Взаимосвязь факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и состояния сосудистой стенки с составом микробиоты кишечника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Каштанова, Дарья Андреевна

• Каштанова, Дарья Андреевна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Каштанова, Дарья Андреевна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современный взгляд на состав микробиоты кишечника

1.2 Состояние сосудистой стенки и микробиота кишечника

1.3. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и микробиота кишечника

1.3.1. Возраст и микробиота кишечника

1.3.2. Пол и микробиота кишечника

1.3.3. Артериальная гипертония и микробиота кишечника

1.3.4. Липидный профиль и микробиота кишечника

1.3.5. Метаболизм глюкозы и микробиота кишечника

1.3.6. Ожирение и микробиота кишечника

1.3.7. Курение и микробиота кишечника

1.4. Системное вялотекущее воспаление и микробиота кишечника

1.4.1. Участие микробиоты кишечника в индукции системного вялотекущего воспаления

1.4.2. Участие микробиоты кишечника в подавлении системного вялотекущего воспаления

1.5. ПИТАНИЕ И МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА

1.5.1. Участие микробиоты кишечника в переваривании углеводов

1.5.2. Участие микробиоты кишечника в переваривании белков

1.5.3. Участие микробиоты кишечника в переваривании жиров

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. ПРЕДВАРИТЕЛЬНОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ И НАБОР ПАЦИЕНТОВ

2.2. Основные методы исследования

2.2.1. Ультразвуковое дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоцефальных артерий

2.2.2. Измерение скорости распространения пульсовой волны

2.2.3. Оценка выраженности хронического воспаления

2.2.4. Оценка характера питания

2.2.5. Анализ микробиоты кишечника

2.2.6. Статистический анализ. Биоинформатическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Общая клиническая характеристика участников исследования

3.2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА СОСТАВА МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.2.1. Кластерный анализ

3.3 ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА И НАЛИЧИЯ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

3.3.1. Артериальная гипертония и микробиота кишечника

3.3.2. Ожирение и микробиота кишечника

3.3.3. Липидный обмен и микробиота кишечника

3.3.4. Углеводный обмен и микробиота кишечника

3.3.5. Возрастной риск, пол и микробиота кишечника

3.3.6. Курение и микробиота кишечника

3.4 ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА И ПИТАНИЯ

3.4.1. Общая характеристика питания участников

3.4.2. Анализ с разделением образцов на кластеры по питанию доноров

3.5 ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА С ХРОНИЧЕСКИМ ВОСПАЛЕНИЕМ

3.6 ВЗАИМОСВЯЗЬ СОСТАВА МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА С СОСТОЯНИЕМ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и состояния сосудистой стенки с составом микробиоты кишечника»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Болезни системы кровообращения неизменно лидируют в структуре смертности как во всем мире, так и в России. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) ассоциированы с возрастом, а ввиду глобального «старения населения» приобретают еще большую значимость для медицины, экономики и общества в целом [1].

Основой развития ССЗ являются возраст-ассоциированные изменения сосудистой стенки. К ним относятся повышение жесткости сосудистой стенки и развитие атеросклероза [2], базовыми маркерами которых являются повышение скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и увеличение толщины комплекса интима-медиа (КИМ). За развитие изменений сосудистой стенки отвечает множество факторов, таких как возраст, пол, генетическая предрасположенность, образ жизни, сопутствующие патологии, ожирение, нарушение обмена липидов и глюкозы, однако матрица взаимодействий всех этих факторов на сегодняшний день не до конца изучена, а этиология до сих пор остается предметом дискуссии.

Важнейшим звеном патогенеза изменений сосудистой стенки является вялотекущее системное воспаление [3]. Степень выраженности атеросклероза и жесткость сосудистой стенки достоверно ассоциированы с такими маркерами хронического воспаления, как высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и другими показателями [4, 5]. Также выявлено, что маркеры воспаления положительно коррелируют с величиной индекса массы тела [6], сама жировая ткань является эндокринным органом, способным секретировать различные биологические пептиды, гормоны, цитокины, в т.ч. и интерлейкины [7]. Считается, что системное вялотекущее воспаление является связующим звеном между метаболическими нарушениями, развитием сахарного диабета второго типа, сердечно-сосудистыми заболеваниями и другими возраст-ассоциированными нарушениями [8].

Одной из причин развития системного воспаления являются изменения качественного и количественного состава микробиоты кишечника - совокупности населяющих кишечник бактерий, число которых сопоставимо с числом клеток организма человека, и генетический материал которых более чем в 150 раз превышает число генов человеческого генома. Изменения микробиоты могут как стимулировать, так и препятствовать развитию хронического системного воспаления. Так, скажем, липополисахарид (ЛПС), входящий в состав наружной мембраны грамотрицательных бактерий, и в физиологических концентрациях в крови необходимый для нормального функционирования иммунной системы, в чрезмерных концентрациях приводит к «метаболической эндотоксемии» и поддерживает вялотекущее воспаление. ЛПС запускает каскад иммунного ответа посредством активации Toll-подобных рецепторов 4-го типа (Toll-like receptors 4, TLR4), представленных в жировой ткани, на мембранах макрофагов, эндотелиальных, тучных клеток, клеток эпителия кишечника, и индуцирует синтез провоспалительных цитокинов. И, таким образом, играет важную роль в развитии воспалительной реакции и изменений сосудистой стенки [9]. В опытах на мышах было показано выраженное прогрессирование атеросклероза при введении им ЛПС [10]. А в недавнем исследовании Karlsson и соавт. было показано наличие взаимосвязи изменений состава микробиоты с неспецифическим воспалением и симптоматическим атеросклеротическим поражением сосудов [11]. С другой стороны, кишечная микробиота может иметь обратное влияние на воспаление, например, короткоцепочные жирные кислоты (КЦЖК), продуцируемые некоторыми бактериями, снижают секрецию провоспалительных цитокинов, подавляют пролиферацию и активность Т-клеток [12, 13].

Несмотря на то, что последние годы благодаря современным технологиям молекулярно-генетического анализа открываются все новые механизмы воздействия микробиоты кишечника на организм человека, работ по данной тематике все еще недостаточно для понимания роли микробиоты в работе организма человека, мало изучена взаимосвязь микробиоты с изменениями

сосудистой стенки, проведено относительно небольшое количество клинических исследований. Современная медицина нуждается в новых концепциях, расширяющих понимание патогенеза ССЗ и других неинфекционных заболеваний, и одной из мишеней воздействия может оказаться именно этот «забытый орган» - микробиота кишечника.

По всему миру исследованы тысячи образцов микробиоты человека. Накоплены большие базы данных, начинается период клинических исследований, распространяется в клинической практике трансплантация микробиоты кишечника [14]. Однако у жителей России, в том числе Москвы и Московской области, состав микробиоты кишечника до сих пор остается малоизученным.

Осмысление роли кишечной микробиоты может иметь большое значение в решении важнейших вопросов медицины. Как оказалось, практически все известные факторы кардиоваскулярного риска в большей или меньшей степени взаимосвязаны с состоянием кишечной микробиоты. Вероятно, состояние микробиоты кишечника играет не последнюю роль в патогенезе ССЗ, и может оказаться мишенью для их профилактики.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить наличие и характер взаимосвязи между факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, состоянием сосудистой стенки и составом микробиоты кишечника у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить состав микробиоты кишечника в зависимости от наличия факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальной гипертензии, нарушений углеводного, липидного обмена, избыточной массы тела и ожирения, курения, возраста и пола);

2. Изучить состав микробиоты кишечника в зависимости от характера питания (калорийности, потребления основных нутриентов, потребления алкоголя);

3. Изучить наличие и характер взаимосвязи состава микробиоты кишечника с маркерами системного вялотекущего воспаления (уровнем высокочувствительного С-реактивного белка и интерлейкина-6);

4. Изучить наличие и характер взаимосвязи состава микробиоты кишечника с состоянием сосудистой стенки (толщиной комплекса интима-медиа и скоростью распространения пульсовой волны).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучался состав микробиоты кишечника относительно здоровых лиц, проживающих на территории Москвы и Московской области. Впервые в России и в числе первых в мире проведен комплексный анализ состава микробиоты кишечника в зависимости от факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, состояния сосудистой стенки и системного вялотекущего воспаления у тщательно отобранной когорты относительно здоровых лиц с учетом характера питания. Было показано, что разнообразие микробиоты кишечника когорты здоровых лиц Московского региона выше, чем в сопоставимых образцах западных исследований. В числе первых обнаружена взаимосвязь состава микробиоты кишечника не только с атеросклерозом, но и с повышением жесткости сосудистой стенки. Найдены взаимосвязи факторов кардиоваскулярного риска, изменений сосудистой стенки, вялотекущего воспаления и большей представленности в микробиоте кишечника оппортунистических патогенов, некоторые из которых в меньшей степени представлены у людей, потребляющих относительно больше крахмальных углеводов. Также обнаружена обратная взаимосвязь амилолитических бактерий с наличием ожирения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Настоящая работа является отражением новых трансляционных подходов в медицине, подтверждает возможность рассмотрения микробиоты кишечника в качестве мишени для коррекции модифицируемых факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, субклинических изменений сосудистой стенки, а также в качестве маркера для диагностики субклинических изменений сосудистой стенки. Помогает разработать принципы индивидуальной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Дополняет и подтверждает результаты, полученные в зарубежных исследованиях, о взаимосвязи условно-патогенных бактерий с факторами сердечно-сосудистого риска, изменениями сосудистой стенки и низким потреблением т.н. «сложных» углеводов. Работа расширяет представление о существующих микробных сообществах, дополняет знания о нормальной микробиоте кишечника человека, предоставляет новые данные для последующих исследований микробиоты в России и мире.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современный взгляд на состав микробиоты кишечника

Стремительное развитие методов молекулярно-генетического анализа существенно расширило представление о филогенетическом составе и функциях микробиоты кишечника. Как правило, для оценки состава микробиоты применяются методы шотган-секвенирования - секвенирования всех последовательностей нуклеотидов - и 16S рРНК секвенирования. Последний является наиболее часто используемым. 16S рРНК - универсальный ген, который представлен у всех бактерий, его последовательность содержит консервативные участки, что позволяет идентифицировать микроорганизмы, то есть отвечать на вопрос - какие бактерии содержатся в составе микробиоты.

В конце 2000-х годов были сформированы крупные научные консорциумы, MetaHIT (Metagenome of Human Intestinal Tract, Евросоюз), созданный для изучения кишечной микробиоты человека, и HMP (Human Microbiome Project, США), целью которого стало изучение всего микробного сообщества, населяющего организм человека. Учеными проекта MetaHIT были выделены 3 энтеротипа или «фекотипа», которые отличались относительно большим содержанием 1) Bacteroides, 2) Prevotella и 3) Ruminococcus [15]. Однако позднее выделение энтеротипов подверглось критике со стороны научного сообщества, поскольку вариаций состава микробиоты оказалось намного больше, и отнести тот или иной образец к одному из энтеротипов зачастую представляется сложным.

Основные представители кишечной микробиоты - это филумы Bacteroidetes и Firmicutes, в меньших пропорциях содержатся представители Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia и Cyanobacteria. Кроме того, в кишечнике присутствуют и археи, в основном - род Methanobrevibacter [16, 17].

1.2 Состояние сосудистой стенки и микробиота кишечника

как показали научные работы, деятельность кишечной микробиоты отражается на организме человека. В свою очередь пищевое поведение, образ жизни, генетические особенности оказывают влияние на состав нашего микробиома. В настоящей работе произведен поиск взаимосвязей микробиоты кишечника с состоянием стенки сосудов, а также с факторами, способствующими развитию возрастных изменений сосудистой стенки.

как известно, основными изменениями сосудистой стенки являются атеросклероз - локальный воспалительный процесс в интиме сосудов, приводящий к образованию атеросклеротических бляшек, и повышение жесткости сосудистой стенки, или артериосклероз - диффузный процесс в медии, сопровождающийся увеличением продукции коллагена и уменьшением количества эластина. Эти процессы тесно связаны между собой. В зависимости от множества факторов, у кого-то они развиваются быстрее, у кого-то медленнее. Исследования последних лет позволяют предположить, что одним из игроков на этой арене является кишечная микробиота, метаболический потенциал которой по насыщенности не уступает, а возможно, и превосходит потенциал организма человека.

так, хроническое воспаление и окислительный стресс - пусковые механизмы изменений сосудистой стенки - фактически напрямую могут стимулироваться продуктами жизнедеятельности бактерий кишечника. Таким образом, микробиота опосредованно влияет на состояние стенки сосудов, однако суть взаимодействий работы микробиоты и сосудистой стенки изучена слабо.

к настоящему моменту работ по изучению взаимосвязи жесткости сосудистой стенки и состава микробиоты практически нет, возможно, это связано с тем, что жесткости сосудов придается меньшее значение, нежели атеросклеротическим изменениям, связь с микробиотой которых все чаще обсуждается в научных публикациях. И, говоря о механизмах связи состояния микробиоты с патологией сосудов, нельзя не выделить ТМАО - триметиламин-К

оксид. Триметиламин (ТМА) ферментируется бактериями кишечника из таких веществ, как холин (витамин В4), фосфатидилхолин (ФХ), бетаин и L-карнитин, в дальнейшем ТМА всасывается в кровь, транспортируется в печень и окисляется 3 флавин-содержащей монооксигеназой (FMO3) до ТМАО. Продукты метаболизма ТМАО в основном выводятся с мочой. Часть ТМАО преобразуется в диметиламин (ДМА) и триметиламин микроорганизмами кишечника (в основном в толстой кишке). ДМА также реабсорбируется из кишечника и выводится из организма через мочевыводящие пути [18].

Связь потребления фосфатидилхолина и образования ТМАО, а также прямую корреляцию этих соединений с повышенным риском атерогенеза, на мышах показали в своей работе Wang и соавт. Было описано, что преобразование фосфатидилхолина в ТМАО происходит по схеме: ФХ ^ холин ^ TMA ^ TMAO [19]. Прием антибиотиков, как было показано в последующем эксперименте тех же авторов, снижает уровни ТМАО в крови и моче, что подтверждается и другими исследователями [20].

Несколько масштабных работ показали, что уровень холина в плазме повышен у пациентов с ССЗ, и находится в прямой корреляционной зависимости с риском острого коронарного синдрома [21]. С атеросклерозом сонных артерий связывают регулярное потребление большого количества яичного желтка [22]. А в недавнем исследовании повышение ТМАО в сочетании с высокими уровнями холина и бетаина в плазме оказалось ассоциировано с 1,9 и 1,4-кратным повышением риска наступления острых кардиоваскулярных событий соответственно [23]. Повышение ТМАО оказалось предиктором развития кардиоваскулярных событий, причем как в группах высокого кардиоваскулярного риска, так и с меньшим числом факторов риска [24]. С другой стороны, есть и работы, опровергающие данную теорию и связь ТМАО с атерогенезом или острым коронарным синдромом и даже доказывающие обратное [25, 26].

Потребление L-карнитина (в составе продуктов питания) также ведет к образованию ТМАО посредством ферментации микробиотой кишечника, высокий уровень карнитина ассоциирован с развитием ССЗ и наступлением

кардиоваскулярных событий [18]. На животных было показано, что питание богатое карнитином ведет к развитию атеросклероза, а назначение антибиотиков улучшает состояние сосудов. Однако результаты на животных нужно интерпретировать с осторожностью, т.к. дозы карнитина слишком высоки в пересчете на человека, человек не смог бы потребить столько карнитина с пищей, и к тому же мясо является и источником холина, и сложно судить о том, что в большей степени влияет на результат. И, например, по данным мета-анализа 2013 года [27] применение L-карнитина снижает на 27% смертность от всех причин, на 65% предсердные аритмии, на 40% симптомы стенокардии после перенесенного инфаркта миокарда. Также и более ранние исследования говорят о прямом и непрямом кардиопротективном действии L-карнитина и у животных [28, 29]. Таким образом, данная теория все еще остается вопросом для дискуссии.

Применение антибиотиков, пробиотиков, изменение диеты и уменьшение потребления холина и фосфатидилхолина - все это влияет на продукцию ТМАО [24, 30]. Brugere и соавт. показали, что некоторые представители Archaea, например, MethanomassiШcoccus luminyensis, могут препятствовать развитию атеросклероза, блокируя синтез ТМАО. Бактерии ферментируют ТМА до метана в кишечнике, тем самым препятствуют образованию ТМАО в печени. Терапевтическое назначение ферментов, вырабатываемых этими Археями снижает уровень ТМАО [18].

Еще один способ блокировать продукцию ТМАО в печени - воздействие на флавин-содержащую монооксигеназу 3 ^МО3) - фермент, отвечающий за преобразование ТМА в ТМАО. Например, индолы, содержащиеся в брокколи, брюссельской капусте, сельдерее, редисе и других продуктах, ингибируют FMO3. Противовирусные препараты ациклические нуклеозидные фосфонаты также обладают ингибирующим воздействием на активность FMO3 [31]. Гены, ответственные за экспрессию FMO3 обладают полиморфизмом, который обуславливает разные уровни активности этого фермента и, таким образом, различные уровни ТМАО [32]. Хотя есть данные о том, что диета имеет большее

влияние на продукцию FMO3, нежели генетический аппарат, что показали Нагйа1а и соавт. в своем недавнем исследовании [33].

Kuka и соавт. изучали эффекты мельдония - синтетического аналога Y-бутиробетаина, предшественника карнитина, было доказано, что он снижает продукцию ТМАО из ТМА из L-карнитина, но не из холина [34]. Однако и эти данные были поставлены под сомнение недавним исследованием, в котором показано, что Y-бутиробетаин - это один из основных метаболитов, продуцируемый микробиотой из L-карнитина у мышей, и в кишечнике бактериями преобразуется в ТМА и в ТМАО, и повышает риск развития атеросклероза, причем несмотря на структурное сходство Y-бутиробетаина и L-карнитина, употребление в пищу продуктов, богатых этими соединениями стимулирует рост функционально отличных микроорганизмов, способных метаболизировать Y-бутиробетаин или L-карнитин [35].

Помимо широко обсуждаемого влияния ТМАО и роли микробиоты в его образовании, можно выделить множество других факторов, посредством которых состав микробиоты кишечника оказывает влияние на развитие изменений сосудистой стенки, к ним можно отнести взаимосвязи с факторами риска ССЗ, некоторые недавно обнаруженные механизмы, например, активация специфических обонятельных рецепторов Olfr78, и конечно, влияние микробиоты на работу иммунной системы. Современное понимание этих взаимодействий изложено далее.

1.3. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и микробиота

кишечника

Немодифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний -возраст и пол, как оказалось, могут в некоторой степени быть ассоциированы с состоянием кишечной микробиоты. Однако к настоящему моменту имеющиеся данные противоречивы.

1.3.1. Возраст и микробиота кишечника

Как известно, частота наступления сердечно-сосудистых событий растет с возрастом. Процесс старения - это отражение взаимодействия множества факторов, включая и хронологический возраст, и продолжительность воздействия других факторов риска увеличивается с возрастом. Однако, сама скорость старения неодинакова среди населения. Возможно, это обуславливает различия в результатах исследований, посвященных изучению микробиоты в разных возрастных группах.

Ранее полагали, что первичное заселение кишечника микроорганизмами происходит после рождения, а первая колонизация кожных покровов - во время прохождения младенца через родовые пути матери. Исследования последних лет показывают, что бактерии присутствуют уже в меконии, амниотической жидкости, плаценте, пуповинной крови [36-38], и формирование микробиоты начинается еще внутриутробно и во многом зависит от питания, состояния здоровья [39, 40], уровня стресса [41] матери. Причем «правильная» внутриутробная колонизация кишечника младенца связана с полноценным дальнейшим развитием и здоровьем ребенка [42]. К 2-3 годам, в зависимости от способа родоразрешения, питания ребенка и других факторов, формируется т.н. «ядро» микробиоты, которое на 60-70% на остается практически неизменным на протяжении всей оставшейся жизни [43]. Микробиота достигает максимального разнообразия к юности после полового созревания [15]. Таким образом, микробиота кишечника - это достаточно устойчивая экосистема. Однако по мере

старения организма изменяется среда ее обитания - пожилые люди часто страдают запорами, многие имеют трудности при пережевывании, глотании пищи, снижается чувствительность рецепторов, в том числе вкусовых и обонятельных, изменяется пищевое поведение и пристрастия. Вместе с тем меняется и состав микробиоты, замедленная эвакуация ведет к повышению уровня эндотоксина, накоплению белков бактерий и их брожению [44]. А как известно, системное вялотекущее воспаление и старение организма тесно связаны, т.н. «inflammaging» (от англ. inflammation - воспаление и aging -старение) [44] является основой развития большинства неинфекционных возраст-ассоциированных заболеваний. Одним из инициаторов воспаления считается кишечная микробиота. Об этом подробнее написано в разделе «1.4. Хроническое вялотекущее воспаление и микробиота кишечника».

Итак, состав микробиоты кишечника может отличаться в различных возрастных группах. По данным некоторых авторов, с возрастом в кишечнике растет число оппортунистических патогенов, что ассоциировано с индукцией системного вялотекущего воспаления, старческой астенией или «хрупкостью», повышается проницаемость слизистой кишечника, снижается синтез короткоцепочечных жирных кислот [45, 46]. Однако старение организма -процесс индивидуальный, многоуровневый и сложный. Например, среди лиц, перешагнувших столетний рубеж, по данным исследования Biagi и соавт. [47], наблюдается тенденция к повышению количества обладающих противовоспалительной активностью Eubacterium limosum (Clostridium кластера XV). Кроме того, считается, что с возрастом снижается разнообразие микробиоты кишечника, а также разнообразие некоторых «полезных» бактерий, например, Bifidobacterium [48]. Есть данные о положительном влиянии потребления пробиотиков в пожилом возрасте: при использовании Bifidobacterium lactis у лиц старшей возрастной группы улучшается активность гранулоцитов, а Lactobacillus pentosus способствует продукции иммуноглобулинов класса А и снижает риск инфекций дыхательных путей [49].

Вероятно, микробиота является одним из факторов, оказывающих влияние на скорость старения организма в целом и на скорость развития возраст-ассоциированных изменений сосудистой стенки в частности.

1.3.2. Пол и микробиота кишечника

Еще один немодифицируемый фактор риска - мужской пол. К настоящему времени крайне мало работ, которые описывали бы различия в микробиоте мужчин и женщин. Стоит отметить, что прицельно этот вопрос практически не изучался, возможно, различия могут быть обнаружены у лиц с разными уровнями половых гормонов и фертильным статусом.

Доказательством этому служит интересный эксперимент Юрковетского и соавт. [50] (США). Исследователи изучали кишечную микробиоту женских и мужских особей мышей до и после пубертатного периода. Разнообразие кишечной микробиоты не отличалось до пубертатного периода, однако после полового созревания оно оказалось большим у особей женского пола. Изменения претерпел и состав кишечной микробиоты, причем у особей мужского пола в большей степени. Далее некоторые из мышей мужского пола были кастрированы, после чего состав их кишечной микробиоты вновь изменился - он стал схож с составом микробиоты особей женского пола. В последствии исследователи пересадили микробиоту от женских особей стерильным мышам, и в постпубертатном периоде кишечная микробиота все равно изменилась в зависимости от пола особи. У мужских особей было больше бактерий родов Porphyromonadaceae (филум Bacteroidetes), Veillonellaceae, Peptococcaceae, Lactobacillaceae, Kineosporiaceae, и Enterobacteriaceae. В недавно опубликованной работе [51] было показано существенное увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, а также рода Lactobacillus после кастрации мышей. Вероятно уровень гормонов оказывает некоторое влияние на кишечную микробиоту.

1.3.3. Артериальная гипертония и микробиота кишечника

Повышение артериального давления (АД) является не только самостоятельным заболеванием, но и самым распространенным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. От артериальной гипертонии страдает более миллиарда людей во всем мире [52]. В данной главе описаны некоторые известные механизмы взаимосвязей АД и микробиоты кишечника.

Молочнокислые бактерии и артериальное давление

Казалось бы, что общего может быть у бактерий и давления, оказываемого кровью на стенки сосудов, однако в последние годы растет число работ, которые доказывают: связь есть. Причем потребление пробиотиков может в некоторой степени снижать цифры АД, что дает почву для размышлений касательно диеты больных гипертензией.

Одним из механизмов снижения АД является синтез из молочных продуктов некоторыми лактобактериями метаболитов, ингибирующих ангиотензин-превращающий фермент. Ими являются трипептиды Ile-Pro-Pro и Val-Pro-Pro и некоторые другие соединения - a- si казокинин-6, a-sl казокинин-5, в-казокинин и дипептид Tyr-Pro [53, 54]. Все эти продукты образуются в кишечнике из казеина - основного белка молочных и молочнокислых продуктов. Но это не единственное условие. Важным является и наличие бактерий именно тех штаммов, которые способны продуцировать эти трипептиды и казокинины. К ним относят Lactobacillus Helveticus, достоверно снижающие АД у больных артериальной гипертонией (АГ) [55]. Йогурт, содержащий эти бактерии, запатентован как средство коррекции эндотелиальной дисфункции, получают его путем ферментации штаммами Lactobacillus helveticus казеина или казеинсодержащего сырья, продукт содержит трипептиды и живые молочнокислые бактерии [56].

Некоторые представители родов Lactobacillus [57] и Lactococcus [58] синтезируют гамма-аминомасляную кислоту, которая оказывает

миорелаксирующее действие на гладкую мускулатуру и снижает АД у пациентов на ранней стадии АГ [59, 60]. Существуют и малоизученные продукты лактобактерий, которым присваивают морфин-подобные и другие свойства [61]. Например, недавно были идентифицированы продуцируемые кефирными бактериями пептиды, обладающие антиоксидантными, ингибирующими ангиотензин-превращающий фермент, иммуномодулирующими и даже антитромботическими свойствами [62].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каштанова, Дарья Андреевна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Global status report on noncommunicable diseases 2014. / World Health Organization.

- Geneva: World Health Organization, 2014. - 280 p. c.

2. Kohn J. C., Lampi M. C., Reinhart-King C. A. Age-related vascular stiffening: causes

and consequences // Front Genet. - 2015. - Vol. 6. - P. 112.

3. Mikhed Y., Daiber A., Steven S. Mitochondrial Oxidative Stress, Mitochondrial DNA

Damage and Their Role in Age-Related Vascular Dysfunction // Int J Mol Sci. - 2015.

- Vol. 16, № 7. - P. 15918-15953.

4. Stone P. A., Kazil J. The relationships between serum C-reactive protein level and risk

and progression of coronary and carotid atherosclerosis // Semin Vasc Surg. - 2014. -Vol. 27, № 3-4. - P. 138-142.

5. Shindo A., Tanemura H., Yata K., Hamada K., Shibata M., Umeda Y., Asakura F.,

Toma N., Sakaida H., Fujisawa T., Taki W., Tomimoto H. Inflammatory biomarkers in atherosclerosis: pentraxin 3 can become a novel marker of plaque vulnerability // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6. - P. e100045.

6. Esser N., Legrand-Poels S., Piette J., Scheen A. J., Paquot N. Inflammation as a link

between obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes // Diabetes Res Clin Pract. -2014. - Vol. 105, № 2. - P. 141-150.

7. Kershaw E. E., Flier J. S. Adipose tissue as an endocrine organ // J Clin Endocrinol

Metab. - 2004. - Vol. 89, № 6. - P. 2548-2556.

8. Calabro P., Yeh E. T. Obesity, inflammation, and vascular disease: the role of the

adipose tissue as an endocrine organ // Subcell Biochem. - 2007. - Vol. 42. - P. 63-91.

9. Cani P. D., Osto M., Geurts L., Everard A. Involvement of gut microbiota in the development of low-grade inflammation and type 2 diabetes associated with obesity // Gut Microbes. - 2012. - Vol. 3, № 4. - P. 279-288.

10. Ostos M. A., Recalde D., Zakin M. M., Scott-Algara D. Implication of natural killer T cells in atherosclerosis development during a LPS-induced chronic inflammation // FEBS Lett. - 2002. - Vol. 519, № 1-3. - P. 23-29.

11. Karlsson F. H., Fak F., Nookaew I., Tremaroli V., Fagerberg B., Petranovic D., Backhed F., Nielsen J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome // Nat Commun. - 2012. - Vol. 3. - P. 1245.

12. Meijer K., de Vos P., Priebe M. G. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: what relevance for health? // Curr Opin Clin Nutr Metab Care. - 2010. - Vol. 13, № 6. - P. 715-721.

13. Vinolo M. A., Rodrigues H. G., Nachbar R. T., Curi R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids // Nutrients. - 2011. - Vol. 3, № 10. - P. 858-876.

14. Cammarota G., Ianiro G., Tilg H., Rajilic-Stojanovic M., Kump P., Satokari R., Sokol H., Arkkila P., Pintus C., Hart A., Segal J., Aloi M., Masucci L., Molinaro A., Scaldaferri F., Gasbarrini G., Lopez-Sanroman A., Link A., de Groot P., de Vos W. M., Hogenauer C., Malfertheiner P., Mattila E., Milosavljevic T., Nieuwdorp M., Sanguinetti M., Simren M., Gasbarrini A., European F. M. T. W. G. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice // Gut. -2017.10.113 6/gutjnl-2016-313017.

15. Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D. R., Fernandes G. R., Tap J., Bruls T., Batto J. M., Bertalan M., Borruel N., Casellas F., Fernandez L., Gautier L., Hansen T., Hattori M., Hayashi T., Kleerebezem M., Kurokawa K., Leclerc M., Levenez F., Manichanh C., Nielsen H. B., Nielsen T., Pons N., Poulain J., Qin J., Sicheritz-Ponten T., Tims S., Torrents D., Ugarte E., Zoetendal E. G., Wang J., Guarner F., Pedersen O., de Vos W. M., Brunak S., Dore J., Meta H. I. T. C., Antolin M., Artiguenave F., Blottiere H. M., Almeida M., Brechot C., Cara C., Chervaux C., Cultrone A., Delorme C., Denariaz G., Dervyn R., Foerstner K. U., Friss C., van de Guchte M., Guedon E., Haimet F., Huber W., van Hylckama-Vlieg J., Jamet A., Juste C., Kaci G., Knol J., Lakhdari O., Layec S., Le Roux K., Maguin E., Merieux

A., Melo Minardi R., M'Rini C., Muller J., Oozeer R., Parkhill J., Renault P., Rescigno M., Sanchez N., Sunagawa S., Torrejon A., Turner K., Vandemeulebrouck G., Varela E., Winogradsky Y., Zeller G., Weissenbach J., Ehrlich S. D., Bork P. Enterotypes of the human gut microbiome // Nature. - 2011. - Vol. 473, № 7346. - P. 174-80.

16. Eckburg P. B., Bik E. M., Bernstein C. N., Purdom E., Dethlefsen L., Sargent M., Gill S. R., Nelson K. E., Relman D. A. Diversity of the human intestinal microbial flora // Science. - 2005. - Vol. 308, № 5728. - P. 1635-1638.

17. Ley R. E., Peterson D. A., Gordon J. I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine // Cell. - 2006. - Vol. 124, № 4. - P. 837848.

18. Brugere J. F., Borrel G., Gaci N., Tottey W., O'Toole P. W., Malpuech-Brugere C. Archaebiotics: proposed therapeutic use of archaea to prevent trimethylaminuria and cardiovascular disease // Gut Microbes. - 2014. - Vol. 5, № 1. - P. 5-10.

19. Wang Z., Klipfell E., Bennett B. J., Koeth R., Levison B. S., Dugar B., Feldstein A. E., Britt E. B., Fu X., Chung Y. M., Wu Y., Schauer P., Smith J. D., Allayee H., Tang W. H., DiDonato J. A., Lusis A. J., Hazen S. L. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. - 2011. - Vol. 472, № 7341. - P. 57-63.

20. Tsikas D., Thum T., Becker T., Pham V. V., Chobanyan K., Mitschke A., Beckmann

B., Gutzki F. M., Bauersachs J., Stichtenoth D. O. Accurate quantification of dimethylamine (DMA) in human urine by gas chromatography-mass spectrometry as pentafluorobenzamide derivative: evaluation of the relationship between DMA and its

precursor asymmetric dimethylarginine (ADMA) in health and disease // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. - 2007. - Vol. 851, № 1-2. - P. 229-239.

21. LeLeiko R. M., Vaccari C. S., Sola S., Merchant N., Nagamia S. H., Thoenes M., Khan B. V. Usefulness of elevations in serum choline and free F2)-isoprostane to predict 30-day cardiovascular outcomes in patients with acute coronary syndrome // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 104, № 5. - P. 638-643.

22. Spence J. D., Jenkins D. J., Davignon J. Egg yolk consumption and carotid plaque // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 224, № 2. - P. 469-473.

23. Wang Z., Tang W. H., Buffa J. A., Fu X., Britt E. B., Koeth R. A., Levison B. S., Fan Y., Wu Y., Hazen S. L. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 14. - P. 904-910.

24. Tang W. H., Wang Z., Levison B. S., Koeth R. A., Britt E. B., Fu X., Wu Y., Hazen S. L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 368, № 17. - P. 1575-1584.

25. Martin J. C., Canlet C., Delplanque B., Agnani G., Lairon D., Gottardi G., Bencharif K., Gripois D., Thaminy A., Paris A. 1H NMR metabonomics can differentiate the early atherogenic effect of dairy products in hyperlipidemic hamsters // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 206, № 1. - P. 127-133.

26. Lewis G. D., Wei R., Liu E., Yang E., Shi X., Martinovic M., Farrell L., Asnani A., Cyrille M., Ramanathan A., Shaham O., Berriz G., Lowry P. A., Palacios I. F., Tasan M., Roth F. P., Min J., Baumgartner C., Keshishian H., Addona T., Mootha V. K., Rosenzweig A., Carr S. A., Fifer M. A., Sabatine M. S., Gerszten R. E. Metabolite profiling of blood from individuals undergoing planned myocardial infarction reveals early markers of myocardial injury // J Clin Invest. - 2008. - Vol. 118, № 10. - P. 3503-3512.

27. DiNicolantonio J. J., Lavie C. J., Fares H., Menezes A. R., O'Keefe J. H. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis // Mayo Clin Proc. - 2013. - Vol. 88, № 6. - P. 544-551.

28. Noland R. C., Koves T. R., Seiler S. E., Lum H., Lust R. M., Ilkayeva O., Stevens R. D., Hegardt F. G., Muoio D. M. Carnitine insufficiency caused by aging and overnutrition compromises mitochondrial performance and metabolic control // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284, № 34. - P. 22840-22852.

29. Muoio D. M., Noland R. C., Kovalik J. P., Seiler S. E., Davies M. N., DeBalsi K. L., Ilkayeva O. R., Stevens R. D., Kheterpal I., Zhang J., Covington J. D., Bajpeyi S., Ravussin E., Kraus W., Koves T. R., Mynatt R. L. Muscle-specific deletion of carnitine acetyltransferase compromises glucose tolerance and metabolic flexibility // Cell Metab. - 2012. - Vol. 15, № 5. - P. 764-777.

30. Martin F. P., Wang Y., Sprenger N., Yap I. K., Lundstedt T., Lek P., Rezzi S., Ramadan Z., van Bladeren P., Fay L. B., Kochhar S., Lindon J. C., Holmes E., Nicholson J. K. Probiotic modulation of symbiotic gut microbial-host metabolic interactions in a humanized microbiome mouse model // Mol Syst Biol. - 2008. - Vol. 4. - P. 157.

31. Matal J., Orsag J., Nekvindova J., Anzenbacherova E., Veinlichova A., Anzenbacher P., Zidek Z., Holy A. Experimental approaches to studies on drug metabolism and drug interactions in man: interaction of acyclic nucleoside phosphonates with human liver cytochromes P450 and flavin-containing monooxygenase 3 // Neuro Endocrinol Lett. - 2006. - Vol. 27 Suppl 2. - P. 27-30.

32. Hisamuddin I. M., Yang V. W. Genetic polymorphisms of human flavin-containing monooxygenase 3: implications for drug metabolism and clinical perspectives // Pharmacogenomics. - 2007. - Vol. 8, № 6. - P. 635-643.

33. Hartiala J., Bennett B. J., Tang W. H., Wang Z., Stewart A. F., Roberts R., McPherson R., Lusis A. J., Hazen S. L., Allayee H., Consortium C. A. Comparative genome-wide association studies in mice and humans for trimethylamine N-oxide, a proatherogenic metabolite of choline and L-carnitine // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34, № 6. - P. 1307-1313.

34. Kuka J., Liepinsh E., Makrecka-Kuka M., Liepins J., Cirule H., Gustina D., Loza E., Zharkova-Malkova O., Grinberga S., Pugovics O., Dambrova M. Suppression of intestinal microbiota-dependent production of pro-atherogenic trimethylamine N-oxide by shifting L-carnitine microbial degradation // Life Sci. - 2014. - Vol. 117, № 2. - P. 84-92.

35. Koeth R. A., Levison B. S., Culley M. K., Buffa J. A., Wang Z., Gregory J. C., Org E., Wu Y., Li L., Smith J. D., Tang W. H., DiDonato J. A., Lusis A. J., Hazen S. L. gamma-Butyrobetaine is a proatherogenic intermediate in gut microbial metabolism of L-carnitine to TMAO // Cell Metab. - 2014. - Vol. 20, № 5. - P. 799-812.

36. Jimenez E., Fernandez L., Marin M. L., Martin R., Odriozola J. M., Nueno-Palop C., Narbad A., Olivares M., Xaus J., Rodriguez J. M. Isolation of commensal bacteria from umbilical cord blood of healthy neonates born by cesarean section // Curr Microbiol. - 2005. - Vol. 51, № 4. - P. 270-274.

37. Moles L., Gomez M., Heilig H., Bustos G., Fuentes S., de Vos W., Fernandez L., Rodriguez J. M., Jimenez E. Bacterial diversity in meconium of preterm neonates and evolution of their fecal microbiota during the first month of life // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, № 6. - P. e66986.

38. Aagaard K., Ma J., Antony K. M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome // Sci Transl Med. - 2014. - Vol. 6, № 237. - P. 237ra65.

39. Canani R. B., Costanzo M. D., Leone L., Bedogni G., Brambilla P., Cianfarani S., Nobili V., Pietrobelli A., Agostoni C. Epigenetic mechanisms elicited by nutrition in early life // Nutr Res Rev. - 2011. - Vol. 24, № 2. - P. 198-205.

40. Almeida Morais C., Oyama L. M., de Oliveira J. L., Carvalho Garcia M., de Rosso V. V., Sousa Mendes Amigo L., do Nascimento C. M., Pisani L. P. Jussara (Euterpe edulis Mart.) supplementation during pregnancy and lactation modulates the gene and protein expression of inflammation biomarkers induced by trans-fatty acids in the colon of offspring // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 2014. - P. e987927.

41. Zijlmans M. A., Korpela K., Riksen-Walraven J. M., de Vos W. M., de Weerth C. Maternal prenatal stress is associated with the infant intestinal microbiota // Psychoneuroendocrinology. - 2015. - Vol. 53. - P. 233-245.

42. Scheepers L. E., Penders J., Mbakwa C. A., Thijs C., Mommers M., Arts I. C. The intestinal microbiota composition and weight development in children: the KOALA Birth Cohort Study // Int J Obes (Lond). - 2015. - Vol. 39, № 1. - P. 16-25.

43. Bergstrom A., Skov T. H., Bahl M. I., Roager H. M., Christensen L. B., Ejlerskov K. T., Molgaard C., Michaelsen K. F., Licht T. R. Establishment of intestinal microbiota during early life: a longitudinal, explorative study of a large cohort of Danish infants // Appl Environ Microbiol. - 2014. - Vol. 80, № 9. - P. 2889-2900.

44. Biagi E., Candela M., Fairweather-Tait S., Franceschi C., Brigidi P. Aging of the human metaorganism: the microbial counterpart // Age (Dordr). - 2012. - Vol. 34, № 1. - P. 247-267.

45. Claesson M. J., Cusack S., O'Sullivan O., Greene-Diniz R., de Weerd H., Flannery E., Marchesi J. R., Falush D., Dinan T., Fitzgerald G., Stanton C., van Sinderen D., O'Connor M., Harnedy N., O'Connor K., Henry C., O'Mahony D., Fitzgerald A. P., Shanahan F., Twomey C., Hill C., Ross R. P., O'Toole P. W. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108 Suppl 1. - P. 4586-4591.

46. Tiihonen K., Tynkkynen S., Ouwehand A., Ahlroos T., Rautonen N. The effect of ageing with and without non-steroidal anti-inflammatory drugs on gastrointestinal microbiology and immunology // Br J Nutr. - 2008. - Vol. 100, № 1. - P. 130-137.

47. Biagi E., Nylund L., Candela M., Ostan R., Bucci L., Pini E., Nikkila J., Monti D., Satokari R., Franceschi C., Brigidi P., De Vos W. Through ageing, and beyond: gut microbiota and inflammatory status in seniors and centenarians // PLoS One. - 2010. -Vol. 5, № 5. - P. e10667.

48. Wang F., Huang G., Cai D., Li D., Liang X., Yu T., Shen P., Su H., Liu J., Gu H., Zhao M., Li Q. Qualitative and Semiquantitative Analysis of Fecal Bifidobacterium Species in Centenarians Living in Bama, Guangxi, China // Curr Microbiol. - 2015. -Vol. 71, № 1. - P. 143-149.

49. Shinkai S., Toba M., Saito T., Sato I., Tsubouchi M., Taira K., Kakumoto K., Inamatsu T., Yoshida H., Fujiwara Y., Fukaya T., Matsumoto T., Tateda K., Yamaguchi K., Kohda N., Kohno S. Immunoprotective effects of oral intake of heat-killed Lactobacillus pentosus strain b240 in elderly adults: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Br J Nutr. - 2013. - Vol. 109, № 10. - P. 1856-65.

50. Yurkovetskiy L., Burrows M., Khan A. A., Graham L., Volchkov P., Becker L., Antonopoulos D., Umesaki Y., Chervonsky A. V. Gender bias in autoimmunity is influenced by microbiota // Immunity. - 2013. - Vol. 39, № 2. - P. 400-412.

51. Harada N., Hanaoka R., Horiuchi H., Kitakaze T., Mitani T., Inui H., Yamaji R. Castration influences intestinal microflora and induces abdominal obesity in high-fat diet-fed mice // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. - P. 23001.

52. Collaboration N. C. D. R. F. Worldwide trends in blood pressure from 1975 to 2015: a pooled analysis of 1479 population-based measurement studies with 19.1 million participants // Lancet. - 2017. - Vol. 389, № 10064. - P. 37-55.

53. Chen Y., Liu W., Xue J., Yang J., Chen X., Shao Y., Kwok L. Y., Bilige M., Mang L., Zhang H. Angiotensin-converting enzyme inhibitory activity of Lactobacillus helveticus strains from traditional fermented dairy foods and antihypertensive effect of fermented milk of strain H9 // J Dairy Sci. - 2014. - Vol. 97, № 11. - P. 6680-6692.

54. Qian B., Xing M., Cui L., Deng Y., Xu Y., Huang M., Zhang S. Antioxidant, antihypertensive, and immunomodulatory activities of peptide fractions from fermented skim milk with Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus LB340 // J Dairy Res. - 2011. - Vol. 78, № 1. - P. 72-79.

55. Jauhiainen T., Vapaatalo H., Poussa T., Kyronpalo S., Rasmussen M., Korpela R. Lactobacillus helveticus fermented milk lowers blood pressure in hypertensive subjects in 24-h ambulatory blood pressure measurement // Am J Hypertens. - 2005. -Vol. 18, № 12 Pt 1. - P. 1600-1605.

56. Jauhiainen T., Korpela R., Roennback M., Vapaatalo H. New use of therapeutically useful peptides // Book New use of therapeutically useful peptides / EditorGoogle Patents, 2007.

57. Cho Y. R., Chang J. Y., Chang H. C. Production of gamma-aminobutyric acid (GABA) by Lactobacillus buchneri isolated from kimchi and its neuroprotective effect on neuronal cells // J Microbiol Biotechnol. - 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 104-149.

58. Mazzoli R., Pessione E., Dufour M., Laroute V., Giuffrida M. G., Giunta C., Cocaign-Bousquet M., Loubiere P. Glutamate-induced metabolic changes in Lactococcus lactis NCDO 2118 during GABA production: combined transcriptomic and proteomic analysis // Amino Acids. - 2010. - Vol. 39, № 3. - P. 727-737.

59. Inoue K., Shirai T., Ochiai H., Kasao M., Hayakawa K., Kimura M., Sansawa H. Blood-pressure-lowering effect of a novel fermented milk containing gamma-

aminobutyric acid (GABA) in mild hypertensives // Eur J Clin Nutr. - 2003. - Vol. 57, № 3. - P. 490-495.

60. Penas E., Diana M., Frias J., Quilez J., Martinez-Villaluenga C. A multistrategic approach in the development of sourdough bread targeted towards blood pressure reduction // Plant Foods Hum Nutr. - 2015. - Vol. 70, № 1. - P. 97-103.

61. Rousseaux C., Thuru X., Gelot A., Barnich N., Neut C., Dubuquoy L., Dubuquoy C., Merour E., Geboes K., Chamaillard M., Ouwehand A., Leyer G., Carcano D., Colombel J. F., Ardid D., Desreumaux P. Lactobacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors // Nat Med. - 2007. -Vol. 13, № 1. - P. 35-37.

62. Ebner J., Asci Arslan A., Fedorova M., Hoffmann R., Kucukcetin A., Pischetsrieder M. Peptide profiling of bovine kefir reveals 236 unique peptides released from caseins during its production by starter culture or kefir grains // J Proteomics. - 2015. - Vol. 117. - P. 41-57.

63. Pluznick J. L., Protzko R. J., Gevorgyan H., Peterlin Z., Sipos A., Han J., Brunet I., Wan L. X., Rey F., Wang T., Firestein S. J., Yanagisawa M., Gordon J. I., Eichmann A., Peti-Peterdi J., Caplan M. J. Olfactory receptor responding to gut microbiota-derived signals plays a role in renin secretion and blood pressure regulation // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110, № 11. - P. 4410-4415.

64. Pluznick J. A novel SCFA receptor, the microbiota, and blood pressure regulation // Gut Microbes. - 2014. - Vol. 5, № 2. - P. 202-207.

65. Chen D., Yang Z., Chen X., Huang Y., Yin B., Guo F., Zhao H., Zhao T., Qu H., Huang J., Wu Y., Gu R. The effect of Lactobacillus rhamnosus hsryfm 1301 on the intestinal microbiota of a hyperlipidemic rat model // BMC Complement Altern Med.

- 2014. - Vol. 14. - P. 386.

66. Lahti L., Salonen A., Kekkonen R. A., Salojarvi J., Jalanka-Tuovinen J., Palva A., Oresic M., de Vos W. M. Associations between the human intestinal microbiota, Lactobacillus rhamnosus GG and serum lipids indicated by integrated analysis of high-throughput profiling data // PeerJ. - 2013. - Vol. 1. - P. e32.

67. London L. E., Kumar A. H., Wall R., Casey P. G., O'Sullivan O., Shanahan F., Hill C., Cotter P. D., Fitzgerald G. F., Ross R. P., Caplice N. M., Stanton C. Exopolysaccharide-producing probiotic Lactobacilli reduce serum cholesterol and modify enteric microbiota in ApoE-deficient mice // J Nutr. - 2014. - Vol. 144, № 12.

- P. 1956-1962.

68. Su B., Liu H., Li J., Sunli Y., Liu B., Liu D., Zhang P., Meng X. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus // J Diabetes. -2014.10.1111/1753-0407.12232.

69. Kiessling G., Schneider J., Jahreis G. Long-term consumption of fermented dairy products over 6 months increases HDL cholesterol // Eur J Clin Nutr. - 2002. - Vol. 56, № 9. - P. 843-849.

70. Rajkumar H., Mahmood N., Kumar M., Varikuti S. R., Challa H. R., Myakala S. P. Effect of probiotic (VSL#3) and omega-3 on lipid profile, insulin sensitivity, inflammatory markers, and gut colonization in overweight adults: a randomized, controlled trial // Mediators Inflamm. - 2014. - Vol. 2014. - P. e348959.

71. Kumar M., Rakesh S., Nagpal R., Hemalatha R., Ramakrishna A., Sudarshan V., Ramagoni R., Shujauddin M., Verma V., Kumar A., Tiwari A., Singh B., Kumar R. Probiotic Lactobacillus rhamnosus GG and Aloe vera gel improve lipid profiles in hypercholesterolemic rats // Nutrition. - 2013. - Vol. 29, № 3. - P. 574-579.

72. Hatakka K., Mutanen M., Holma R., Saxelin M., Korpela R. Lactobacillus rhamnosus LC705 together with Propionibacterium freudenreichii ssp shermanii JS administered in capsules is ineffective in lowering serum lipids // J Am Coll Nutr. - 2008. - Vol. 27, № 4. - P. 441-447.

73. Lewis S. J., Burmeister S. A double-blind placebo-controlled study of the effects of Lactobacillus acidophilus on plasma lipids // Eur J Clin Nutr. - 2005. - Vol. 59, № 6. - P. 776-780.

74. Kumar R., Rajkumar H., Kumar M., Varikuti S. R., Athimamula R., Shujauddin M., Ramagoni R., Kondapalli N. Molecular cloning, characterization and heterologous expression of bile salt hydrolase (Bsh) from Lactobacillus fermentum NCDO394 // Mol Biol Rep. - 2013. - Vol. 40, № 8. - P. 5057-5066.

75. Kumar M., Nagpal R., Kumar R., Hemalatha R., Verma V., Kumar A., Chakraborty C., Singh B., Marotta F., Jain S., Yadav H. Cholesterol-lowering probiotics as potential biotherapeutics for metabolic diseases // Exp Diabetes Res. - 2012. - Vol. 12. - P. e902917.

76. Tsun J. G., Shiu S. W., Wong Y., Yung S., Chan T. M., Tan K. C. Impact of serum amyloid A on cellular cholesterol efflux to serum in type 2 diabetes mellitus // Atherosclerosis. - 2013. - Vol. 231, № 2. - P. 405-140.

77. Саркисова И. А. Ревматоидный артрит как ведущая причина развития вторичного АА-амилоидоза // Клиническая геронтология. - 2009. - Т. 2. - С. 1420.

78. Reigstad C. S., Lunden G. O., Felin J., Backhed F. Regulation of serum amyloid A3 (SAA3) in mouse colonic epithelium and adipose tissue by the intestinal microbiota // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, № 6. - P. e5842.

79. Qin J., Li Y., Cai Z., Li S., Zhu J., Zhang F., Liang S., Zhang W., Guan Y., Shen D., Peng Y., Zhang D., Jie Z., Wu W., Qin Y., Xue W., Li J., Han L., Lu D., Wu P., Dai Y., Sun X., Li Z., Tang A., Zhong S., Li X., Chen W., Xu R., Wang M., Feng Q., Gong M., Yu J., Zhang Y., Zhang M., Hansen T., Sanchez G., Raes J., Falony G.,

Okuda S., Almeida M., LeChatelier E., Renault P., Pons N., Batto J. M., Zhang Z., Chen H., Yang R., Zheng W., Li S., Yang H., Wang J., Ehrlich S. D., Nielsen R., Pedersen O., Kristiansen K., Wang J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes // Nature. - 2012. - Vol. 490, № 7418. - P. 55-60.

80. Karlsson F. H., Tremaroli V., Nookaew I., Bergstrom G., Behre C. J., Fagerberg B., Nielsen J., Backhed F. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control // Nature. - 2013. - Vol. 498, № 7452. - P. 99-103.

81. Ley R. E., Turnbaugh P. J., Klein S., Gordon J. I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity // Nature. - 2006. - Vol. 444, № 7122. - P. 10221023.

82. Turnbaugh P. J., Ley R. E., Mahowald M. A., Magrini V., Mardis E. R., Gordon J. I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest // Nature. - 2006. - Vol. 444, № 7122. - P. 1027-1031.

83. Larsen N., Vogensen F. K., van den Berg F. W., Nielsen D. S., Andreasen A. S., Pedersen B. K., Al-Soud W. A., Sorensen S. J., Hansen L. H., Jakobsen M. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 2. - P. e9085.

84. Fitzgerald K. A., Rowe D. C., Golenbock D. T. Endotoxin recognition and signal transduction by the TLR4/MD2-complex // Microbes Infect. - 2004. - Vol. 6, № 15. -P. 1361-1367.

85. Tarini J., Wolever T. M. The fermentable fibre inulin increases postprandial serum short-chain fatty acids and reduces free-fatty acids and ghrelin in healthy subjects // Appl Physiol Nutr Metab. - 2010. - Vol. 35, № 1. - P. 9-16.

86. Tolhurst G., Heffron H., Lam Y. S., Parker H. E., Habib A. M., Diakogiannaki E., Cameron J., Grosse J., Reimann F., Gribble F. M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2 // Diabetes. - 2012. - Vol. 61, № 2. - P. 364-371.

87. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A., Backhed F., Mithieux G. Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits // Cell. - 2014. - Vol. 156, № 1-2. - P. 84-96.

88. Thomas C., Gioiello A., Noriega L., Strehle A., Oury J., Rizzo G., Macchiarulo A., Yamamoto H., Mataki C., Pruzanski M., Pellicciari R., Auwerx J., Schoonjans K. TGR5-mediated bile acid sensing controls glucose homeostasis // Cell Metab. - 2009. - Vol. 10, № 3. - P. 167-177.

89. Cani P. D., Neyrinck A. M., Fava F., Knauf C., Burcelin R. G., Tuohy K. M., Gibson G. R., Delzenne N. M. Selective increases of bifidobacteria in gut microflora improve high-fat-diet-induced diabetes in mice through a mechanism associated with endotoxaemia // Diabetologia. - 2007. - Vol. 50, № 11. - P. 2374-2383.

90. Muccioli G. G., Naslain D., Backhed F., Reigstad C. S., Lambert D. M., Delzenne N. M., Cani P. D. The endocannabinoid system links gut microbiota to adipogenesis // Mol Syst Biol. - 2010. - Vol. 6. - P. 392.

91. Everard A., Belzer C., Geurts L., Ouwerkerk J. P., Druart C., Bindels L. B., Guiot Y., Derrien M., Muccioli G. G., Delzenne N. M., de Vos W. M., Cani P. D. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110, № 22. - P. 9066-9071.

92. Muccioli G. G. Endocannabinoid biosynthesis and inactivation, from simple to complex // Drug Discov Today. - 2010. - Vol. 15, № 11-12. - P. 474-483.

93. Geurts L., Lazarevic V., Derrien M., Everard A., Van Roye M., Knauf C., Valet P., Girard M., Muccioli G. G., Francois P., de Vos W. M., Schrenzel J., Delzenne N. M., Cani P. D. Altered gut microbiota and endocannabinoid system tone in obese and diabetic leptin-resistant mice: impact on apelin regulation in adipose tissue // Front Microbiol. - 2011. - Vol. 2. - P. 149.

94. Cani P. D., Amar J., Iglesias M. A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., Neyrinck A. M., Fava F., Tuohy K. M., Chabo C., Waget A., Delmee E., Cousin B., Sulpice T., Chamontin B., Ferrieres J., Tanti J. F., Gibson G. R., Casteilla L., Delzenne N. M., Alessi M. C., Burcelin R. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, № 7. - P. 1761-1772.

95. Ding S., Chi M. M., Scull B. P., Rigby R., Schwerbrock N. M., Magness S., Jobin C., Lund P. K. High-fat diet: bacteria interactions promote intestinal inflammation which precedes and correlates with obesity and insulin resistance in mouse // PLoS One. -2010. - Vol. 5, № 8. - P. e12191.

96. Backhed F., Ding H., Wang T., Hooper L. V., Koh G. Y., Nagy A., Semenkovich C. F., Gordon J. I. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - Vol. 101, № 44. - P. 15718-15723.

97. Cammarota G., Ianiro G., Tilg H., Rajilic-Stojanovic M., Kump P., Satokari R., Sokol H., Arkkila P., Pintus C., Hart A., Segal J., Aloi M., Masucci L., Molinaro A., Scaldaferri F., Gasbarrini G., Lopez-Sanroman A., Link A., de Groot P., de Vos W. M., Hogenauer C., Malfertheiner P., Mattila E., Milosavljevic T., Nieuwdorp M., Sanguinetti M., Simren M., Gasbarrini A., European F. M. T. W. G. European consensus conference on faecal microbiota transplantation in clinical practice // Gut. -2017. - Vol. 66, № 4. - P. 569-580.

98. Turnbaugh P. J., Hamady M., Yatsunenko T., Cantarel B. L., Duncan A., Ley R. E., Sogin M. L., Jones W. J., Roe B. A., Affourtit J. P., Egholm M., Henrissat B., Heath A. C., Knight R., Gordon J. I. A core gut microbiome in obese and lean twins // Nature. - 2009. - Vol. 457, № 7228. - P. 480-484.

99. Schwiertz A., Taras D., Schafer K., Beijer S., Bos N. A., Donus C., Hardt P. D. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects // Obesity (Silver Spring). - 2010. - Vol. 18, № 1. - P. 190-195.

100. Duncan S. H., Lobley G. E., Holtrop G., Ince J., Johnstone A. M., Louis P., Flint H. J. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss // Int J Obes (Lond). - 2008. - Vol. 32, № 11. - P. 1720-1724.

101. Xiong Y., Miyamoto N., Shibata K., Valasek M. A., Motoike T., Kedzierski R. M., Yanagisawa M. Short-chain fatty acids stimulate leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor GPR41 // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. -Vol. 101, № 4. - P. 1045-1050.

102. Kimura I., Ozawa K., Inoue D., Imamura T., Kimura K., Maeda T., Terasawa K., Kashihara D., Hirano K., Tani T., Takahashi T., Miyauchi S., Shioi G., Inoue H., Tsujimoto G. The gut microbiota suppresses insulin-mediated fat accumulation via the short-chain fatty acid receptor GPR43 // Nat Commun. - 2013. - Vol. 4. - P. 1829.

103. Angelakis E., Million M., Kankoe S., Lagier J. C., Armougom F., Giorgi R., Raoult D. Abnormal weight gain and gut microbiota modifications are side effects of long-term doxycycline and hydroxychloroquine treatment // Antimicrob Agents Chemother. - 2014. - Vol. 58, № 6. - P. 3342-3347.

104. Dewulf E. M., Cani P. D., Claus S. P., Fuentes S., Puylaert P. G., Neyrinck A. M., Bindels L. B., de Vos W. M., Gibson G. R., Thissen J. P., Delzenne N. M. Insight into the prebiotic concept: lessons from an exploratory, double blind intervention study with inulin-type fructans in obese women // Gut. - 2013. - Vol. 62, № 8. - P. 11121121.

105. Kadooka Y., Sato M., Imaizumi K., Ogawa A., Ikuyama K., Akai Y., Okano M., Kagoshima M., Tsuchida T. Regulation of abdominal adiposity by probiotics (Lactobacillus gasseri SBT2055) in adults with obese tendencies in a randomized controlled trial // Eur J Clin Nutr. - 2010. - Vol. 64, № 6. - P. 636-643.

106. Imani Fooladi A. A., Mahmoodzadeh Hosseini H., Nourani M. R., Khani S., Alavian S. M. Probiotic as a novel treatment strategy against liver disease // Hepat Mon. -2013. - Vol. 13, № 2. - P. e7521.

107. Lee J., Taneja V., Vassallo R. Cigarette smoking and inflammation: cellular and molecular mechanisms // J Dent Res. - 2012. - Vol. 91, № 2. - P. 142-149.

108. Wang H., Zhao J. X., Hu N., Ren J., Du M., Zhu M. J. Side-stream smoking reduces intestinal inflammation and increases expression of tight junction proteins // World J Gastroenterol. - 2012. - Vol. 18, № 18. - P. 2180-2187.

109. Biedermann L., Zeitz J., Mwinyi J., Sutter-Minder E., Rehman A., Ott S. J., Steurer-Stey C., Frei A., Frei P., Scharl M., Loessner M. J., Vavricka S. R., Fried M., Schreiber S., Schuppler M., Rogler G. Smoking cessation induces profound changes in

the composition of the intestinal microbiota in humans // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 3. - P. e59260.

110. Liu A. H., Redmon A. H., Jr. Endotoxin: friend or foe? // Allergy Asthma Proc. -2001. - Vol. 22, № 6. - P. 337-340.

111. Tsukamoto H., Fukudome K., Takao S., Tsuneyoshi N., Kimoto M. Lipopolysaccharide-binding protein-mediated Toll-like receptor 4 dimerization enables rapid signal transduction against lipopolysaccharide stimulation on membrane-associated CD14-expressing cells // Int Immunol. - 2010. - Vol. 22, № 4. - P. 271 -280.

112. Gangloff S. C., Hijiya N., Haziot A., Goyert S. M. Lipopolysaccharide structure influences the macrophage response via CD14-independent and CD14-dependent pathways // Clin Infect Dis. - 1999. - Vol. 28, № 3. - P. 491-496.

113. Каштанова Д.А. Егшатян Л. В., Ткачева О.Н. Участие микробиоты кишечника человека в процессах хронического системного воспаления // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2015. - Т. 17, № 4. - С. 310317.

114. Хавкин А. И. Микрофлора и развитие иммунной системы. // Вопросы современной педиатрии. - 2012. - Т. 11(5). - С. 165-173.

115. Fischer W. Lipoteichoic acid and lipids in the membrane of Staphylococcus aureus // Med Microbiol Immunol. - 1994. - Vol. 183, № 2. - P. 61-76.

116. Faty A., Ferre P., Commans S. The acute phase protein Serum Amyloid A induces lipolysis and inflammation in human adipocytes through distinct pathways // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 4. - P. e34031.

117. Саркисова И. А. Ревматоидный артрит как ведущая причина развития вторичного АА-амилоидоза // Клиническая геронтология. - 2009. - Т. 2. - С. 1420.

118. Migita K., Eguchi K., Tsukada T., Kawabe Y., Takashima H., Mine M., Aoyagi T., Ichinose Y., Nagataki S. Increased circulating serum amyloid A protein derivatives in rheumatoid arthritis patients with secondary amyloidosis // Lab Invest. - 1996. - Vol. 75, № 3. - P. 371-375.

119. Collins M. D., Lawson P. A., Willems A., Cordoba J. J., Fernandez-Garayzabal J., Garcia P., Cai J., Hippe H., Farrow J. A. The phylogeny of the genus Clostridium: proposal of five new genera and eleven new species combinations // Int J Syst Bacteriol. - 1994. - Vol. 44, № 4. - P. 812-826.

120. Sokol H., Pigneur B., Watterlot L., Lakhdari O., Bermudez-Humaran L. G., Gratadoux J. J., Blugeon S., Bridonneau C., Furet J. P., Corthier G., Grangette C., Vasquez N., Pochart P., Trugnan G., Thomas G., Blottiere H. M., Dore J., Marteau P., Seksik P., Langella P. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal

bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - Vol. 105, № 43. - P. 16731-16736.

121. Железникова Г. Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на инфекцию // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3 (1). - С. 6-13.

122. Ma H. L., Napierata L., Stedman N., Benoit S., Collins M., Nickerson-Nutter C., Young D. A. Tumor necrosis factor alpha blockade exacerbates murine psoriasis-like disease by enhancing Th17 function and decreasing expansion of Treg cells // Arthritis Rheum. - 2010. - Vol. 62, № 2. - P. 430-440.

123. Елисеева Д. Д., Завалишин И. А., Караулов А. В. Роль регуляторных Т-клеток в развитии аутоиммунных нарушений при рассеянном склерозе // Вестник РАМН.

- 2012. - Т. 3. - С. 68-74.

124. Piccirillo C. A., Shevach E. M. Naturally-occurring CD4+CD25+ immunoregulatory T cells: central players in the arena of peripheral tolerance // Semin Immunol. - 2004.

- Vol. 16, № 2. - P. 81-88.

125. Pronio A., Montesani C., Butteroni C., Vecchione S., Mumolo G., Vestri A., Vitolo D., Boirivant M. Probiotic administration in patients with ileal pouch-anal anastomosis for ulcerative colitis is associated with expansion of mucosal regulatory cells // Inflamm Bowel Dis. - 2008. - Vol. 14, № 5. - P. 662-668.

126. Lorea Baroja M., Kirjavainen P. V., Hekmat S., Reid G. Anti-inflammatory effects of probiotic yogurt in inflammatory bowel disease patients // Clin Exp Immunol. - 2007.

- Vol. 149, № 3. - P. 470-479.

127. Kumari R., Ahuja V., Paul J. Fluctuations in butyrate-producing bacteria in ulcerative colitis patients of North India // World J Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19, № 22. - P. 3404-3414.

128. Vernia P., Cittadini M., Caprilli R., Torsoli A. Topical treatment of refractory distal ulcerative colitis with 5-ASA and sodium butyrate // Dig Dis Sci. - 1995. - Vol. 40, № 2. - P. 305-7.

129. Harig J. M., Soergel K. H., Komorowski R. A., Wood C. M. Treatment of diversion colitis with short-chain-fatty acid irrigation // N Engl J Med. - 1989. - Vol. 320, № 1.

- P. 23-28.

130. Maslowski K. M., Vieira A. T., Ng A., Kranich J., Sierro F., Yu D., Schilter H. C., Rolph M. S., Mackay F., Artis D., Xavier R. J., Teixeira M. M., Mackay C. R. Regulation of inflammatory responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43 // Nature. - 2009. - Vol. 461, № 7268. - P. 1282-1286.

131. Hansen C. H., Krych L., Buschard K., Metzdorff S. B., Nellemann C., Hansen L. H., Nielsen D. S., Frokiaer H., Skov S., Hansen A. K. A maternal gluten-free diet reduces inflammation and diabetes incidence in the offspring of NOD mice // Diabetes. - 2014.

- Vol. 63, № 8. - P. 2821-2832.

132. Salazar N., Arboleya S., Valdes L., Stanton C., Ross P., Ruiz L., Gueimonde M., de Los Reyes-Gavilan C. G. The human intestinal microbiome at extreme ages of life. Dietary intervention as a way to counteract alterations // Front Genet. - 2014. - Vol. 5. - P. 406.

133. Turroni F., Peano C., Pass D. A., Foroni E., Severgnini M., Claesson M. J., Kerr C., Hourihane J., Murray D., Fuligni F., Gueimonde M., Margolles A., De Bellis G., O'Toole P. W., van Sinderen D., Marchesi J. R., Ventura M. Diversity of bifidobacteria within the infant gut microbiota // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 5. -P. e36957.

134. Harmsen H. J., Wildeboer-Veloo A. C., Raangs G. C., Wagendorp A. A., Klijn N., Bindels J. G., Welling G. W. Analysis of intestinal flora development in breast-fed and formula-fed infants by using molecular identification and detection methods // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2000. - Vol. 30, № 1. - P. 61-67.

135. Marques T. M., Wall R., Ross R. P., Fitzgerald G. F., Ryan C. A., Stanton C. Programming infant gut microbiota: influence of dietary and environmental factors // Curr Opin Biotechnol. - 2010. - Vol. 21, № 2. - P. 149-156.

136. Hallam M. C., Barile D., Meyrand M., German J. B., Reimer R. A. Maternal highprotein or high-prebiotic-fiber diets affect maternal milk composition and gut microbiota in rat dams and their offspring // Obesity (Silver Spring). - 2014. - Vol. 22, № 11. - P. 2344-2351.

137. Cabrera-Rubio R., Collado M. C., Laitinen K., Salminen S., Isolauri E., Mira A. The human milk microbiome changes over lactation and is shaped by maternal weight and mode of delivery // Am J Clin Nutr. - 2012. - Vol. 96, № 3. - P. 544-551.

138. Fallani M., Young D., Scott J., Norin E., Amarri S., Adam R., Aguilera M., Khanna S., Gil A., Edwards C. A., Dore J., Other Members of the I. T. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breastfeeding, and antibiotics // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2010. - Vol. 51, № 1. - P. 77-84.

139. Bezirtzoglou E., Tsiotsias A., Welling G. W. Microbiota profile in feces of breast-and formula-fed newborns by using fluorescence in situ hybridization (FISH) // Anaerobe. - 2011. - Vol. 17, № 6. - P. 478-482.

140. Oozeer R., van Limpt K., Ludwig T., Ben Amor K., Martin R., Wind R. D., Boehm G., Knol J. Intestinal microbiology in early life: specific prebiotics can have similar functionalities as human-milk oligosaccharides // Am J Clin Nutr. - 2013. - Vol. 98, № 2. - P. 561-571.

141. Koenig J. E., Spor A., Scalfone N., Fricker A. D., Stombaugh J., Knight R., Angenent L. T., Ley R. E. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108 Suppl 1. - P. 4578-85.

142. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J. B., Massart S., Collini S., Pieraccini G., Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107, № 33. - P. 14691-14696.

143. Rajilic-Stojanovic M., Heilig H. G., Tims S., Zoetendal E. G., de Vos W. M. Long-term monitoring of the human intestinal microbiota composition // Environ Microbiol. - 2012.10.1111/1462-2920.12023.

144. Faith J. J., Guruge J. L., Charbonneau M., Subramanian S., Seedorf H., Goodman A. L., Clemente J. C., Knight R., Heath A. C., Leibel R. L., Rosenbaum M., Gordon J. I. The long-term stability of the human gut microbiota // Science. - 2013. - Vol. 341, № 6141. - P. e1237439.

145. Walker A. W., Ince J., Duncan S. H., Webster L. M., Holtrop G., Ze X., Brown D., Stares M. D., Scott P., Bergerat A., Louis P., McIntosh F., Johnstone A. M., Lobley G. E., Parkhill J., Flint H. J. Dominant and diet-responsive groups of bacteria within the human colonic microbiota // ISME J. - 2011. - Vol. 5, № 2. - P. 220-230.

146. Duncan S. H., Belenguer A., Holtrop G., Johnstone A. M., Flint H. J., Lobley G. E. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces // Appl Environ Microbiol. - 2007. - Vol. 73, № 4. - P. 1073-1078.

147. Russell W. R., Gratz S. W., Duncan S. H., Holtrop G., Ince J., Scobbie L., Duncan G., Johnstone A. M., Lobley G. E., Wallace R. J., Duthie G. G., Flint H. J. Highprotein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health // Am J Clin Nutr. - 2011. - Vol. 93, № 5. - P. 10621072.

148. Brinkworth G. D., Noakes M., Clifton P. M., Bird A. R. Comparative effects of very low-carbohydrate, high-fat and high-carbohydrate, low-fat weight-loss diets on bowel habit and faecal short-chain fatty acids and bacterial populations // Br J Nutr. - 2009. -Vol. 101, № 10. - P. 1493-1502.

149. Wu G. D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y. Y., Keilbaugh S. A., Bewtra M., Knights D., Walters W. A., Knight R., Sinha R., Gilroy E., Gupta K., Baldassano R., Nessel L., Li H., Bushman F. D., Lewis J. D. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes // Science. - 2011. - Vol. 334, № 6052. - P. 105-108.

150. Qin J., Li R., Raes J., Arumugam M., Burgdorf K. S., Manichanh C., Nielsen T., Pons N., Levenez F., Yamada T., Mende D. R., Li J., Xu J., Li S., Li D., Cao J., Wang B., Liang H., Zheng H., Xie Y., Tap J., Lepage P., Bertalan M., Batto J. M., Hansen T., Le Paslier D., Linneberg A., Nielsen H. B., Pelletier E., Renault P., Sicheritz-Ponten T., Turner K., Zhu H., Yu C., Li S., Jian M., Zhou Y., Li Y., Zhang X., Li S., Qin N., Yang H., Wang J., Brunak S., Dore J., Guarner F., Kristiansen K., Pedersen O., Parkhill J., Weissenbach J., Meta H. I. T. C., Bork P., Ehrlich S. D., Wang J. A

human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing // Nature. - 2010. - Vol. 464, № 7285. - P. 59-65.

151. Yatsunenko T., Rey F. E., Manary M. J., Trehan I., Dominguez-Bello M. G., Contreras M., Magris M., Hidalgo G., Baldassano R. N., Anokhin A. P., Heath A. C., Warner B., Reeder J., Kuczynski J., Caporaso J. G., Lozupone C. A., Lauber C., Clemente J. C., Knights D., Knight R., Gordon J. I. Human gut microbiome viewed across age and geography // Nature. - 2012. - Vol. 486, № 7402. - P. 222-227.

152. Slavin J. L. Position of the American Dietetic Association: health implications of dietary fiber // J Am Diet Assoc. - 2008. - Vol. 108, № 10. - P. 1716-1731.

153. Flint H. J., Scott K. P., Duncan S. H., Louis P., Forano E. Microbial degradation of complex carbohydrates in the gut // Gut Microbes. - 2012. - Vol. 3, № 4. - P. 289306.

154. Martinez I., Kim J., Duffy P. R., Schlegel V. L., Walter J. Resistant starches types 2 and 4 have differential effects on the composition of the fecal microbiota in human subjects // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 11. - P. e15046.

155. Ze X., Duncan S. H., Louis P., Flint H. J. Ruminococcus bromii is a keystone species for the degradation of resistant starch in the human colon // ISME J. - 2012. - Vol. 6, № 8. - P. 1535-1543.

156. Laparra J. M., Sanz Y. Interactions of gut microbiota with functional food components and nutraceuticals // Pharmacol Res. - 2010. - Vol. 61, № 3. - P. 219225.

157. Abell G. C., Cooke C. M., Bennett C. N., Conlon M. A., McOrist A. L. Phylotypes related to Ruminococcus bromii are abundant in the large bowel of humans and increase in response to a diet high in resistant starch // FEMS Microbiol Ecol. - 2008.

- Vol. 66, № 3. - P. 505-515.

158. Kashtanova D. A., Popenko A. S., Tkacheva O. N., Tyakht A. B., Alexeev D. G., Boytsov S. A. Association between the gut microbiota and diet: Fetal life, early childhood, and further life // Nutrition. - 2016. - Vol. 32, № 6. - P. 620-627.

159. Walker A. W., Duncan S. H., McWilliam Leitch E. C., Child M. W., Flint H. J. pH and peptide supply can radically alter bacterial populations and short-chain fatty acid ratios within microbial communities from the human colon // Appl Environ Microbiol.

- 2005. - Vol. 71, № 7. - P. 3692-3700.

160. Hamer H. M., De Preter V., Windey K., Verbeke K. Functional analysis of colonic bacterial metabolism: relevant to health? // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. -2012. - Vol. 302, № 1. - P. G1-9.

161. Macfarlane G. T., Macfarlane S. Human colonic microbiota: ecology, physiology and metabolic potential of intestinal bacteria // Scand J Gastroenterol Suppl. - 1997. - Vol. 222. - P. 3-9.

162. Massey R. C., Key P. E., Mallett A. K., Rowland I. R. An investigation of the endogenous formation of apparent total N-nitroso compounds in conventional microflora and germ-free rats // Food Chem Toxicol. - 1988. - Vol. 26, № 7. - P. 595600.

163. Lhoste E. F., Catala I., Fiszlewicz M., Gueugneau A. M., Popot F., Vaissade P., Corring T., Szylit O. Influence of caecal microflora and of two dietary protein levels on the adaptation of the exocrine pancreas: comparative study in germ-free and conventional rats // Br J Nutr. - 1996. - Vol. 75, № 3. - P. 433-444.

164. Wikoff W. R., Anfora A. T., Liu J., Schultz P. G., Lesley S. A., Peters E. C., Siuzdak G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2009. - Vol. 106, № 10. - P. 3698-3703.

165. Koeth R. A., Wang Z., Levison B. S., Buffa J. A., Org E., Sheehy B. T., Britt E. B., Fu X., Wu Y., Li L., Smith J. D., DiDonato J. A., Chen J., Li H., Wu G. D., Lewis J. D., Warrier M., Brown J. M., Krauss R. M., Tang W. H., Bushman F. D., Lusis A. J., Hazen S. L. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis // Nat Med. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 576-585.

166. Windey K., De Preter V., Louat T., Schuit F., Herman J., Vansant G., Verbeke K. Modulation of protein fermentation does not affect fecal water toxicity: a randomized cross-over study in healthy subjects // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 12. - P. e52387.

167. Toden S., Bird A. R., Topping D. L., Conlon M. A. Dose-dependent reduction of dietary protein-induced colonocyte DNA damage by resistant starch in rats correlates more highly with caecal butyrate than with other short chain fatty acids // Cancer Biol Ther. - 2007. - Vol. 6, № 2. - P. 253-258.

168. Toden S., Bird A. R., Topping D. L., Conlon M. A. Resistant starch attenuates colonic DNA damage induced by higher dietary protein in rats // Nutr Cancer. - 2005.

- Vol. 51, № 1. - P. 45-51.

169. Toden S., Bird A. R., Topping D. L., Conlon M. A. Differential effects of dietary whey, casein and soya on colonic DNA damage and large bowel SCFA in rats fed diets low and high in resistant starch // Br J Nutr. - 2007. - Vol. 97, № 3. - P. 535543.

170. Toden S., Bird A. R., Topping D. L., Conlon M. A. High red meat diets induce greater numbers of colonic DNA double-strand breaks than white meat in rats: attenuation by high-amylose maize starch // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28, № 11.

- P. 2355-2362.

171. Humphreys K. J., Conlon M. A., Young G. P., Topping D. L., Hu Y., Winter J. M., Bird A. R., Cobiac L., Kennedy N. A., Michael M. Z., Le Leu R. K. Dietary manipulation of oncogenic microRNA expression in human rectal mucosa: a randomized trial // Cancer Prev Res (Phila). - 2014. - Vol. 7, № 8. - P. 786-795.

172. Shaughnessy D. T., Gangarosa L. M., Schliebe B., Umbach D. M., Xu Z., Macintosh B., Knize M. G., Matthews P. P., Swank A. E., Sandler R. S., DeMarini D. M., Taylor J. A. Inhibition of fried meat-induced colorectal DNA damage and altered systemic genotoxicity in humans by crucifera, chlorophyllin, and yogurt // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, № 4. - P. e18707.

173. Shen Q., Chen Y. A., Tuohy K. M. A comparative in vitro investigation into the effects of cooked meats on the human faecal microbiota // Anaerobe. - 2010. - Vol. 16, № 6. - P. 572-577.

174. Silvester K. R., Bingham S. A., Pollock J. R., Cummings J. H., O'Neill I. K. Effect of meat and resistant starch on fecal excretion of apparent N-nitroso compounds and ammonia from the human large bowel // Nutr Cancer. - 1997. - Vol. 29, № 1. - P. 1323.

175. Andriamihaja M., Davila A. M., Eklou-Lawson M., Petit N., Delpal S., Allek F., Blais A., Delteil C., Tome D., Blachier F. Colon luminal content and epithelial cell morphology are markedly modified in rats fed with a high-protein diet // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2010. - Vol. 299, № 5. - P. 1030-1037.

176. Swiatecka D., Narbad A., Ridgway K. P., Kostyra H. The study on the impact of glycated pea proteins on human intestinal bacteria // Int J Food Microbiol. - 2011. -Vol. 145, № 1. - P. 267-272.

177. Mills D. J., Tuohy K. M., Booth J., Buck M., Crabbe M. J., Gibson G. R., Ames J. M. Dietary glycated protein modulates the colonic microbiota towards a more detrimental composition in ulcerative colitis patients and non-ulcerative colitis subjects // J Appl Microbiol. - 2008. - Vol. 105, № 3. - P. 706-714.

178. Winter J., Nyskohus L., Young G. P., Hu Y., Conlon M. A., Bird A. R., Topping D. L., Le Leu R. K. Inhibition by resistant starch of red meat-induced promutagenic adducts in mouse colon // Cancer Prev Res (Phila). - 2011. - Vol. 4, № 11. - P. 19201928.

179. Sanchez J. I., Marzorati M., Grootaert C., Baran M., Van Craeyveld V., Courtin C. M., Broekaert W. F., Delcour J. A., Verstraete W., Van de Wiele T. Arabinoxylan-oligosaccharides (AXOS) affect the protein/carbohydrate fermentation balance and microbial population dynamics of the Simulator of Human Intestinal Microbial Ecosystem // Microb Biotechnol. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 101-113.

180. De Preter V., Vanhoutte T., Huys G., Swings J., De Vuyst L., Rutgeerts P., Verbeke K. Effects of Lactobacillus casei Shirota, Bifidobacterium breve, and oligofructose-enriched inulin on colonic nitrogen-protein metabolism in healthy humans // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2007. - Vol. 292, № 1. - P. 358-368.

181. Gabert L., Vors C., Louche-Pelissier C., Sauvinet V., Lambert-Porcheron S., Drai J., Laville M., Desage M., Michalski M. C. 13C tracer recovery in human stools after digestion of a fat-rich meal labelled with [1,1,1-13C3]tripalmitin and [1,1,1-

13C3]triolein // Rapid Commun Mass Spectrom. - 2011. - Vol. 25, № 19. - P. 26972703.

182. Zhang C., Zhang M., Pang X., Zhao Y., Wang L., Zhao L. Structural resilience of the gut microbiota in adult mice under high-fat dietary perturbations // ISME J. - 2012. -Vol. 6, № 10. - P. 1848-1857.

183. de Wit N., Derrien M., Bosch-Vermeulen H., Oosterink E., Keshtkar S., Duval C., de Vogel-van den Bosch J., Kleerebezem M., Muller M., van der Meer R. Saturated fat stimulates obesity and hepatic steatosis and affects gut microbiota composition by an enhanced overflow of dietary fat to the distal intestine // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. - 2012. - Vol. 303, № 5. - P. 589-599.

184. Neyrinck A. M., Possemiers S., Druart C., Van de Wiele T., De Backer F., Cani P. D., Larondelle Y., Delzenne N. M. Prebiotic effects of wheat arabinoxylan related to the increase in bifidobacteria, Roseburia and Bacteroides/Prevotella in diet-induced obese mice // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 6. - P. e20944.

185. Ou J., DeLany J. P., Zhang M., Sharma S., O'Keefe S. J. Association between low colonic short-chain fatty acids and high bile acids in high colon cancer risk populations // Nutr Cancer. - 2012. - Vol. 64, № 1. - P. 34-40.

186. Ridlon J. M., Kang D. J., Hylemon P. B. Bile salt biotransformations by human intestinal bacteria // J Lipid Res. - 2006. - Vol. 47, № 2. - P. 241-259.

187. Force M., Ryden L., Grant P. J., Anker S. D., Berne C., Cosentino F., Danchin N., Deaton C., Escaned J., Hammes H. P., Huikuri H., Marre M., Marx N., Mellbin L., Ostergren J., Patrono C., Seferovic P., Uva M. S., Taskinen M. R., Tendera M., Tuomilehto J., Valensi P., Zamorano J. L., Guidelines E. S. C. C. f. P., Zamorano J. L., Achenbach S., Baumgartner H., Bax J. J., Bueno H., Dean V., Deaton C., Erol C., Fagard R., Ferrari R., Hasdai D., Hoes A. W., Kirchhof P., Knuuti J., Kolh P., Lancellotti P., Linhart A., Nihoyannopoulos P., Piepoli M. F., Ponikowski P., Sirnes P. A., Tamargo J. L., Tendera M., Torbicki A., Wijns W., Windecker S., Document R., De Backer G., Sirnes P. A., Ezquerra E. A., Avogaro A., Badimon L., Baranova E., Baumgartner H., Betteridge J., Ceriello A., Fagard R., Funck-Brentano C., Gulba D. C., Hasdai D., Hoes A. W., Kjekshus J. K., Knuuti J., Kolh P., Lev E., Mueller C., Neyses L., Nilsson P. M., Perk J., Ponikowski P., Reiner Z., Sattar N., Schachinger V., Scheen A., Schirmer H., Stromberg A., Sudzhaeva S., Tamargo J. L., Viigimaa M., Vlachopoulos C., Xuereb R. G. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Eur Heart J. - 2013. - Vol. 34, № 39. - P. 3035-3087.

188. Yumuk V., Tsigos C., Fried M., Schindler K., Busetto L., Micic D., Toplak H., Obesity Management Task Force of the European Association for the Study of O.

European Guidelines for Obesity Management in Adults // Obes Facts. - 2015. - Vol. 8, № 6. - P. 402-424.

189. Touboul P. J., Hennerici M. G., Meairs S., Adams H., Amarenco P., Bornstein N., Csiba L., Desvarieux M., Ebrahim S., Hernandez Hernandez R., Jaff M., Kownator S., Naqvi T., Prati P., Rundek T., Sitzer M., Schminke U., Tardif J. C., Taylor A., Vicaut E., Woo K. S. Mannheim carotid intima-media thickness and plaque consensus (20042006-2011). An update on behalf of the advisory board of the 3rd, 4th and 5th watching the risk symposia, at the 13th, 15th and 20th European Stroke Conferences, Mannheim, Germany, 2004, Brussels, Belgium, 2006, and Hamburg, Germany, 2011 // Cerebrovasc Dis. - 2012. - Vol. 34, № 4. - P. 290-296.

190. Mancia G., Fagard R., Narkiewicz K., Redon J., Zanchetti A., Bohm M., Christiaens T., Cifkova R., De Backer G., Dominiczak A., Galderisi M., Grobbee D. E., Jaarsma T., Kirchhof P., Kjeldsen S. E., Laurent S., Manolis A. J., Nilsson P. M., Ruilope L. M., Schmieder R. E., Sirnes P. A., Sleight P., Viigimaa M., Waeber B., Zannad F., Task Force M. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J Hypertens. - 2013. - Vol. 31, № 7. - P. 1281-357.

191. Wilkinson I. B., McEniery C. M., Schillaci G., Boutouyrie P., Segers P., Donald A., Chowienczyk P. J. ARTERY Society guidelines for validation of non-invasive haemodynamic measurement devices: Part 1, arterial pulse wave velocity // Artery Research - Vol. 4, № 2. - P. 34-40.

192. Navas-Molina J. A., Peralta-Sanchez J. M., Gonzalez A., McMurdie P. J., Vazquez-Baeza Y., Xu Z., Ursell L. K., Lauber C., Zhou H., Song S. J., Huntley J., Ackermann G. L., Berg-Lyons D., Holmes S., Caporaso J. G., Knight R. Advancing our understanding of the human microbiome using QIIME // Methods Enzymol. - 2013. -Vol. 531. - P. 371-444.

193. McDonald D., Price M. N., Goodrich J., Nawrocki E. P., DeSantis T. Z., Probst A., Andersen G. L., Knight R., Hugenholtz P. An improved Greengenes taxonomy with explicit ranks for ecological and evolutionary analyses of bacteria and archaea // ISME J. - 2012. - Vol. 6, № 3. - P. 610-618.

194. Casals M., Girabent-Farres M., Carrasco J. L. Methodological quality and reporting of generalized linear mixed models in clinical medicine (2000-2012): a systematic review // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 11. - P. e112653.

195. Lozupone C., Lladser M. E., Knights D., Stombaugh J., Knight R. UniFrac: an effective distance metric for microbial community comparison // ISME J. - 2011. -Vol. 5, № 2. - P. 169-172.

196. Thomas V., Clark J., Dore J. Fecal microbiota analysis: an overview of sample collection methods and sequencing strategies // Future Microbiol. - 2015. - Vol. 10, № 9. - P. 1485-1504.

197. Principles of statistical genomics. / Xu S. - New York, NY: Springer, 2013. - xv, 428 p. c.

198. Mariat D., Firmesse O., Levenez F., Guimaraes V., Sokol H., Dore J., Corthier G., Furet J. P. The Firmicutes/Bacteroidetes ratio of the human microbiota changes with age // BMC Microbiol. - 2009. - Vol. 9. - P. 123.

199. Louis S., Tappu R. M., Damms-Machado A., Huson D. H., Bischoff S. C. Characterization of the Gut Microbial Community of Obese Patients Following a Weight-Loss Intervention Using Whole Metagenome Shotgun Sequencing // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. e0149564.

200. Remely M., Tesar I., Hippe B., Gnauer S., Rust P., Haslberger A. G. Gut microbiota composition correlates with changes in body fat content due to weight loss // Benef Microbes. - 2015. - Vol. 6, № 4. - P. 431-439.

201. Remely M., Aumueller E., Jahn D., Hippe B., Brath H., Haslberger A. G. Microbiota and epigenetic regulation of inflammatory mediators in type 2 diabetes and obesity // Benef Microbes. - 2014. - Vol. 5, № 1. - P. 33-43.

202. Yang T., Santisteban M. M., Rodriguez V., Li E., Ahmari N., Carvajal J. M., Zadeh M., Gong M., Qi Y., Zubcevic J., Sahay B., Pepine C. J., Raizada M. K., Mohamadzadeh M. Gut dysbiosis is linked to hypertension // Hypertension. - 2015. -Vol. 65, № 6. - P. 1331-1340.

203. Hester C. M., Jala V. R., Langille M. G., Umar S., Greiner K. A., Haribabu B. Fecal microbes, short chain fatty acids, and colorectal cancer across racial/ethnic groups // World J Gastroenterol. - 2015. - Vol. 21, № 9. - P. 2759-2769.

204. Liu C., Finegold S. M., Song Y., Lawson P. A. Reclassification of Clostridium coccoides, Ruminococcus hansenii, Ruminococcus hydrogenotrophicus, Ruminococcus luti, Ruminococcus productus and Ruminococcus schinkii as Blautia coccoides gen. nov., comb. nov., Blautia hansenii comb. nov., Blautia hydrogenotrophica comb. nov., Blautia luti comb. nov., Blautia producta comb. nov., Blautia schinkii comb. nov. and description of Blautia wexlerae sp. nov., isolated from human faeces // Int J Syst Evol Microbiol. - 2008. - Vol. 58, № Pt 8. - P. 1896-1902.

205. Deneve C., Janoir C., Poilane I., Fantinato C., Collignon A. New trends in Clostridium difficile virulence and pathogenesis // Int J Antimicrob Agents. - 2009. -Vol. 33 Suppl 1. - P. 24-28.

206. Boutard M., Cerisy T., Nogue P. Y., Alberti A., Weissenbach J., Salanoubat M., Tolonen A. C. Functional diversity of carbohydrate-active enzymes enabling a bacterium to ferment plant biomass // PLoS Genet. - 2014. - Vol. 10, № 11. - P. e1004773.

207. Tuovinen E., Keto J., Nikkila J., Matto J., Lahteenmaki K. Cytokine response of human mononuclear cells induced by intestinal Clostridium species // Anaerobe. -

2013. - Vol. 19. - P. 70-76.

208. Barcenilla A., Pryde S. E., Martin J. C., Duncan S. H., Stewart C. S., Henderson C., Flint H. J. Phylogenetic relationships of butyrate-producing bacteria from the human gut // Appl Environ Microbiol. - 2000. - Vol. 66, № 4. - P. 1654-1661.

209. Simunek J., Brandysova V., Koppova I., Simunek J., Jr. The antimicrobial action of chitosan, low molar mass chitosan, and chitooligosaccharides on human colonic bacteria // Folia Microbiol (Praha). - 2012. - Vol. 57, № 4. - P. 341-345.

210. Romo-Vaquero M., Selma M. V., Larrosa M., Obiol M., Garcia-Villalba R., Gonzalez-Barrio R., Issaly N., Flanagan J., Roller M., Tomas-Barberan F. A., Garcia-Conesa M. T. A rosemary extract rich in carnosic acid selectively modulates caecum microbiota and inhibits beta-glucosidase activity, altering fiber and short chain fatty acids fecal excretion in lean and obese female rats // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 4.

- P. e94687.

211. Cuervo A., Valdes L., Salazar N., de los Reyes-Gavilan C. G., Ruas-Madiedo P., Gueimonde M., Gonzalez S. Pilot study of diet and microbiota: interactive associations of fibers and polyphenols with human intestinal bacteria // J Agric Food Chem. -

2014. - Vol. 62, № 23. - P. 5330-5336.

212. Patankar M., Sukumaran S., Chhibba A., Nayak U., Sequeira L. Comparative in-vitro activity of cefoperazone-tazobactam and cefoperazone-sulbactam combinations against ESBL pathogens in respiratory and urinary infections // J Assoc Physicians India. - 2012. - Vol. 60. - P. 22-24.

213. de Weerth C., Fuentes S., Puylaert P., de Vos W. M. Intestinal microbiota of infants with colic: development and specific signatures // Pediatrics. - 2013. - Vol. 131, № 2.

- P. e550-8.

214. Kida Y., Inoue H., Shimizu T., Kuwano K. Serratia marcescens serralysin induces inflammatory responses through protease-activated receptor 2 // Infect Immun. - 2007.

- Vol. 75, № 1. - P. 164-174.

215. Armingohar Z., Jorgensen J. J., Kristoffersen A. K., Abesha-Belay E., Olsen I. Bacteria and bacterial DNA in atherosclerotic plaque and aneurysmal wall biopsies from patients with and without periodontitis // J Oral Microbiol. - 2014. - Vol. 6.

216. Lambeth S. M., Carson T., Lowe J., Ramaraj T., Leff J. W., Luo L., Bell C. J., Shah V. O. Composition, Diversity and Abundance of Gut Microbiome in Prediabetes and Type 2 Diabetes // J Diabetes Obes. - 2015. - Vol. 2, № 3. - P. 1-7.

217. Hadid H., Usman M., Thapa S. Severe Osteomyelitis and Septic Arthritis due to Serratia marcescens in an Immunocompetent Patient // Case Rep Infect Dis. - 2015. -Vol. 2015. - P. e347652.

218. Hawkey S., Choy A. Serratia marcescens: A Rare Cause of Recurrent Implantable Cardioverter Defibrillator Site Infection // Case Rep Cardiol. - 2015. - Vol. 2015. - P. e641297.

219. Wright D. P., Rosendale D. I., Robertson A. M. Prevotella enzymes involved in mucin oligosaccharide degradation and evidence for a small operon of genes expressed during growth on mucin // FEMS Microbiol Lett. - 2000. - Vol. 190, № 1. - P. 73-79.

220. Elinav E., Strowig T., Kau A. L., Henao-Mejia J., Thaiss C. A., Booth C. J., Peaper D. R., Bertin J., Eisenbarth S. C., Gordon J. I., Flavell R. A. NLRP6 inflammasome regulates colonic microbial ecology and risk for colitis // Cell. - 2011. - Vol. 145, № 5. - P. 745-757.

221. Lucke K., Miehlke S., Jacobs E., Schuppler M. Prevalence of Bacteroides and Prevotella spp. in ulcerative colitis // J Med Microbiol. - 2006. - Vol. 55, № Pt 5. - P. 617-624.

222. Yin J., Liao S. X., He Y., Wang S., Xia G. H., Liu F. T., Zhu J. J., You C., Chen Q., Zhou L., Pan S. Y., Zhou H. W. Dysbiosis of Gut Microbiota With Reduced Trimethylamine-N-Oxide Level in Patients With Large-Artery Atherosclerotic Stroke or Transient Ischemic Attack // J Am Heart Assoc. - 2015. - Vol. 4, № 11.

223. Haro C., Garcia-Carpintero S., Alcala-Diaz J. F., Gomez-Delgado F., Delgado-Lista J., Perez-Martinez P., Rangel Zuniga O. A., Quintana-Navarro G. M., Landa B. B., Clemente J. C., Lopez-Miranda J., Camargo A., Perez-Jimenez F. The gut microbial community in metabolic syndrome patients is modified by diet // J Nutr Biochem. -2016. - Vol. 27. - P. 27-31.

224. Erridge C., Spickett C. M., Webb D. J. Non-enterobacterial endotoxins stimulate human coronary artery but not venous endothelial cell activation via Toll-like receptor 2 // Cardiovasc Res. - 2007. - Vol. 73, № 1. - P. 181-189.

225. Hadano Y., Iwata H. Septic thrombophlebitis of the superior mesenteric vein with bacteraemia caused by Bacteroides fragilis and Streptococcus intermedius as a complication of diverculitis // BMJ Case Rep. - 2013. - Vol. 2013.

226. Rodrigues C., Siciliano R. F., Zeigler R., Strabelli T. M. Bacteroides fragilis endocarditis: a case report and review of literature // Braz J Infect Dis. - 2012. - Vol. 16, № 1. - P. 100-104.

227. Kozarov E., Sweier D., Shelburne C., Progulske-Fox A., Lopatin D. Detection of bacterial DNA in atheromatous plaques by quantitative PCR // Microbes Infect. -2006. - Vol. 8, № 3. - P. 687-693.

228. Tims S., Derom C., Jonkers D. M., Vlietinck R., Saris W. H., Kleerebezem M., de Vos W. M., Zoetendal E. G. Microbiota conservation and BMI signatures in adult monozygotic twins // ISME J. - 2013. - Vol. 7, № 4. - P. 707-717.

229. Konikoff T., Gophna U. Oscillospira: a Central, Enigmatic Component of the Human Gut Microbiota // Trends Microbiol. - 2016. - Vol. 24, № 7. - P. 523-524.

230. Remely M., Hippe B., Geretschlaeger I., Stegmayer S., Hoefinger I., Haslberger A. Increased gut microbiota diversity and abundance of Faecalibacterium prausnitzii and Akkermansia after fasting: a pilot study // Wien Klin Wochenschr. - 2015. - Vol. 127, № 9-10. - P. 394-398.

231. Liu S., Bennett D. C., Tun H. M., Kim J. E., Cheng K. M., Zhang H., Leung F. C. The effect of diet and host genotype on ceca microbiota of Japanese quail fed a cholesterol enriched diet // Front Microbiol. - 2015. - Vol. 6. - P. 1092.

232. Rico D. E., Preston S. H., Risser J. M., Harvatine K. J. Rapid changes in key ruminal microbial populations during the induction of and recovery from diet-induced milk fat depression in dairy cows // Br J Nutr. - 2015. - Vol. 114, № 3. - P. 358-367.

233. Shetty S. A., Marathe N. P., Lanjekar V., Ranade D., Shouche Y. S. Comparative genome analysis of Megasphaera sp. reveals niche specialization and its potential role in the human gut // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. e79353.

234. Liu S., Ren F., Zhao L., Jiang L., Hao Y., Jin J., Zhang M., Guo H., Lei X., Sun E., Liu H. Starch and starch hydrolysates are favorable carbon sources for bifidobacteria in the human gut // BMC Microbiol. - 2015. - Vol. 15. - P. 54.

235. Zi-Ni T., Rosma A., Napisah H., Karim A. A., Liong M. T. Characteristics of Metroxylon sagu resistant starch type III as prebiotic substance // J Food Sci. - 2015. -Vol. 80, № 4. - P. 875-882.

236. Simpson H. L., Campbell B. J. Review article: dietary fibre-microbiota interactions // Aliment Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 42, № 2. - P. 158-179.

237. Wang J. H., Bose S., Kim H. G., Han K. S., Kim H. Fermented Rhizoma Atractylodis Macrocephalae alleviates high fat diet-induced obesity in association with regulation of intestinal permeability and microbiota in rats // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 8391.

238. DiRienzo D. B. Effect of probiotics on biomarkers of cardiovascular disease: implications for heart-healthy diets // Nutr Rev. - 2014. - Vol. 72, № 1. - P. 18-29.

239. Guardamagna O., Amaretti A., Puddu P. E., Raimondi S., Abello F., Cagliero P., Rossi M. Bifidobacteria supplementation: effects on plasma lipid profiles in dyslipidemic children // Nutrition. - 2014. - Vol. 30, № 7-8. - P. 831-836.

240. Kirpich I. A., Solovieva N. V., Leikhter S. N., Shidakova N. A., Lebedeva O. V., Sidorov P. I., Bazhukova T. A., Soloviev A. G., Barve S. S., McClain C. J., Cave M. Probiotics restore bowel flora and improve liver enzymes in human alcohol-induced liver injury: a pilot study // Alcohol. - 2008. - Vol. 42, № 8. - P. 675-682.

241. Marotta F., Barreto R., Wu C. C., Naito Y., Gelosa F., Lorenzetti A., Yoshioka M., Fesce E. Experimental acute alcohol pancreatitis-related liver damage and endotoxemia: synbiotics but not metronidazole have a protective effect // Chin J Dig Dis. - 2005. - Vol. 6, № 4. - P. 193-197.