Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией H.pylori: иммунопатогенез, течение, клинико-фармакодинамическое обоснование оптимизации стандартных программ эрадикации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Бураков, Иван Иванович

• Бураков, Иван Иванович
• доктор медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бураков, Иван Иванович

Перечень условных обозначений

Введение

Общая характеристика работы

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Течение язвенной болезни и инфекция Н.ру1оп

1.2. Современные представления об иммунопатогенезе инфек- 26 ции Н.ру1оп

1.3. Методы лечения больных язвенной болезнью желудка и 33 двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н.ру1оп

1.4. Клинические возможности изучения безопасности фарма- 45 котерапевтического вмешательства

Глава 2. Клиническая характеристика больных и методы 67 исследования

2.1. Клинические и инструментальные особенности больных 67 язвенной болезнью, ассоциированной с Н.ру1оп

2.2. Общеклинические и специальные лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3. Инвазивные методы выявления микроорганизмов Н.ру1ол

2.4. Методы диагностики эрадикации Н.ру1оп 87 2 5 Методы оценки иммунологической реактивности

2.6 Методы статистической обработки и используемые показа- 90 тел и

Глава 3. Клинико-иммунологические особенности язвенной 92 болезни, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп

3.1. Реакции клеточного и гуморального звеньев иммунной 92 системы на антигены Н.ру1оп у больных язвенной болезнью, ассоциированной с пилорическим геликобактериозом

3.2. Иммунный ответ на полипептидные гормоны и антигены 103 слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Н.ру1оп

Глава 4. Эффективность и безопасность стандартного под- 114 хода к фармакотерапии язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп

4.1. Программа исследования и клинико-морфологическая ха- 114 рактеристика больных

4.2. Клинико-микробиологическая эффективность стандартных 118 программ эрадикации Н.ру1оп

4.3. Безопасность применения стандартных комбинаций анти- 123 геликобактерных препаратов

Глава 5. Фармакодинамика антисекреторных препаратов, 132 применяемых в стандартных программах эрадикации Н.ру1оп

5.1. Клинико-методологическое обоснование проблемы

5.2. Изучение эффективности стандартных доз антисекретор- 136 ных препаратов, входящих в состав эрадикационных схем

5.3. Оценка индивидуальной чувствительности к антисекретор- 139 ным препаратам у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп

5.4. Эффективность и безопасность применения результатов 141 фармакодинамического исследования в эрадикационной терапии Н.ру1оп

Глава 6. Терапевтическая эффективность и безопасность 147 эрадикационных программ, включающих азитромицин, у больных язвенной болезнью, ассоциированной с пилориче-ским геликобактериозом

6.1. Клинические и фармакобиологические аспекты примене- 147 ния макролидных антибиотиков в эрадикационной терапии инфекции H.pylori

6.2. Сравнительная оценка эффективности эрадикационных 149 схем с азитромицином

6.3. Безопасность применения модифицированных схем эради- 152 кации H.pylori с азитромицином

Глава 7. Отдаленные результаты эрадикации H.pylori: те- 156 чение язвенной болезни и реинфицирование

7.1. Дизайн исследования и клиническая характеристика боль- 156 ных

7.2. Течение язвенной болезни и реинфицирование после эра- 160 дикации H.pylori на протяжении пяти лет наблюдения

7.3. Отдаленные результаты наблюдения за больными язвенной 163 болезнью (6-12 лет после эрадикации H.pylori)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией H.pylori: иммунопатогенез, течение, клинико-фармакодинамическое обоснование оптимизации стандартных программ эрадикации»

Язвенная болезнь занимает ведущее место в структуре гастроэнтерологических заболеваний [36, 39, 47, 55, 81, 90, 96, 105]. Подавляющее большинство пациентов с язвенной болезнью как желудочной, так и дуоденальной локализации составляют люди молодого, наиболее трудоспособного возраста [69, 73, 101, 103, 279, 290, 429,440]. При этом в некоторых случаях процесс обострения затягивается на многие недели и месяцы, а у части больных приводит к тяжелым (иногда фатальным) осложнениям и преждевременной инвалидизации [36, 85, 94, 108, 255, 444, 462]. Вот почему проблема лечения данного заболевания приобретает не только научную, но и социальную значимость и является актуальной для участковых врачей, специалистов-гастроэнтерологов и хирургов [38, 63]. Многофакторность возникновения, рецидивирующее течение и неуклонное прогрессирование патологических изменений в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки делает актуальной разработку и внедрение мероприятий, направленных на повышение эффективности терапевтических подходов у таких больных [95, 209].

Изучение особенностей инфекционного процесса, обусловленного присутствием в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки микроорганизма Helicobacter pylori (H.pylori) [265], позволило по новому посмотреть на патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также привело к изменению в естественном течении этого заболевания после успешной эрадикационной терапии инфекции [102]. Последние десятилетия существенно трансформировали представления о соотношении причинных факторов язвенной болезни, что привело к значительным изменениям в лечебных подходах у таких больных [39, 96, 104,106]. Сегодня фармакотерапия язвенной болезни направлена на купирование симптомов заболевания и предотвращение его рецидивов [207]. Ведущее место в лечении язвенной болезни отводится антибактериальному воздействию на микроорганизм H.pylori [50, 71].

Антибактериальная терапия - наиболее жестко регламентированный во всем мире раздел фармакотерапии [163, 307]. Это продиктовано соображениями эффективности и безопасности использования медицинской технологии. Поэтому в странах СНГ, как и во многих государствах Европы и Америки разработаны стандарты (протоколы) лечения инфекции H.pylori у больных язвенной болезнью [69, 98, 199, 469]. Эффективная эрадикационная терапия оказывает существенное влияние на течение язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией H.pylori [70, 158, 189]. Элиминация микроорганизмов из желудочной слизистой значительно снижает частоту возникновения осложнений язвенной болезни [256, 406]. Однако практический опыт показывает, что антигели-кобактерная терапия сопровождается у части больных возникновением неблагоприятных побочных реакций. Кроме того, в ряде случаев при язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией H.pylori, после курса эрадикационной терапии могут возникать рецидивы инфекции и клинико-эндоскопические признаки обострения заболевания [359, 446].

Соответственно результатам исследований, выполненных с позиций научно обоснованной медицинской практики, наилучшие результаты в этиотропной терапии больных с желудочным геликобактериозом сегодня достигаются путем применения комбинаций одного препарата, блокирующего желудочную секрецию, и двух, либо трех препаратов, оказывающих непосредственное воздействие на бактерию [255, 426]. Однако, применение стандартизованных схем лечения пилорического геликобактериоза у части больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки не обеспечивает регламентируемый уровень эффективности и безопасности проводимой терапии, поэтому существует необходимость разработки системы мероприятий по оптимизации лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori [465,486].

Индивидуализацию фармакотерапевтического вмешательства у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori, осуществляли на основе вариабельности желудочной ки-слотопродукции [288]. Секреторная функция желудка характеризуется выделением определенного количества хлористоводородной кислоты и ферментов, участвующих в переваривании пищи [289]. Эти соединения могут оказывать также деструктурирующее влияние и на лекарственные препараты, используемые для подавления H.pylori. В условиях недостаточного подавления желудочной секреции при проведении антигеликобактерной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori, эффективность последней может уменьшаться [129, 284].

Одним из факторов, влияющих на результативность эрадикационной терапии является готовность больного неукоснительно следовать предписанному лекарственному режиму (комплайенс больных). Многокомпонентные эрадика-ционные программы диктуют необходимость принимать большое количество таблеток по несколько раз в сутки, что может снижать комплайентность больных, и отражаться на эффективности терапии [465]. Поэтому уменьшение количества приемов лекарства в течение суток может рассматриваться как один из способов повышения эффективности лечебного процесса у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori. С этих позиций заслуживает внимания изучение эффективности эра-дикации H.pylori у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки путем применения программ, включающих макролидный антибиотик азитромицин [83].

Индивидуальные особенности взаимодействия между больными язвенной болезнью, ассоциированной с H.pylori, и микроорганизмом отражаются в многообразии реакций клеточного и гуморального иммунного ответа на инфекцию как местного, так и системного характера. Результаты изучения иммунологической реактивности больных язвенной болезнью, ассоциированной с Н.ру1оп, могут раскрывать специфичность течения инфекционного процесса и использоваться в качестве дополнительных параметров индивидуализации эрадикаци-онной терапии [450, 460].

Таким образом, проблема эффективности и безопасности эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н.ру1оп, имеет ключевое значение в современной гастроэнтерологии. Рассмотренные аспекты оптимизации антигеликобактерной терапии при язвенной болезни, ассоциированной с Н.ру1оп, определили основные направления диссертационного исследования.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки занимает ведущее место в структуре гастроэнтерологических заболеваний. Выделение из желудочной слизистой таких больных микроорганизма Н.ру1оп, существенно трансформировало представления о соотношении причинных факторов язвенной болезни, а также позволило с новых позиций осветить патогенез заболевания [41, 470, 471]. Результаты научных исследований, выполненных за два последние десятилетия по всему миру, продемонстрировали кардинальные изменения в естественном течении язвенной болезни после успешной химиотерапии инфекции [45, 71,496].

Исследования иммунных реакций общего и местного характера, возникающих у больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, отражают многоплановость взаимодействия бактерии и макроорганизма [11, 117, 384, 421]. До настоящего времени не определена взаимосвязь между особенностями системного иммунного ответа на антигены Н.ру1оп и аутоантигены у таких больных и результатами эрадикационной терапии.

Основываясь на соображениях эффективности и безопасности антибактериальной терапии, в Российской Федерации разработаны стандарты (протоколы) лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной Н.ру1оп [41, 71]. Однако, применение стандартных программ, составленных исходя из принципов доказательной медицины, во многих случаях не обеспечивает должный уровень клинической эффективности и безопасности проводимой терапии. Кроме того, отдельные исследователи показывают, что у большого количества больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, после элиминации микроорганизма из желудочной слизистой могут возникать рецидивы инфекции [260, 408].

Таким образом, состояние проблемы эффективности и безопасности стандартных программ лечения больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, диктует необходимость развития концепции оптимизации фармакотерапевтического вмешательства. Реализация данного научного направления может быть осуществлена на основе исследования иммунопатогене-за заболевания, в частности взаимосвязи эффективности эрадикационной терапии со сдвигами клеточноопосредоианного и гуморального иммунитета больных язвенной болезнью, сопряженной с желудочным геликобактериозом, на антигены Н.ру1оп и аутоантигены. Кроме того, требует изучения адекватность антисекреторного эффекта стандарт ных доз препаратов, включенных в состав эрадикационных программ. Не полностью изучены также эффективность и безопасность модифицированных программ эрадикации Н.ру1оп, включающих макролидный антибиотик азитромицин. И, наконец, остаются неясными частота повторного инфицирования больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки после эффективной эрадикации Н.ру1оп, а также особенности течения заболевания.

Диссертация выполнялась в рамках программы сотрудничества между членами Ассоциации Высшего медицинского и фармацевтического образования вузов стран СНГ (Витебский Государственный Медицинский Университет и Московская Медицинская Академия им.И.М.Сеченова), научной тематики кафедры пропедевтики внутренних болезней ВГМУ «Оптимизация терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта в зависимости от особенностей патогенеза и психологического профиля личности больных» (№ государственной регистрации 19973982) и ГНТП "Усовершенствовать систему противоэпидемической борьбы с распространенными инфекционными болезнями, создать новые средства и способы их диагностики и профилактики" (Инфекционные заболевания 1996-2000 гг.) задания "Разработать и внедрить в клиническую практику Республики Беларусь рациональные схемы использования этиогропных препаратов в инфекционных стационарах" (№ государственной регистрации 19984131).

Цель настоящего исследования - произвести клинико-методологическое обоснование концепции оптимизации лекарственного лечения больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией H.pylori, разработать систему индивидуализации эрадикационной терапии на основании результатов исследования иммунопатогенеза заболевания и выяснения механизмов, определяющих эффективность и безопасность стандартных и модифицированных программ эрадикации H.pylori, а также изучить отдаленные результаты эрадикации H.pylori.

Для достижения поставленной цели намечено решить следующие задачи:

1. Исследовать особенности клеточного и гуморального иммунного ответа на антигены H.pylori у больных язвенной болезнью, ассоциированной с гели-кобактериозной инфекцией, до и после проведения курса эрадикационной терапии

2. Изучить взаимосвязь характера аутоиммунных реакций, отражающих функциональную активность лимфоидных клеток при взаимодействии с пептидными гормонами и антигенами, приготовленными из ткани желудочной слизисюй, с результатами эрадикации H.pylori у больных язвенной болезнью, сопряженной с пилоорическим геликобактериозомь

3. Исследовать клиническую эффективность и безопасность стандартных трех- и четырехкомноненгных программ лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H.pylori.

4. Изучить клинико-микробиологическую эффективность и безопасность модифицированных трехкомпонентных схем эрадикации H.pylori, включающих макролидный антибиотик азитромицин, у больных язвенной болезнью, ассоциированной H.pylori.

5. Исследовать фармакодинамику антисекреторных препаратов, включенных в состав стандартных эрадикационных программ, у больных язвенной болезнью, инфицированных бактериями H.pylori.

6. Изучить клиническую эффективность и безопасность трехкомпонент-ных эрадикационных программ, модифицированных с учетом результатов фар-макодинамических тестов с антисекреторными препаратами, у больных язвенной болезнью, ассоциированной с Н.ру1оп.

7. Оценить отдаленные результаты (5 лет и более) эрадикации Н.ру1оп из слизистой облочки у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки включающие реинфицирование больных, возникновение рецидивов заболевания и его осложнений.

Научная новизна исследования

Автором установлено, что при применении стандартных трехкомпонент-ных схем эрадикации Н.ру1оп у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки положительные результаты лечения регистрируются достоверно чаще после использования двухнедельных программ, а также после назначения комбинаций, включающих блокаторы протонной помпы и макро-лидный антибиотик.

Обнаружено, что при использовании стандартных схем эрадикационной терапии у 49,9% больных язвенной болезнью возникают нежелательные реакции по типу желудочной диспепсии и вегетативного дисбаланса (15,6%).

Выяснено, частота возникновения неблагоприятных побочных реакций зависит от локализации язвы, возраста и пола больных язвенной болезнью. Неблагоприятные побочные эффекты чаще возникают при применении стандартных четырехкомпонетных программ.

Впервые установлено, что применение стандартных режимов дозирования антисекреторных препаратов, входящих в состав регламентированных ан-тигеликобактерных схем не обеспечивает должного уровня блокады желудочной секреции у трети больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, а у 18,6% пациентов не происходит снижения уровня желудочной кислотопродукции.

Впервые показано, что у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, интенсивность подавления секректорной функции желудка антагонистами Нг-рецепторов гис-гамина и ингибиторов протонного насоса имеет дозозависимый характер.

Впервые обнаружено, что коррекция дозы ингибиторов протонного насоса и антагонистов Нг-рецепторов гистамина, используемых в эрадикационных схемах у таких больных, может проводиться с учетом результатов острых нагрузочных тестов с препаратами.

Впервые исследовано, что при применении стандартных трехкомпонент-ных схем эрадикации Н.ру1оп у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки клиническая и микробиологическая эффективность зависит от степени подавления кислотопродуцирующей функции желудка.

Впервые исследовано, что модифицированные эрадикационные схемы с использованием у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки антибиотика азитромицина как но терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения нежелательных эффектов не уступают стандартным комбинациям, включающим клариторомицин.

Впервые установлено, что у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, через 1 год после успешной эрадикации микроорганизма признаки реинфекции обнаруживаются в 22,8% случаев, а через 10 лет повторное инфицированние наблюдается 91,4% больных.

Впервые показано, что рецидивы язвенной болезни через 1 год после успешной эрадикации регистрируются у 8,6% больных, а через 10 лет у 71,4% пациентов, при этом во всех случаях рецидивы заболевания возникают после ре-инфицирования больных

Впервые показано, что у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori, при наличии выраженных аутоиммунных нарушений клинико-микробиологическая эффективность стандартных трехкомпонентных схем эрадикации H.pylori значительно ниже, чем при их отсутствии.

Научная значимость результатов работы заключается в развитии нового направления в фармакотерапии больных язвенной болезнью желудка г. двенадцатиперстной кишки, ассоциированной H.pylori. Предметом исследовчния является иммунопатогенез язвенной болезни, сопряженной с геликобактериозной инфекцией, а также индивидуализация эрадикационной терапии больных язвенной болезнью, ассоциированной с H.pylori.

Исследованы взаимосвязь иммунопатогенеза инфекции H.pylori и аутоиммунных реакций у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с пилорическим геликобактериозом, с результатами эрадикационной терапии.

Доказывается положение, что индивидуализированное применение стандартных и модифицированных схем эрадикации H.pylori возможно при объективной систематизации больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки в соответствии с характером течения заболевания и его длительностью, особенностями кислотопродуцирующей функции желудка.

Обоснована целесобразность проведения фармакодинамических исследований для повышения эффективности эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью при использовании схем, включающих антисекреторные препараты.

Показана клинико-эндоскопическая обоснованность включения в эради-кационные схемы, используемые у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, антибиотика - азитромицина.

Разработан алгоритм эрадикационной терапии пилорических геликобак-терий у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки.с учетом характера течения и продолжительности заболевания, а также напряженности клеточного и гуморального иммунитета.

Практическая значимость результатов диссертации определяется их непосредственным применением в общетерапевтических и специализированных (гастроэнтерологических) стационарах, а также в амбулаторно-поликлинических условиях.

По результатам проведенных исследований Министерством здравоохранения Республики Беларусь утверждены методические рекомендации «Клини-ко-иммунопатологические аспекты диагностики и лечения желудочного гели-кобактериоза» и «Язвенная болезнь, ассоциированная с Н.ру1оп (патогенез, диагностика, лечение)».

Разработанный алгоритм и методы индивидуализации эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с пилорическим геликобактериозом, внедрены в Витебской областной клинической больнице, отделенческой клинической больнице на станции Витебск, клинике пропедевтики внутренних болезней им.В.Х Василенко Московской медицинской Академии им.И.М.Сеченова, Смоленской областной клинической больнице.

Результаты проведенных исследований внедрены в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней Витебского, Гродненского государственных медицинских университетов, Белорусского государственного медицинского университета.

Предложенные автором алгоритмы эрадикации Н.ру1оп у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки позволяют сократить стоимость лечения одного больного в 2,1 раза.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.ру1оп, обнаруживаются изменения иммунологической реактивности, выраженность которых соответствует особенностям течения заболевания и не претерпевает существенных изменений в результатые антигели-кобактерной терапии.

2. Клиническая эффективность применения стандартных трехкомпонент-ных схем эрадикации Н.ру1оп у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки зависит от степени подавления кислотопродуцирующей функции желудка. Наиболее глубокое угнетение желудочной секреции достигается при использовании схем, включающих блокаторы протонной помпы.

3. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, интенсивность подавления секреторной функции желудка антагонистами Нг-рецепторов гистамина и ингибиторами протонного насоса имеет дозозависимый характер. Коррекция дозы антагонистов Нг-рецепторов гистамина и ингибиторов протонного насоса, используемыми в эрадикационных схемах у таких больных, может проводиться с учетом результатов осгрых нагрузочных гестов с препаратами.

4. Модифицированные эрадикационные схемы с использованием у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки макролидного антибиотика азитромицина по терапевтической эффективности не уступают стандартным комбинациям, включающим клариторомицин.

5. Частота возникновения нежелательных эффектов при использовании у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.ру1оп, модифицированных эрадикационных схем с использованием макролидного антибиотика азитромицина не превышает таковые при лечении стандартными эрадикационными программами.

6. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.ру1оп, при пятилетнем наблюдении отмечается высокий уровень повторного инфицирования, возникновения рецидивов язвенной болезни и ее осложнений.

Личный вклад соискателя. Соискателем определены цель и задачи исследований, выбор методов и объема исследований, проведен весь клинический раздел работы наблюдение за больными, назначение обследования и лечения, оценка эффективности лечения больных в гастроэнтерологическом отделении отделенческой клинической больницы на ст.Витебск и терапевтическом отделении Витебской клинической больницы скорой медицинской помощи, а также клинике пропедевтики внутренних болезней им.В.Х.Василенко Московской медицинской Академии им.И.М.Сеченова, самостоятельно проведены бактериологические исследования по обнаружению микроорганизмов H.pylori в био-птатах слизистой оболочки желудка. При непосредственном участии автора проведены гистопатологические исследования. Автором проведен анализ научных данных и обобщение полученных результатов, создана база данных, их статистическая обработка, сформулированы выводы и практические рекомендации. Проведено внедрение результатов исследования в практику здравоохранения. В целом работа выполнена автором самостоятельно.

Апробация результатов диссертации. Результаты исследования и основные положения диссертации, представлены в виде докладов, доложены и обсуждены на: 1 съезде врачей Республики Беларусь (Минск, 1998), II Европейском конгрессе по иммуноинтервенции и аутоиммунным заболеваниям (2-nd European Congress of Immiinointervention and Autoimmune Diseases, Paris, France, 1991), Юбилейной конференции, посвященной 125-летию образования Белорусского общества терапевтов (Минск, 1992), IX Республиканский съезд научного общества терапевтоз (Минск, 1996), на международном симпозиуме «Достижения в гастроэнтерологии» (Минск, 1996), Съезде Научного общества гаст-роэнтерологив России (Москва, 1998), Научных сессиях Центрального НИИ гастроэнтерологии (Москва, 1995, 1996, 1997), Четвертой, Пятой, Шестой Российских Гастроэнтерологических Неделях (Москва, 1998,1999, 2000), Пленуме правления Беларусского научного общества терапевтов (Гомель, 1999), Второй Всероссийской и Всеармейской конференции Российской Военно-медицинской академии «Санкт-Петербург-Гасто-99» (Санкт-Петербург, 1999), X Съезде терапевтов Беларуси (Минск, 2001), научно-практической конференции, посвященной 40-летию кафедры пропедевтики внутренних болезней Гродненского мединститута (Гродно, 2000), Четвертом Международном симпозиуме «Биологически активные добавки к пище: XXI век» (Санкт-Петербург, 2000), ежегодных научных сессиях Витебского государственного медицинского университета (Витебск, 1994-2001).

Опубликованность результатов. Результаты исследования и основные положения, выносимые на защиту, опубликованы в 50 научных работах, из них 1 монография, 9 статей в журналах, 17 статей в сборниках, 21 тезисов докладов и выступлений на конференциях, 2 методические рекомендации.

Общий объем опубликованных материалов - 267 страниц.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из общей характеристики работы, обзора литературы, описания методов исследования, клинической характеристики больных, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованных источников. Работа изложена на 227 страницах машинописи, содержит 49 таблиц, 13 рисунков. Количество использованных источников составляет 493, в том числе 105 русскоязычных.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бураков, Иван Иванович

ВЫВОДЫ

1. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.ру1оп, обнаруживаются изменения иммунологической реактивности, при этом клеточноопосредованные реакции на антигены Н.ру1оп несколько чаще регистрируются у больных с язвой дуоденальной локализации, а на антигены слизистой оболочки желудка у больных язвенной болезнью желудка. Антитела к пентагастрину регистрируются у 56,3±4,34% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у 55,3±4,69% больных язвенной болезнью желудка, а сенсибилизация лимфоцитов к секретину у 38,6±6,58% и 37,8±7,97% соответственно, что указывает на общность механизмов развития аутоиммунных реакций у больных с разной локализацией язвенного процесса [2]. Эффективность стандартных трехкомпонентных схем эрадикации Н.руЬп, у больных язвенной С-лезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной Н.ру1оп, при выраженных аутоиммунных нарушениях достоверно снижена (р<0,05), что диктует необходимость индивидуализации лечения [14, 60,61,87]].

2. Пои применении стандартных трехкомпонентных схем эрадикации Н.ру1оп у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки микробное излечение наблюдается у 74,0-84,9% пациентов, причем клинико-микробиологическая эффективность зависит от продолжительности лечения, и особенностей применяемой комбинации. Достоверно чаще (р<0,05) положительные результаты лечения регистрируются после использования двухнедельных программ, а также после назначения комбинаций, включающих блокаторы протонной помпы и макролидный антибиотик [20].

3. При использовании стандартных схем эрадикационной терапии у 43,9±2,01% больных язвенной болезнью возникают нежелательные реакции по типу кожной аллергии (1,48±0,48%), желудочной диспепсии (49,98±2,03%) и вегетативного дисбаланса (15,65±1,47%), при этом показатели белок синтезирующей, экскреторной функции печени не меняются, не возникают признаки синдрома холестаза и целостности мембран гепатоцитов. Частота возникновения неблагоприятных побочных реакций зависит от локализации язвы (р<0,05),' возраста и пола больных язвенной болезнью (р<0,01). Достоверно чаще (р<0,05) неблагоприятные побочные эффекты возникают при применении стандартных 4-х компонетных программ [16, 78].

4. Применение стандартных режимов дозирования антисекреторных препаратов, входящих в состав регламентированных антигеликобактерных схем не обеспечивает должного уровня блокады желудочной секреци у трети больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, при этом у 18,6±7,63% пациентов не происходит снижения уровня желудочной кислото-продукции [46, 88].

5. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, интенсивность подавления секрктор-ной функции желудка антагонистами Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонного насоса имеет дозозависимый характер. Коррекция дозы ингибиторов протонного насоса и антагонистов Н2-рецепторов гистамина, используемыми в эрадикационных схемах у таких больных, может проводиться с учетом результатов острых нагрузочных тестов с препаратами [33, 46].

6. При применении стандартных трехкомпонентных схем эрадикации Н.ру1оп у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки клиническая эффективность зависит от степени подавления кислотопродуци-рующей функции желудка, при этом уровень эрадикации составляет 80,0±9,18%. При использовании модифицированных схем, с индивидуальным дозированием антисекреторных препаратов микробиологическое излечение достигает 90,5±6,39%. Среди больных обоих групп преобладают тяжесть в голове, слабость и потливость, более редко обнаруживаются головная боль, нарушение сна, головокружение, при этом не наблюдаются достоверные различий в частоте возникновения астеновегетативного дисбаланса и функциональных нарушений деятельности ЦНС [32, 89].

7. Модифицированные эрадикационные схемы с использованием у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки макролидного антибиотика азитромицина как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения нежелательных эффектов (43,6±7,94%) не уступают стандартным комбинациям, включающим клариторомицин, при этом эффективность микробиологического излечения выше при курсовой дозе азитромицина 3,0 г по сравнению с 1,5 г, позволяющих достичь положительного эффекта у 89,5±7,22% и 75,0±9,93% соответственно [13, 17].

8. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп, через 1 год после успешной эрадика-ции микроорганизма признаки реинфекции обнаруживаются в 22,85±7,09% случаев, через 5 лет в 82,85±6,37% случаев, а через 10 лет повторное инфици-рованние наблюдается 91,4±4,74% больных. Рецидивы язвенной болезни через 1 год после успешной эрадикации регистрируются у 8,6±4,74% больных, через 5 лет - у 37,1 ±8,16% больных, через 10 лет у 71,4±7,64% пациентов, при этом во всех случаях рецидивы заболевания возникают после реинфицирования больных. Осложненное течение заболевания в течение 5 лет имеет место у 8,6±4,74% больных [66, 70].

9. Разработанный алгоритм лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Н.ру1оп позволяет достигать высокой степени клинико-микробиологического излечения с учетом стадии заболевания, тяжести течения, а также кислотопродуцирующей функции желудка и аутоиммунных нарушений [59, 72].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки занимает ведущее место в структуре гастроэнтерологических заболеваний. В последние годы существенно трансформировались представления о соотношении причинных факторов язвенной болезни, что вызвало значительные изменения в лечебных подходах у таких больных [7, 8, 397]. Обнаружение в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки микроорганизма H.pylori, позволило по новому посмотреть на патогенез язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, а также привело к изменению в естественном течении этого заболевания после успешной этиотропной терапии таких больных [136, 398].

Исходя из соображений эффективности и безопасности антибактериальной терапии больных с желудочным геликобактериозом разработаны стандарты (протоколы) лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной H.pylori [417]. Однако, применение регламентированных схем лечения больных с пилорическим геликобактериозом во многих случаях не обеспечивает должный уровень клинической эффективности и безопасности проводимой терапии, поэтому существует необходимость разработки системы мероприятий по оптимизации лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori [64].

Эффективная эрадикационная терапия оказывает существенное влияние на течение язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией H.pylori [84, 87]. Элиминация микроорганизмов из желудочной слизистой может снижать частоту возникновения осложнений заболевания. Однако практический опыт показывает, что у большинства больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией H.pylori, после элиминации микроорганизма из желудочной слизистой могут возникать рецидивы инфекции и клинико-эндоскопические признаки обострения язвенной болезни [303, 304].

Таким образом, проблемы лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori остаются нерешенными.

Программа настоящего раздела исследования предусматривала изучение генерализованных реакций клеточного и гуморального иммунного ответа (с помощью РБТЛ и ИФА) на антигены H.pylori у больных язвенной болезнью, ассоциированной с геликобактериозной инфекцией, до и после проведения курса эрадикационной терапии. Исследованы в РБТЛ особенности аутоиммунных реакций, характеризующих функциональную активность лимфоидных клеток при взаимодействии с пептидными гормонами (секретин, гастрин), и антигенами, приготовленными из ткани желудочной слизистой у таких больных. В ИФА изучена частота обнаружения антител к аутоантигенам при язвенной болезни, ассоциированной H.pylori. Проведено изучение взаимосвязи параметров иммунологической реактивности с клиническими особенностями язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori, а также частота выявления иммунных сдвигов у больных с положительными и отрицательными результатами эрадикационной терапии.

Клеточный иммунный ответ на антигены H.pylori у 92 больных язвенной болезнью, ассоциированной с пилорическим геликобактериозом и 39 здоровых доноров. Положительные значения РБТЛ на антигены пилорических гелико-бактерий регистрировали у обследованных больных достоверно чаще, чем у здоровых лиц (р<0,05). Проведено динамическое наблюдение за 37 больными язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с желудочным геликобактериозом, путем последовательной постановки РБТЛ до и после проведения курса эрадикационной терапии, с последующим рубцеванием язвы. Результаты данного исследования показали, что сдвиги клеточно-опосредованного иммунитета, специфичного к H.pylori, выявленные до начала лечения, не претерпевали существенных изменений в процессе и ко времени рубцевания язвенного дефекта. Кроме того, не установлено статистически значимых различий между группами с положительными и отрицательными результатами эрадикационной терапии.

Гуморальный иммунный ответ на антигены H.pylori изучали в реакции ИФА у 124 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у 41 больного язвенной болезнью желудка, протекавших на фоне геликобактериоз-нои инфекции. В качестве контроля использовали сыворотки 60 здоровых доноров. Антитела к пилорическим геликобактериям выявлялись при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori, у 101 больного из 124 (81,5+3,41%), а при язвенной болезни желудка, сопряженной с желудочным геликобактериозом, несколько реже - у 29 больных из 41 (70,9+7,09%) (р>0,05). В контрольной группе антитела к микроаэрофильным бактериям выявились только в трех случаях из 60 (5+2,83%). Проведенное исследование показало, что при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с желудочным геликобактериозом, с высокой частотой обнаруживаются антитела к микроорганизму H.pylori по сравнению со здоровыми лицами (р<0,001).

Иммунный ответ на антигены H.pylori, зарегистрированный в реакции ИФА, отражает иммунопатологические изменения, являющиеся следствием инфицирования слизистой оболочки желудка больных микроаэрофильными бактериями. Проведено также динамическое наблюдение за 44 больными путем повторного изучение гуморального иммунного ответа на антигены H.pylori после завершения курса эрадикационной терапии. Установлено, что у всех обследованных регистрировались положительные ИФА с антигенами H.pylori. У 37 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с H.pylori, на протяжении 6-12 месяцев после эффективного курса антибактериальной терапии выполняли неоднократные (2-4 раза) исследования гуморального иммунитета в реакции ИФА с антигеном H.pylori. Проспективное наблюдение за больными не выявило статистически значимых сдвигов гуморального иммунного ответа, не смотря на отсутствие микроорганизмов в желудочной слизистой.

Взаимосвязь между наличием антител к H.pylori и длительностью заболевания представлена на рисунке 4. У пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной H.pylori, различия в частоте выявления антител к пилорическим геликобактериям между страдающими язвой более 10 лет и больными с впервые выявленным заболеванием соответствовали уровню значимости р<0,05. Если длительность дуоденальной язвы не превышала 5 лет, то эти антитела выявлялись у 69,4+5,8% больных, что также свидетельствует о статистически значимых различиях с группой больных, имеющих наибольшую продолжительность заболевание (р<0,01).

У больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с инфекцией H.pylori, выраженность реакций гуморального иммунитета против пилориче-ских геликобактерий также возрастала в соответствии с увеличением длительности заболевания. Тем не менее, при проверке статистической значимости различий между изучаемыми группами путем сравнения значений долевых величин с использованием поправки Иеитса полученные значения t-критерия оказались ниже допустимых для доверительного интервала (р<0,05).

Зависимость между степенью тяжести язвенной болезни, сопряженной с пилорическим геликобактериозом, и частотой выявления антител к H.pylori (по данным ИФА) исследовалась у 124 больных с дуоденальной локализацией язвенного дефекта, а также у 41 больного с язвой желудочной слизистой представлена на рис. 5.

Как видно из данных, представленных на рис. 5, при средней степени тяжести язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и язвенной болезни желудка, сопряженных с геликобактериозной инфекцией, частота обнаружения антител к H.pylori составила соответственно 78,4+6,7% и 73,6+5,8% (р>0,05). В то же время при тяжелом течении заболевания специфичные к H.pylori антитела обнаружены у всех 35 обследованных больных. Достоверность различий в частоте обнаружения геликобакгер специфичных антител у больных с дуоденальной язвой соответствовала р<0,01, а в группе больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной H.pylori, - р<0,05. Таким образом, выявлена взаимосвязь сдвигов гуморального иммунитета, специфичного H.pylori, и характера течения заболевания как при локализации язвенного дефекта в желудочной, так и в дуоденальной слизистой.

Частота обнаружения антител к пентагастрину у больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией H.pylori, представлена на рис. 7.

Антитела к пентагастрину регистрируются у 55,8+5,8% больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и у 36,5+4,2% больных язвенной болезнью желудка, ассоциированной с инфекцией H.pylori, ассоциированных H.pylori, (р<0,05). В то же время среди обследованных сывороток здоровых доноров положительная реакция ИФА на пентагастрин выявлена в 8,1+4,5% случаев. Обнаруженные различия статистически значимы по отношению к группе больных с дуоденальной язвой, ассоциированной с инфекцией H.pylori, при р<0,001, а в отношении больных с желудочной язвой - при р<0,01. Наблюдение за больными в процессе лечения не позволило установить статистически значимых изменений в характере гуморального иммунного ответа на пентагастрин во всех обследованных группах. При этом отсутствовала взаимосвязь между выраженностью реакций гуморального иммунного ответа на пентагастрин и эффективностью эрадикационной терапии как при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, так и при язвенной болезни желудка, ассоциированных с инфекцией H.pylori.

Клеточный иммунный ответ на пентагастрин и секретин исследовали в РБТЛ у 57 больных язвенкой болезнью двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией H.pylori, у 45 больных язвенной болезнью желудка, сопряженной с пилорическим геликобактериозом. В качестве контроля исследовали гепаринизированную кровь 45 здоровых доноров. Частота выявления положительных значений РБТЛ с секретином и с пентагастрином у больных язвенной болезнью, ассоциированной Н.ру1оп, и доноров представлена на риунке 8.

Представленные результаты свидетельствуют, что при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, ассоциированной Н.ру1оп, сенсибилизация лимфоцитов к секретину и пентагастрину обнаруживалась соответственно в 38,6+6,51% и в 35,1+6,32% случаев. Исследование клеточно опосредованного иммунного ответа на эти пептидные гормоны гепаринизированной крови здоровых лиц показало меньшую частоту положительных РБТЛ: с пентагастрином ■ ИЛ±4,6%, а с секретином - 15,5+5,3%. Расчитанные в этих гпуппах значения ^критерия для долевых величин (с поправкой Иеитса) показали, что для пента-гастрина доверительный интервал соответствует р<0,01, а для секретина -р<0,02.

На следующем этапе изучения взаимоотношения выраженности клеточных иммунных реакций на пептидные гормоны с результатами антигеликобак-терной терапии сопоставляли тех больных в группах, у которых регистрировали положительные РБТЛ к двум исследуемым гормонам. Положительные значения РБТЛ с секретином и пентагастрином зарегистрированы у 7 из 19 больных с признаками неэффективности антигеликобактерных эрадикационных программ. Результаты исследования представлены на рис. 9.

Среди больных с отсутствием данных о наличии в желудке микроорганизма Н.ру1оп после успешно проведенной эрадикационной терапии такие сдвиги клеточного иммунитета обнаружены в 2 случаях. При статистическом исследовании достоверности различий между группами с помощью 1-критерия, скорректированного угловой трансформации (поправка Иеитса), определено значение р<0,05. То есть наличие сенсибилизации к секретину и пентагастрину у больного язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, достоверно чаще наблюдается в тех случаях, когда имеются неудовлетворительные результаты эрадикационной терапии. При изучении взаимосвязи между результатами РБТЛ с антигенами слизистой оболочки желудка и эффективностью антигеликобактерных терапевтических программ у 28 геликобактер негативных и у 35 геликобактер позитивных больных установлено следующее (рис, 10).

Частота выявления положительных реакций бластной трансформации лимфоцитов с аутоантигенами у больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией H.pylori, с учетом результатов антигеликобактерной терапии оказалась различной. При наличии микроорганизмов в слизистой оболочке желудка через 4-6 недель после эрадикационной терапии 48,6+8,4% больных имели сенсибилизацтю лимфоцитов к ткани желудочной слизистой. Данный параметр достоверно (р<0,05) отличается от показателя частоты аутоиммунных сдвигов клеточного звена иммунной системы у пациентов, не имевших признаки перси-стенции H.pylori в желудке после проведения курсового антигеликобактерного лечения. Таким образом проведенное исследование позволило обнаружить взаимосвязь между выраженностью реакций клеточного иммунитета на аутоан-тигены и эффективностью эрадикационных программ у больных язвенной болезнью, ассоциированной с инфекцией H.pylori.

Специфической особенностью язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки является циклический, рецидивирующий характер течения. Поэтому задачи фармакотерапии включают купирование и предотвращение рецидивов заболевания. Последние пятнадцать лет предстаоления о соотношении причинных факторов данного страдания существенно грансформировагшсь, что значительно изменило лечебные подходы у таких больных. Изучение особенностей инфекции H.pylori при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, позволило по новому посмотреть на патогенез заболевания, представило убедительные свидетельства изменения естественного его теченияи после успешной этиотропной терапии геликобактериозной инфекции.

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют, что наилучшие резуьтаты в этиотропной терапии желудочного геликобактериоза при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки достигаются сегодня путем применения комбинаций одного препарата, блокирующего желудочную г

172 секрецию, и двух, либо трех препаратов, оказывающих непосредственное воздействие на бактерию. При этом эфективность вмешательства достигается у 80100% больных. Однако, многокомпонентные химиотерапевтические программы, наряду с высокой эффективностью повышают вероятность возникновения нежелательных побочных реакций местного и системного характера. Руководствуясь соображениями эффективности и безопасности применения полихимиотерапии инфекции Н.ру1оп у больных язвенной болезнью, как в России, так и во многих странах Европы и Америки разработаны стандарты (протоколы) лечения таких больных. Однако, оптимальное лечение пилорического гелико-бактериоза до настоящего времени не разработано (мегро). Сегодня используется не менее 50 трех- и четырехкомпонентных программ эрадикации микроорганизма. Тем не менее даже применение стандартизованных схем лечения пилорического геликобактериоза при язвенной болезни во многих случаях не обеспечивает достаточный уровень эффективности и безопасности проводимой терапии. Поэтому в настоящем исследовании мы поставили перед собой цель разработать систему мероприятий по оптимизации лечения больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией Н.ру1оп.

Среди основных причин неэффективности эрадикационной терапии выделяют низкую комплиантность больных, обусловленную количественной перегруженностью лечебных программ (необходимость ежедневно принимать более 10 единиц разноименных лекарств). Поэтому одно из направлений совершенствования эрадикационных схем ставит перед собой задачу уменьшить частоту введения лекарств или снизить продолжительность курса лечения. Сегодня с наибольшей эффективностью в программах эрадикации Н.ру1оп применяются макролидные антибиотики, в связи с высокой чувствительностью микроорганизма к ним и низкой зависимостью препаратов данного класса от негативного влияния внутрижелудочного рН на активность препарата. Наибольшей результативностью среди макролидов характеризуется кларитромицин, однако полусинтетический препарат подкласса азалидов - азитромицин, благодаря продолжительному периоду полувыведения, составляющему 35-79 часов, может вводиться один раз в сутки. Такая особенность дает возможность снизить количество принимаемых лекарств и позволяет рассматривать препарат в качестве более комплаентного средства по сравнению с другими представителями данного класса. При этом способность азитромицина противостоять кислому гидролизу желудочного содержимого в 300 раз выше, чем у эритромицина, а наибольшая биодоступность при пероральном введении отмечается натощак, поэтому предпочтительно вводить препарат до приема пищи. Не меньшим своеобразием характеризуется и распределение препарата в тканях. Благодаря высокой липофильности, препарат способен интенсивно депонироваться в различных органах в таких концентрациях, которые в десятки и сотни раз превышают сывороточный уровень лекарства. Азитромицин накапливается внутри-клеточно, преимущественно в лизосомах нейтрофилов, моноцитов, а также альвеолярных макрофагов и фибробластов. Это способствует избирательному накоплению антибиотика в тканях, измененных воспалительным процессом, и обеспечивает локальное повышение эффективной концентрации. Поскольку воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки присутствуют у подавляющего большинства больных язвенной болезнью, представляется целесообразным изучение эффективности включения азитромицина в эрадикационные схемы у таких больных.

Для определения клинической эффективности трехкомпонеитных схем антигеликобактерной терапии, включающих азитромицин, и безопасности их применения нами разработаны шестидневные антигеликобактерные программы, включающие ингибитор протонного насоса - омепразол по 20 мг 2 раза в сутки, производное нитроимидазола - метронидазол по 250 мг 4 раза в сутки и азитромицин по 500 мг 1 раз в сутки. При этом изучали эффективность двух антигели кобактерных схем, включающих 1,5 г азитромицина (в течение 3 дней) и

3,0 г препарата (в течение 6 дней), у 39 больных язвенной болезнью в стадии обострения.

Сравнительную оценку эффективности эрадикационных программ, включающих азитромицин, исследовали путем изучения инфицированности желудочной слизистой обследуемых больных микроорганизмами Н.ру1оп через 4-6 недель после завершения курса антибактериальной терапии, анализировали также клинические признаки: скорость купирования болевого, диспептического синдромов, продолжительность выявления пальпаторной болезненности в эпи-гастрии.

При изучении уровня эрадикации Н.ру1оп обнаружена зависимость между частотой исчезновения микроорганизма из желудочной слизистой и курсовым количеством азитромицина. В группе больных, получавших препарат в течение 3 дней (1,5 г на курс) уровень эрадикации составил 75,0% (15 больных из 20). В то же время среди больных, получивших 3,0 г препарата данный показатель составлял 89,5%. (17 из 19 больных).

Исследование клинических параметров в обоих группах не выявило достоверных различий. Ночные боли в эпигастрии купировались в среднем за 3,2+0,7 дня у больных, получивших 1,5 г азитромицина и за 2,9+0,6 дня после лечения по программе, включавшей 3,0 г препарата. Среди диспепгических жалоб наиболее быстро купиовалась рвота - 2,3+0,6 дня при трехдневном приеме препарата и 1,9+0,4 дня при шестидневном его применении. Наиболее длительно сохранялась отрыжка воздухом либо кислым содержимым желудка -10,2+1,1 дня и 9,8+1,2 дня соответственно. Присутствие пальпаторной болезненности в эпигастральной области определялось 13,9+1,4 дня среди больных, получавших азитромицин в суммарной дозе 1,5 г, и 14,5+1,2 дня среди больных, получивших 3,0 г препарата

Приведенные результаты свидетельствуют о зависимости между количеством азитромицина, принятого в соответствии с предлагаемыми программами, и уровнем эрадикации Н.ру1оп из желудочной слизистой у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. При проведении курсового лечения с 3,0 г препарата достигается наиболее высокий уровень эрадикации микроорганизма - 89,5% больных, что позволяет рассматривать предлагаемую программу как высокоэффективную.

Одним из условий оптимизации медикаментозного вмешательства является изучение индивидуальной ответной реакции организма на конкретный лекарственный препарат в остром фармакологическом тесте с последующим индивидуальным подбором дозы и определения схемы его приема.

В настоящее время прогивокислотные средства являются обязательным компонентом регламентированных антигеликобактерных программ. Обоснованность включения блокаторов желудочной секреции при лечении геликобак-териозной инфекции продиктована необходимостью умеишить негативное воздействие низких значений внутрижелудочного pH на антибиотики. Кроме того, использование препаратов, увеличивающих значения интрагастрального pH, повышает количество микроорганизмов H.pyiori, на?юдящихся в фазе размножения, что активизирует как местное, так и системное действие антибиотиков. Таким образом, эффективность угнетения кислотообразующей функции желудка у больных язвенной болезнью, ассоциированной с H.pyiori, может влиять на результативность антигеликобактерной терапии.

Задачей настоящего раздела исследования явилась разработка метода индивидуализации анти гели кобактерной терапии, на основании изучения фарма-кодинамики антисекреторных препаратов, входящих в состав стандартных эра-дикационных комбинаций. Для решения поставленной задачи использовали кратковременной внутрижелудочной рН-метрии. Принимая во внимание особенности фармакокинетики и фармакодинамики антагонистов Н2-рецепторов гистамина и ингибиторов протонного насоса, нами проведено исследование раннего (1,5-3,5 часа) эффекта приема антисекреторных препаратов (ранити-дин, фамотидин, омепразол) на уовень внутрижелудочного pH у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с пилорическим геликобактериозом.

Изучение результатов блокады желудочной кислотопродукции проведено у 72 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Н.руклг путем регистрации изменений интрагаст-рального рН после перорального приема стандартных доз противокислотных средств.

В нагрузочных пробах использовали таблетированные формы: а) ингибитора протонного насоса - омепразола (20-30 мг) и б) антагонистов Н2-рецепторов гистамина - ранитидина (300-600 мг) и фамотидина (40-80 мг). Порядок проведения фармакодинамического исследования предусматривал выполнение стандартной рН-метрии с атропиновым тестом. 20-30 минут регистрация рН в базальных условиях и 30-50 минут - после подкожного введения 1,0 мл 0,1% раствора атропина. Затем больной перорально получал дозу антисекреторного препарата в 150 мл кипяченой воды комнатной температуры, и в течение 2,5-3,0 часа регистрировали внутрижелудочную рН. Результаты пробы оценивали по величине максимального градиента рН после введения антисекреторного препарата. Величина градиента рН>1,0 ед. являлась критерием положительной пробы. Изменение рН 0,6-1,0 ед расценивали как слабоположительный результат, а при градиенте рН 0-0,5 ед. - пробу считали отрицательной.

Положительные результаты нагрузочных проб со стандартными дозами антисекреторных препаратов, входящих в состав трех- и четырехкомпонентных схем антигеликобактерной терапии получены у 45 больных (62,5%). У 12 обследованных больных результаты нагрузочных проб со стандартными дозами антисекреторных препаратов были слабоположительными, а у 15 больных - отрицательными. Проведенное фармакодинамическое исследование показало, что применение стандартных режимов дозирования антисекреторных препаратов, включенных в состав регламентированных антигеликобактерных схем не обеспечивает должного уровня блокады желудочной секреци как минимум у трети больных язвенной, ассоциированной с инфекцией H.pylori.

Индивидуальная чувствительность к антисекреторным препаратам изучена у 27 больных с отрицательными или слабоположительными результатами нагрузочных проб через 24 часа путем повторных фармакодинамических исследований с увеличенными в 1,5-2,0 раза дозами одноименных противокис-лотных средств.

При повторных фармакодинамических тестах у 22 больных(81,4%) язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H.pylori, градиент внутрижелудочного pH составил > 1,0 ед.(положительный результат). У трех больных градиент pH после приема увеличенных доз антисекреторных препаратов равнялся 0 ед. (отрицательная проба). Среди них один больной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки среднетяжелого течения после приема 30 мг омепразола и двое больных неос-ложненным течением язвенной болезни желудка после приема 600 мг ранити-дина. У двух больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H.pylori, результаты повторных нагрузочных проб были слабоположительными: у одного больного - после приема 30 мг омепразола и у одного - после 80 мг фамотидина.

Представленные результаты свидетельствуют, что до 20% больных, использующих стандартные и увеличенные дозы антисекреторных препаратов, входящих в состав регламентированных эрадикационных программ, не чувствительны к используемым лекарственным формам.

По результатам изучения индивидуальной чувствительности к антисекреторным препаратам больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с пилорическим геликобактериозом, осуществляли оптимизацию стандартных программ эрадикации H.pylori. Исследование эффективности и безопасности предлагаемого подхода выполнено у 42 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки путем применения трех- и четырехкомпонентных схем эрадикации (опытная группа). Индивидуализацию назначения антисекреторных средств осуществляли с учетом данных, полученных при фармакодинамических тестах. Контрольную группу составили 20 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с инфекцией Н.ру1оп, у которых отсутствовали достоверные различия с опытной группой по основным клинико-эндоскопическим параметрам. В данной группе назначали антигеликобактерные программы со стандартными (рекомендуемыми) дозами антисекреторных препаратов без предварительного фармакодинамического исследования индивидуальной чувствительности к ним. В опытной группе обследованы 22 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, которым ингибиторы секреции соляной кислоты, входящие в эрадикационные схемы, вводились в скорректированных (увеличенных) дозах соответственно результатам повторных фармакодинамических исследований, а у 20 больных при нагузочных пробах со стандартными дозами антисекреторных средств градиент рН превышал 1,0 ед.

Для сравнительной оценки эффективности стандартных и оптимизированных программ терапии исследовали инфицированность желудочной слизистой обследуемых больных микроорганизмами Н.ру1оп через 4-6 недель после завершения курса антибактериальной терапии, а также клинические признаки: скорость купирования болевого, диспептического синдромов, продолжительность персистирования пальпаторной болезненности в эпигастрии.

Уровень эрадикации микроорганизмов после проведенного антибактериального лечения был различным в опытной и контрольной группах. При использовании модифицированных антигеликобактерных программ частота эрадикации Н.ру1оп составляла 90,5%. В то же время после завершения антибактериальной терапии по регламентированной программе без изучения индивидуальной чувствительности к антисекреторным препаратам данный показатель равнялся 80%. Представленные данные отражают результативность предлагаемого подхода к индивидуализации эрадикационной терапии Н.ру1оп.

Нами разработан и апробирован алгоритм лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с инфекцией H.pylori, учитывающей конкретные клинические особенности больных (рис. 13). Маастрихтский консенсус-2000 ориентирован на страны с высоким уровнем экономического развития и предполагает проведение эрадикации H.pylori вне зависимости от фазы заболевания. Наш опыт показывает, что реальные возможности осуществления эрадикационной терапии возникают при обострении язвенной болезни (впервые возникшая язва или рецидив заболевания). При этом как впервые выявленная язва, так и рецидив с легким или среднетяжелым течением при отсутствии предшествующего лечения инфекции H.pylori, позволяет осуществлять эрадикацию с применением стандартной гройной терапии. При неэффективных предшествующих курсах эрадикационной терапии у больных с легким, либо среднетяжелым течением язвенной болезни показано проведение тройной терапии с индивидуальным подбором дозы антисекреторного препарата. Подобная тактика оправдана при тяжелом течении язвенной болезни без предшествующего лечения инфекции H.pylori. У больных с осложненным течением язвенной болезни, имеющих неэффективные попытки проведения эрадикационной терапии H.pylori, целесообразно проводить квадротерапию.

Такой подход повышает возможности врачей первичного звена в эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Дифференцированное проведение эрадикации желудочного геликобак-териоза способствует снижению частоты выявления отрицательных результатов лечения инфекции H.pylori в 2,1 раза.

Язвенная болезнь, ассоциированная с инфекцией н.руьош

ОБОСТРЕНИЕ АКТИВНАЯ ЯЗВА

ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННАЯ ЯЗВЕННАЯ БОЛЕЗНЬ

ЭЛИМИНАЦИЯ нтом

ЛЕГКОЕ

ТЕЧЕНИЕ

РЕЦИДИВ

СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

ТЯЖЕЛОЕ ТЕЧЕНИЕ

ПРЕДШЕСТВУЮЩЕЕ ЛЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИИ Н.РУЬОШ

ТРОЙНАЯ ТЕРАПИЯ С ИНДИВИДУАЛЬНЫМ

ДОЗИРОВАНИЕМ АНТИСЕКРЕТОРНОГО ПРЕПАРАТА

Рис.13. Алгоритм эрадикации Н.ру1огу при язвенной болезни

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бураков, Иван Иванович, 2003 год

1. Азаренок К.С., Семенов В.М., Бураков И.И. Иммунологические сдвиги при язвенной болезни и эрозивном гастродуодените //Заболевания органов брюшной полости. Сборник научн. трудов,- Смоленск, 1992,- С. 96-98.

2. Аруин Л И., Исаков В.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь и Helicobacter pylori // Клин. Мед. 2000. - №8. - С. 54-58.

3. Барановский А.Ю., Щукина О.Б, Назаренко Л.И. Эрадикационная терапия H.pylori // Клинич. Фармакол. Терапия. 1999. - № 1.- С.54-58.

4. Баранская Е.К. Париет в лечении язвенной болезни //Клин, перспективы гастроэнтерологии, гепатол,- 2001. №5.- С. 26-33.

5. Белоусов А С. Очерки функциональной диагностики заболеваний пищевода и желудка / МЗ СССР: ЦОЛИУВ.-М., 1969,- 228 с.

6. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум. - 1993,- 398 с.

7. Бессонов П.П. Распространенность и факторы риска гастродуоде-нальной патологии в неорганизованной популяции г. Новосибирска. Автореф. дисс.канд. мед. наук. Новосибирск, 1997, 21 с.

8. Близнюк А.И. Применение внутриполостной зондовой рН-метрии у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Здравоохранение Белоруссии,- 1986,- № 6,- С.35-38.

9. Блинков И.Л. Проблема Helicobacter pylori: миф и реальность. Клин, мед.- 1997, № 12.-С. 71-74.

10. Бураков И.И. Клиническая эффективность стандартного подхода к лекарственной терапии язвенной болезни //Тез. докл. 53-й научн. сессии института «Проблемы современной медицины и фармации». Витебск, 1998. - с.32.

11. Бураков И.И. Специфика фармакотерапии язвенной болезни и эрозивных гастродуоденитов на современном этапе. //Юбилейное издание к 80-летию отделенческой клинической больницы на ст. Витебск. Витебск, 1999. -С.20-22.

12. Бураков И.И., Ивашкин В.Т., Семенов В.М. Язвенная болезнь, ассоциированная с Helicobacter pylori (патогенез, диагностика, лечение).- Витебск, 2002,- 144 с.

13. Бураков И.И., Перковский Г.А., Соболева JI.B. Оценка эффективности лечения эрозивно-язвенных повреждений желудка и двенадцатиперстной кишки //Девятый Республиканский съезд терапевтов./ Тез. докл. (13-15 ноября 1996).-Минск, 1996,-С. 126-127.

14. Бураков И.И., Семенов В.М. Возможности применения макролидных антибиотиков при геликобактериозной инфекции. // Юбилейное издание к 80-летию отделенческой клинической больницы на ст. Витебск. Витебск, 1999. - С.25-29.

15. Бураков И.И., Федоров Н.Е. Проблемы фармакотерапии и организационно-методические мероприятия на современном этапе лечения язвенной болезни. //Новые технологии в современной медицине: Сб. научн. работ. Бел. ЦНМИ,- Минск, 1999.-С. 227-229.

16. Бураков И.И., Федоров Н.Е., Семенов В.М. Антигеликобактерная терапия при язвенной болезни и эрозивном гастродуодените // Российский гастроэнтерологический журнал.-1998.-№4.-С. 143-144.

17. Василенко В.Х., Гребенев А.Л. Болезни желудка и двенадцятипер-стной кишки,- АМН СССР,- М.: Медицина, 1981,- 344 с.

18. Василенко В.Х., Гребенев А.Л., Шептулин A.A. Язвенная болезнь. Современное представление о патогенезе, диагностике, лечении. М.: Медицина, 1987. - 288 с.

19. Вержбицкий Ф.Р., Циммерман Я.С. Интрагастральная рН-метрия и пути повышения ее информативности // Клин, мед.- 1991. т. 69, № 10,- С. 100102.

20. Внутренние болезни. В 10 книгах. Кн. 7.: Пер с англ./ Под ред. Е.Браунвалда, К.Дж.Иссельбахера, Р.Г.Петерсдорфа и др.- М.: Медицина, 1996.-720 с.

21. Геликобактериоз в некоторых популяциях Сибири./ Курилович С.А., Решетников О.В., Granberg С. и др. //Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол.-1997 № 5 - приложение 4. - С. 233.

22. Григорьев П.Я. Диагностика и лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. М.: Медицина, 1986. - 224 с.

23. Диагностика и лечение желудочного геликобактериоза у больных хроническим гастритом / Смоленко Е.Д., Перковский Г.А., Бураков И.И. //Заболевания органов брюшной полости. Сборник научн. трудов,- Смоленск, 1992.-С. 61-63.

24. Диагностика и лечение кампилобактериоза желудка и двенадцатиперстной кишки /Федоров Н.Е., Азаренок К.С., Бураков И.И. и др.// Здравоохранение Белоруссии, 1991,- № 2.-С. 46-49.

25. Диагностика и лечение кампилобактериозной инфекции при язвенной болезни и эрозивном гастродуодените /Федоров Н.Е., Азаренок К.С., Бураков И.И. и др. //УШ Республиканский съезд терапевтов БССР. Материалы съезда,-Минск, 1990,- С.121-122.

26. Диагностика и лечение кампилобактериозной инфекции у больных язвенной болезнью и эрозивным гастродуоденитом /Федоров Н.Е., Азаренок К С., Бураков И.И. и др, //IV Всесоюзный съезд гастроэнтерологов. Материалы съезда. Москва - Ленинград, 1990.-С. 236-37.

27. Диагностика и лечение кампилобактериозной инфекции у больных язвенной болезнью и хроническим гастродуоденитом: Метод, рекомендации. /Витебск. Гос. Мед. ин-т.-Сост. Федоров Н.Е., Азаренок К.С., Бураков И.И. -Минск, 1991.-17 с.

28. Диагностические возможности методов выявления пилорических геликобактерий в биоптатах слизистой оболочки /Азаренок К.С., Бураков И.И.,

29. Перковский Г.А., Смоленко Е.Д. //Заболевания органов брюшной полости. Сборник научн. трудов,- Смоленск, 1992.-С. 75-78.

30. Диагностические и терапевтические аспекты желудочного гелико-бактериоза /Федоров Н.Е., Азаренок К.С., Бураков И.И. и др.// Материалы пленума Всероссийского общества гастроэнтерологов.- Ростов-на-Дону, 1991,- С. 54-56.

31. Заболевания органов пищеварения, ч. 1. Под редакцией профессора Е.С.Рысса. Медицинское информационное агентство, С-Петербург, 1995- 400 с

32. Зайцев В Т., Бойко В.В., Лагода А.Е. Гистодиловый тест в исследовании желудочной секреции // Лабораторное дело,- 1991.- № 7 С.72-73.

33. Златкина А Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. М.: Медицина, 1994. - 336 с.

34. Ивашкин В Т. Helicobacter pylori, биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол,-1997,-№ 10.-С. 77-78.

35. Ивашкин В.Т. Сравнительное изучение интенсивности кислотооб-разования в желудке радиотелеметрическим и зондовым методами // Врачебное дело,- 1975,-№ 12.-С.37-40.

36. Инфицированность пилорическими геликобактериями слизистой оболочки желудка и лечение геликобактериоза при язвенной болезни и эрозивном гастрите / Бураков И.И., Федоров Н.Е., Семенов В.М., Перковский Г.А.

37. Вопросы патогенеза и терапии инфекционных и паразитарных заболеваний. Сборник научн. Трудов. Витебск, 1993.-С.74-76.

38. Исаков В.А. Ингибиторы протонного насоса: их свойства и применение в гастроэнтерологии,- М.: ИКЦ «Академкнига», 2001.-304 с.

39. Исаков В.А., Кудртзцева JI.B. Азитромицин (Сумамед) новый компонент антихеликобактерной терапии //Клин. Фармакол. Терапия, 2000. - Т. 9. - №1. - С. 22-24.

40. Использование внутрижелудочной рН-метрии для подбора лекарственной терапии язвенной болезни, ассоциированной с инфекцией H.pylori /Федоров Н.Е., Бураков И.И., Соболева Л.В., и др. //Тез. докладов X съезда терапевтов Беларуси. Минск, 2001. - С. 24.

41. Калинин А.В. Язвенная болезнь: диагностика, современные принципы лечения и профилактики. Метод. рекомендации.-М., 1999,- 30с.

42. Клинико-иммунопатологические аспекты диагностики и лечения желудочного геликобактетериоза: Метод. Рекомендации. /Сост. Бураков И.И., Федоров Н.Е., Сафонова Н.В. и др. Минск, 1994,- 22 с.

43. Куклина М.А. Клиническое значение внутрижелудочной рН-метрии // Лаборат.фное дело.- 1983,- № 5. С.33-36.

44. Лакин Г.Ф. Биометрия:.-М.: Высшая школа, 1980,- 238 с.

45. Лея Ю.Я. рН-метрия желудка,- Л. Медицина. 1987. - 144 с.

46. Логинов А.С., Ильченко А.А. Внутрижелудочная рН-метрия и терапия язвенной болезни антисекреторными средствами: метод, рекомендации / ЦНИИГ.-М, 1995,- 19 с.

47. Мараховский Ю.Х. Общая гастроэнтерология: Основная терминология и диагностические критерии. — Мн.: Репринт, 1995. -172 с.

48. Медицинская иммунология / Новиков Д.К., Генералов, И.И., Железняк Н.В., Окулич B JC. Витебск. - 1998.- 147 с.

49. Минушкин О.Н. Современная фармакотерапия язвенной болезни // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995.-№3, т.5. -- С. 154.

50. Нужна ли эрадикация Н.Pylori? (От ред.) Клин. Фармакол. Тер., 1999, т. 8 (1).-С. 3-4.

51. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: практ. руководство: в 3-х т. Т.1.- Мн.: Выш. Шк., 1999. 560 с.

52. Пилорический геликобактериоз семейное заболевание./ Щербаков П.А., Чернова A.A., Квирквелия М.А., Цветкова JI Н. // Росс. журн. гастроэнте-рол . гепатол.- 1995.- № 3.- приложение 1. -С. 267.

53. Пиманов С.И. Эзофагит, гастрит и язвенная болезнь. М.: Медицинская книга, Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2000. - 378 с.

54. Результаты клинического исследования эффективности пилорида в России. / Ивашкин В.Т., Подколзина Э.С., Никитина Е.И. и соавт // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. -1999. Том VIII. -№ 3. - С.41-47.

55. Результаты пятилетнего наблюдения после эрадикации H.pylori: течение язвенной болезни и реинфицирование / Бураков И.И., Федоров Н.Е., Семенов В.М., и др. // Тез. докл. X съезда терапевтов Беларуси. Минск, 2001. -С. 25.

56. Рекомендации по диагностике Helicobacter pylon у больных язвенной болезнью и методам их лечения // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии.-1998.-№1-с. 105-107.

57. Роль и место желудочного геликобактериоза в возникновении хронического гастрита и язвенной болезни / Бураков И.И., Федоров Н.Е., Соболева Л.В. и др. //Актуальные проблемы современной медицины. Материалы научн. конф,- Витебск, 1994.-С. 56-58.

58. Сапроненков П.М. Иммунология желудочно-кишечного тракта.-Л.: Наука. Ленинградское отд., 1987,- 158 с.

59. Симаненков В.И., Алексеенко С.А., Гриневич В.Б. H.pylori: друг или враг? Что делать дальше? // Перспективные направления в изучении патогенеза, новые технологии диагностики и лечении в гастроэнтерологии. Смоленск, 2000.-С. 165-172.

60. Смоленко Е.Д., Бураков И.И., Перковский Г.А. Современные представления о желудочном геликобактериозе при хроническом гастрите //Клиницист, Алма-Ата, 1995.- № 1,- С. 74-77.

61. Справочник практического врача по гастроэнтерологии / Под ред. Ивашкина В Т., Раппопорта С.И. М.: Советский спорт, 1999. - 432 с.

62. Стандарты (протоколы) диагностики и лечения болезни органов пищеварения / Григорьев П.Я., Ивашкин В Т., Комаров Ф,И. и др. М., 1998. -47 с.

63. Сумамед в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. / Ивашкин В.Т., Григорьев П.Я., Васильев Ю.В. и соавт. // Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии,- 2001. -№2.-С. 12-16.

64. Ткаченко Е.И. Оптимальная терапия язвенной болезни //Клин, фар-макол. терапия.-1999.-Т. 8 (№ 1).-С. 11-13.

65. Успенский В.М. Функциональная морфология слизистой оболочки желудка. Л.: Наука, 1986. - 291 с.

66. Федоров Н Е., Бураков И.И. Организационно-методические мероприятия на современном этапе лечения язвенной болезни.//Тез. докл. первого съезда врачей Республики Беларусь,- Минск, 1998,- С. 241-242.

67. Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта/ Под ред. Полак Дж.М., Блума С.Р., Райта Н А., Батлера А.Г ; Пер. с англ.-М.: Медицина, 1989.-496 с.

68. Хендерсон Дж.М. Патофизиология органов пищеварения. Пер. с англ. М. СПб: Бином-Невский диалект, 1997.- 287 с.

69. Хронический гастрит / Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., и др.- Амстердам, 1993,- 362 с.

70. Циммерман Я.С. Очерки клинической гастроэнтерологии. Пермь: Изд-во Пермского университета, 1992.-С. 336.

71. Циммерман Я.С. Концепция патогенеза язвенной болезни (обоснование)// Клин, мед., 1994, №4. С. 65-67.

72. Циммерман Я.С. Человек и Helicobacter pylori: концепция взаимоотношений. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол,- 1998,- 5,- приложение 5. С. 64.

73. Циммерман Я.С. Гастродуоденальная патология и Helicobacter руlori //Клин. Фармакол. Тер., 1999, т. 8 (2).-С. 37-40.

74. Циммерман Я.С., Зиннатулин М.Р. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гаггрита и язвенной болезни. Клин, мед., 1997, № 4.-С. 8-13

75. Циммерман Я.С. Телянер И.И. Концепция патогенеза язвенной болезни и проблема ее излечения. Росс. журн. гастроэнтерол., гепатол,- 1998,- № З.-С. 35-41.

76. Шептулин А.А., Мурадов Н.Н. Обсуждение проблемы геликобак-терной инфекции в докладах 5-й объединенной Европейской недели гастроэнтерологии. Клин, мед., 1997, № 10.-С.77-78.

77. Эльштейн Н.В. Ошибки в гастроэнтерологии. Диагностика и лечение.-Таллин, 1991,- 189 с.

78. Язвенная болезнь / Минушкин О.Н., Зверков И.В., Елизаветина Г.А., Масловский Л.В.- М. Мединет, 1995 152 с.

79. A 2-year study of Helicobacter pylori in children/ Raymond J., Bergeret M., Benhamou P.H., et al.// J. Clin. Microbiol.-1994.- Vol.32.-P. 461-65.

80. A citric acid solution is an optimal test drink in the 13C-urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection / Dominguez-Munoz J.E., Leodolter A., Sauerbruch T., Malfertheimer P. //Gut.- 1997.-Vol. 40.-P. 459-62.

81. A comparison of two doses of nizatidine in reflux oesophagitis./ Berges W„ Lux G., Simon B., et al.//Z. Gastroenterol.- 1989 -Vol. 27.-P. 156.

82. A new programmable infusion pump for individual control of intragastric pH validation and effect of ranitidine / Merki H.S., Hunt R.H., Walt R.P., el al. // Eur J Gastroent. Hepatol.- 1991,- Vol. 3,- P. 9-13.

83. A prospective comparison of the effects of placebo, ranitidine and highly selective vagotomy on 24 h ambulatory pH in patients with duodenal ulcer. /Rogers M.J., Holmfieid J.M.H., Primrose J.N., et al.//Brit. J. Surg.- 1988,-Vol. 75.-P. 961-65.

84. Absence of benefit of eradicating Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia/ Talley N.J., Vakil N., Ballard E.D., Fennerty M.B. // N. Engl. J. Med.-1999. Vol.341. - P. 1106-1111.

85. Accuracy of near-patient blood tests for Helicobacter pylori./ Duggan A., Logan R., Knifton A., Logan R. //Lancet.- 1996,-Vol. 348.-P. 617.

86. Accuracy of seven different tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection and the impact of H2-receptor antagonists on test results / Lerang F., Mourn B., Mou.inckel et. al // Scand. J. Gastroenterol.-1998.-Vo1. 33, No. 4.-P. 364369.

87. Acid inhibitory characteristics of omeprasole in man/ Cederberg C., Ek-cnvcd G., Lind T., Olbe L. // Scand. J. Gastroenterol.- 1985,-Vol. 20 (suppl 108).-P. 105-12.

88. Acid suppression in duodenal ulcer: a meta-analysis to define optimal dosing with antisecretory drugs. /Jones D.B., Howden C.W., Burget D.W., et al.//Gut.- 1987,-Vol. 29.-P. 1120-1127.

89. Adhesion of Helicobacter pylori to polarised T-84 human intestinal cell monolayers is pH dependent /Corthsey-Theylaz I., Porta N., Pungault E., et al. //Infect. Immun.- 1996.-Vol. 64.-P. 3827-32.

90. Adoptive transfer of Helicobacter-specific Thl or Th2 cells exacerbates Helicobacter-associated gastritis, but only Th2 cells reduce the magnitude of infection / Mohammadi M., Czinn S., Redline R., Nedrud J. //Gut.- 1996,-Vol. 39 (suppl 2).-P. A 45.

91. Adverse drug reaction monitoring Doing it the French way / Moore N., Biour M., Paux G. et.al. // Lancet.- 1985,- ii.-P. 1056-1058.

92. Amoxycillin resistance is one reason for failure of amoxycillin-omeprazole treatment of Helicobacter pylori infection / Dore M.P., Piana A., Carta M. et. al. // Aliment. Pharmacol Ther.-1998.- Vol. 12, No. 7.-P. 635-639.

93. Anagenic mimicry between Helicobacter pylori and gastric mucosa in the pathogenesis of body atrophic gastritis /Negnni R., Savio A., Poiesi C., et al. // Gastroenterology.- 1996,-Vol. 11 l .-P. 655-65.

94. Anderson J., Naesdal J., Strom M. Identical 24-hour gastric pH profiles when using intragastric antimony or glass electrodes or aspirated gastnc juice // Scand J Gastroenterol.- 1988,- Vol. 23.-P 375-379.

95. Anonymous: Food and H2-blockade.// Lancet.-1988 Vol. li.-P. 488-489.

96. Antibodies to CagA protein are associated with gastric atrophy in Helicobacter pylori infection / Beales I.LP., Crabtree J.E., Scunes D., et al.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1996,-Vol. 8.-P. 645-49.

97. Antigastric autoantibodies and gastric secretory function in Helicobacter pylori-infected patients with duodenal ulcer and non-ulcer dyspepsia / Faller G., Winter M., Steininger H et. al. // Scand. J. Gastroenterol -1998 -Vol. 33, No. 3.-P. 276-282.

98. Antimony and glass pH electrodes can be used interchangeably in 24 hour studies on gastric acidity./ Mela G.S., Savarino V., Moretti M., et al.//Dig. Dis. Sei.-1990.-Vol. 35.-P. 1473-1481.

99. Armstrong D. Helicobacter pylori infection and dyspepsia. //Scand. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 31 (suppl 215).-P. 38-47.

100. Aspirin-induced gastritis, like Helicobacter pylori-induced gastritis, disinhibits acid secretion in humans: relation to cytokine expression / Hamlet A.,1.ndholm C., Nilsson O. et. al. // Scand J. Gastroenterol.-1998.-Vol. 33, No. 4.-P. 346-356.

101. Association of Campylobacter pylori on the gastric mucosa with antral gastritis in children./ Drumm B., Sherman P., Cutz E., Karmali M.// N. Engl. J. Med.- 1987.-Vol. 316.-P. 1557-61.

102. Association of symptoms with Helicobacter pylori infection in children/ Gormally S.M., Prakash N., Durnin M.T., et al.//J. Pediatr.- 1995,-Vol. 126.-P. 753-6.

103. Atherton J.C. Helicobacter pylori unmasked the complete genome sequence //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997,-Vol. 9.-P. 1137-40.

104. Atherton J.C., Spiller R.C. The urea breath test for Helicobacter pylori// Gut.- 1994 -Vol. 35.-P. 723-25.

105. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication / Knipers E.J., Lundell L., Klinkenberg-Knol E C., et al.// N. Engl. J. Med.- 1996.-Vol. 334.-P. 1018-22.

106. Atrophy and Intestinal Metaplasia One Year After Cure of H.pylori Infection: A Prospective, Randomized Study/ Sung J.J., Lin S.R., Ching J.Y. et al. //Gastroenterology. -2000. Vol. 119. - P. 7-14.

107. Augmented eradication rates of Helicobacter pylori by new combination therapy with lansoprazole, amoxicillin, and rebamipide / Halnn K.L., Lee K.J., Kim JH. et. al. // Dig. Dis. Sci.-1998.-Vol. 43, No. 2.-P. 235-240.

108. Axon A.T.R. Treatment of Helicobacter pylori: future therapeutic and prophylactic perspectives Gut (1998).- Vol. 43, Sappl. 1 l.-P. S70-S73.

109. Axon A.T.R. The transmission of Helicobacter pylori which theory fits the fact// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol 1996,-Vol. 8.-P. 1-2.

110. Azithromycin in the eradication of Helicobacter pylori / Desnica B., Be us I., Makek N., et al. // Clin. Microbiol. Infect.- 1997,-Vol. 3 (suppl. 2).-P. 232.

111. Baak L.C., Jansen J.B.M.J., Lamers C.B.H.W. //Effect of intravenous omeprazole on intragastric pH during ultra infusion of aminoacids //Dig. Dis. Sci.-I990.-Vol. 35.-P. 596-602.

112. Beales I.L.P., Calam J. Effect of N-alfa-methyl-histamine on acid secretion in isolated cultured rabbit parietal cells implications for Helicobacter pylori associated gastritis and gastric physiology//Gut.- 1997.-Vol. 40.-P. 14-19.

113. Bell G.D., Powell K.U. Helicobacter pylori reinfection after apparent eradication the Ipswich experience HScand. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 215.-P. 96-104.

114. Bizzozzero B. Uber die sclauformigen Drusen des Magen-darmkanals und die Beziehungen ihres Epithels zu dem Oberflachenepithel der Schleimhaut //Arch. Mikr. Anat.- 1893 .-Bd. 23 .-S. 82.

115. Blaser M.J. Hypotheses on the pathogenesis and natural history of Helicobacter pylori induced inflammation //Gastroenterology - 1992,-Vol. 102.-P.720-727.

116. Blaser M.J. All Helicobacter pylori are not created equal! Should all be eliminated?//Lancet.- 1997.-Vol. 349.-P. 1020-1022.

117. Blaser M.J. Helicobacter pylori: balance and imbalance // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1998,- Vol. 10, No. 6 (Suppl.).- P. 15-18.

118. Blazer M. Helicobacter pylon and gastric diseases // Br. Med. J.- 1998.-Vol. 316.-P. 1507-1510.

119. Blazer M. Helicobacters are indigenous to the human stomach duodenal ulceration is due to changes in gastric microecology in the modern era // Gut.- 1998. Vol. 43,- P. 721-727

120. Blaser M.J., Chyou P H., Nomura A. Age at establishment of Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma, gastric ulcer and duodenal ulcer risk.// Cancer Res 1995 -Vol. 55.-P. 562-565.

121. Blecker U, Vandenplas Y. Usefulness of specific lgM in the diagnosis of Helicobacter pylori infection// Pediatrics 1994,-Vol. 93.-P. 342-43.

122. Blecker U., Hauser B., Vandenplas Y. Hemoptysis as an expression of Helicobacter pylori infection.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-l994.-Vol.l8.-P. 116117.

123. Bocueflind P., Armstrong D , Blum A. Mechanisms of peptic ulcer healing//Kluwer. Acad. Publ.- 1991,- P. 265-273.

124. Bolus or intravenous infusion of ranitidine effects on gastric pH and acid secretion a comparison of relative efficacy and cost / Ballesteros M.A., Hogan D.L., Koss M.A., Isenberg J.I. // Ann Intern Med.- 1990.- Vol. 112 P .334-339.

125. Borody T.J., Andrews P., Shortis N.P. Evaluation of whole blood antibody kit to detect active Helicobacter pylori infection.// Am. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 91.-P. 2509-12.

126. Bourke B., Jones N., Sherman P. Helicobocter pylori infection and peptic ulcer disease in children //Pediatr. Infect. Dis. J.- 1996.-Vol. 15.-P. 1-13.

127. Burget D.W., Chiverton S.G., Hunt R.H. Is there an optimal degree of acid suppression for healing of duodenal ulcers? A model of the relationship between ulcer healing and acid suppression.//Gastroenterology.-1990.-Vol. 99.-P. 345-51.

128. Behavior of acid secretion, gastrin release, serum pepsinogen I and gastric emptying of liquids over six months from eradication of Helicobacter pylori in duodenal ulcer patients. A controlled study // Gut.- 1995. Vol. 37,- P. 210-215.

129. CagA, a pathogenic island of H. pylori encodes type I-specific and disease-associated virulence lactors./ Censini S., Lange C., Xiang Z., et al. // Proc. Nath. Acad. Sci. USA.- I996.-Vol. 93.-P. 14684-753.

130. Cammarota G., Cianci R. Gasbarini G. Eradication of Helicobacter pylori in routine clinical practice doubts and uncertainties // Hepatogastroenterology,1999.-Vol. 46.-P. 312-315.

131. Catrenich C.E., Makin K M. Chracterization of the morphologic conversion of Helicobacter pylori from bacillary to coccoid forms //Scand. J. Gastroenterol.-1991.-Vol. 26 (Suppl 181).-P. 58-64.

132. Causal or casual? The role of causality assessment in pharmacovigilance / Meyboom R.H.B., Hekster Y A., Egberts A.C.G. et al // Drug. Saf.- 1997 Vol. 17,-P. 374-89.

133. Changes in Helicobacter pylori ultrastructure and antigens during conversion from the bacillary to the coccoid form /Benaissa M., Babin P., Quellard N., et al.//Infect. Immun.- 1996 -Vol. 64.-P. 2331-35.

134. Changes in the severity of atrophic gastritis after Helicobacter pylori eradication / Satoh K., Kihira K., Kimura K. Sugano K. // Nippon Rinsho. 1999. -Vol. 57. - P. 185-190.

135. Characteristics of topics in pharmacovigilance in the Netherlands / Mey-boom R.H.B., Gnbnau F.W.J., Hekster Y.A., et at // Clin. Drug, invest.- 1996,-Vol. 4.-P. 207-19.

136. Characterization of lymphocyte subsets and cytokine production in gastric biopsy samples from Helicobacter pylori patients / Agnihotri N., Bhasin D.K., Vohra H., Ray P. et. al. // Scand. J. Gastroenterol.-1998.- Vol. 33,- № 7.- P. 704-709.

137. Chiba N., Wilkinson J.M., Hunt R.H. Clarithromycin or amoxicillin dual and triple therapies in H.pylori eradication: a meta-analysis // In: The 3rd International Conference on the Macroüdes, Azalides and Streptogramins. Lisbon.- 1996,-Abstr. 5.26.

138. Clinical and pathologic importance of heterogeneity in vac A, the vacuolating cytotoxin gene of Helicobacter pylori / Atherton J.C., Peek R.M., Tham K.T., et aI.//GastroenteroIogy.- 1997,-Vol. 112.-P. 92-99.

139. Clinical relevance of sampling rate in the characterization and analysis of 24-hour gastric acidity. A report on 413 cases. / Mela G.S., Savarino V., Moretti M., et al.//Scand. J. Gastroenterol 1989 -Vol. 24.-P. 683-687

140. Clyne M., Drumm B. The urease enzyme of Helicobacter pylori does not function as an adhesin.// Infect. Immun.- 1996.-Vol. 64 -P. 2817-20.

141. Coccoid forms of Helicobacter pylori are the morphogenic manifestation of cell death / Küsters J G., Gerntis M M., Van Stryp J. A G., Vandenbroucke-Grauls C.M.J.E. //Infect. Immun.- 1997,-Vol. 65.-P. 3672-79.

142. Coccoid forms of Helicobacter pylori can be viable I Ren Z., Pang G., Musicka M., et al.//Microbios.- 1999,-Vol. 97.-P. 153-63.

143. Coccoid forms of Helicobacter pylori in the human stomach / Chan W.Y., Hui P.K., Leung K„ et al.//Am. J. Clin. Pathol.- 1994,-Vol. 102.-P. 503-07.

144. Colin-Jones DG: Acid suppression: How much is needed? Adjust it to suit the condition.// Brit. Med. J.- 1990,-Vol. 301.-P. 564-565.

145. Collen M.J., Lewis J.H., Benjamin S B: Gastric acid hypersecretion in refractory gastroesophageal reflux disease.// Gastroenterology.- 1990,-Vol. 98.-P. 654-661.

146. Collen M.J., Stanczak V.J., Ciarleglio C.A. Refractory duodenal ulcers (non-healing duodenal ulcers with standard doses of antisecretory medications).// Dig. Dis. Sei.- 1989,-Vol. 34.-P. 233-237.

147. Colonisation of gnotobiotic piglets by Helicobacter pylori deficient in 2 flagellin genes /Baton K.A., Suerbaum S., Josenhans C., Krakowka S. //Infect. Immun.- 1996,-Vol. 64.-P. 2445-48.

148. Comparative in vitro activities of new 14-, 15- and 16-membered mac-rolides. Antimicrob / Hardy D.J., Hensey D.M., Beyer J.M., et al. // Agents Chemother.- 1988-Vol. 32:-P. 1710-1719.

149. Comparison of ranitidine 300 mg nocte with ranitidine 300 mg b.i.d. morning and bedtime. A randomized double-blind Italian multicentre trial /Dobrilla G., De Pretis G., Arcidiacono R., et al.// Clin. Trials. J.- 1989,-Vol. 26.-P. 153-162.

150. Comparison of serum, salivary and rapid whole blood diagnostic tests for Helicobacter pylori and their validation against endoscopy based tests./ Reilly T.G., Poxon V., Sanders D.S.A., et al.// Gut.- 1997,-Vol. 40.-P. 454-58.

151. Comparison of seven and fourteen days of lansoprazole, clarithromycin, and amoxicillin therapy for eradication of Helicobacter pylori: a report from India / Bhasin D K., Sharma B. C., Ray P. et al. // Helicobacter, 2000. Vol. 5. - P. 84-87.

152. Continuous acidity monitoring in the study of gastric antisecretory drugs: pH or antilog transformation of pH, mean or median? / Mela G.S., Savarino V., Sum-beraz A, et al.//Am. J. Gastroenterol 1990,-Vol. 85.-P. 1105-1108.

153. Continuous intragastric 24 hour pH monitoring: Focus on its reproducibility in duodenal ulcer patients. A preliminary report./ Savarino V., Mela G.S., Scalabrini P., et al.// Gastroenterol. Clin. Biol.- 1986.-Vol. 10.-P. 826-830.

154. Continuous intravenous infusions of famotidine maintain high intragastric pH in duodenal ulcer / Merki H.S., Wetzel L., Kaufman D., et al. // Gut.- 1988,-Vol. 29,- P. 453-457.

155. Contribution of the 13C-urea breath test to the detection of Helicobacter pylori gastritis in children /Vandenplas Y., Blecker U., Devreker T., et al.//Pediatrics.- 1992,-Vol. 90.-P. 608-11.

156. Control of gastric pH with Cimetidine: boluses versus primed infusions./ Ostro M.S., Russell J.A., Soldin S.J., et al. // Gastroenterology.- 1985,-Vol. 89.- P. 552-557.

157. CPMC Working Party on Pharmacovigilance Procedure for Causality Classification in Pharmacovigilance in the European Community Commission of the European Communities, 111/3445/91-EN, July 1991.

158. Crabtree J. Eradication of chronic Helicobacter pylori infection by therapeutic vaccination // Gut.-1998.- Vol. 43. P. 7-8.

159. Crabtree J.E. The host inflammatory response to Helicobacter pylori // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1998.- Vol. 10, No. 6 (Suppl.).-P. 9-13.

160. Crobach L.F.S.J., Jansen J.B.M.J., Lamers C.B.H.W. Effect of intermittent weekend therapy with omeprazole on basal and bombesin- and pentagastrin-stimulaied gastric acid and serum gastrin// Scand. J. Gastroenterol.- 1988.-Vol. 23.-P. 407-12.

161. Czinn S.J., Nedrud J.G. Immunopatology of Helicobacter pylori infection and disease //Springer Semin. Immunopathol. 1997,-Vol. 18.-P. 495-513.

162. Curing Helicobacter pylon infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis / Labenz J., Blum A., Bayerdorffer E., et al. // Gastroenterology.- 1997,- Vol. 112(5).- P 1442-1447.

163. Curing Helicobacter pylori infection in patients with duodenal ulcer may provoke reflux esophagitis / Labenz J., Blum A.L., Bayerdorffer E., //Gastroenterology.- 1997,-Vol. 112.-P. 1442-47.

164. Current European concepts in the management of Helicobacter pylon infection. The Maastricht Consensus Report. // Gut. -1997. Vol. 41. - P. 8-13.

165. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection The Maastncht Consensus Report // Gut.- 1997,- Vol. 41. P. 8-13.

166. Cutler A.F., Prasad V.M. Long-term follow-up of Helicobacter pylori serology after successful eradication// Am. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 91 .-P. 85-88.

167. Czinn S. What is the role of vaccination in Helicobacter pylori // Gastroenterology.- 1997,- Vol. 113 (6,suppl).- P. S149-S153.

168. Damann H.-G., Walter T.A. Roxithromycin, metronidazole and roxa-tidine acetate triple therapy and H.pylori eradication rates In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins // Lisbon.- 1996,- Abstr. 5.24.

169. Danesh J., Collins R., Peto R. Chronic infections and coronary heart disease is there a link // Lancet.- 1997,- Vol. 350.-P 430-436.

170. Danesh J., Peto R. Risk factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylon meta-analysis of 18 studies // Br Med J.- 1998,- Vol.316.- P. 1130-1132.

171. Davies DM, editor Textbook of adverse drug reactions. 4th ed. Oxford.-Oxford University Press.-1991.

172. De Bruiine J.W., Snel P., Lamers C.B.H.W. Efficacy of the H*/K*-adenosine triphosphatase inhibitor omeprazole in peptic ulcer//Digestion.- 1989,-Vol. 44. (suppl l).-P. 25-30.

173. Density of Helicobacter pylori infection in vivo as assessed by quantitative culture and histology/ Atherton J.C., Tham K.T., Peek R.M., et al.// J. Infect. Dis 1996 -Vol. 174.-P. 552-556.

174. Detection of Helicobacter pylori cag A gene by polimerase chain reaction in faecal samples / Russo F., Notarnicola M., Di Matteo G., //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1999,-Vol. 11.-P. 251-56.

175. Detection of Helicobacter pylori gene expression in human gastric mucosa / Peek R.M., Miller G.G., Tham K.T., et al.//J. Clin. Microbiol.- 1995.-Vol. 33,-P. 28-32.

176. Detection of Helicobacter pylori infection in children with a standardized and simplified 13C-urea breath test /Cadranel S., Corvagha L., Bontems P., et al. //J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 1998-Vol. 27.-P. 275-80.

177. Diagnostic value of decreasing IgG, IgA and IgM antibody titres after eradication of Helicobacter pylori/ Kosunen T U., Seppala K., Sarna S., Siponen P. // Lancet.- 1992,-Vol. 339.-P. 893-95.

178. Divergence of genetic sequences for the vacuolating cytotoxin among Helicobacter pylori strains /Cover T.L., Tummuru M.K.R., Cao P., et al.//J. Biol. Chem.- 1994.-Vol. 269 (14).-P. 1056-1057.

179. Do commercial serologic kits for Helicobacter pylori infection differ in accuracy? A meta-analysis./ Loy C T., Irwig L.M., Katelans P H., Talley N.J. // Am. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 91.-P. 1138-44.

180. Doenges J.L. Spirochetes in the gastric glands of macacus rhesus and humans without definite history of related disease //Proc. Soc. Exp. Med. Biol -1938.-Vol. 38,- P. 536-8.

181. Does eliminating Helicobacter pylori mean the healing of the duodenal ulcer? The results of a prospective study in Spain / Gomollon F., Santolana S., Du-cons J.A. et al. // Gastroenterol. Hepatol. 2000. - Vol. 23. - P. 62-65.

182. Dorell N., Wren B.W. From genes to genome biology: a new era in Helicobacter pylori research // Gut ,-1998,-Vol. 42, No. 4.-P. 451-453.

183. Dose response study of omeprazole on meal stimulated gastric acid secretion and gastrin release/ Longdong W., Longdong V,. Cederberg C., Steffen H. //Gastroenterology.- 1983 -Vol. 85.-P. 1373-78.

184. Dose-response relationship of gastric acid antisecretory effects / Blum R.A., Hunt R.H., Kidd S.L. et. al. // Pharmacol. Ther.-1998.-Vol. 12, No. 4.-P. 321327.

185. Drew R.H., Gallis H.A. Azithromycin spectrum of activity, pharmacokinetics and clinical applications//Pharmacotherapy.- 1992,-Vol. 12.-P. 161-173.

186. Effect of food on H2-blockade in normal subjects and duodenal ulcer patients./ Merki H.S., Halter F., Wilder-Smith C., et al.// Gut.- 1990,-Vol.31.-P. 148150.

187. Effect of Helicobacter pylori eradication on chronic gastritis during omeprazole therapy / Schenk B.E., Kulpers E.J., Nelis G.F. et al. // Gut. 2000. - Vol. 46.-P. 615-621.

188. Effect of high dose omeprazole on gastrin, pepsin secretion and serum pepsinogen levels in man/ Tencate R.W., Tuynman H.A.R.E., Festen H.P.M., // Eur. Pharmacol.- 1988,-Vol. 35.-P. 173-76.

189. Effect of omeprazole a gastric proton pump inhibitor on pentagastrin stimulated acid secretion in man/ Lind T., Cederberg C., Ekenved G., et al.// Gut.-1983.-Vol 24.-P. 270-76

190. Effect of oral omeprazole on serum gastrin and serum pepsinogen I levels / Fesien H.P.M , This J.C., Lamers C.B.H.W., el al. //Gastroenterology.- 1984 -Vol. 87.-P. 1030-31.

191. Effect of ranitidine dose and administration time on reflux oesophagitis: Results of a multicentre study. / Laws S., Mills J.G., McMahon A., Wood J.R. //Gastroenterology I990.-Vol. 98.-P. A66.

192. Effect of repeated, once daily, oral omeprazole on gastric secretion / Mul 1er P., Damman H.G., Seitz H., Simon B. //Lancet.- 1983,-Vol. I.-P. 66.

193. Effect of Helicobacter pylori on peptic ulcer healing / O'Konnor H.J., Kanduru C., Bhutta A.S., et al. //Postgad. Med. J. 1995.-Vol. 71.-P. 90-93.

194. Effect of varying pH on the susceptibility of Campylobacter pylori to antimicrobial agents / Grayson M L., Eliopoulos G.M., Ferraro M.J., et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.-1989.- Vol. 8 (suppl. 10).-P. 888-889.

195. Effect of 'weekend therapy' with omeprazole on basal and stimulated acid secretion and fasting plasma gastrin in duodenal ulcer patients / Hewson E.G., Icomans N.D., Angus P.W., et at. //Gut.-1988.-Vol. 29.-P. 1715-30.

196. Effects of pH on susceptibility of Helicobacter pylori to macrolides / Darmaillac V., Bouchard S., Lamouliatte H., et al. // In: The 3rd International Conference on the Macrolides, Azalides and Streptogramins. Lisbon, 1996,- Abstr. 5.13.

197. Efficacy of clarithromycin in eradicating Helicobacter pylori / Satoh K., Kimura K., Takimoto T. et al. // J. Gastroenterol.- 1996,- Vol. 31 (suppl. IX) -P. 5355.

198. Efficacy of omeprazole plus two antimicrobials for the eradication of Helicobacter pylori in a Turkish population /Uygun A., Ates Y., Erdil A. et al Clin. Ther. 1999,- Vol. 21. - P. 1539-1548.

199. Electron micrscopic study of association between coccoid forms of Helicobacter pylori and gastric epithelial cells / Janas B., Czkwianiane E., Bakromaniszyn L., et al.//Am. J. Gastroenterol 1995,-Vol. 90.-P. 1829-33.

200. Eradicaion in Helicobacter pylon followed by reinfection / Tonokatsy Y., Fukuda Y., Tsyjiai T. et al. //J. Gastroenterol.- 1996.-31 (suppl. IX).-P. 75-76.

201. Eradication of Helicobacter pylori as the only successful treatment in rosacea/ Kohbasova K., Tothova I., Baumgartner I., Filo V. //Arch. Dermarol 1996 -Vol. 132.-P. 1393.

202. Eradication of Helicobacter pylori increases gastric acidity in patients with atrophic gastritis of the corpus-evaluation of 24-h pH monitoring / Haruma K., Mihara M., Okamoto E. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -1999. Vol. 13. - P. 155162.

203. Evolution of H.pylori primary resistance to antimicrobial agents in Moscow (RUSSIA) in 1996 -1998. / Koudryavtseva L., Isakov V., Ivanikov I., Zaitseva S. // Gut. 2000. - Vol. 47. - Suppl. I. -A 8.

204. Evolution of Helicobacter pylori positivity in infants born from positive mothers/ Blecker U., Lanciers S., Keppens E., Vandenplas Y.// J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 1994,-Vol. 19.-P. 87-90.

205. Extraintestinal pathology associated with Helicobacter pylori./ Gasbar-rini A., Franceschi F., Gasbarrini G., Pola P. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997,-Vol. 9.-P. 23-28.

206. Feldman M, Burton ME: Histamine2-receptor antagonists. Standard therapy for acid-peptic diseases.// N. Engl. J. Med.-1990.-Vol.323.-P. 1749-1755.

207. Fennerty M.B. Is the only good H.pylori a dead H.pylori?//Gastroenterology.- 1996-Vol. 111.-P. 1773-4.

208. Festen H.P.M., Tuynman H.A.R.E., Defize J. Effect of single and repeated doses of oral omeprazole on gastric acid and pepsin secretion and fasting serum gastrin and serum pepsinogen 1 levels//Dig. Dis. Sci.-1986.-Vol. 31.-P. 561-66.

209. Fiese E.F., Steffen S. Comparison of the acid stability of azithromycin and erythromycin // J. Antimicrob. Chemother.- 1990,- Vol. 25 (suppl. A).-P. 39-47.

210. Figura N. Are Helicobacter pylori differences important in the development of Helicobacter pylori-tested diseases? //Ital. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1997.-Vol. 29.-P. 367-74.

211. Figura N. Mouth to mouth resuscitation and Helicobacter pylori infection//Lancet- 1996,-Vol.- 347.-P. 1342.

212. Figura N., Tabaqchali S. Bacterial pathogenic factors.// Curr. Opin. Gastroenterol- 1996.-Vol. 12 (suppl 1).-P. 33-36.

213. Furazolidone, amoxycillin, bismuth triple therapy for Helicobacter pylori infection / Segura A. M., Gutierrez O., Otero W. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -1997 -Vol. II -P. 529-532.

214. Furazolidone-containing short-term triple therapies are effective in the treatment of Helicobacter pylori infection / Liu W.Z., Xiao S.D., Shi Y. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. - Vol. 13. -P. 317-322.

215. Gastric aspiration versus antimony and glass pH electrodes. A simultaneous comparative in vivo study./ Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., et al.//Scand. J. Gastroenterol 1989 -Vol. 24.-P. 434-439.

216. Gastric mucosa during treatment with lansoprazole Helicobacter pylori is a risk factor for argyrophyl-cell hyperplasia / Eissele R., Brunner G., Simon B., et al .//Gastroenterology.- 1997,-Vol. 112.-P. 707-15.

217. Genomic DNA fingerprinting of clinical isolates of Helicobacter pylori using short oligonucleotide probes containing repetitive sequences / Marshall B.G., Coleman D.C., Sullivan D.J., et al.//J. Appl. Bacterid.- 1996.-Vol. 81.-P. 509-17.

218. Geographic factors probably modulating alternative pathways in H.pylori associated gastroduodenal pathology: a hypothesis / Leon-Barua R., Ber-endson-Seminario R., Recavaren Arce S., et al.// Clin. Infect. Dis- 1997-Vol. 25.-P. 1013-16.

219. Glupczynski Y. Antimicrobial resistance in Helicobacter pylori a global overview // Acta Gastroenterol. Belg .-1998,- Vol. 61 (3).- P. 357-366.

220. Goddard A.F., Logan R.P.H. Antimicrobial resistance and Helicobacter pylori //J. Antimicrob. Chemother.- 1996,-Vol. 37.-P. 639-643.

221. Goodwin C.S., Mendall M.M., Northfield T. Helicobacter pylori infection.// Lancet.- 1997.-Vol. 349.-P. 265-269.

222. Graham D. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease // Gastroenterology.- 1989 Vol. 96 (suppl.).- P 615-625.

223. Graham D., Malaty H. et al. Epidemiology of Helicobacter pylori in an asymptomatic population in the United States // Gastroenterology 1991- Vol. 100 -P. 1495-1501.

224. Graham D.Y., Klein P.D. What you should know about the methods, problems, interpretations and uses of urea breath tests? //Am. J. Gastroenterol.-1991.-Vol. 86.-P. 1118-22.

225. Grahame-Smith D.J. and Aronson J.K. Oxford textbook for clinical pharmacology. -Oxford University Press Oxford - 1992.

226. Griffin J.P., Weber J.C.P. Voluntary systems of adverse reaction reporting// Adv. Drug. React. Ac. Pois. Rev. -1986 -Vol. 1.- P.23-55.

227. Growth and morphological transformations of Helicobacter pylori in broth media / Andersen A.P., Elliott D.A., Lawson M., et al.// J. Clin. Microbiol.-1997.-Vol. 35.-P. 2918-22.

228. H.mustelae isolation from feces of ferrets evidence to support fecal oral transmission of a gastric Helicobacter / Fox J.G., Paster B.J., Dewhirst F.E., et al. //Infect. Immun.- 1992 -Vol. 60.-P. 606-11.

229. H.pylori infection in childhood a fluctuating disease with spontaneous eradications and recurrences / Perry F., Pastore M., Latiano A., et al. //Int. J. Gastroenterol.- 1996.-Vol. 28.-P. 193.

230. H2-antagonists in the treatment of reflux oesophagitis: Can physiological studies predict the response? / Robertson D.A.F., Aldersley M.A., Shepherd H., et al.//Gut.- 1987.-Vol. 28.-P. 946-949.

231. H2-blocker-rasistant duodenal ulceration. / Domschke W., Lam S.K., Pounder R.E., Andersen D. //Gastroenterol. Intern.- 1989,-Vol. 2.-P. 85-91.

232. Hannan A., Chesner L., Mann S. Can H2-antagonists completely block food stimulated acidity // Eur J Gastroent. Hepatol.-1991.- Vol. 3.- P. 533-537.

233. Helicobacter pylori eradication as a surrogate maker for the reduction of duodenal ulcer recurrence / Neil G.A., Suchower L.J., Johnson E. et. al. // Aliment. Pharmacol. Ther.-1998.- Vol. 12, No. 7.-P. 619-633.

234. Helicobacter pylon and gastric limphoma / Parsonnet J., Hansen S., Rodriguez L., et al.//New Engl. J. Med.- 1994,-Vol. 330.-P. 1267-71.

235. Helicobacter pylon infection and risk of gastric carcinoma/ Parsonnet J., Fnedman G.D., Vandersteen D.P., et al.//New Engl. J. Med.- 1991.-Vol.325.-P. 112731.

236. Helicobacter pylori acquisition in infancy after decline of maternal passive immunity/ Gold B., Khanna B., Huang L.M., et al.// Pediatr. Res.- 1997,-Vol. 41.-P. 641-46.

237. Helicobacter pylori and recurrent abdominal pain in children/ Hardiker W., Feekery C., Smith A., et al.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 1996,-Vol. 22.-P. 148-52.

238. Helicobacter pylori and socioeconomic factors in Russia / Malaty H., Paykov V., Bykova O et al., // Helicobacter.- 1996,- Vol. 1 (2).- P. 82-87.

239. Helicobacter pylori augments the pH-increasing effect of omeprazole in patients with duodenal ulcer / Labenz J., Tillenburg B., Peitz U., et al. //Gastroenterology.- 1996,-Vol. UO.-P. 725-32.

240. Helicobacter pylori cultivability and antibiotic susceptibility of coccoid forms / Brenciaglia M.I., Scalinto M.M., Fornara A., Dubim F./Ant. J. Antimicrob. Agents.-2000,-Vol. 13.-P. 237-41.

241. Helicobacter pylori eradication: proton pump inhibitor vs. ranitidine bismuth citrate plus two antibiotics for I week-a meta-analysis of efficacy / Gisbert J.P., Gonzalez L, Calvet X. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. -2000. -Vol. 14. P. 1141-1150.

242. Helicobacter pylori in children, gastric acid secretion, and infant growth./ Dale A., Thomas J.E., Darboe M.K., et al. //Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-1998 -Vol. 26.-P. 393-97.

243. Helicobacter pylori in pre-Columbian mummies / Correa P., Willis D., Allison M. et al. // Gastroenterology. 1998,- Vol. 114(suppl 4).- P. A956.

244. Helicobacter pylori in the drinking water in Peru /Hulten K., Han S.W., Enroth H., et al. //Gastroenterology.- 1996 -Vol. 110.- P. 1031-35.

245. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma among Japanese Americans in Hawaii / Nomura A., Stemmermann G.N., Chyou P.H., et al .//New Engl. J. Med.- 1991.-Vol.325.-P.l 132-36.

246. Helicobacter pylori infection and gastric emptying of indigestible solids in patients with dysmotility-like dyspepsia/ Fock K.M., Khoo T.K., Chia K.S., Sim C.S. // Scand. J. Gastroenterol.- 1997.-Vol.32.-P. 676-80.

247. Helicobacter pylori infection in childhood: risk factors and effect on growth./ Patel P., Mendall M.A., Khulusi S., et al.// Br. Med. J.- 1994 -Vol. 309.-P. 1119-23.

248. Helicobacter pylori infection in children. Is there any specific symptomatology?/ Reifen R., Rasooly I., Sherman P., et al.//Dig. Dis. Sei.- 1994,-Vol. 39.-P. 1488-92.

249. Helicobacter pylori infections associated with growth delay in older children/ Pern F., Pastore M„ Leandro G., et al. // Arch. Dis. Child.- 1997,-Vol. 77,-P. 46-49.

250. Helicobacter pylori lipopolysaccharide can activate 70Z/3 cells via CD14/ Kirkland T., Vmyakosol S., Perez-Perez G.I., Blaser M.J. // Infect. Immun.-1997.-Vol. 65.-P. 514-18.

251. Helicobacter pylori reinfection is rare in peptic ulcer patients cured by antimicrobial therapy / Michike S., Lehn N., Meining A. et al. // Eur. J. Gastroenterol Hepatol.- 1996,- Vol. 8 (12).-P. 1161-1163

252. Helicobacter pylori reinfection with identical organisms transmission by the patients' spouses / Schutze K., Hentschel E., Dragosics B., Hirsch A.M. //Gut.-1995.-Vol. 36.-P. 831-33.

253. Helicobacter pylori urease is a potent stimulus of mononuclear phagocyte activation and inflammatory cytokine production / Harris P.R., Mobley H.L.T., Perez-Perez G.I., et al.//Gastroenterology.- 1996,-Vol. 11 l.-P. 419-25.

254. Helicobacter pylori: ureA, cagA and vacA expression during conversion to the coccoid form/ Sisto F., Brenciaglia M.I., Scaltrito M.M., Dubini F.//Int. J. An-timicrob. Agents.-2000.-Vol. 15.-P. 277-282.

255. Hepatic Helicobacter species identified in bile and gallbladder tissue from Chileans with chronic cholecystitis / Fox J.G., Dewhirst F.E., Shen Z., et al. //Gastroenterology.- 1998,-Vol. 114.-P. 755-63.

256. Herman R.L. ed. Drug-event association perspectives, methods, and uses// Drug. Int. J. .-1984,- Vol. 18,- P. 195-337.

257. High cure rate of Helicobacter pylori infection using tripotassium di-citrato bismuthate furazolidone and clarithromycin triple therapy for 1 week / Ciao S.D., Liu W.Z., Hu P.J., et al. // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1999,- Vol. 13,- P. 311315.

258. High Helicobacter pylori numbers are associated with low eradication rate after triple therapy / Moshkowitz M., Komkoff F.M., Peled Y., et al. //Gut.-1995.-Vol. 36.-P. 845-47.

259. Hilker E., Stoll R., Domschke W. Quantitative assessment of Helicobacter pylori (HP) colonization of the gastric mucosa by 13C-urea breath test// Gastroenterology.- 1994.-Vol. 106.-P. A93.

260. Histamine H2-receptor antagonists in intensive care units use costs and efficacy of bolus versus continuous intravenous infusion / Ballesteros M.A., Hogan D., Doss M., et al. // Gastroenterology.- 1989,- Vol. 96 -P. A24.

261. Hopkins S. Clinical toleration and safety of azithromycin H Am. J. Med.-1991,- Vol. 91 (suppl. 3A).-P. 40-45.

262. Hospital admission due to ADR comparative study from Jerusalem and Berlin / Levy M., Kevitz I., Altwein W. et. al. // Europ. J. Clinical Pharmacol.- 1981,-Vol. 17.-P. 25-31.

263. Howden C.W., Forrest J.A.H., Reid J.L. Effect of single and repeated doses on gastric acid and pepsin secretion in man //Gut.- 1984,-Vol. 25.-P.707-10.

264. Hughes N.J., Chalk T.L., Clayton C.L. Identification of carboxylation enzymes and characterization of a novel four-subunit pyruvate flavodoxin oxi-doreductase from Helicobacter pylori //J. Bacteriol.- 1995.-Vol. 117.-P. 39-53.

265. Human milk k-casein and inhibition of Helicobacter pylori adhesion to human gastric mucosa/ Stromqvist M., Fallk P., Berstrom S., et at. // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.- 1995.-Vol. 21.-P. 288-97.

266. Hunt R.H., Bürget D.W. Relationship between ulcer healing and acid suppression (reply).//Gastroenterology.-1991.-Vol. 100.-P. 1482-1483.

267. Ikezawa K. Miconazole gel increases the cure rate of Helicobacter pylori infection when added to lansoprazole and amoxycillin in a randomized trial // Helicobacter.- 1998-Vol. 3, No. 2.-P. 120-124.

268. Immune responses to Helicobacter pylori in children with recurrent abdominal pain / Crabtree J.E., Mahoney M.J., Taylor J.D., //J. Clin. Pathol 1991.-Vol.44.-P. 768-71.

269. Immunoblot assay for serodiagnosis of Helicobacter pylori infection/ Nilson 1., Ljungh A., Aleljung P., Wadstrom T.// J. Clin. Microbiol.- 1997.-Vol 35.-P. 427-32.

270. Immunomagnetic bead enrichment and PCR for detection of Helicobacter pylori in human stools./ Nilsson H.O., Aleljung P., Nilsson I., et at.// J. Microbiol. Methods.- 1996,-Vol. 27.-P. 73-79.

271. Increasing prevalence of Helicobacter pylori infection with age continuous risk of infection rather than cohort effect / Veldhuyzen Van Zanten S.J.O., Pollak P.T., Best L.M., et al.//J. Infect. Dis.- 1994,-Vol. 169.-P. 434-37.

272. Induction of acute gastritis and epithelial apoptosis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide / Piotrowski J., Piotrowski E., Skrodzka D., et al.//Scand. J. Gastroenterol.- 1997,-Vol. 32.-P. 203-11.

273. Inhibition of nocturnal acidity is important but not essential for duodenal ulcer healing./ Bianchi D., Porro G., Parente F., Sanaletti O. // Gut.- 1990-Vol. 31 .-P. 97-100.

274. Inhibition of nocturnal acidity is not necessary for ulcer healing./ Johnson D.A., Jankowski J., Penston J.G., Wormsley K.G.//Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1989.-Vol. l.-P. 187-91.

275. Inmann W.H.W. Postmarketing surveillance of adverse drug reactions in general practice // B.M.J.- 1981.-Vol. 282,- P.l 131-2.

276. Inmann W.H.W. Study of fatal bone marrow depression with special reference to PBZ and OXZ //B.M.J.- 1977.-'Vol. I.-P. 1500.

277. Inmann W.H.W., ed. / Monitoring for drug safety.- 2nd ed Lancaster: MTP Press.- 1986.-179 p.

278. Intestinal and diffuse gastric cancers arise in a different background of Helicobacter pylori gastritis through different gene involvement./ Solcia E., Fiocca R„ Lumetti O., et al. // Am. J. Surg. Pathol.- 1996,-Vol. 20 (suppl).-P. S8-22.

279. Intragastric pH during treatment with omeprazole role of Helicobacter pylori and H.pylori associated gastritis / Verdu E., Armstrong D., Idstrong J.P., et al //Scand. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 31.-P. 1151-56.

280. Intragastric pH monitoring in acute upper gastro-intestinal bleeding and the effect of intravenous Cimetidine and ranitidine / Reynolds J.R., Walt R., Dark A G., et al. // Aliment Pharmacol Ther .-1987,- Vol. l.-P. 23-30.

281. Is 1-week treatment for peptic ulcer healing sufficient and safe? /Garcia S„ Fuentes J., Ducons J. A. et al. // Rev. Esp. Enferm. Dig.- 2000. Vol. 92. - P.5-12.

282. Is salivary serology useful for the diagnosis of Helicobacter pylori? / Christie J.M.L., Mc Nullty C A M., Shepherd N.A., Valon R.M. //Gut 1996 -Vol. 39.-P. 27-30.

283. Isolation of a cell surface component of Helicobacter pylori that binds H type 2, Lewis (a) and Lewis (b) antigens./ Alkout A.M., Blackwell C.C., Weir D.M., et al.//Gastroenterology.- 1997 -Vol. 1I2.-P. 1179-87.

284. Isotope-selective non-dispersive infrared spectrometry for detection of Helicobacter pylori infection with 13C-urea breath test / Koletzko S., Haisch M., Seeboth I., et al.//Lancet.- 1995,-Vol. 345.-P. 961-62.

285. Jansen J.B.M.J., Lamers C.B.H.W. Effect of changes in serum calcium on secretin-stimulated serum gastrin in patients with Zollinger-Ellison syndrome //Gastroenterology.- 1982,-Vol. 83.-P. 172-78.

286. Jansen J.B.M.J., Lamers C.B.H.W. Omeprazole in the short-term treatment of reflux oesophagitis //Digestion.- 1989-Vol. 44 (suppl 1).-P. 40-46.

287. Jick H. The discovery of drug-induced illness // N. Engl. J. Med.- 1977.-Vol. 296.-P. 481-5.

288. Johnson J.A. and Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality A cost-of-illness model // J. Arch. Intern. Med.- 1995,- Oct 9.-Vol.l55 (18).-P. 1949-56.

289. Jones N.L., Bourke B., Sherman P.M. Breath testing for Helicobacter pylori in children a breath of fresh air//J. Pediatr.- 1997.-Vol. 131.-P. 791-93.

290. Klinkenberg-Knol E.G., Meuwissen S.G.M. Treatment of reflux oesophagitis resistant to H2-receptor antagonists// Digestion.- 1989,-Vol. 44 (suppl 1).-P. 47-53.

291. Knenitz W. Uber das Auftreten von Spirochaeten verschiedener Form im Magemnhalt bei Carcinoma ventriculi //Dtsch. Med. Wschr.- 1906.-Bd. 22.-S. 872.

292. Labenz J., Malferthemer P. Helicobacter pylori in gastro-oesophageal reflux disease causal agent, independent or protective factor // Gut.- 1997,- Vol. 41.- P. 277-280

293. Lalak N.J., Morris D.L. Azithromycin clinical pharmacokinetics // Clin. Pharmacokinet. 1993,- Vol. 25.-P. 370-374.

294. Lame L., Hopkins R., Girard L. Hab the impact of Helicobacter pylori therapy on ulcer recurrence in the United States been overstated? A meta-analysis of rigorously designed trials // Am J Gastroenlerol.- 1998,- Vol 93 (9).- P 1409-1415.

295. Langton S.R., Cesáreo S.D. Helicobacter pylori associated phospholi-pase A2 activity, a factor in peptic ulceration?// J. Clin. Pathol.- 1992,-Vol. 45.-P. 221-224.

296. Lansoprazole triple therapy for Helicobacter pylori Is 5 days enough? / O'Connor H.J., McLoughlin R., Kelly S. et. al. // Aliment. Pharmacol. Ther -1998.-Vol. 12, No. 3.-P. 273-276.

297. Late onset of menstrual cycle in H.pylori infected females in the general population / Pretolam S., Bonvicini F., Anenti V., et al. //Int. J. Gastroenterol.-1996.Vol. 28 (suppl 2).-P. 200-201.

298. Lazarou J., Pomeranz B.H., Corey P.N. Incidence of adverse drag reactions in hospitalized patients a meta-analysis of prospective studies // J.A.M.A.-1998.- Apr 15,-Vol. 279 (15).- P. 1200-1205.

299. Lee F.I. High-dose ranitidine in the treatment of duodenal ulcer.// Am. J. Gastroenlerol.- 1989,-Vol. 84.-P. 1337-1338.

300. Lee J., O'Morain C. Consensus or confusion a review of existing national guidelines on Helicobacter pylori-Tested disease// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.-1997.-Vol. 9.-P. 527-31.

301. Lee S.G., Kim C., Chul H.Y. Successful cultivation of a potential pathogenic coccoid organism with tropism for gastric mucosa //Infect. Immun 1997.-Vol. 65.-P. 49-54.

302. Lexicological studies on omeprazole. / Ekman L., Hansson E., Havu N., et al.//Scand. J. Gastroenterol.- 1985.-Vol. 20 (suppl 108).-P. 53-70.

303. Localization of Helicobacter pylori urease and heat shock protein in human gastric biopsies./ Dunn B.E., Vakil M.B., Schneider B.G., et al.// Infect. Immun.-1997.-Vol. 65.-P. 1181-88.

304. Long-term course and consequences of Helicobacter pylori gastritis. Results of a 32-year follow-up study / Valle J., Kekki M., Sipponen P., et al.// Scand. J. Gastroenterol -1996,-Vol. 31.-P. 546-550.

305. Long term gastric pH monitoring validation of new method and effect of H2-antagomsts / Fimmel C.J., Etienne A., Cillufo T., et al. // Gastroenterology.-1985,- Vol. 88.-P. 1842-1851.

306. Long term omeprazole treatment in man effects on gastric endocrine cell populations/ Lamberts R., Creutzfeldt W., Stockmann F., et al.//Digestion.- 1988,-Vol.39.-P 126-35

307. Long-term strategy for the treatment of gastro-oesophageal reflux dis-ease./Tytgat G.M.J., Bianchi P.G., et al.//Gastroenterol. Intern.- 1991.-Vol. 4.-P. 2132.

308. Low H.pylori reinfection rate after triple therapy in Chilean duodenal ulcer patients /Figueroa G., Acuna R., Troncoso M., et al. //Am. J. Gastroenterol.-1996.-Vol. 91 -P. 1395-99.

309. Low pH activates the vacuolating toxin of Helicobacter pylori which becomes acid and pepsin resistant/ De Bernard M., Papmi E., De Fihppis V., et al.// J. Biol. Chem.- 1995,-Vol. 70.-P. 23937-40.

310. Macarthur C., Sauners N., Feldman W. Helicobacter pylori, gastroduo-denal disease and recurrent abdominal pain in children //J.AM.A.- 1995.- Vol. 273.-P. 729-34.

311. Malfertheiner P., Morain C.O., Michetti P. The Maastricht Guidelines and other innovations.//Ciui. Opin. Gastroenterol.- 1997.-Vol. 13.-P. 1-7.

312. Marshall B.J. Helicobacter pylori a primer for 1994 //Gastroenterologist.- 1993.-Vol. l.-P. 241-47.

313. Marshall B.J., Warren J.R. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis //Lancet.- 1983,- i.- P. 1273-1275.

314. Maton P.N. Omeprazole.// N. Engl. J. Med.-1991 .-Vol.324.-P. 965-975.

315. Megraud F., Docrmann H. Clinical relevance of resistant strains of Helicobacter pylon a review of current data // Gut.- 1998.- Vol. 43 (suppl 1).- P. S61-S65.

316. Megraud F. Advantages and disadvantages of current diagnostic tests for the detection of Helicobacter pylori.// Scand. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 31 (suppl 215).-P. 57-62.

317. Mela G.S., Savarino V. Inaccuracy of hourly sampled pH measurements in describing the effects of antisecretory drugs on circadian gastric acidity ./Clin. Pharmacol.- I990.-Vol. 30.-P. 45-49.

318. Melier J.L., Jansen J.B.M.J., Lamers C.B.H.W. Omeprazole in the treatment of Zollinger-Ellison syndrome and histamine H2-antagonist refractory ulccrs //Digestion.- 1989 -Vol. 44 (suppl 1).-P. 31-39.

319. Misiewicz J.J. Clinical relevance of tolerance to peptic ulccr healing and relapse. //Aliment. Pharmacol. Ther.- I990.-Vol. 4 (suppl l).-P. 85-96.

320. Molecular mimicry between Helicobacter pylori and the host / Appelmelk B.J., Negnni R., Moran A.P., Kulpers E.J. //Trends Microbiol 1997,-Vol. 5.-P. 70-73.

321. Moore N.D., Lecaintre D., Nobet C. Serious ADR in a department of internal medicine // Pharmacoepidemiology and Drug Safety.- 1995,-Vol. 4,- P.S74.

322. Moran A.P. Coccoid forms of Helicobacter pylori //Helicobacter 1997 -Vol.2.-P. 109-10.

323. Morphologic conversion of Helicobacter pylori from bacillary to coccoid form / Sorberg M., Nilsson M., Hamberger H., Nilsson L.E. //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.- 1996,-Vol. 15.-P. 216-19.

324. National Institutes of Health Consensus Conference Development Panel Helicobacter pylori in peptic ulcer disease//J.A.M.A. 1994.-Vol. 272.-P. 65-69.

325. Neal K. Omeprazol is the factor favorable for the development of Helicobacter pylori infections? // Brit. Med. J.- 1996,- Vol. 312.- P. 414-415.

326. Neale K.R., Logan R.P. The epidemiology and transmission of Helicobacter pylori infection in children //Aliment. Pharmacol. Ther.-1995.-Vol. 9 P. 7784

327. Niemala S., Karttunen T., Kerola T. Helicobacter pylori associated gastritis evolution of histologic changes over 10 years // Scand. J. Gastroenterol.-1995.- Vol. 30.-P. 542-549.

328. Night time or morning dosing with H2-receptor antagonists: studies on acid inhibition in normal subjects./ Patel N., Ward U., Rogers M.J., Primrose J.N. // Aliment. Pharmacol. Ther.- 1992,-Vol. 6.-P. 359-72.

329. Nilius M., Malferthemer P. Helicobacter pylori enzymes// Aliment. Pharmacol. Ther.- 1996,-Vol. 10 (Suppl. 1).-P. 65-71.

330. Nordic Statistics on Medicines 1975-1977, Part II. Uppsala: Nordic Council on Medicines, 1979.

331. Oderda G. Management of Helicobacter pylori infection in children // Gut (1998).- Vol. 43, Suppl. 11.-P. S10-S13.

332. Olafsson S., Berstad A. Therapy and diagnostic tests used for Helicobacter pylori infection in the Scandinavian countries in 1998 // Scand. J. Gastroenterol. -1999. Vol. 34. - P. 849-855.

333. Omeprazole in Zollinger-Ellison syndrome ! Lamers C.B.H.W., Lind T., Moberg S„ etal. //N. Engl. J. Med 1984 -Vol. 310.-P. 758-61.

334. One-week triple therapy with lansoprazole, clarithromycin, and metronidazole to cure Helicobacter pylori infection in peptic ulcer disease in Korea / Perng C.-L., Kim J.G., El-Zimaity et. al. // Dig. Dis. Sci.-1998.-Vol. 43, No. 3.-P. 464-467.

335. Optimal dose of oral omeprazole for maximal 24 hour decrease of intragastric acidity / Sharma B.K., Walt R.F., Pounder R.E., et al.//Gut.- 1984,-Vol. 25.-P. 957-64.

336. Oral immunization of H.pylori infected adults with recombinant urease and LT adjuvant/ Michetti P., Kreiss C., Kotloff K.L., et al.// Gastroenterology.-1997.-Vol. 112.-P. A1042.

337. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile entero-toxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori infected adults / Michetti P., Kreiss C., Kotloff K.L. et al. // Gastroenterology. -1999. Vol. 116. - P. 804-812.

338. Pantoprozol + clarithromycin + metronidazol im vergleich mit pantopra-zol + clarithromycin + amoxicillin zur H.pylori-eradikation / Frevel M., Daake H., Janisch H.-D., et al. // Dtsch. Ubrstz. Gastroenterol.- 1997.-Vol. 112 (suppl.).- P. All 9.

339. Parsonnet J. The incidence of Helicobacter pylori infection// Aliment. Pharmacol. Ther.- 1995.-Vol. 9 (suppl 2).-P. 45-51.

340. Persistent hepatitis and enterocolitis in germfree mice infected with Helicobacter hepaticus./ Fox J.G., Yan L., Shames B., et al.// Infect. Immun.- 1996 -Vol. 40.-P. 3673 81.

341. Peterson W.L., Richardson C.T. Sustained fasting achlorhydria A comparison of medical regimens // Gastroenterology 1985 - Vol. 88,- P. 666-669.

342. Pharmacodynamics of intravenous ranitidine after bolus and continuous infusion in patients with healed duodenal ulcer / Sanders S.W., Buchi K.N., Moore G„ Bishop A. // Clin Pharmacol Ther.- 1989,- Vol. 46,- P. 545-551.

343. Pharmacokinetics of azithromycin in patients with impaired hepatic function / Mazzei T., Surrenti C., Novelli A., et al. // J. Antimicrob. Chemother., 1993.- Vol. 31 (suppl. C).-P. 57-63.

344. Polymorphism in Helicobacter pylori a key function for recurrent infections? /Bode G., Malfertheiner P., Strohle A., et al.//Med. Klin - 1992 -Vol. 87,-P. 179-84.

345. Potential role of molecular mimicry between Helicobacter pylori lipo-polysaccharide and host Lewis blood group antigens in auto-immunity / Appelmelk B.J., Simoons-Smit I., Negum R., et al. //Infect. Immun.- 1996,-Vol. 64.-P. 2031-40.

346. Pounder R.E. Pharmacological control of human gastric acid secretion. //Postgrad. Med. J., 1986,-Vol. 62 (S2).-P. 21-25.

347. Pre- and post-treatment clarithromycin resistance of Helicobacter pylori strains: a key factor of treatment failure / Cayla R., Zerbin F., Talbi P., et al. // Gut.-, 1995,-Vol. 37 (suppl. 1).-P. A55.

348. Preliminary results of endoscopic mucosal resection in diagnostic and treatment of early gastric cancer and high grade epithelial dysplasia. / Kashin S., Politov Y., Agamov A. et al. // Endoscopy.- 2000. Vol. 32 - Suppl. I. - P. 21.

349. Prevalence of Helicobacter pylori infection in Korean children inverse relation to socioeconomic status despite a uniform high prevalence in adults / Malaty H.M., Kim J.G., Kim S.D., Graham D.Y. //Am. J. Epideimol.- 1996.-Vol. 143.-P. 257-62.

350. Primrose J.N., Rogers M.J., Holmfield J.H.M. The effects of 300 mg ranitidine at night, twice daily and four times daily on intragastric acidity in normal subjects.// Aliment. Pharmacol. Ther.- 1993,-Vol. 7,- P. 287-291.

351. Prospective evaluation of omeprazole treatment in reflux oesophagitis refractory to H2-receptor antagonists./ Koop H., Hotz J., Pommer G., et al.//Aliment. Pharmacol. Ther.- I990.-Vol. 4.-P. 593-599.

352. Prospective relations between Helicobacter pylori infection, coronary heart disease and stroke in middle aged men / Whincup P.H., Mendall M.A., Perry I'M., et al .//Heart.- 1996,-Vol. 75.-P. 568-72.

353. Prospective screening of dyspeptic patients by Helicobacter pylori serol-ogy/Patel P., Khulusi S., Mendall M.A., et al. //Lancet.- 1995,-Vol. 346.-P. 1315-18.

354. Protection by human milk IgA against Helicobacter pylori infection in infancy./ Thomas J.E., Austin S., Dale A., et al.// Lancet.- 1993,-Vol. 342.-P. 121.

355. Proton pump inhibitor, clarithromycin and either amoxycillin or nitro-imidazole: a meta-analysis of eradication of Helicobacter pylon / Gisbert J.P., Gonzalez L., Calvet X. et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. -2000,-Vol. 14.-P. 1319-1328.

356. Quality criteria for early signals of possible adverse drug reactions / Edwards R„ Lindquist M., Wiholm B E., et al // Lancet.- I990.-Vol. 336.-P. 156.

357. Quantitative study of Helicobacter pylori in gastric mucus by competitive PCR using DNA fragments / Furuta T., Kaneko E., Suzuki M., et al.//J. Clin. Microbiol.- 1996,-Vol. 34.-P. 2421-25.

358. Ranitidine in the treatment of duodenal ulcer: relationship between antisecretory effect and ulcer healing rate./ Mclsaac R.L., Dixon J.S., Mills J.G., Wood J.R. //Aliment. Pharmacol. Ther.-1991.-Vol. 5.-P. 227-44.

359. Rapid reccurence of H.pylori in Peruvian patients after successful eradication/ Ramires-Ramos A., Gilman R.H., Leon-Barua R., et al.//Clin. Infect. Dis.-1997,-Vol. 25.-P. 1027-31.

360. Rawlins M.D., Thompson J.W. Pathogenesis of ADR // In Textbook on adverse drug reactions Oxford Univ. Press, 1977,- P. 10-31.

361. Reflux esophagitis. a complication of Helicobacter pylori eradication therapy? / Sacca N., De Medici A., Rodino S. et al. // Gut.- 1996,- Vol. 39 (suppl. 3).-P. A35.

362. Relationship between reduction of gastnc acid secretion and plasma gastrin concentration during omeprazole treatment / Lind T., Cederberg C., Forssell H., et al.//Scand. J. Gastroenterol.- 1988-Vol. 23.-P. 1259-66.

363. Retsema J.A., Brennan L.A., Girard A.E. Effects of the environmental factors on the in vitro potency of azithromycin // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis -1991,- Vol. 10.-P. 834-842.

364. Richter J., Falk G., Vaezi M. Helicobacter pylori and gastroesophageal reflux disease the bug may not be all bad //Am. J. Gastroenterol.- 1998,- Vol. 93 (10).- P. 1800-1802.

365. Rifabutin-based 'rescue therapy' for Helicobacter pylori infected patients after failure of standard regimens / Pern F., Festa V., Clemente R. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. - Vol. 14. -P. 311-316.

366. Riggio M.P., Lennon A. Identification by PCR of Helicobacter pylori in subgingival plaque of adult perodontitis patients//J. Med. Microbiol.- 1999 -Vol. 48,-P. 317-22.

367. Risk for gastric cancer in people with CagA positive or CagA negative Helicobacter pylori infection./ Parsonnet J., Friedman G.D., Orentreich N., Vogelman H. // Gut.- 1997.-Vol. 40.-P. 297-301.

368. Rogers M., Holmfield J.H.M. A simple method for reducing signal loss from intragastric radiotelemetry capsules.// Surg. Res. Comm.-1988.-Vol. 4.-P. 17176.

369. Role of dental plaque in the transmission of Helicobacter pylori infection / Cammarota G., Tursi A., Montalto M., et al. Hi. Clin. Gastroenterol 1996.-Vol. 22.-P. 174-77.

370. Rosenstock S., Andersen L. Self-reported ulcer incidence and changes in levels of serum IgG antibodies to H. pylori // Gut.- 1996.- Vol. 39 (suppl. 3).-P. A2.

371. Safety of oral immunization with recombinant urease in patients with Helicobacter pylori infection/ Kreiss C., Buclin T., Cosma M., et al.// Lancet.- 1996.-Vol. 347.-P. 1630-31.

372. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning a Laboratory Manual (Second edition).- Cold Spring Harbor/ NY Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989.

373. Savarino V. Continuous intragastric pH monitoring: A real progress in the assessment of antisecretory drugs. //Ital. J. Gastroenterol.- I990.-Vol. 22(suppl 2).-P. 20-23.

374. Schlessinger D. Genome sequencing projects //Nature Med.- 1995,-Vol. 1.- P. 866-868.

375. Schnutz A., Josenhans C., Suerbaum S. Cloning and characterisation of the Helicobacter pylori flbA gene which codes for a membrane protein involved in coordinated expression of flagellar genes//J. Bacteriol.- 1997.-Vol. 179.-P. 987-97.

376. Segal E.D., Falkow S., Tompkins L.S. Helicobacter pylori attachment to gastric cells induces cytoskeletal rearrangements and tyrosine phosphorylation of host cells//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996,-Vol. 93.-P. 1259-64.

377. Seroconversion for Helicobacter pylori/ Knipers E.J., Pena A.S., van Kamp G„ et al.// Lancet.- 1993.-Vol. 342.-P. 328-31.

378. Serological detection of Helicobacter pylori antibodies in children and their parents/ Best L.M., van Zanten S.J., Sherman P.M., Bezanson G.S.//J. Clin. Microbiol 1994.-Vol. 32.-P. 1193-96.

379. Serum lipids, body indices, age of menarche and Helicobacter pylori infection in 1756 Danish women./ Rosenstock S.J., Anderson L.P., Bonevie O., Jorgen-scn T. //Gut.- 1996,-Vol. 39 (suppl 3).-P. A 62.

380. Sherman P.M., Hunt R.H. Why guidelines are required for the treatment of Helicobacter pylori infection in children //Clin. Invest. Med.- 1996.-Vol. 19.-P. 362-67.

381. Shimoyama T., Crabtree J.E. Bacterial factors and immune pathogenesis in Helicobacter pylori infection // Gut.- (1998).- Vol. 43. Suppl. 11.-P. S2-S5.

382. Siepler J.K., Trudeau W., Petty D.E. Use of continuous infusion of his-tamine2-receptor antagonists in critically ill patients // Drug Intelligence Clin. Pharm.- 1989,-Vol. 23,-P. S40-S43.

383. Simoens C., Woussen-Colle M.C., De Graef J. Effect of Cimetidine, ranitidine and omeprazole on postprandial gastrin and somatostatin release in conscious dogs //Regul. Pept.- 1988,-Vol. 22.-P. 285-93.

384. Single morning and nightly doses of ranitidine 300 mg: An appraisal of their antisecretory effects by continuous pH monitoring. / Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., et al.//Digestion.- 1991,-Vol. 48.-P. 141-148.

385. Strom B.L., ed. / Pharmacoepidemiology 2"d ed. Chichester: John Wiley.- 1994.

386. Study on eradication of Helicobacter pylori by the combination use of roxithromycin, bismuth subnitrate, and omeprazole. / Okamoto S., Haruma K., Ka-waguchi H. et al. // In: The 18th International Congress of Chemotherapy Stockholm.- 1993.-P. 282.

387. Substituted benzimidazoles inhibit gastric acid secretion by blocking H*/K*-ATPase / Fellenius E„ Berghridh T., Sachs G., et al. //Nature.- 1981.-Vol. 290.-P. 159-61.

388. Surface localization of Helicobacter pylori urease and a heat-shock protein homologue requires bacterial autolysis./ Phadnies S.H., Parlow M.H., Levy M., et al. // Infect. Immun.- 1996,-VoI. 64.-P. 905 12.

389. Symptomatology of Helicobacter pylori infection in children/ Blecker U., Hauser B., Lanciers S., et al.//Acta Paediatr.- 1996,-Vol. 85.-P. 1156-58.

390. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for non-ulcer dyspepsia. / Moayyedi P., Soo S., Deeks J. et al. // B. M. J. 2000. - Vol. 321. - P. 659-664.

391. The contribution of specific immunoglobulin M antibodies to the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children/ Blecker U., Lanciers S., Hauser B., et al.// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1995.-Vol. 7.-P. 979-83.

392. The effect of Helicobacter pylori infection on gastric emptying of digestible and indigestible solids in patients with nonulcer dyspepsia /Chang C.S., Chen G.H., Kao C.H., et al.//Am. J. Gastroenterol.- 1996,-Vol. 91 .-P. 474-79.

393. The effect of ranitidine 300 mg nocte, ranitidine 300 mg b.d. and placebo on 24 hour intragastric pH and 24 hour plasma gastrin in healthy subjects /Patel N., Ward U.M., Brown A.K., et al. //Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- 1993Vol. 5.-P. 16164.

394. The European Helicobacter pylori Study Group. Current European concepts in management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report //Gut.- 1997.-Vol. 41.-P. 8-13.

395. The European meeting on Helicobacter pylon therapeutic news from Lisbon / Peitz U., Menegatti M., Vaira D. et al. // Gut.- 1998,- Vol. 43 (suppl 1). P. S66-S69.

396. The influence of warming on rapid urease test results: a prospective evaluation. / Lame L., Estrada R., Lewin D.N., Cohen H. //Gastrointest. Endosc.-1996.-Vol. 44.-P. 429-32.

397. The life and death of Helicobacter pylori / Scott D., Weeks D., Melchers K. et. al. // Gut (1998).- Vol. 43, Suppl. 11,- P. S56-S60.

398. The morphological transition of Helicobacter pylori cells from spiral to coccoid is preceded by a substantial modification of the cell wall/ Costa K., Bacher G., Allmaier G., et al.//J. Bacteriol.- 1999,-Vol. 181(12).-P. 3710-15.

399. The Participants in the International Workshop on Histopathology of Gastritis, Houston 1994. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney

400. System/ Dixon M., Genta R., Yardley J., Correa P.// Am. J. Surg. Pathol.- 1996.-Vol. 20.-P. 1161-81.

401. The prevalence of Helicobacter positive serology in asymptomatic children / Blecker U., Hauser B., Landers S., et al.//J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr.-1993.-Vol. 16.-P. 252-56.

402. The prevalence of Helicobacter pylori in a symptom-free population, aged 1 to 40 years/ Blecker U., Landers S., Hauser B., Vandenplas Y. // J. Clin. Epidemiol." 1994.-Vol. 47.-P. 1095-98.

403. The products of Helicobacter pylori that induce inflammation / Moran A., Lerang F., Haug J.B., Moum B. et. al. // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol -1998 -Vol. 10, No. 6 (Suppl.).-P. 3-8.

404. The role of internal urease in acid resistance of Helicobacter pylori /Scott D R., Weeks D., Hong C. et al.// Gastroenterology.- 1998,-Vol. 114.-P. 58-70.

405. The small GTP binding protein rab7 is essential for cellular vacuolating induced by Helicobacter pylori cytotoxin/ Papim E., Satin B., Bucci C., et al.// EMBOJ.- 1997.-Vol. 16.-P. 15-24.

406. Therapeutic immunization against Helicobacter infected BALB/c mice induces a switch of the cellular response from Thl to Th2 //Saldinger P.F., Porta N., Waanders G.A., et al. //Gastroenterology.- 1997,-Vol. 11 -P. A 108.

407. Therapeutic intragastric vaccination against Helicobacter pylori in mice eradicates otherwise chronic infection and confers protection against reinfection / Ghiara P., Rossi M., Marchetti M. et al. // Infect Immun 1997,- Vol. 65.- P. 49975002.

408. Time trends for peptic ulcer disease in Denmark, 1981-1993 Analysis of hospitalization register and mortality data / Andersen LB., Bonnevie O., Jorgensen T. et. al. // Scand. J. Gastroenterol.-1998.-Vol. 33, No. 4.-P. 260-266.

409. Tolerance during 8 days of high-dose H2-blockade: placebo controlled studies of 24 hour acidity and gastrin. / Smith J.T.L., Gavey C., Nwokolo C.U., Pounder R.E. //Aliment. Pharmacol. Ther.- 1990,-Vol. 4 (Suppl. I).-P. 47-63.

410. Tomb J.F., White O., Kerlavage A.R. The complete genome sequence of the gastric pathogen Helicobocter pylori// Nature.- 1997.-Vol. 388.-P. 539-47.

411. Treatment of Helicobacter pylori infection a review of the world literature / van der Hülst R.W.M., Keller J.J., Rauws E.A.J., Tytgat G.N.J. //Helicobacter.-1996 -Vol. l.-P. 6-19.

412. Twenty minutes fasting version of the 1H urea breath test for the diagnosis of H pylori infection / Malaty H.M., El-Zimaity H.M.T., Genta R.M., et al.//Helicobacler.- 1996-Vol. l.-P. 165-67.

413. Twenty-four-hour control of gastric acidity by twice-daily doses of placebo, nizatidine 150 mg, nizatidine 300 mg, and ranitidine 300 mg./ Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., et al. //J. Clin. Pharmacol.- 1993,-Vol. 33,- P. 70-74.

414. Twenty-four-hour intragastric acidity and plasma gastrin concentration before and during treatment with either ranitidine or omeprazole./ Lanzon-Miller S., Pounder R.E., Hamilton M.R., et al.//Aliment. Pharmacol. Ther.- 1987.-Vol. l.-P. 239-252.

415. Tytgat G Treatment of peptic ulcer // Digestion.- 1998.- Vol. 59 (5).-P. 446-452

416. Tytgat G.N. Treatment of Helicobacter pylori infection: management of patients with ulcer disease by general practitioners and gastroenterologists // Gut. -1998. Vol. 43 (Suppl. 1). - P. S24-26.

417. Unge P. Review of Helicobacter pylori eradication regimens //Scand. J. Gastroenterol. 1996,- Vol. 215 (Suppl. 215).- P. 74-81.

418. Use of automatic computerized pump to maintain constant intragastric pH / Hannan A., Chesner I., Mann S., Walt R. // Gut.- 1990,-Vol. 31 .-P. 1246-49.

419. Use of azithromycin for the treatment of Campylobacter enteritis in travelers to Thailand, an area where ciprofloxacin resistance is prevalent / Kuschner R.A., Trofa A.F., Thomas R.J., et al. // Clin. Infect. Dis.- 1995,-Vol. 21.-P. 536-541

420. Usefulness of the combined IgG and IgA antibody determinations for se-rodiagnosis of Helicobacter pylori infection / Martin-de-Argila C., Boixeda D., Canton R., et al.// Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.- I997.-Vol. 9.-P. 1191-96.

421. Validity of a novel biopsy urease test (HUT) and a simplified 13C-urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori infection and estimation of severity of gastritis /Labenz J., Bosch G., Peitz U., et al.// Digestion.- 1996,-Vol. 57.-P. 391-97.

422. Valle J., Sipponen P., Pajares J.M. Geographical variations in Helicobacter pylori gastritis and gastric cancer. //Curr. Opin. Gastroenterol 1997 -Vol. 13(suppl).-P. 35-39.

423. Vandenplas Y. Helicobacter pylori infection (review)//Clin. Microbiol. Infect.-1999.-Vol. 5.-P. 1-11.

424. Varying efficacy of Helicobacter pylori eradication regimens: cost effectiveness study using a decision analysis model / Duggan A.E., Tolley K., Hawkey C.J. et al. // B. M. J.- 1998.- Vol. 316, No. 7145.- P 1648—1654.

425. Vector potential of houseflies (Musca domestica) for Helicobacter pylori/ Grubel P., Hoffman J.S., Chong F K., et al.// J. Clin. Microbiol.- 1997.-Vol. 35,-P. 1300-03.

426. Venning G.R. Identification of adverse reactions to new drugs. III. Alerting processes and early warning systems // B.M.J.- 1983,-Vol. 286,- P. 458-60.

427. Wadstrom T., Hirino S., Nilsson B. Biochemical aspects of H.pylori adhesion //J. Physiol. Pharmacol.- 1997,-Vol. 48.-P. 325-31.

428. Walan A., Bader J.P., Classen M. Effect of omeprazole and ranitidine on ulcer healing and relapse rates in patients with benign gastric ulcer// N. Engl. J. Med -1989,-Vol. 320.-P. 69-75.

429. Walsh J.H. Gastrin //In Johnson L.R., Jackson M.Y., Jacobson E.D., et al. Physiology of the gastrointestinal tract New York- Raven Press, 1987.-P. 182-95.

430. Wang W.H., Wong B.C., Lam S.K. Pooled analysis of Helicobacter pylori eradication regimes in Asia // J. Gastroenterol. Hepatol. 2000 - Vol.- 15. - P. 1007-1017.

431. Warren 1., Marshall B. Unidentified curved bacilli on gastric epithelium in active chronic gastritis // Lancet.- 1983.-Vol. I. P. 1273-1275.

432. Weekend administration of omeprazole in the prevention of duodenal ulcer relapse a double blind comparative trial/ Lauruzen K., Anderson B.N., Lauren L.S., et al.//Gastroenterology.- 1989,-Vol. 96.-P. A289.

433. Weekend treatment with 20 and 40 mg omeprasole: effect on intragastric pH, fasting and postprandial serum gastrin, and senim pepsinogens./ Baak L.C., Jansen J.B.M., Biemond I., Lamers C.B.H.W. // Gut .-1991.-V. 32.-P. 977-982.

434. Werdmuiler B.F., Loffeld R.J. Helicobacter pylori infection has no role in the pathogenesis of reflux oesophagitis.// Dig. Dis. Sei.- 1997.-Vol. 42.-P. 103-05.

435. Westblum T.U. Molecular diagnosis of Helicobacter pylori// Immun. Invest.- 1997,-Vol. 26.-P. 163-74.

436. Williams J.D., Sefton A.M. Comparison of macrolide antibiotics // J. Antimicrob. Chemother.- 1993.-Vol. 31 (suppl. C).-P. 11-26.

437. Xia H.-X., Talley N.J. Natural acquisition and spontaneous elimination of Helicobacter pylori infection: clinical implication // Amer. J. Gastroenterol.-1997.-Vol. 92.-P. 1780-1787.