Взаимосвязь микроэлементного статуса и интенсивности метаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Гатиатулина Евгения Рамильевна

• Гатиатулина Евгения Рамильевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Гатиатулина Евгения Рамильевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы. Эпидемиология, факторы риска и

патогенез неалкогольной жировой болезни печени

1.1. Современный взгляд на эпидемиологию неалкогольной жировой болезни печени

1.2. Факторы риска неалкогольной жировой болезни печени

1.3. Патогенез неалкогольной жировой болезни печени

1.4. Роль микроэлементов в патогенезе заболеваний печени

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика экспериментальных животных и условий их содержания

2.2. Химические и биохимические методы анализа

2.3. Морфометрические методы

2.4. Гистологические методы

2.5. Статистический анализ полученных результатов

Глава 3. Собственные исследования

3.1. Влияние высокожировой диеты на организм лабораторных

животных

3.1.1. Влияние высокожировой диеты на анатомо-физиологические показатели

3.1.2. Влияние высокожировой диеты на биохимические показатели сыворотки лабораторных животных

3.1.3. Влияние высокожировой диеты на состояние процессов свободнорадикального окисления в организме животных

3.1.4. Влияние высокожировой диеты на содержание микроэлементов в организме животных

3.1.5. Влияние высокожировой диеты на морфологию ткани печени

3.2. Влияние высокожировой высокоуглеводной диеты организм лабораторных животных

3.2.1 Влияние высокожировой высокоуглеводной диеты на анатомо-физиологические параметры лабораторных животных

3.2.2 Влияние высокожировой высокоуглеводной диеты на биохимические показатели сыворотки крыс

3.2.3. Влияние высокожировой высокоуглеводной диеты на состояние процессов свободнорадикального окисления в организме животных

3.2.4. Влияние высокожировой высокоуглеводной диеты на морфологию ткани печени

3.2.5. Влияние высокожировой высокоуглеводной диеты на содержание микроэлементов в организме животных

3.2.6. Взаимосвязь морфометрических показателей животных с неалкогольной жировой болезнью печени и содержания

микроэлементов в тканях

3.2.7 Корреляция между содержанием микроэлементов в тканях и

биохимическими параметрами

Заключение

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь микроэлементного статуса и интенсивности метаболических нарушений при неалкогольной жировой болезни печени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) представляет собой спектр заболеваний, характеризующихся накоплением липидов в клетках печени у пациентов, в отсутствие в анамнезе принятия алкоголя. НЖБП ранжируется от стеатогепатоза и неалкогольного стеатогепатита, который, затем, может прогрессировать вплоть до цирроза и развития печеночно-клеточной карциномы [18]. Day и James предположили в 1998 г. теорию развития НЖБП [61], в соответствии с которой метаболические нарушения в печени связаны с увеличением потока ВЖК и синтезом липидов de novo, что ведет к стеатозу, а также развитием окислительного стресса, снижением продукции АТФ и индукцией синтеза провоспалительных цитокинов, которые запускают развитие воспалительной реакции и гибели клеток печени. Также выявлена тесная патогенетическая взаимосвязь между НЖБП и инсулинорезистентностью, которая может быть обусловлена как липотоксичностью, так и дисбалансом про- и противовоспалительных цитокинов и адипокинов [205]. Распространенность НЖБП в популяции составляет, по различным данным, около 20-30% в странах Европы и США [117], от 10% до 24% в Китае [76]. Согласно исследованиям потенциальных доноров печени в Корее, встречаемость НЖБП составила 51% [121]. По данным скрининга, проведенного в 2007 в России, распространенность данной патологии у пациентов поликлиник составила 27% [12].

Частота развития НЖБП и ожирения увеличивается в последние годы не только у взрослых, но и в детском возрасте [210]. Факторами риска при этом выступают низкая физическая активность, нарушения питания, ожирение, генетическая предрасположенность. Данный факт показывает значимость исследования механизмов развития НЖБП во всех возрастных категориях. Также

считается, что НЖБП является печеночным проявлением метаболического синдрома [135]. По данным Г.А. Мельниченко и соавт., абсолютное большинство (90,3%) пациентов с метаболическим синдромом имеют НЖБП [8].

Нарушение функции печени ведет к перераспределению и изменению содержания микроэлементов в различных тканях организма. Так, известно, что при алкогольном и вирусном повреждении печени в сыворотке обнаруживается снижение уровней селена и цинка [35, 116]. Имеющиеся данные свидетельствуют, что недостаточность меди тесно связана с метаболическим синдромом и НЖБП [141]. Также Feldman и соавт. были выявлены явные нарушения обмена меди и железа у детей, страдающих ожирением и НЖБП [80]. Стоит отметить, что исследования метаболизма железа при НЖБП показали неоднозначные результаты. Так, некоторыми исследователями было выявлено снижение содержания металла в гепатоцитах [52], в то время как данные других работ показали накопление железа в печени животных [67, 209]. Учитывая взаимосвязь между НЖБП и метаболическим синдромом, а также возможную роль ртути [207], железа [122], хрома, ванадия [206], цинка [178] в развитии последнего, справедливо предположить, что дисбаланс данных металлов может иметь значение и в развитии НЖБП.

Таким образом, несмотря на наличие исследований, посвященных взаимосвязи гомеостаза отдельных микроэлементов и НЖБП, имеющиеся данные немногочисленны и противоречивы.

Цель исследования Установить взаимосвязи между изменениями параметров обмена микроэлементов, липидного обмена и свободнорадикального окисления при экспериментальной неалкогольной жировой болезни печени.

Задачи исследования 1. На экспериментальной модели неалкогольной жировой болезни печени, основанной на высокожировой диете, у молодых крыс Wistar изучить изменения липидного обмена, свободнорадикального окисления и степень инсулинорезистентности.

2. Определить содержание микроэлементов в ткани печени, сыворотке крови и шерсти, провести морфологическую оценку цитоархитектоники печени у молодых крыс Wistar на экспериментальной модели неалкогольной жировой болезни печени, основанной на высокожировой диете.

3. На экспериментальной модели неалкогольной жировой болезни печени, основанной на высокожировой высокоуглеводной диете, у взрослых крыс Wistar изучить изменения липидного обмена, свободнорадикального окисления и степень инсулинорезистентности.

4. Определить содержание микроэлементов в сыворотке крови, печени и шерсти, провести морфологическую оценку цитоархитектоники печени у взрослых крыс Wistar на экспериментальной модели неалкогольной жировой болезни печени, основанной на высокожировой высокоуглеводной диете.

5. Оценить взаимосвязи между уровнями микроэлементов в исследуемых биосубстратах и показателями липидного обмена, инсулинорезистентности, а также морфометрическими параметрами животных при гистологически подтвержденной экспериментальной неалкогольной жировой болезни печени.

Методология и методы исследования

Исследования проведены на 76 крысах Wistar (56 самок и 20 самцов), полученных из питомника филиал "Столбовая" ГУ НЦБМТ РАМН в соответствии с российскими и мировыми этическими стандартами проведения исследований с участием лабораторных животных: Приказ № 742 от 13.11.1984. "Об утверждении Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных" [13], Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации [228]. Заключение локального этического комитета на проведение серии экспериментов получено 14.01.2017 г (протокол заседания Локального Этического Комитета ФГБОУ ВО ЮУГМУ №1)

Для изучения гомеостаза микроэлементов и интенсивности метаболических нарушений при НЖБП использовались две экспериментальные модели: I - с

Исследование проведено на следующих группах животных: Эксперимент 1 (4 недели): 20 самцов крыс Wistar в возрасте 21 день были разделены на 2 равные группы:

Группа 1 - контроль - животные получали стандартную диету (ООО «Оренбургский комбикормовый завод») калорийностью 270 ккал/100г (20% белков, 70% углеводов, 10% жиров) и питьевую воду высшей категории с общей минерализацией менее 250 мг/л.

Группа 2 - крысы содержались на высокожировой диете (31,6 % жиров, 15,2 % белков, 53,2 % углеводов), получая питьевую воду высшей категории с общей минерализацией менее 250 мг/л. Микроэлементный состав кормов определялся методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Достоверных различий в минеральном составе СТД и ВЖД не было.

Эксперимент 2 (6 недель): 56 самок крыс Wistar в возрасте 3 месяцев были разделены на 2 равные группы:

Группа 1 - контроль - животные содержались на стандартной диете (ООО «Оренбургский комбикормовый завод») калорийностью 270 ккал/100г (20% белков, 70% углеводов, 10% жиров), получая питьевую воду высшей категории с общей минерализацией менее 250 мг/л.

Группа 2 - крысы получали высокожировую высокоуглеводную диету, калорийностью 429 ккал/100г (60% жиров, 30% углеводов, 10% белков), основанную на добавлении к стандартному рациону свиного сала и замены питьевой воды на 10% (40 ккал/100мл) раствор сахарозы. Микроэлементный состав кормов определялся методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой. Достоверных различий в минеральном составе СТД и ВЖД не было.

Подача питьевой воды осуществлялась ad libitum посредством автоматических поилок [5]. Подача корма - при помощи кормушек, позволяющих проводить контроль потребления пищи (Рационализаторское предложение №1404 от 09.12.2014).

Также во время проведения эксперимента производилось регулярное еженедельное взвешивание животных с отслеживанием динамики изменения веса. По окончании эксперимента произведена оценка морфометрических параметров животных с расчетом индекса массы тела (ИМТ), соотношения окружности живота к окружности груди (ОЖ/ОГ), веса печени.

Для определения содержания общих липидов (ОЛ) в сыворотке крови использовались коммерческие наборы Lachema (Lachema, Brno, Чехия). Содержание глюкозы, общего белка, альбумина, триацилглицеридов (ТАГ), общего холестерола, (ОХС), холестерола липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерола липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) определялось при помощи коммерческих наборов Ольвекс-диагностикум (Санкт-Петербург, Россия).

В сыворотке крови животных также производилось определение циркулирующего инсулина (Alpco Diagnostics, Windham, NH), лептина («Biovendor») и адипонектина («USCN Life Science Inc.») с использованием стандартных наборов методом иммуноферментного анализа на оборудовании Multiscan MS (Labsystem Multisсan MS, Хельсинки, Финляндия). На основании полученных данных о содержании глюкозы и инсулина в сыворотке рассчитывался индекс инсулинорезистентности HOMA-IR по формуле [70]:

Гглюкоза1 X [инсулин!

НОМА -IR = --—i----

22,5

В полученном материале (сыворотка крови, ткань печени) производилось определение маркеров свободнорадикального окисления: ТБК-реагирующих соединения (ТБК-РС) [1, 150], карбонильных соединений (КС) [18, 125] и общих тиоловых групп (T-SH) [100]. Определение уровня маркеров СРО, глюкозы, белка, а также липидного спектра сыворотки крови проводилось на спектрофотометре PD-303UV (Apel, Япония).

Гистологическое исследование печени проведено путем изготовления гистологических срезов с окраской гематоксилином и эозином с последующим

микроскопированием и цитометрией на микроскопе LOMO Micmed-6 (Lomo, Россия), оборудованным цифровой камерой.

Определение содержания микроэлементов в печени, шерсти и сыворотке крови произвeдено методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой на масс-спектрометре Nexion 300D (PerkinElmerInc., США).

Выведение животных из эксперимента осуществлялось с соблюдением «Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей» (Страсбург, 1985).

При работе с животными выполнялись требования приказа от 12 августа 1977 г. № 755 «О мерах по дальнейшему совершенствованию организационных форм работы с использованием экспериментальных животных» и приказа № 742 от 13.11.84 «Об утверждении Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных», а также Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации [228].

Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью программных пакетов MS Excel 2010, а также Statists 10 for Windows с определением характера распределения данных, параметрических и непараметрических методов сравнения групп данных, а также корреляционного анализа. Оценка соответствия распределения данных гауссовскому была произведена при помощи теста Шапиро-Уилка. Данные, характеризовавшиеся нормальным распределением, были представлены в виде средних значений и соответствующих им значений среднеквадратического отклонения (M±g), в случае же случае же распределения, отличающегося от нормального, данные выражались как медиана и величины 25 и 75 перцентилей (Медиана (25-75)) [118]. Сравнение групп данных, характеризовавшихся распределением Гаусса, проводилось при помощи однофакторного дисперсионного анализа (one-way ANOVA). Выявление достоверных различий между группами данных с распределением, отличающимся от нормального, осуществлялось методом Манн-Уитни U теста. Различия считались достоверными при уровне значимости p<0,05. С целью определения взаимосвязи между микроэлементным статусом и

морфометрическими и биохимическими показателями животных был проведен корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность полученных экспериментальных данных, а также обоснованность выводов основана на достаточном количестве наблюдений и использовании современных лабораторных методов исследования, методов статистического анализа полученного материала с помощью программного пакета Statists 10 for Windows (модуль one-way ANOVA (однофакторный дисперсионный анализ)).

Результаты исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях всероссийского и международного уровня: IV Международная научно-практическая конференция «Биоэлементы» (Россия, Оренбург, 2016); The 6th International Selenium Conference (Se 2016) «Selenium in Biology, Chemistry and Medicine» (China, Guangzhou-Shenzhen, 2016); «16th International Symposium of Trace Elements in Man and Animals» (Россия, Санкт-Петербург, 2017); научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы биохимии и лабораторной диагностики» (Россия, Ижевск, 2017).

Личное участие автора состоит в проведении литературного поиска и обобщении полученных данных по теме диссертационного исследования. Эксперимент был выполнен с использованием 76 крыс Wistar. Совместно с сотрудниками кафедры биохимии и патологической анатомии ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России, АНО «Центр биотической медицины г. Москва и проблемной научно-исследовательской лаборатории по изучению механизмов естественного иммунитета ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России соискателем получены первичные данные. Статистическая обработка полученных результатов, формулировка задач исследования, положений, выносимых на защиту, выводов, а также написание текста диссертации выполнены соискателем самостоятельно.

Основная идея, планирование научной работы, включая формулировку рабочей гипотезы, определение методологии и общей концепции диссертационного исследования проводились совместно с научным

руководителем, д.м.н., профессором Аглетдиновым Э.Ф. (каф. патофизиологии ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава РФ, Уфа), при консультативной помощи д.б.н., профессора Карганова М.Ю (лаборатория полисистемных исследований ФГБНУ НИИОПП, Москва), д.м.н., профессора Радыша И.В. (зав. кафедрой управления сестринской деятельностью Медицинский институт ФГАОУ ВО РУДН, Москва). Содержание животных, находившихся в эксперименте, а также освоение биохимических методов производилось совместно с д.м.н, профессором Никоноровым А. А. (зав. кафедрой биологической химии ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России) и ассистентом кафедры биологической химии ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава РФ, к.м.н. Тиньковым А.А. Морфологический раздел работы выполнен совместно с д.м.н., профессором Поляковой В.С. (зав. кафедрой патологической анатомии ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава России). Освоение методик и определение содержания металлов методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой производилось при консультативной помощи д.м.н., профессора Скального А.В. и сотрудников АНО «Центр биотической медицины г. Москва, а также Никоноровой Е.А. (ассистент кафедры медицинской элементологии Медицинский институт ФГАОУ ВО РУДН, Москва) и Скальной А.А. (студентка, ФГБОУ ВО Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова, Москва). Иммуноферментный анализ содержания инсулина в сыворотке выполнен совместно с к.м.н. доцентом Поповой Е.В. (кафедра биологической химии ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрава РФ).

Положения, выносимые на защиту

1. Воздействие высокожировой диеты не приводит к формированию гистологических и биохимических признаков НЖБП у молодых крыс, но сопровождается развитием ожирения, повышением активности АЛТ, гиперлептинемией и разнонаправленными изменением содержания микроэлементов в печени, сыворотке крови и шерсти;

2. Воздействие высокожировой высокоуглеводной диеты у взрослых животных приводит к формированию гистологических и биохимических

3. Формирование НЖБП у экспериментальных животных сопровождается выраженными разнонаправленными изменениями абсолютного и относительного содержания как эссенциальных, так и токсических микроэлементов, связанными с изученными морфометрическими и биохимическими параметрами;

Научная новизна

Впервые показано, что повышенная калорийность питания у молодых растущих животных сопровождается развитием гепатоспецифической ферментемии, повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, гипертрофией жировой ткани и изменением микроэлементного баланса в сыворотке крови, печени и шерсти, но не приводит к индукции свободнорадикального окисления в сыворотке крови и ткани печени и формированию НЖБП. Установлено, что высокожировая высокоуглеводная диета у взрослых животных приводит к морфологическим изменениям гепатоцитов, характерных для НЖБП, а также к развитию атерогенной дислипопротеинемии и инсулинорезистентности, а также индукции свободнорадикального окисления в ткани печени. Впервые установлено, что НЖБП сопровождается изменениями содержания эссенциальных и токсических микроэлементов в ткани печени, сыворотке крови и шерсти лабораторных животных. Впервые показана взаимосвязь между гомеостазом микроэлементов и метаболическими нарушениями при неалкогольной жировой болезни печени. Выявлены ключевые микроэлементы, дисбаланс которых может приводить к формированию НЖБП. Впервые выявлена прямая и отрицательная корреляция изменения содержания Se, 7п, I, V, Мп, Li, Sr с анатомо-морфологическими параметрами и биохимическими показателями липидного и углеводного обмена при НЖБП.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены новые данные, свидетельствующие о нарушении обмена микроэлементов при НЖБП. Рассматривается патогенетическая значимость

наблюдаемых при высококалорийной диете дисмикроэлементозов в формировании морфологических и биохимических признаков НЖБП. Полученные результаты позволяют обосновать необходимость разработки новых методов лабораторной диагностики, основанных на определении микроэлементов баланса в группах риска развития НЖБП с целью ранней диагностики, его своевременной коррекции в учреждениях практического здравоохранения, а также мониторинга, с целью снижения заболеваемости и повышения продолжительности и качества жизни у данной категории пациентов.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры биологической химии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России, кафедры биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики ФДПО ФГБОУ ВО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Минздрава России и кафедры биологической химии ФГБОУ ВО «Южноуральский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Публикации

Соискатель имеет 23 опубликованных работы, из них по теме диссертации -9 научных работ общим объёмом 2,67 печатных листа, в том числе 4 статьи в научных журналах и изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных журналов, а также 3 работы в зарубежных научных изданиях, входящих в международные реферативные базы данных (SCOPUS и Web of Science), 2 работы опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Эпидемиология, факторы риска и патогенез неалкогольной жировой болезни

печени

1.1 Современный взгляд на эпидемиологию неалкогольной жировой болезни

печени

В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени считается наиболее распространенной патологией печени в странах Запада и, возможно, во всем мире. Неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП) представляет собой спектр заболеваний, характеризующихся накоплением липидов в клетках печени у пациентов, в отсутствие в анамнезе принятия алкоголя. В соответствии с определением EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines НЖБП характеризуется повышенным отложением липидов в печени, ассоциированным с инсулинорезистентностью (ИР) [73]. Постановка диагноза основана на наличии стеатоза >5% гепатоцитов при гистологическом исследовании или протонной плотности жировой фракции >5.6%, определяемой при помощи протонной магнитно-резонансной спектроскопии (1H-MRS) или магнитно-резонансной томографии (MRI) [74].

НЖБП ранжируется от стеатогепатоза и неалкогольного стеатогепатита, который затем может прогрессировать вплоть до цирроза и развития печеночно-клеточной карциномы [181]. При этом в РФ для постановки диагноза НЖБП не существует единого кода в соответствии с МКБ-10 и в клинической практике используются следующие:

- К 73.0 - хронический персистирующий гепатит, не классифицированный в других рубриках;

- К 73.9 - хронический гепатит неуточненный;

- К 76.0 - жировая дегенерация печени, не классифицированная в других рубриках;

- К 74.6 - другой и неуточненный цирроз печени (МКБ-10).

Распространенность НЖБП в популяции составляет, по различным данным, около 20-30% в странах Европы и США [117], от 10% до 24% в Китае [176]. Согласно исследованиям потенциальных доноров печени в Корее, встречаемость НЖБП составила 51% [121]. По данным скрининга, проведенном в 2007 в России, распространенность данной патологии у пациентов поликлиник составила 27% [12], причем 80,3% случаев приходилось на стеатоз печени, 16,8% — на неалкогольный стеатогепатит и 2,9% — на цирроз печени [6]. При этом, реальная частота встречаемости НЖБП неизвестна, так часты случаи выявления нормальных уровней аминотрансфераз [84] и УЗИ печени (из-за лимита чувствительности возможно определение только уровня стеатоза с вовлечением в патологический процесс более >20% гепатоцитов [174].

Распространенность данной патологии выше у пациентов с факторами риска: например, у лиц с ожирением частота встречаемости НЖБП достигает 75% [30]. При этом у лиц с нормальной массой тела без метаболических факторов риска данная патология выявлялась только в 16% случаев [215].

1.2. Факторы риска неалкогольной жировой болезни печени

Ранее считалось, что женский пол является предрасполагающим фактором НЖБП, однако по результатам статистических исследований, эти данные не получили подтверждения. Так, при УЗИ-скрининге, проведенном в береговой части восточной Индии, 26,9% впервые выявленных случаев составили мужчины, а женщины лишь в 13,8% случаях [182]. В Корее были обследованы 6648 человек в возрасте старше 20 лет (3530 мужчин и 3118 женщин), в котором у 21,6% мужчин и у 11,2% женщин была выявлена НЖБП [158].

Частота встречаемости НЖБП возрастает с возрастом [22, 201]. Причиной может быть увеличение числа факторов риска НЖБП у лиц старше 60 лет, таких как ожирение, гиперлипидемия, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия [76]. Помимо всего прочего, у пациентов старшего возраста с НЖБП

риск прогрессирования заболевания и смерти выше, чем у пациентов более молодого возраста [19, 153]. Причем пиками у мужчин является возраст 40-49 лет, а у женщин 60-69 лет [59], что, у женщин возможно, может быть вызвано менопаузой и сопутствующими гормональными изменениями, ведущими к нарушению липидного обмена. Это предположение подтверждается экспериментальными данными, которые показывают, что эстрогены обладают частичным протективным эффектом в отношении стеатоза [91].

Частота развития НЖБП и ожирения увеличивается в последние годы не только у взрослых, но и в детском возрасте. Факторами риска при этом выступают низкая физическая активность, нарушения питания, ожирение, генетическая предрасположенность [210]. Данный факт показывает значимость исследования механизмов развития НЖБП во всех возрастных категориях.

Исследования показывают, что распространенность НЖБП зависит от расы и национальности. В исследовании, проведенном в США с участием 5,080 взрослых, было выявлено впервые 742 гистологически подтвержденных случая заболевания печени, из них 159 (21,4%) случая были определены как НЖБП. Из них 28% являлись испанцами, 18% - азиатского происхождения, 3% -афроамериканцами и 6% - представителями других национальностей [222, 225].

Генетическая предрасположенность к НЖБП может проявляться, например, дефектами генов, отвечающих за обмен ТАГ, окисление ВЖК, синтез ферментов антиоксидантных систем, иммунный ответ и т.п., влияющих на выраженность гепатостеатоза [60].

Социальные факторы играют существенную роль в развитии НЖБП. Низкая физическая активность и низкий уровень образования увеличивают встречаемость НЖБП в исследуемых группах [59]. Питание также играет значимую роль в патогенезе НЖБП [42]. Так, широко известен всплеск заболеваемости ожирения и метаболического синдрома в США и странах Запада с 1980-х г., ассоциированный с увеличением потребления кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы и напитков, в которых он используется в качестве подсластителя [36]. В исследовании Schwarz и соавт. (2003) было показано, что тип диеты оказывает

влияние на de novo синтез липидов, что является одним из ключевых моментов в патогенезе НЖБП. Так, было обнаружено, высокоуглеводная диета приводит к увеличению синтеза липидов de novo, в то время как ВЖД приводила к его снижению [196]. У животных, ВЖД как правило, используется для моделирования ожирения и стеатоза печени, при этом развитие неалкогольного стеатогепатита вариабельно и зависит от длительности эксперимента, а также количества поступающего с кормом жира [197]. Атерогенная диета, вызванная избытком холестерола в пище у крыс с алкогольной болезнью печени, приводила к усилению фиброза, но, при этом, снижала выраженность воспаления и некроза в ткани печени [144]. В другом исследовании, однако, было продемонстрировано развитие стеатогепатита и фиброза при атерогенной диете, а при комбинации ВЖД и атерогенной диеты к данным изменениям присоединилась ИР в печени [137].

В то же время, не было показано связи курения и употребления алкоголя (в количестве не более 10 г/сутки чистого этанола) с частотой выявления НЖБП [59].

Одним из важнейших метаболических факторов риска является инсулинорезистентность (ИР). Многочисленные исследования, проведенные в Корее, Китае, Индии и Японии показали, что у пациентов с НЖБП наблюдаются увеличение содержания инсулина в сыворотке и индекса HOMA-IR по сравнению с контрольными группами [106, 133]. ИР также тесно связана с такими метаболическими нарушениями как СД 2 типа и ожирение [7, 40, 57], которые также являются факторами риска НЖБП [77].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гатиатулина Евгения Рамильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Арутюнян, А.В. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма / А.В. Арутюнян, Е.Е. Дубинина, Н.Н. Зыбина // Методические рекомендации. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 104 с.

2. Буеверов, А. О. Оксидативный стресс и его роль в повреждении печени / А. О. Буеверов, // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2002. - Т. 12. - № 4. - С. 21-25.

3. Драпкина, О. М. Эпидемиологические особенности неалкогольной жировой болезни печени в России (Результаты открытого многоцентрового проспективного исследования-наблюдения DIREG L 01903) / О. М. Драпкина, В. Т. Ивашкин // РЖГГК. - 2014. - Т. 4. - С. 32-38.

4. Дубинина, Е. Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. - Санкт-Петербург: Медицинская Пресса. - 2006. - 400 с.

5. Западнюк, М. П. Лабораторные животные. Использование в эксперименте / М. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захария. - К.: Высшая школа. - 1983.

6. Ивашкин, В. Т. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина, Ю. О. Шульпекова // М.: ООО «Издательский дом «М-Вести. - 2009. - С. 25-36.

7. Комшилова, К. А. Неалкогольная жировая болезнь печени при ожирении / К. А. Комшилова, Е. А. Трошина, С. А. Бутрова // Ожирение и метаболизм. -2011. -№3.

8. Мельниченко, Г. А. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени при ожирении и ее взаимосвязь с факторами риска сердечно-сосудистых

заболеваний и сахарного диабета 2-го типа / Г. А. Мельниченко, А. Ю. Елисеева, М. В. Маевская // Гепатология. - 2012. - № 2. - С. 45-52.

9. Меньшикова, Е. Б. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Е. Б. Меньщикова, В. З. Ланкин, Зенков, Н. К [и др.] - М.: Фирма «Слово», 2006. -556 с.

10. Меркулов, Г. А. Курс патогистологической техники / Г. А. Меркулов. - Л.: Медицина. - 1969. - 423 с.

11. Методический подход к изучению ожирения в эксперименте / А.А. Никоноров, А.А. Тиньков, Л.М. Железнов [и др.] - Оренбург: ОАО «ИПК «Южный Урал», 2013. - 240 с.

12. Никитин, И. Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания / И. Г. Никитин // Российские медицинские вести. - 2010. - Т. 1. - С. 41-61.

13. Об утверждении Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных: Приказ Министерства высшего и среднего специального образования СССР от 13.11.1984 г. №742. - М., 1984. - 11 с.

14. Оберлис, Д. Биологическая роль макро-и микроэлементов у человека и животных / Д. Оберлис, Б. Харланд, А. Скальный // Санкт-Петербург, 2008. - 544 с. - 2008.

15. Родина, А. В. Роль адипонектина в патогенезе метаболического синдрома и подходы к терапии / А. В. Родина, С. Е. Северин //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - №. 1. - С. 15-26.

16. Роль дефицита магния в патогенезе метаболического синдрома / А. М. Шилов, М.В. Мельник, А.О. Осия и др. // Русский медицинский журнал. - 2008. -Т. 16. - №. 21.

17. Справочник биохимика / Р. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот [и др.] - М.: Мир. -1991. - 544 с.

18. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / И. А. Волчегорский, И. И. Долгушин, О. Л. Колесников [и

др.] - Челябинск: Изд-во Челябинского государственного педагогического университета, 2000. - 167 с.

19. Adams, L. A. The natural history of nonalcoholic fatty liver disease: a population-based cohort study / L.A. Adams, J.F. Lymp, J. St. Sauver et al. // Gastroenterology. - 2005. - Т. 129. - №. 1. - С. 113-121.

20. Ahmed, U. Interactions between hepatic iron and lipid metabolism with possible relevance to steatohepatitis / U. Ahmed, P. S. Latham, P. S. Oates // World J Gastroenterol. - 2012. - Т. 18. - №. 34. - С. 4651-4658.

21. Albano, E. Review article: role of oxidative stress in the progression of non-alcoholic steatosis / E. Albano, E. Mottaran, G. Occhino et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2005. - Т. 22. - №. s2. - С. 71-73.

22. Amarapurkar, D. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease: population based study / D. Amarapurkar, P. Kamani, N. Patel et al. // Ann. Hepatol. - 2007. - Т. 6. - №. 3. - С. 161-3.

23. Anetor, J.I. Increased plasma manganese, partially reduced ascorbate, 1 and absence of mitochondrial oxidative stress in type 2 diabetes mellitus: implications for the superoxide uncoupling protein 2 (UCP-2) pathway / J.I. Anetor, O.A. Asiribo, K.S. Adedapo et al. // Biol. Trace Elem. Res. - 2007. - Т. 120. - №. 1-3. - С. 19-27.

24. Arciello, M. Environmental pollution: a tangible risk for NAFLD pathogenesis / M. Arciello, R. Gori, B. Maggio et al. // International journal of molecular sciences. -2013. - Т. 14. - №. 11. - С. 22052-22066.

25. Avila, D. S. Manganese in health and disease / D. S. Avila, R. L. Puntel, M. Aschner // Interrelations between essential metal ions and human diseases. - Springer Netherlands, 2013. - С. 199-227. doi:10.1007/978-94-007-7500-8

26. Bae, Y. K. Analysis of hair tissue mineral contents according to body mass index / Y. K. Bae, M. S. Cho // The Korean Journal of Food and Nutrition. - 2008. - Т. 21. -№. 2. - С. 256-262.

27. Bedossa, P. Histological assessment of NAFLD / P. Bedossa // Digestive diseases and sciences. - 2016. - Т. 61. - №. 5. - С. 1348-1355.

29. Begriche, K. Mitochondrial dysfunction in NASH: causes, consequences and possible means to prevent it / K. Begriche, A. Igoudjil, D. Pessayre et al // Mitochondrion. - 2006. - T. 6. - №. 1. - C. 1-28.

30. Bellentani, S. Prevalence of and risk factors for hepatic steatosis in Northern Italy / S. Bellentani, G. Saccoccio, F. Masutti et al. // Annals of internal medicine. - 2000. -T. 132. - №. 2. - C. 112-117.

31. Bergman, R. N. Non-esterified fatty acids and the liver: why is insulin secreted into the portal vein? / R. N. Bergman // Diabetologia. - 2000. - T. 43. - №. 7. - C. 946952.

32. Birben E. Oxidative stress and antioxidant defense / E. Birben, U.M. Sahiner, C. Sackesen, et al. // World Allergy Organization Journal. - 2012. - T. 5. - №.1.-C.9. doi:10.1097/W0X.0b013e3182439613

33. Blazewicz, A. Serum and urinary selenium levels in obese children: A cross-sectional study / A. Blazewicz, M. Klatka, A. Astel et al. // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2015. - T. 29. - C. 116-122.

34. Bleys, J. Serum selenium and diabetes in US adults / Bleys, J., Navas-Acien, A., Guallar, E. // Diabetes care. - 2007. - T. 30. - №. 4. - C. 829-834.

35. Bosch, J. A novel form of the human manganese superoxide dismutase protects rat and human livers undergoing ischaemia and reperfusion injury / J. Bosch, C. Fondevila // Clinical Science. - 2014. - T. 127. - №. 8. - C. 527-537.

36. Bray, G. A. Consumption of high-fructose corn syrup in beverages may play a role in the epidemic of obesity / G. A. Bray, S. J. Nielsen, B. M. Popkin // The American journal of clinical nutrition. - 2004. - T. 79. - №. 4. - C. 537-543.

37. Bray, T. M. The physiological role of zinc as an antioxidant / T. M. Bray, W. J. Bettger // Free Radical Biology and Medicine. - 1990. - T. 8. - №. 3. - C. 281-291.

38. Bríchard, S. M. The role of vanadium in the management of diabetes / S. M. Brichard, J. C. Henquin // Trends in Pharmacological Sciences. - 1995. - T. 16. - №. 8. - C. 265-270.

39. Bril, F. Hepatic steatosis and insulin resistance, but not steatohepatitis, promote atherogenic dyslipidemia in NAFLD / F. Bril, J.J. Sninsky, A.M. Baca et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2015. - T. 101. - №. 2. - C. 644652. doi: 10.1210/jc.2015-3111

40. Bugianesi, E. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms / E. Bugianesi, A. Gastaldelli, E. Vanni et al. // Diabetologia. - 2005. - T. 48. - №. 4. - C. 634-642.

41. Buettner, R. Defining high-fat-diet rat models: metabolic and molecular effects of different fat types / R. Buettner, K.G. Parhofer, M. Woenckhaus et al. // Journal of molecular endocrinology. - 2006. - Vol. 36. - №. 3. - P. 485-501

42. Cave, M. Nonalcoholic fatty liver disease: predisposing factors and the role of nutrition / M. Cave, I. Deaciuc, C. Mendez et al. // The Journal of nutritional biochemistry. - 2007. - T. 18. - №. 3. - C. 184-195.

43. Cave, M. Polychlorinated biphenyls, lead, and mercury are associated with liver disease in American adults: NHANES 2003-2004 / M. Cave, S. Appana, M. Patel et al. // Environmental health perspectives. - 2010. - T. 118. - №. 12. - C. 1735.

44. Champagne, C. M. Magnesium in hypertension, cardiovascular disease, metabolic syndrome, and other conditions: a review / C. M. Champagne // Nutrition in Clinical Practice. - 2008. - T. 23. - №. 2. - C. 142-151.

45. Chang, C. J. Searching for harmony in transition-metal signaling / C. J. Chang // Nature chemical biology. - 2015. - T. 11. - №. 10. - C. 744-747.

46. Chang, Y. Higher concentrations of alanine aminotransferase within the reference interval predict nonalcoholic fatty liver disease / Y. Chang, S. Ryu, E. Sung et al. // Clinical Chemistry. - 2007. - T. 53. - №. 4. - C. 686-692

47. Charradi, K. Protective effect of grape seed and skin extract against high-fat diet-induced liver steatosis and zinc depletion in rat / K. Charradi, S. Elkahoui, I. Karkouch et al. // Digestive diseases and sciences. - 2014. - T. 59. - №. 8. - C. 1768-1778.

48. Chen, M.D. Effects of zinc supplementation on the plasma glucose level and insulin activity in genetically obese (ob/ob) mice / M.D. Chen, S.J. Liou, P.Y. Lin et al. // Biological trace element research. - 1998. - T. 61. - №. 3. - C. 303-311.

49. Chen, M.D. Zinc in hair and serum of obese individuals in Taiwan / M.D. Chen, P.Y. Lin, W.H. Lin et al. // The American journal of clinical nutrition. - 1988. - T. 48. -№. 5. - C. 1307-1309.

50. Choi, H.Y. Increased selenoprotein p levels in subjects with visceral obesity and nonalcoholic Fatty liver disease / H.Y. Choi, S.Y. Hwang, Lee et al. // Diabetes & metabolism journal. - 2013. - T. 37. - №. 1. - C. 63-71.

51. Choi, M. K. Relationship between adiposity-related biomarkers and calcium, magnesium, iron, copper, and zinc in young adult men with different degrees of obesity / M. K. Choi, S. H. Lee, S. K. Kim // Trace Elements & Electrolytes. - 2014. - T. 31. -№. 4.

52. Chung, H. Lower hepatic iron storage associated with obesity in mice can be restored by decreasing body fat mass through feeding a low-fat diet / H. Chung, D. Wu, D. Smith et al. // Nutrition Research. - 2016. - T. 36. - №. 9. - C. 955-963.

53. Church, S. J. Deficient copper concentrations in dried-defatted hepatic tissue from ob/ob mice: A potential model for study of defective copper regulation in metabolic liver disease / S. J. Church, P. Begley, N. Kureishy et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2015. - T. 460. - №. 3. - C. 549-554.

54. Costa, M. Toxicity and carcinogenicity of chromium compounds in humans / M. Costa, C. B. Klein //Critical reviews in toxicology. - 2006. - T. 36. - №. 2. - C. 155163.

55. Cotrim, H.P. Nonalcoholic steatohepatitis: a toxic liver disease in industrial workers / H. P. Cotrim, Z.A. Andrade, R. Parana et al. // Liver. - 1999. - T. 19. - №. 4. - C. 299-304.

56. Cottart, C.H. Impact of nutrition on phenotype in CFTR-deficient mice / C.H. Cottart, E. Bonvin, C. Rey et al. // Pediatr. Res. -2007. - T. 62. - №5. - C. 528-532.

57. Cusi, K. Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis: pathophysiology and clinical implications / K. Cusi // Gastroenterology. - 2012. - T. 142. - №. 4. - C. 711-725. e6.

58. Cwynar, M. Endogenous lithium clearance: a diagnostic method of assessing sodium sensitivity in hypertension. Methodological and clinical implications / M. Cwynar, T. Stompor, H. Barton et al. // Kardiologia polska. - 2014. - C. 1-7.

59. Dai, H. Prevalence of and risk factors for fatty liver disease in a professional population of Wuhan, China / H. Dai, L. Chu, S. Song et al. // Public health. - 2009. -T. 123. - №. 8. - C. 545-548.

60. Day, C. P. Genes or environment to determine alcoholic liver disease and non-alcoholic fatty liver disease / C. P. Day // Liver International. - 2006. - T. 26. - №. 9. - C. 1021-1028.

61. Day, C. P. Steatohepatitis: a tale of two "hits"? / C. P. Day, O. F. James // Gastroenterology - 1998. - T. 114. - №. 4. - C. 842-845.

62. Dayan, A. D. Mechanisms of chromium toxicity, carcinogenicity and allergenicity: review of the literature from 1985 to 2000 / A. D. Dayan, A. J. Paine // Human & experimental toxicology. - 2001. - T. 20. - №. 9. - C. 439-451J.P.

63. DeLany, J. P. Differential oxidation of individual dietary fatty acids in humans / J. P. DeLany, M.M. Windhauser, C.M. Champagne et al. // The American journal of clinical nutrition. - 2000. - T. 72. - №. 4. - C. 905-911.

64. Dixon, J. B. Nonalcoholic fatty liver disease: predictors of nonalcoholic steatohepatitis and liver fibrosis in the severely obese / J. B. Dixon, P. S. Bhathal, P. E. O'brien // Gastroenterology. - 2001. - T. 121. - №. 1. - C. 91-100.

65. do Nascimento Marreiro, D. Zinc nutritional status and its relationships with hyperinsulinemia in obese children and adolescents / D. do Nascimento Marreiro, M. Fisberg, S. M. F. Cozzolino // Biological trace element research. - 2004. - T. 100. - №. 2. - C. 137-149.

66. Donaldson, D. L. Effects of obesity and diabetes on tissue zinc and copper concentrations in the Zucker rat / D. L. Donaldson, C.C. Smith, E. Koh // Nutrition Research. - 1987. - T. 7. - №. 4. - C. 393-399.

67. Dongiovanni, P. High fat diet subverts hepatocellular iron uptake determining dysmetabolic iron overload / P. Dongiovanni, C. Lanti, S. Gatti et al. // PloS one. -2015. - T. 10. - №. 2. - C. e0116855.

68. Eldar-Finkelman, H. The role of glycogen synthase kinase-3 in insulin resistance and type 2 diabetes / H. Eldar-Finkelman, O. Kaidanovich // Expert opinion on therapeutic targets. - 2002. - T. 6. - №. 5. - C. 555-561.

69. Emdin, S. O. Role of zinc in insulin biosynthesis / S. O. Emdin, G.G. Dodson, J.M. Cutfield et al. // Diabetologia. - 1980. - T. 19. - №. 3. - C. 174-182.

70. Emoto, M. Homeostasis model assessment as a clinical index of insulin resistance in type 2 diabetic patients treated with sulfonylureas / M. Emoto, Y. Nishizawa, K. Maekawa et al. //Diabetes care. - 1999. - T. 22. - №. 5. - C. 818-822.

71. Erikson, K. M. Manganese neurotoxicity and glutamate-GABA interaction / K. M. Erikson, M. Aschner // Neurochemistry international. - 2003. - T. 43. - №. 4. - C. 475-480.

72. Ertek, S. Relationship between serum zinc levels, thyroid hormones and thyroid volume following successful iodine supplementation / S. Ertek, A.F.G. Cicero, O. Caglar et al. // Hormones (Athens). - 2010. - T. 9. - №. 3. - C. 263-8.

73. Eshraghian, A. Non-alcoholic fatty liver disease and thyroid dysfunction: a systematic review / A. Eshraghian, A. Hamidian Jahromi // World J Gastroenterol. -2014. - T. 20. - №. 25. - C. 8102-9.

74. European Association for the Study of the Liver. Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease / EASL-EASD-EASO // Obesity facts. - 2016. - T. 9. - №. 2. - C. 65-90.

75. Fabbrini, E. Obesity and nonalcoholic fatty liver disease: biochemical, metabolic, and clinical implications / E. Fabbrini, S. Sullivan, S. Klein // Hepatology. - 2010. - T. 51. - №. 2. - C. 679-689.

76. Fan, J. G. Prevalence of and risk factors for fatty liver in a general population of Shanghai, China / J. G. Fan, J. Zhu, X.J. Li et al. // Journal of hepatology. - 2005. - T. 43. - №. 3. - C. 508-514.

77. Fan, J. G. What are the risk factors and settings for non-alcoholic fatty liver disease in Asia-Pacific? / J. G. Fan, T. Saibara, S. Chitturi et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2007. - T. 22. - №. 6. - C. 794-800.

78. Fatani, S. H. Trace Element Alterations in the Hair of Diabetic and Obese Women / S.H. Fatani, S.A.K. Saleh, H.M. Adly et al. // Biological trace element research. - 2016. - T. 174. - №. 1. - C. 32-39.

79. Fedchuk, L. Performance and limitations of steatosis biomarkers in patients with nonalcoholic fatty liver disease / L. Fedchuk, F, Nascimbeni, R. Pais et al. // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2014. - T. 40. - №. 10. - C. 1209-1222.

80. Feldman, A. The potential role of iron and copper in pediatric obesity and nonalcoholic fatty liver disease / A. Feldman, E. Aigner, D. Weghuber et al. // BioMed research international. - 2015. - T. 2015.

81. Ferreira, A. P. Metabolic syndrome and risk factors for cardiovascular disease in obese children: the relationship with insulin resistance (HOMA-IR) / A. P. Ferreira, C. E. Oliveira, N. M. Fran?a // J. Pediatr. (Rio J.). - 2007. - Vol. 83(1). - p. 21-6.

82. Festa, R. A. Copper: an essential metal in biology / R. A. Festa, D. J. Thiele // Current Biology. - 2011. - T. 21. - №. 21. - C. R877-R883.

83. Foster, L. H. Selenium in health and disease: a review / L. H. Foster, S. Sumar // Critical Reviews in Food Science & Nutrition. - 1997. - T. 37. - №. 3. - C. 211-228.

84. Fracanzani, A.L. Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes / A. L. Fracanzani, L. Valenti, E. Bugianesi et al. // Hepatology. - 2008. - T. 48. - №. 3. - C. 792-798.

85. Fraga, C. G. Relevance, essentiality and toxicity of trace elements in human health / C. G. Fraga // Molecular aspects of medicine. - 2005. - T. 26. - №. 4. - C. 235244.

86. Furukawa, S. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome / S. Furukawa, T. Fujita, M. Shimabukuro et al. // The Journal of clinical investigation. - 2004. - T. 114. - №. 12. - C. 1752-1761.

87. Ghayour-Mobarhan, M. Serum selenium and glutathione peroxidase in patients with obesity and metabolic syndrome / M. Ghayour-Mobarhan, A. Taylor, S. Lanham-New et al. // Pakistan Journal of Nutrition. - 2008. - T. 7. - №. 1. - C. 112-117.

88. Go, Y.M. Low-dose cadmium causes metabolic and genetic dysregulation associated with fatty liver disease in mice / Y. M. Go, R.L. Sutliff, J.D. Chandler et al. //Toxicological Sciences. - 2015. - T. 147. - №. 2. - C. 524-534.

89. Gonzalez-Reimers, E. Hair zinc, copper and iron: relationships with quality of diet, tobacco smoking and nutritional status / E. Gonzalez-Reimers, M.C. MartinGonzalez, L. Galindo-Martin et al. // Trace Elements & Electrolytes. - 2008. - T. 25. -№. 1.

90. Gonzalez-Reimers, E. Serum trace elements and brain atrophy in alcoholics / E. Gonzalez-Reimers, C. Martin-Gonzalez, L. Galindo-Martin et al. // Trace Elements & Electrolytes. - 2010. - T. 27. - №. 4.

91. Gutierrez-Grobe, Y. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in premenopausal, posmenopausal and polycystic ovary syndrome women. The role of estrogens / Y. Gutierrez-Grobe, G. Ponciano-Rodriguez, M.H. Ramos et al. // Ann Hepatol. - 2010. - T. 9. - №. 4. - C. 402-9.

92. Haase, H. Protein tyrosine phosphatases as targets of the combined insulinomimetic effects of zinc and oxidants / H. Haase, W. Maret // Biometals. - 2005.

- T. 18. - №. 4. - C. 333-338.

93. Hariri, N. High-fat diet-induced obesity in animal models / N. Hariri, L. Thibault // Nutrition research reviews. - 2010. - Vol. 23. - №. 02. - P. 270-299

94. Harland, B. F. Is vanadium of human nutritional importance yet? / B. F. Harland, B. A. Harden-Williams // Journal of the American Dietetic Association. - 1994. - T. 94.

- №. 8. - C. 891-894.

95. Harrison, I. Distribution of selenium in human blood plasma and serum / I. Harrison, D. Littlejohn, G. S. Fell // Analyst. - 1996. - T. 121. - №. 2. - C. 189-194.

96. Hebbard, L. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease / L. Hebbard, J. George // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. - 2011. - Vol. 8. - №. 1. -P. 35-44

97. Hellerstein, M. K. Measurement of de novo hepatic lipogenesis in humans using stable isotopes / M. K. Hellerstein, M. Christiansen, S. Kaempfer et al. // Journal of Clinical Investigation. - 1991. - T. 87. - №. 5. - C. 1841.

98. Hewitt, K.N. Estrogen replacement reverses the hepatic steatosis phenotype in the male aromatase knockout mouse / K.N. Hewitt, K. Pratis, M.E.E. Jones et al. // Endocrinology. - 2004. - T. 145. - №. 4. - C. 1842-1848.

99. Hill, J. O. Environmental contributions to the obesity epidemic / J. O. Hill, J. Peters // Science. - 1998. - T. 280. - №. 5368. - C. 1371-1374.

100. Hu, M. L. Measurement of protein thiol groups and glutathione in plasma / M. L. Hu // Methods Enzymol. - 1994. - Vol. 233. - p. 380-385.

101. Hutcheson, R. The metabolic syndrome, oxidative stress, environment, and cardiovascular disease: the great exploration / R. Hutcheson, P. Rocic // Experimental diabetes research. - 2012. - T. 2012.

102. Hyder, O. Cadmium exposure and liver disease among US adults / O. Hyder, M. Chung, D. Cosgrove et al. //Journal of Gastrointestinal Surgery. - 2013. - T. 17. - №. 7. - C. 1265-1273.

103. Ikeda, Y. Clinical significance of the insulin resistance index as assessed by homeostasis model assessment / Y. Ikeda, T. Suehiro, T. Nakamura et al. // Endocr. J. -2001. - Vol. 48(1). - p. 81-6.

104. Ilouz, R. Inhibition of glycogen synthase kinase-3ß by bivalent zinc ions: insight into the insulin-mimetic action of zinc / R. Ilouz, O. Kaidanovich, D. Gurwitzb et al. // Biochemical and biophysical research communications. - 2002. - T. 295. - №. 1. - C. 102-106.

105. Jablonska-Kaszewska, I. Serum selenium levels in alcoholic liver disease / I. Jablonska-Kaszewska, J. Swiatkowska-Stodulska, W. Lukasiak et al. // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. - 2003. -T. 9. - C. 15-18.

106. Jung, K.Y. Nonalcoholic steatohepatitis associated with metabolic syndrome: relationship to insulin resistance and liver histology / K.Y. Jung, S. Y. Cho, H. J. Kim et al. // Journal of clinical gastroenterology. - 2014. - T. 48. - №. 10. - C. 883-888.

107. Kaidar-Person, O. Nutritional deficiencies in morbidly obese patients: a new form of malnutrition? / O. Kaidar-Person, B. Person, S. Szomstein et al. // Obesity surgery. -2008. - T. 18. - №. 8. - C. 1028-1034.

108. Kennedy, M. L. Influence of genetic obesity on tissue concentrations of zinc, copper, manganese and iron in mice / M. L. Kennedy, M. L. Failla, Jr J. C. Smith //The Journal of nutrition. - 1986. - T. 116. - №. 8. - C. 1432-1441.

109. Kessoku, T. Insulin resistance correlated with the severity of liver histology in Japanese NAFLD patients: a multicenter retrospective Study / T. Kessoku, M. Yoneda, Y. Sumida et al. // Journal of clinical gastroenterology. - 2015. - T. 49. - №. 2. - C. 169-170.

110. Kessoku, T. Simple scoring system for predicting cirrhosis in nonalcoholic fatty liver disease / T. Kessoku, M. Yoneda, Y. Sumida et al. // World J Gastroenterol. -2014. - T. 20. - №. 29. - C. 10108-10114.

111. Kim, H. N. Concentrations of chromium, selenium, and copper in the hair of viscerally obese adults are associated with insulin resistance / H. N. Kim, S. W. Song // Biological trace element research. - 2014. - T. 158. - №. 2. - C. 152-157.

112. Ko, W. S. Blood micronutrient, oxidative stress, and viral load in patients with chronic hepatitis C / W. S. Ko, C.H. Guo, M.S. Yeh et al. // World journal of gastroenterology. - 2005. - T. 11. - №. 30. - C. 4697.

113. Koomans, H. A. Evaluation of lithium clearance as a marker of proximal tubule sodium handling / H. A. Koomans, W. H. Boer, E. J. D. Mees // Kidney international. -1989. - T. 36. - №. 1.

114. Krautbauer, S. Manganese superoxide dismutase is reduced in the liver of male but not female humans and rodents with non-alcoholic fatty liver disease / S. Krautbauer, K. Eisinger, M. Lupke et al. // Experimental and molecular pathology. -2013. - T. 95. - №. 3. - C. 330-335.

115. Krol, E. Chromium (III) propionate complex supplementation improves carbohydrate metabolism in insulin-resistance rat model / E. Krol, Z. Krejpcio // Food and Chemical Toxicology. - 2010. - T. 48. - №. 10. - C. 2791-2796.

116. Korpela, H. Decreased serum selenium in alcoholics as related to liver structure and function / H. Korpela, J. Kumpulainen, P. V. Luoma et al. // The American journal of clinical nutrition. - 1985. - T. 42. - №. 1. - C. 147-151.

117. LaBrecque, D.R. World Gastroenterology Organisation global guidelines: Nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis / D. R. LaBrecque, Z. Abbas, F. Anania et al. // Journal of clinical gastroenterology. - 2014. - T. 48. - №. 6. -C. 467-473.

118. Larson, M.G. Descriptive statistics and graphical displays / M.G. Larson // Circulation. - 2006. - T. 114. - №. 1. - C. 76-81.

119. Lau, J.Y. Ribonucleotide vanadyl complexes inhibit polymerase chain reaction / J.Y. Lau, K.P. Qian, P.C. Wu et al. // Nucleic acids research. - 1993. - T. 21. - №. 11. -C. 2777.

120. Leary, S.C. The Janus face of copper: its expanding roles in biology and the pathophysiology of disease / S.C. Leary, D.R. Winge // EMBO reports. - 2007. - T. 8. -№. 3. - C. 224-227.

121. Lee, J. Y. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in potential living liver donors in Korea: a review of 589 consecutive liver biopsies in a single center / J. Y. Lee, K.M. Kim, S.G. Lee et al. // Journal of hepatology. - 2007. -T. 47. - №. 2. - C. 239-244.

122. Leiva, E. High levels of iron status and oxidative stress in patients with metabolic syndrome / E. Leiva, V. Mujica, P. Sepulveda et al. // Biological trace element research. - 2013. - T. 151. - №. 1. - C. 1-8.

123. Lemonnier, D. Effect of age, sex, and site on the cellularity of the adipose tissue in mice and rats rendered obese by a high-fat diet / D. Lemonnier // Journal of Clinical Investigation. - 1972. - Vol. 51. - №. 11. - P. 2907

124. Levin, B. E. Metabolic features of diet-induced obesity without hyperphagia in young rats / B. E. Levin, J. Triscari, A. C. Sullivan // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. - 1986. - Vol. 251. - №. 3. - C. R433-R440

125. Levine, R. L. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins / R. L. Levine, D. Garland, C. N. Oliver et al. // Methods Enzymol. - 1990. - Vol. 186.

- p. 464-478

126. Lin, W. H. Investigation of the profile of selected trace metals in genetically obese (ob/ob) and lean (+/?) mice / W. H. Lin, M. D. Chen, P. Y. Lin // Journal of the Formosan Medical Association= Taiwan yi zhi. - 1992. - T. 91. - C. S27-33.

127. Liochev, S. I. The role of O2.- in the production of HO.: in vitro and in vivo / S. I. Liochev, I. Fridovich // Free Radical Biology and Medicine. - 1994. - T. 16. - №. 1.

- C. 29-33.

128. Lobstein, T. Obesity in children and young people: a crisis in public health / T. Lobstein, L. Baur, R. Uauy // Obesity reviews. - 2004. - T. 5. - №. s1. - C. 4-85.

129. Lowry, O. H. Protein measurement with the folin phenol reagent / O. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. L. Farr et al. // J. Biol. Chem. - 1951. - Vol. 193. - p. 265-275.

130. Lynch, C. J. Zinc stimulates the activity of the insulin-and nutrient-regulated protein kinase mTOR / C. J. Lynch, B.J. Patson, S.A. Goodman et al. // American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism. - 2001. - T. 281. - №. 1. - C. E25-E34.

131. Mahfouz, M. M. Cholesterol-rich diets have different effects on lipid peroxidation, cholesterol oxides, and antioxidant enzymes in rats and rabbits / M. M. Mahfouz, F. A. Kummerow // The Journal of nutritional biochemistry. - 2000. - T. 11.

- №. 5. - C. 293-302.

132. Malkin, R. The state and function of copper in biological systems / R. Malkin, B. G. Malmstrom // Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology, Volume 33. - 2006. - C. 177-244.

133. Marchesini, G. Association of nonalcoholic fatty liver disease with insulin resistance / G. Marchesini, M. Brizi, G. Bianchi et al. // The American journal of medicine. - 1999. - T. 107. - №. 5. - C. 450-455.

134. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver disease / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani et al. // Diabetes. - 2001. - T. 50. - №. 8. - C. 1844-1850.

135. Marchesini, G. Nonalcoholic fatty liver, steatohepatitis, and the metabolic syndrome / G. Marchesini, E. Bugianesi, G. Forlani et al. et al. // Hepatology. - 2003. -T. 37. - №. 4. - C. 917-923.

136. Maret, W. Zinc biochemistry: from a single zinc enzyme to a key element of life / W. Maret // Advances in Nutrition: An International Review Journal. - 2013. - T. 4. -№. 1. - C. 82-91.

137. Matsuzawa, N. Lipid-induced oxidative stress causes steatohepatitis in mice fed an atherogenic diet / N. Matsuzawa, T, Takamura, S. Kurita et al. // Hepatology. - 2007.

- T. 46. - №. 5. - C. 1392-1403.

138. Maury, E. Adipokine dysregulation, adipose tissue inflammation and metabolic syndrome / E. Maury, S.M. Brichard // Mol. Cell. Endocrinol. - 2010. - T. 314. - №1.

- C. 1-16.

139. Misu, H. A liver-derived secretory protein, selenoprotein P, causes insulin resistance / H. Misu, T. Takamura, H. Takayama et al. // Cell metabolism. - 2010. - T. 12. - №. 5. - C. 483-495.

140. Moore, J. A. Selenium concentrations in plasma of patients with arteriographically defined coronary atherosclerosis / J. A. Moore, R. Noiva, I. C. Wells // Clinical chemistry. - 1984. - T. 30. - №. 7. - C. 1171-1173.

141. Morrell, A. The role of insufficient copper in lipid synthesis and fatty-liver disease / A. Morrell, S. Tallino, L. Yu et al. // IUBMB life. - 2017. - T. 69. - №. 4. - C. 263-270.

142. Morris, B. W. Chromium supplementation improves insulin resistance in patients with Type 2 diabetes mellitus / B. W. Morris, S. Kouta, R. Robinson et al. // Diabetic Medicine. - 2000. - T. 17. - №. 9. - C. 684-685.

143. Mukherjee B. Vanadium—an element of atypical biological significance / B. Mukherjee, B. Patra, S. Mahapatra et al. // Toxicology letters. - 2004. - T. 150. - №. 2.

- C. 135-143.

144. Nanji, A. A. Cholesterol supplementation prevents necrosis and inflammation but enhances fibrosis in alcoholic liver disease in the rat / A. A. Nanji, A. Rahemtulla, T. Daly et al. // Hepatology. - 1997. - T. 26. - №. 1. - C. 90-97.

145. Navarro-Alarcon, M. Essentiality of selenium in the human body: relationship with different diseases / M. Navarro-Alarcon, M. C. Lopez-Martinez // Science of the Total Environment. - 2000. - T. 249. - №. 1. - C. 347-371.

146. Navarro-Alarcon, M. Selenium concentrations in serum of individuals with liver diseases (cirrhosis or hepatitis): relationship with some nutritional and biochemical markers / M. Navarro-Alarcon, H. Lopez-Ga de la Serrana, V. Perez-Valero et al. // Science of the total environment. - 2002. - T. 291. - №. 1. - C. 135-141.

147. Neuschwander-Tetri, B. A. Clinical, laboratory and histological associations in adults with nonalcoholic fatty liver disease / B. A. Neuschwander-Tetri, J.M. Clark, N.M. Bass et al. // Hepatology. - 2010. - T. 52. - №. 3. - C. 913-924.

148. Norouzi, S. Zinc is critical for the activation of cell signalling molecules in skeletal muscle: implications for insulin resistance and type 2 diabetes / S. Norouzi, S. A. Myers // Tasmanian Health Conference 2016. - 2016. - C.

149. Novelli, E. L. Anthropometrical parameters and markers of obesity in rats / E. L. Novelli, Y. S. Diniz, C. M. Galhardi et al. // Lab Anim. - 2007. - Vol. 41(1). - p. 111119

150. Ohkawa, H. Assay for lipid peroxides in animal tissues by thiobarbituric acid reaction / H. Ohkawa, N. Ohishi, K. Yagi // Analytical biochemistry. - 1979. - T. 95. -№. 2. - C. 351-358.

151. Okhee, L. E. E. The relationship between serum selenium levels and lipid profiles in adult women / L. E. E. Okhee, M. Jongwha, Y. Chung // Journal of nutritional science and vitaminology. - 2003. - T. 49. - №. 6. - C. 397-404.

152. Okosieme O. E. Transient diabetes associated with withdrawal of lithium therapy / O. E. Okosieme, A. Campbell, K. Patton et al. // Diabetes care. - 2006. - T. 29. - №. 5. - C. 1181-1181.

153. Ong, J. P. Increased overall mortality and liver-related mortality in non-alcoholic fatty liver disease / J. P. Ong, A. Pitts, Z. M. Younossi // Journal of hepatology. - 2008. - T. 49. - №. 4. - C. 608-612.

154. Ozata, M. Increased oxidative stress and hypozincemia in male obesity / M. Ozata, M. Mergen, C. Oktenli et al. // Clinical biochemistry. - 2002. - T. 35. - №. 8. -C. 627-631.

155. Pan, D. Hair selenium levels in hepatic steatosis patients / D. Pan, H. Huang // Biological trace element research. - 2013. - T. 152. - №. 3. - C. 305-309.

156. Pandey, S. K. Vanadyl sulfate-stimulated glycogen synthesis is associated with activation of phosphatidylinositol 3-kinase and is independent of insulin receptor tyrosine phosphorylation / S. K. Pandey, M. B. Anand-Srivastava, A. K. Srivastava // Biochemistry. - 1998. - T. 37. - №. 19. - C. 7006-7014.

157. Park, S. B. Hair tissue mineral analysis and metabolic syndrome / S. B. Park, S. W. Choi, A. Y. Nam // Biological trace element research. - 2009. - T. 130. - №. 3. - C. 218-228.

158. Park, S.H. Prevalence and risk factors of non-alcoholic fatty liver disease among Korean adults / S. H. Park, W.K. Jeon, S.H. Kim et al. // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2006. - T. 21. - №. 1. - C. 138-143.

159. Parsons, S. E. Effects of mild zinc deficiency, plus or minus an acute-phase response, on galactosamine-induced hepatitis in rats / S. E. Parsons, R. A. Disilvestro // British Journal of Nutrition. - 1994. - T. 72. - №. 04. - C. 611-618.

160. Pick, D. Reduction of polyatomic interferences in biological material using dynamic reaction cell ICP-MS / D. Pick, M. Leiterer, J. W. Einax // Microchemical Journal. - 2010. - T. 95. - №. 2. - C. 315-319.

161. Prasad, A. S. Antioxidant effect of zinc in humans / A. S. Prasad, B. Bao, F.W.J. Beck et al. //Free Radical Biology and Medicine. - 2004. - T. 37. - №. 8. - C. 11821190.

162. Prasad, A. S. Biochemistry of zinc. - Springer Science & Business Media, 2013. - T. 11.

163. Prasad, A. S. Zinc is an antioxidant and anti-inflammatory agent: its role in human health / A. S. Prasad // Frontiers in nutrition. - 2014. - T. 1. - C. 14.

164. Ramadan, K. S. Antioxidant and protective effects of selenium against metabolic syndrome induced by high fructose in rats / K. S. Ramadan, J.M. Yousef, A.H. Hamza et al. // IJAST. - 2013. - T. 3. - №. 5. - C. 45-54.

165. Ramaiah, S. K. A toxicologist guide to the diagnostic interpretation of hepatic biochemical parameters / S. K. Ramaiah // Food and chemical toxicology. - 2007. - T. 45. - №. 9. - C. 1551-1557

166. Ray, P. D. Reactive oxygen species (ROS) homeostasis and redox regulation in cellular signaling / P. D. Ray, B. W. Huang, Y. Tsuji // Cellular signalling. - 2012. - T. 24. - №. 5. - C. 981-990.

167. Rayman, M. P. Selenium and human health / M. P. Rayman // The Lancet. -2012. - T. 379. - №. 9822. - C. 1256-1268.

168. Reiss, R. A. Lithium pharmacokinetics in the obese / R. A. Reiss, C. E. Haas,

5.D. Karki et al. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. - 1994. - T. 55. - №. 4. - C. 392-398.

169. Riquelme, A. Nonalcoholic fatty liver disease and its association with obesity, insulin resistance and increased serum levels of C-reactive protein in Hispanics / A. Riquelme, M. Arrese, A. Soza et al. // Liver international. - 2009. - T. 29. - №. 1. - C. 82-88.

170. Rolo, A. P. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis / A. P. Rolo, J. S. Teodoro, C. M. Palmeira // Free Radical Biology and Medicine. - 2012. - T. 52. - №. 1. - C. 59-69.

171. Rotruck, J.T. Selenium: Biochemical role as a component of glutathione peroxidase / J.T. Rotruck, A.L. Pope, H.E. Ganter et al. // Science - 1973. - T. 179. - C. 588-90.

172. Ruvinsky, I. Ribosomal protein S6 phosphorylation: from protein synthesis to cell size / I. Ruvinsky, O. Meyuhas // Trends in biochemical sciences. - 2006. - T. 31. - №.

6. - C. 342-348.

173. Ruz, M. Single and multiple selenium-zinc-iodine deficiencies affect rat thyroid metabolism and ultrastructure / M. Ruz, J. Codoceo, J. Galgani et al. // The Journal of nutrition. - 1999. - T. 129. - №. 1. - C. 174-180.

174. Saadeh, S. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty liver disease / S. Saadeh, Z.M. Younossi, E.M. Remer et al. // Gastroenterology. - 2002. - T. 123. -№. 3. - C. 745-750.

175. Sabbioni E. Cellular retention, cytotoxicity and morphological transformation by vanadium (IV) and vanadium (V) in BALB/3T3 cell lines / E. Sabbioni, G. Pozzi, A. Pintar et al. // Carcinogenesis. - 1991. - T. 12. - №. 1. - C. 47-52.

176. Salonen, J. T. Risk of cancer in relation to serum concentrations of selenium and vitamins A and E: matched case-control analysis of prospective data / J. T. Salonen, R. Salonen, R. Lappetelâinen et al. // Br Med J (Clin Res Ed). - 1985. - T. 290. - №. 6466.

- C. 417-420.

177. Sarafidis, P. A. Validity and reproducibility of HOMA-IR, 1/HOMA-IR, QUICKI and McAuley's indices in patients with hypertension and type II diabetes / P. A. Sarafidis, A. N. Lasaridis, P. M. Nilsson et al. // J. Hum. Hypertens. - 2007. - Vol. 21(9). - p. 709-16.

178. Seo, J. A. The associations between serum zinc levels and metabolic syndrome in the Korean population: findings from the 2010 Korean National Health and Nutrition Examination Survey / J. A. Seo, S.W. Song, K. Han et al. // PloS one. - 2014. - T. 9. -№. 8. - C. e105990.

179. Shechter, Y. Historic perspective and recent developments on the insulin-like actions of vanadium; toward developing vanadium-based drugs for diabetes / Y. Shechter, I. Goldwaser, M. Mironchik et al. //Coordination Chemistry Reviews. - 2003.

- T. 237. - №. 1. - C. 3-11.

180. Shi, X. Metabolomic analysis of the effects of chronic arsenic exposure in a mouse model of diet-induced fatty liver disease / X. Shi, X. Wei, I. Koo et al. // Journal of proteome research. - 2014. - T. 13. - №. 2. - C. 547.

181. Schuppan, D. Non-alcoholic steatohepatitis: pathogenesis and novel therapeutic approaches / D. Schuppan, J. M. Schattenberg // Journal of gastroenterology and hepatology. - 2013. - T. 28. - №. S1. - C. 68-76.

182. Singh, S. P. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in coastal eastern India: a preliminary ultrasonographic survey / S. P. Singh, S. Nayak, M. Swain et al. //

Tropical gastroenterology: official journal of the Digestive Diseases Foundation. -2003. - T. 25. - №. 2. - C. 76-79.

183. Skalnaya, M. G. Hair trace element contents in women with obesity and type 2 diabetes / M. G. Skalnaya, V. A.Demidov // Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2007. - T. 21. - C. 59-61.

184. Solga, S. Dietary composition and nonalcoholic fatty liver disease / S. Solga, A.R. Alkhuraishe, J.M. Clark et al. // Digestive diseases and sciences. - 2004. - T. 49. -№. 10. - C. 1578-1583.

185. Song, M. High fructose feeding induces copper deficiency in Sprague-Dawley rats: a novel mechanism for obesity related fatty liver / M. Song, D.A. Schuschke, Z. Zhou et al. // J. Hepatol. - 2012. - №.. 56. - C. 433-440.

186. Sreejayan N. Chromium alleviates glucose intolerance, insulin resistance, and hepatic ER stress in obese mice / N. Sreejayan, F. Dong, M.R. Kandadi et al. // Obesity. - 2008. - T. 16. - №. 6. - C. 1331-1337.

187. Stanhope, K. L. Fructose consumption: potential mechanisms for its effects to increase visceral adiposity and induce dyslipidemia and insulin resistance / K. L. Stanhope, P. J. Havel //Current opinion in lipidology. - 2008. - Vol. 19. - №. 1. - P. 16

188. Stankiewicz, P. J. Stimulation of enzyme activity by oxovanadium complexes / P. J. Stankiewicz, A. S. Tracey, D. C. Crans // Metal ions in biological systems / eds. by H. Sigel, A. Sigel - New York, Basel, Hong Kong, 1995. - T. 31. - C. 249-285

189. Stranges, S. Selenium status and cardiometabolic health: state of the evidence / S. Stranges, A. Navas-Acien, M. P. Rayman et al. // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2010. - T. 20. - №. 10. - C. 754-760.

190. Stephens, J. M. Tumor necrosis factor-a-induced insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression without a loss of insulin receptor-mediated signal transduction / J. M. Stephens, J. Lee, P. F. Pilch // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - p. 971-976.

191. Striffler, J. S. Chromium improves insulin response to glucose in rats / J. S. Striffler, J.S. Law, M.M. Polansky et al. // Metabolism. - 1995. - T. 44. - №. 10. - C. 1314-1320.

192. Striffler, J. S. Dietary chromium decreases insulin resistance in rats fed a high-fat, mineral-imbalanced diet / J. S. Striffler, M. M. Polansky, R. A. Anderson // Metabolism. - 1998. - T. 47. - №. 4. - C. 396-400.

193. Sumida, Y. A simple clinical scoring system using ferritin, fasting insulin, and type IV collagen 7S for predicting steatohepatitis in nonalcoholic fatty liver disease / Y. Sumida, M. Yoneda, H. Hyogo et al. //Journal of gastroenterology. - 2011. - T. 46. -№. 2. - C. 257-268.

194. Sullivan, J. F. Serum levels of selenium, calcium, copper magnesium, manganese and zinc in various human diseases / J. F. Sullivan, A.J. Blotcky, M.M. Jetton et al. // The Journal of nutrition. - 1979. - T. 109. - №. 8. - C. 1432-1437.

195. Sun, H. J. Arsenic and selenium toxicity and their interactive effects in humans / H. J. Sun, B. Rathinasabapathi, B. Wu et al. // Environment International. - 2014. - T. 69. - C. 148-158.

196. Schwarz, J. M. Hepatic de novo lipogenesis in normoinsulinemic and hyperinsulinemic subjects consuming high-fat, low-carbohydrate and low-fat, high-carbohydrate isoenergetic diets / J. M. Schwarz, P. Linfoot, D. Dare et al. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2003. - T. 77. - №. 1. - C. 43-50.

197. Takahashi, Y. Animal models of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis / Y. Takahashi, Y. Soejima, T. Fukusato // World J Gastroenterol. -2012. - T. 18. - №. 19. - C. 2300-2308.

198. Takeda, A. Manganese action in brain function / A. Takeda // Brain Research Reviews. - 2003. - T. 41. - №. 1. - C. 79-87.

199. Tallman, D. L. Low and high fat diets inconsistently induce obesity in C57BL/6J mice and obesity compromises n-3 fatty acid status / D. L. Tallman, A. D. Noto, C. G. Taylor // Lipids. - 2009. - T. 44. - №. 7. - C. 577-580.

200. Tan, M. Chronic subhepatotoxic exposure to arsenic enhances hepatic injury caused by high fat diet in mice / M. Tan, R.H. Schmidt, J.I. Beier et al. // Toxicology and applied pharmacology. - 2011. - T. 257. - №. 3. - C. 356-364.

201. Targher, G. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and its association with cardiovascular disease among type 2 diabetic patients / G. Targher, L. Bertolini, R. Padovani et al. // Diabetes care. - 2007. - T. 30. - №. 5. - C. 1212-1218.

202. Taylor, B. A. Detection of obesity QTLs on mouse chromosomes 1 and 7 by selective DNA pooling / B. A. Taylor, S. J. Phillips // Genomics. - 1996. - Vol. 34(3). -p. 389-98.

203. Thomson, C. D. Assessment of requirements for selenium and adequacy of selenium status: a review / C. D. Thomson // European journal of clinical nutrition. -2004. - T. 58. - №. 3. - C. 391-402.

204. Thompson, K. H. Vanadium in diabetes: 100 years from Phase 0 to Phase I / K. H. Thompson, C. Orvig // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2006. - T. 100. - №. 12. - C. 1925-1935.

205. Tilg, H. Inflammatory mechanisms in the regulation of insulin resistance / H. Tilg, A. R. Moschen // Mol. Med - 2008. - T. 14(3-4). - C. 222-231.

206. Tinkov, A. A. Adipose tissue chromium and vanadium disbalance in high-fat fed Wistar rats / A. A. Tinkov, E.V. Popova, V.S. Polyakova et al. //Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. - 2015b. - T. 29. - C. 176-181.

207. Tinkov, A. A. Mercury and metabolic syndrome: a review of experimental and clinical observations / A. A. Tinkov, O.P. Ajsuvakova, M.G. Skalnaya et al. // Biometals. - 2015. - T. 28. - №. 2. - C. 231-254.

208. Tracey, A. S. Hydroxamido vanadates: aqueous chemistry and function in protein tyrosine phosphatases and cell cultures / A. S. Tracey // Journal of inorganic biochemistry. - 2000. - T. 80. - №. 1. - C. 11-16.

209. Tsuchiya, H. High-fat, high-fructose diet induces hepatic iron overload via a hepcidin-independent mechanism prior to the onset of liver steatosis and insulin resistance in mice / H. Tsuchiya, Y. Ebata, T. Sakabe et al. // Metabolism. - 2013. - T. 62. - №. 1. - C. 62-69.

210. Vajro P. Diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents: position paper of the ESPGHAN Hepatology Committee / P. Vajro, S. Lenta, P. Socha

et al. // Journal of pediatric gastroenterology and nutrition. - 2012. - T.54. - №.5. -C.700-713

211. Valko, M. Metals, toxicity and oxidative stress / M. Valko, H. Morris, M. T. D. Cronin // Current medicinal chemistry. - 2005. - T. 12. - №. 10. - C. 1161-1208.

212. Valko, M. Redox-and non-redox-metal-induced formation of free radicals and their role in human disease / M. Valko, K. Jomova, C.J. Rhodes et al. //Archives of toxicology. - 2016. - T. 90. - №. 1. - C. 1-37.

213. Vendemiale, G. Mitochondrial oxidative injury and energy metabolism alteration in rat fatty liver: effect of the nutritional status / G. Vendemiale, I. Grattagliano, P. Caraceni et al. // Hepatology. - 2001. - T. 33. - №. 4. - C. 808-815.

214. Verma, S. Nutritional factors that can favorably influence the glucose/insulin system: vanadium / S. Verma, M. C. Cam, J. H. McNeill // Journal of the American College of Nutrition. - 1998. - T. 17. - №. 1. - C. 11-18.

215. Vernon, G. Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults / G. Vernon, A. Baranova, Z. M. Younossi // Alimentary pharmacology & therapeutics. - 2011. - T. 34. - №. 3. - C. 274-285.

216. Videla, L.A. Insulin resistance and oxidative stress interdependency in nonalcoholic fatty liver disease / L.A. Videla, R. Rodrigo, J. Araya et al. // Trends in molecular medicine. - 2006. - T. 12. - №. 12. - C. 555-558.

217. Vinceti, M. Long-term mortality patterns in a residential cohort exposed to inorganic selenium in drinking water / M. Vinceti, P. Ballotari, C. Steinmaus et al. // Environmental research. - 2016. - T. 150. - C. 348-356.

218. Vinceti, M. Selenium neurotoxicity in humans: bridging laboratory and epidemiologic studies / M. Vinceti, J. Mandrioli, P. Borella et al. // Toxicology letters. -2014. - T. 230. - №. 2. - C. 295-303.

219. Vladeva, S. V. Effect of chromium on the insulin resistance in patients with type II diabetes mellitus / S. V. Vladeva, D. D.Terzieva, D. T. Arabadjiiska // Folia medica. - 2004. - T. 47. - №. 3-4. - C. 59-62.

220. Wang, C. T. Concentrations of calcium, copper, iron, magnesium, and zinc in young female hair with different body mass indexes in Taiwan / C. T. Wang, W.T. Chang, L.H. Jeng et al. // Journal of health science. - 2005. - T. 51. - №. 1. - C. 70-74.

221. Wang, X. Associations of Serum Manganese Levels with Prediabetes and Diabetes among> 60-Year-Old Chinese Adults: A Population-Based Cross-Sectional Analysis / X. Wang, M. Zhang, G. Lui et al. // Nutrients. - 2016. - T. 8. - №. 8. - C. 497.

222. Weston, S. R. Racial and ethnic distribution of nonalcoholic fatty liver in persons with newly diagnosed chronic liver disease / S. R. Weston, W. Leyden, R. Murphy et al. //Hepatology. - 2005. - T. 41. - №. 2. - C. 372-379.

223. Wiernsperger, N. Trace elements in glucometabolic disorders: an update / N. Wiernsperger, J. R. Rapin // Diabetology & metabolic syndrome. - 2010. - T. 2. - №. 1. - C. 70.

224. Wiesener, W. Changes in trace element concentration in hair and other organs in relation to disease and metal burden / W. Wiesener, W. Goerner, S. Niese // Nuclear activation techniques in the life sciences 1978. - 1979.

225. Williams, C.D. Prevalence of nonalcoholic fatty liver disease and nonalcoholic steatohepatitis among a largely middle-aged population utilizing ultrasound and liver biopsy: a prospective study / C. D. Williams, J. Stengel, M.I. Asike et al. // Gastroenterology. - 2011. - T. 140. - №. 1. - C. 124-131.

226. Williams, R. Clinical Dilemmas in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease / R. Williams, S. D. Taylor-Robinson - John Wiley & Sons, 2016.

227. Willsky, G. R. Effect of vanadium (IV) compounds in the treatment of diabetes: in vivo and in vitro studies with vanadyl sulfate and bis (maltolato) oxovandium (IV) / G. R. Willsky, A. Goldfine, P. Kostyniak et al. // Journal of inorganic biochemistry. -2001. - T. 85. - №. 1. - C. 33-42.

228. World Medical Association. Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects / World Medical Association // Jama. -2013. - T. 310. - №. 20. - C. 2191

229. Yang, S. J. Serum selenoprotein P levels in patients with type 2 diabetes and prediabetes: implications for insulin resistance, inflammation, and atherosclerosis / S. J. Yang, S.Y. Hwang, H.Y Choi et al. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2011. - T. 96. - №. 8. - C. E1325-E1329.

230. Yang, Z. Plasma selenium levels and nonalcoholic fatty liver disease in Chinese adults: a cross-sectional analysis / Z. Yang, C. Yan, G. Liu et al. // Scientific Reports. -2016. - T. 6.

231. Yerlikaya, F. H. Serum trace elements in obese women with or without diabetes / F.H. Yerlikaya, A. Toker, A. Aribas // Indian Journal of Medical Research. - 2013. - T. 137. - №. 2. - C. 339.

232. Yu, S. Y. Regional variation of cancer mortality incidence and its relation to selenium levels in China / S. Y. Yu, Y.J. Chu, X.L. Gong et al. // Biological trace element research. - 1985. - T. 7. - №. 1. - C. 21.