem. - 1936. - V. 1. - P. 265-274.

124. Fuson, R.C. The action of grignard reagents on 2-methoxy-l-naphthonitrile / Fuson R.C., Chadwick D.H. // J. Org. Chem. - 1948. - V. 13. - P. 484-488.

125. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд. // M.: Мир, 1976. - 545 с.