Ювенильный артрит с системным началом:дифференциальная диагностика жизнеугрожающих состояний и индивидуализация программ блокировки интерлейкина-6 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Исупова Евгения Алексеевна

• Исупова Евгения Алексеевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Исупова Евгения Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ювенильный артрит с системным началом: определение, эпидемиология,

патогенез

1.2 Проблемы диагностики и дифференциальной диагностики системного

артрита

1.3 Синдром активации макрофагов: эпидемиология, патогенез, диагностика

1.4 Лечение ювенильного артрита с системным началом и его осложнений

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования и общая характеристика пациентов

2.2 Инструментальные методы

2.3 Лабораторные маркеры исследования

2.4 Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Сравнительная характеристика и дифференциально-диагностические критерии, позволяющие различать юношеский артрит с системным началом и онкогематологические заболевания

3.2 Ранняя диагностика синдрома активации макрофагов у пациентов с

ювенильным артритом с системным началом

3.3 Факторы риска неблагоприятного прогноза синдрома активации макрофагов у пациентов с юношеским артритом с системным началом

3.4 Характеристика разных режимов терапии блокатором интерлейкина-6 у

пациентов с юношеским артритом с системным началом

3.5 Предикторы достижения неактивного заболевания и факторы риска обострений у пациентов с юношеским артритом с системным началом, получавших терапию блокатором интерлейкина-6

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ГЛАВА 5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ювенильный артрит с системным началом:дифференциальная диагностика жизнеугрожающих состояний и индивидуализация программ блокировки интерлейкина-6»

Актуальность темы исследования

Ювенильный артрит с системным началом (сЮА) является одной из самых тяжелых форм ювенильного артрита, которая часто требует назначения терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) по причине резистентности к терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и другими противоревматическими препаратами, а также в случаях развития нежелательных явлений, обусловленных терапией ГКС [1].

Заболевание зачастую носит прогредиентный характер с высокой частотой развития фармакорезистентных вариантов течения [2, 3]. Диагностика сЮА крайне сложна. В настоящее время не существует ни одного симптома или лабораторного теста, способного однозначно подтвердить данное заболевание, что заложено в его определении [4]. Наличие внесуставных проявлений делает круг дифференциальной диагностики сЮА более широким и включает ревматические, инфекционные, онкогематологические заболевания, а также иммунодефициты [5].

Синдром активации макрофагов (САМ) является самым частым и наиболее тяжелым, жизнеугрожающим состоянием у пациентов с сЮА, проявляющимся гемофагоцитозом, панцитопенией, коагулопатией, нарушением функции печени и центральной нервной системы [6, 7]. Вопросы ранней диагностики САМ остаются одной из актуальных проблем, поскольку не разработано идеальных диагностических критериев, тогда как ранняя диагностика САМ определяет тактику ведения пациента с сЮА и его прогноз [8-10].

Своевременная и правильная постановка диагноза сЮА позволяет избежать возникновения жизнеугрожающих осложнений, а своевременно начатое лечение значительно улучшает качество жизни [11, 12]. Создание персонализированного подхода к терапии сЮА является актуальным и практически значимым.

Цель исследования

Разработать критерии дифференциальной диагностики и алгоритм дифференцированной терапии сЮА в зависимости от особенностей течения.

Задачи исследования

1. Установить критерии для дифференциальной диагностики ювенильного артрита с системным началом и онкогематологическими заболеваниями.

2. Разработать подходы к ранней диагностике синдрома активации макрофагов у пациентов с ювенильным артритом с системным началом.

3. Определить факторы риска неблагоприятного прогноза синдрома активации макрофагов у пациентов с ювенильным артритом с системным началом.

4. Установить предикторы достижения неактивного заболевания и факторы риска обострений у пациентов с ювенильным артритом с системным началом, получавших терапию блокатором интерлейкина-6.

5. Выявить биомаркеры чувствительности и потенциальной высокой эффективности терапии блокаторами рецептора интерлейкина-6 при ювенильном артрите с системным началом.

6. Определить критерии низкой активности ювенильного артрита с системным началом на основании разной чувствительности к блокировке рецептора интерлейкина-6.

7. Разработать алгоритм персонализированной терапии ювенильного артрита с системным началом в зависимости от особенностей клинического течения и лабораторных показателей.

Научная новизна исследования

Разработаны подходы к дифференциальной диагностики сЮА и онкогематологических заболеваний (ОГЗ) с «ревматическими масками». Установлено, что основными факторами, требующими исключения ОГЗ являются число активных суставов<3, уровень СРБ<15 мг/л, отсутствие лейкоцитоза (<9,0

х109/л), тромбоцитоза (<307,0 х109/л) и экзантемы, ночные боли, костные боли и патологические переломы.

Определены 8 лабораторных критериев ранней диагностики САМ у пациентов с сЮА. При наличие трех и более критериев, таких как тромбоциты<211х109/л, лейкоциты <9,9х109/л, АСТ>59,7 Е/л, ЛДГ>882 Е/л, альбумин<29 г/л, ферритин>400 нг/мл, фибриноген <1,8 г/л, протеинурия, которые позволяют на ранних этапах выявлять САМ у пациентов с сЮА.

Рассчитаны факторы риска неблагоприятного течения САМ: возраст дебюта >10 лет, развитие САМ на фоне ГКС терапии, гипокоагуляция, гипонатриемия, поражение легких, центральной нервной системы и наличие сопутствующего сепсиса.

Установлены критерии эффективности терапии тоцилизумабом: достижение неактивного заболевания - СРБ<82,0 мг/л, СОЭ<32 мм/л, ферритин<273 нг/мл, тромбоциты>335х109/л и безмедикаментозной ремиссии - отсутствие выраженного САМ, лимфоаденопатии и лихорадки перед назначением блокатора интерлейкина-6 (ИЛ-6), а также факторы риска обострения сЮА на фоне терапии блокатором ИЛ-6 - высокая активность сЮА (лейкоциты>11,5х109/л, число гранулоцитов>5530 в 1 мкл), отсутствие ремиссии после 10-ой инфузии.

Распознаны биомаркеры чувствительности и потенциальной высокой эффективности терапии сЮА блокатором ИЛ-6, к которым относятся: невысокая исходная активность сЮА и интенсивное снижение числа лейкоцитов и гранулоцитов уже после первой инфузии блокатора ИЛ-6.

Выявлены параметры невысокой активности сЮА, позволяющей контролировать заболевание терапией блокатором ИЛ-6 каждые 4 недели: гемоглобин>103 г/л, гранулоциты<9792 в 1 мкл, СРБ<82,2 мг/л, ферритин<605 нг/мл, ЛДГ<571 Е/л, отсутствие выраженных проявлений САМ. Установлено, что у пациентов с низкой активностью заболевания, получающих терапию блокатором ИЛ-6 каждые 4 недели отмена сопутствующей терапии ГКС происходит быстрее, чем у пациентов с высокой активностью заболевания.

Разработаны подходы к персонализированной терапии пациентов с сЮА в зависимости от клинической картины, включающие в себя применение блокатора ИЛ-6 у пациентов с высокой и средней активностью сЮА без признаков выраженной стадии САМ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования позволяют проводить раннюю диагностику сЮА и своевременно выявлять «ревматические маски» ОГЗ. Данные, полученные в результате диссертационного исследования, позволяют проводить раннюю диагностику САМ у пациентов с сЮА, что позволяет проводить дифференцированную терапию сЮА. При наличии факторов риска неблагоприятного течения САМ необходим более тщательный лабораторный мониторинг лабораторных параметров, поиск инфекционных агентов и динамическое видоизменение терапевтических планов с применением высоких доз ГКС, антибактериальной и противогрибковой терапии, терапии внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ), блокаторами интерлейкина-1 (ИЛ-1). Выявленные параметры оценки эффективности терапии сЮА позволяют использовать генно-инженерную терапию блокатором ИЛ-6 у пациентов с сЮА с разной степенью активности, а при наличии факторов риска недостаточной эффективности рассматривать блокаторы ИЛ-1, в качестве болезнь-модифицирующей терапии сЮА.

Результаты диссертационного исследования используются в работе стационаров города, таких как Клиника ФГБОУ ВО Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета, СПб ГБУЗ «Детская больница №2 Святой Марии Магдалины».

Отдельные положения диссертации использованы при написании учебно -методических пособий, включены в лекции и практические занятия для студентов, клинических ординаторов и слушателей факультета повышения квалификации и последипломной подготовки врачей ФГБОУ ВО Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Применение разработанных диагностических критериев позволяет дифференцировать «ревматические маски» ОГЗ и сЮА.

2. Доказано, что лабораторные тесты обладают большей чувствительностью и специфичностью для ранней диагностики САМ, что определяет терапевтическую тактику. Применение разработанных диагностических критериев способствует раннему выявлению САМ у пациентов с сЮА.

3. Эффективность терапии блокатором ИЛ-6 зависит от особенностей клинической картины сЮА.

Апробация и внедрение результатов

Результаты диссертационного исследования доложены на Ежегодном конгрессе американского колледжа ревматологов (Annual American College of Rheumatology Congress, San Diego, USA, 2013), Pediatric Rheumatology Symposium (Orlando, USA, 2014), Европейском ревматологическом конгрессе (European League Against Rheumatism Congress, Paris, France, 2014), VI, VII съездах ревматологов России (Москва, 2013, 2017 г.), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014 г.), II, III Международных конгрессах по биоревматологии (BRIC GARN 2014, 2016 EURASIA), Москва, XXI, XXIV, XXV Европейских педиатрических ревматологических конгрессах (21st, 24th, 25th European Pediatric Rheumatology Congress, Beograd, Serbia, 2014, Genoa, Italy, 2016, Athens, Greece 2017), XIV, XV, XVIII Северо-западных конгрессах «Дни ревматологии в Санкт-Петербурге-2014, 2015, 2018», Всероссийской конференции «Коморбидные проблемы в ревматологии и онкоревматологии» г. Казань 2015 г. региональных ревматологических конференциях, заседаниях общества ревматологов г. Санкт-Петербурга (2014, 2017 гг.).

Личный вклад автора в получении результатов

Все пациенты, включенные в исследование, были осмотрены автором лично, у части пациентов автор была лечащим врачом. Самостоятельно проведен

анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой теме, составлен план исследования, изучены и проанализированы анамнестические данные, собраны данные из первичной медицинской документации; проведено клиническое обследование, самостоятельно выполнена обработка полученных результатов. Анализ, интерпретация, изложение полученных данных, формулирование выводов и практических рекомендаций выполнены автором лично.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 3 публикации в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации. 4 статьи входят в базу данных Scopus. Получен 1 патент на изобретение № 2582915 от 25.06.2014 г.

Объем и структура диссертационной работы

Основной текст диссертации изложен на 147 страницах машинописного текста на русском языке и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, собственные исследования, обсуждение, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 8 рисунками. Список цитируемой литературы включает 215 источника, из них 13 публикаций в отечественной литературе и 202 публикаций в иностранной литературе.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Ювенильный артрит с системным началом: определение, эпидемиология, патогенез

Ювенильный идиопатический артрит с системным началом (сЮА) или системный артрит у детей является редкой и наиболее тяжелой формой ювенильного идиопатического артрита (ЮИА). Для него характерен особый клинический фенотип, сопровождающийся лихорадкой, пятнисто-папулезной или розеолезной сыпью, сыпью, генерализованной лимфоаденопатией, гепатоспленомегалией и серозитом [4]. В дебюте сЮА проявления системного воспаления играют ведущую роль, зачастую отодвигая на второй план проявления артрита. В дальнейшем, у части больных развивается тяжелый деструктивный артрит, который прогрессирует даже после полного купирования воспалительной активности и может привести к инвалидизации [13-17].

Данное заболевание является уникальным по отношению к другим категориям ЮИА, с точки зрения патогенеза, клинических проявлений, прогноза и реакции на традиционную иммуносупрессивную терапию. сЮА может иметь как волнообразное, так и моноциклическое течение. Около 50% пациентов имеют рецидивирующее течение заболевания, с высоким риском инвалидизации по причине деструктивного артрита [1]. До "биологической эры", до 75 % пациентов подвергалось эндопротезированию суставов [18]. Примерно 20-30% пациентов имеют монофазное течение с полным выздоровлением [15]. Оставшиеся 20% пациентов с сЮА имеют полициклическое течение с множественными рецидивами активного заболевания, чередующееся с периодами длительной (месяцы, годы) в том числе безмедикаментозной ремиссии [19- 21].

Наиболее частые, связанные с сЮА побочные эффекты - анемия, ожирение, задержка линейного роста и полового развития, остеопороз с патологическими переломами костей, асептический некроз кости, артериальная гипертензия и метаболические нарушения, такие как гипергликемия, дислипидемия, в большей

степени связаны с осложнением глюкокортикостероидной терапии, нежели с самим сЮА [17].

Впервые заболевание, классифицируемое сейчас как сЮА, было описано в диссертации Диаманд-Бергер (Diamand-Berger) в 1891 году на группе из 38 детей, наблюдавшихся в детском госпитале в Париже [22]. Спустя 6 лет, в 1897 сотрудник детского госпиталя в Лондоне, Джордж Фредерик Стилл (George Frederick Still) описал группу пациентов с тремя различными типами артрита, одну из которых, включавшую 19 человек, длительное время называли "болезнь Стилла", а сейчас классифицируют как сЮА [23].

В 40-х годах ХХ века в Европе обсуждалась правомочность существования особого заболевания у детей, известного под названием субсепсис Висслера — Фанкони. В 1943 г. педиатр Н. Wissler из Швейцарского госпиталя описал у 18 пациентов «subsepsis hyperergica» как заболевание с кожными аллергическими изменениями, интермиттирующей лихорадкой с ознобом, летучими болями в суставах, подкожными узлами, миокардитом, перикардитом, увеличением лимфоузлов, иногда спленомегалией, лейкоцитозом со сдвигом влево. Болезнь наблюдалась преимущественно у детей раннего возраста. В 1946 г. G. Fan^ni наблюдал 57 детей, имевших длительную интермиттирующую лихорадку рецидивирующие кожные высыпания различного характера, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево, иногда вовлечение сердца, увеличение лимфатических узлов. Автор расценивал это состояние как "подострый аллергический сепсис". Часть пациентов, перенесших этот синдром, в последствие формировали хронический артрит, который в настоящее время трактовался бы как сЮА. Однако у большинства детей заболевание не прогрессировало, ограничивалось одним или несколькими эпизодами, и в дальнейшем ребенок считался абсолютно здоровым. У части пациентов данный симптомокомплекс маскирует начало других заболеваний, в том числе онкологических, что требует от врача внимательности и настороженности [24].

С 1995 года группа экспертов Международной лиги против ревматизма (ILAR) предложили новую классификацию ЮИА. Было определено 7 подтипов

ЮИА вместо существовавших ранее ювенильного хронического артрита (ЮХА) и ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) [4, 25, 26].

В настоящее время североамериканские ревматологи (ACR 2011) предлагают выделять три основных фенотипа сЮА:

1) с преобладанием системных проявлений и артритом разной степени выраженности;

2) с преобладанием суставного поражения и отсутствием значимых системных проявлений;

3) с проявлениями синдрома активации макрофагов [26].

В реальной клинической практике чаще преобладают два исхода сЮА: трансформация в ЮИА с тяжелым деструктивным артритом и последующей инвалидизацией или полное выздоровление, в том числе безмедикаментозное.

ЮИА остается одним из распространенных хронических заболеваний у детей. Показатели распространенности в разных странах колеблются от 10 до 400 случаев на 100 000 [27-29], а ежегодная заболеваемость от 2 до 19 случаев на 100 000 детей в США и Европе [30]. В России эти показатели составляют 62,3 и 16,2 на 100 000 соответственно, из низ у подростков 116,4 и 28,6, у детей до 14 лет -45,8 и 12,6 [2]. В структуре детской инвалидности по данным на 2016 год ЮИА составляет 1 на 100 000. За последние 10 лет доля инвалидов среди детей с ревматическими заболеваниями увеличилась до 24% [31, 32].

сЮА составляет от 4 до 17% всех пациентов с ЮИА в Европе и Северной Америке. [33, 34]. В Японии доля сЮА достигает 20%, что является наиболее высоким показателем в мире [29, 35]. Истинная распространенность сЮА неизвестна. По некоторым данным она составляет в Европе и Северной Америке от 0,3 до 0,8 на 100 00 детей до 16 лет. [5, 36].

Девочки и мальчики болеют сЮА с одинаковой частотой. Заболевание может дебютировать в любом возрасте, но пик заболеваемости приходится на ранний возраст, от 1 до 5 лет [19].

Юношеский артрит с системным началом описан во всех этнических группах [4], самый высокий уровень распространенности отмечен в Японии и Индии, низкий в Соединенных Штатах Америки и Канаде [37, 38]. Смертность от сЮА в Европе составляет 1%, в Северной Америка 0,5%.

В Российской Федерации распространенность сЮА составляет не более 10 случаев на 100 000 человек и входит в перечень орфанных заболеваний [2].

По данным статистики в России в 2015 году насчитывалось 17300 детей с диагнозом ЮИА. Любой ребенок, которому поставлен диагноз "ювенильный артрит с системным началом", должен быть включен в единый регистр пациентов с юношеским артритом с системным началом для проведения клинического мониторинга от момента постановки диагноза до исхода заболевания. В 2016 году в него были включены 384 ребенка с установленным диагнозом СЮА, на 2017 число пациентов составило уже 963 - что составляет 5,6% в структуре ЮИА [39, 40]. Следует отметить, что далеко не все пациенты в РФ внесены в данный регистр, что делает распространенность сЮА явно заниженной.

За последние 15 лет достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза сЮА. Ранее активно обсуждалась роль инфекционных агентов в провоцировании сЮА, однако научного подтверждения эта теория не нашла [41].

На сегодняшний день, ученые склоняются к трактовке сЮА не как аутоиммунного, а в большей степени как аутовоспалительного заболевания [37, 43, 44]. Основные различия между аутовоспалительными и аутоиммунными заболеваниями состоят в том, что при аутовоспалительных заболеваниях ведущую роль играют клетки врожденной иммунной системы (моноциты, макрофаги, нейтрофилы), в то время как при аутоиммунной патологии обнаруживаются высокие титры аутоантител и аутореактивные антиген-специфические Т-лимфоциты [44-46].

При сЮА аутоантитела не выявляются, что подразумевает второстепенную роль измененного адаптивного иммунитета [47, 48]. Клетки врожденной иммунной системы (макрофаги, моноциты) являются продуцентами нескольких медиаторов, вовлеченных в патогенез сЮА: интерлейкин-1 [49, 50], интерлейкин-

6 [51], интерлейкин-18 [52, 53]. При биопсии элемента сыпи у пациентов с сЮА обнаруживаются моноцитарная, а не эозинофильная инфильтрация [54]. В период активного течения сЮА некоторыми исследователями описывался моноцитоз. Исследования экспрессии генов показывают повышение уровня транскриптов, отражающих активацию макрофагов и моноцитов [55, 56].

Цитокины, запускающие процесс воспаления при сЮА отличаются от других форм ЮИА. Опубликованные исследования подтверждают ключевую роль интерлейкина-1 (ИЛ-1), интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина-18 (ИЛ-18) [10, 49, 52]. В каскаде воспаления активация макрофагов также приводит к выбросу интерлейкина-18 и кальций-связывающих белков семейства S100 [57-61]. Эти белки (S100A8, A9 и A12) также известны как миелоид-родственные белки (MRP), многие считают, что их изучение может быть полезным в качестве биомаркеров активности и прогноза сЮА [62].

ИЛ-ip вырабатывается преимущественно моноцитами и макрофагами. Обычно он присутствует в неактивной форме, а в процессе активации под действием капсазы-1 превращается в активную форму. Через свой рецептор ИЛ-1Р передает сигнал, вызывая активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, а также продукцию других воспалительных цитокинов, включая ИЛ-6 [63].

ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, продуцируемым на ранних стадиях воспаления. Он играет центральную роль в острофазовой воспалительной реакции. Пациенты с сЮА демонстрируют высокие уровни ИЛ-6, которые полностью коррелируют с активностью заболевания [64]. ИЛ-6 продуцируется многими типами клеток, включая клетки иммунной системы. Он практически не обнаруживается у здоровых людей, но его уровни повышаются после инфекции или повреждения тканей [65]. ИЛ-6 высвобождается из макрофагов, нейтрофилов, дендридных клеток и CD4-позитивных Т-клеток и связан с клиническими симптомами и проявлениями болезни. ИЛ-6 вызывает лейкоцитоз и тромбоцитоз в костном мозге, стимулирует продукцию С-реактивного белка (СРБ) гепатоцитами и крупнодисперсных белков, таких как фибриноген, влияющих на скорость оседания эритроцитов (СОЭ). ИЛ-6 способен

активировать нейтрофилы и макрофаги и вызывать дифференцировку Т-лимфоцитов в клетки Т-хелперные клетки 17-ого типа (ТЫ7) [66].

Следующим не менее важным цитокином, играющим роль в патогенезе сЮА, является ИЛ-18, который относится к семейству ИЛ-1 и в форме неактивного предшественника постоянно присутствует в эпителиальных клетках и моноцитах крови [67]. ИЛ-18 индуцирует продукцию интерферона гамма (ИФу) МК-клетками и Т-клетками, а также секрецию ФНОа и различных хемокинов макрофагами [68]. При САМ уровень ИЛ-18 в сыворотке повышается непропорционально по сравнению с другими цитокинами [60, 69].

В экспериментальных исследованиях было показано, что ИФу играет важную роль у пациентов с сЮА и САМ [42]. Уровни ИФу в плазме существенно повышаются при сЮА во время активного заболевания по сравнению со здоровыми пациентами из группы контроля [50, 70].

Недавние исследования в рамках изучения генома показывают, что сЮА отличается от других форм артритов. Описана ассоциация гена НЬА (НЬА-БКБ1*11) с сЮА [71].

Типичная клиническая картина сЮА представляет собой лихорадящего ребенка с анемией и болями в суставах [19, 34, 41]. Лихорадка может быть интермиттирующая, с пиками до 39-40°С, 1-2 раза в день с быстрым снижением, как после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или антипиретиков, так и способна снижаться самостоятельно [19]. Обращает на себя внимание зависимость общего самочувствия, степени выраженности артралгий, миалгий, экзантемы от температуры тела. В периоды апирексии самочувствие пациента обычно не нарушено [17, 72, 73]. Постоянная лихорадка у пациента с сЮА должна насторожить врача, поскольку является признаком осложненного течения сЮА - присоединение генерализованной инфекции, развитие синдрома активации макрофагов, или ошибочного диагноза [74].

Лихорадка в 80% сопровождается высыпаниями бледно-розового цвета, розеолезной или пятнисто-папулезной, реже уртикарной или линейной. Сыпь обычно локализуется на коже туловища и/или конечностей, имеет мигрирующий

характер, иногда сопровождается зудом [75]. В отличие от аллергической или инфекционной сыпи, сыпь при сЮА не фиксирована, появляется обычно на пике лихорадки, может мигрировать и выглядеть по разному даже у одного и того же пациента. В некоторых случаях сыпь появляется всего на несколько часов, ее видит родитель или дежурный персонал, но не лечащий врач [76] Иногда отмечается феномен Кебнера (Koebner phenomenon) - концентрация высыпаний в местах трения и давления [77].

Суставной синдром у пациентов с сЮА может быть представлен артритом, артралгиями, однако у некоторых пациентов суставной синдром может отсутствовать либо появляться отсрочено, что существенно затрудняет диагностику сЮА, поскольку сочетание артрита и лихорадки являются основными облигатными диагностическими критериями сЮА согласно определению ILAR [4, 27]. У ребенка с сЮА возможно вовлечение любого сустава и любая комбинация пораженных суставов [28]. Около трети пациентов жаловались лишь на артралгии в дебюте, но спустя время разворачивали классический артрит [29]. Наиболее часто в процесс вовлекаются лучезапястные, голеностопные и коленные суставы [78]. Самыми уязвимыми для развития эрозирования и впоследствии анкилоза являются лучезапястные и тазобедренные суставы [79]. Помимо артрита и артралгий, часто фиксируют такие скелетно-мышечные поражения как миалгии и теносиновииты [29].

У части пациентов с сЮА может отмечаться генерализованная лимфоаденопатия, гепатомегалия и/или спленомегалия, менее чем в 10% случаев развивается перикардит, реже плеврит и совсем редко - перикардит [33]. Серозит зачастую протекает бессимптомно и обнаруживается лишь при инструментальном исследовании (на рентгенограмме или УЗИ), но в редких случаях может быстро прогрессировать, приводя к дыхательной (плеврит) или сердечной недостаточности (перикардит - тампонада перикарда), что в редких случаях может быть причиной фатального исхода [29]. Как казуистические, описаны такие состояния, как асептический менингит [80], легочная гипертензия, перфорация

носовой перегородки [81], интерстициальная болезнь легких и альвеолярный легочный протиеноз [82].

1.2 Проблемы диагностики и дифференциальной диагностики

системного артрита

Диагноз сЮА устанавливается в соответствии с Международными рекомендациями 1ЬАЯ (таблица 1.1) при условии отсутствия критериев исключения [4].

Таблица 1.1 - Классификационные критерии 1ЬАК для сЮА [4]

Артрит с или предшествующей ежедневной лихорадкой продолжительностью не менее 2 недель, сопровождаемый не менее чем одним из следующих симптомов в течение первых 6 месяцев:

- нефиксированная эритематозная сыпь

- генерализованная лимфоаденопатия

- гепатомегалия и/или спленомегалия -серозит

Критерий исключения:

- псориаз у пациента или наличие псориаза у родственника первой степени

- артрит у мальчика (6 лет и старше), положительный на ИЬА-Б27

- анкилозирующий спондилит, энтезит с артритом, сакроилеит при воспалительном заболевании кишечника, синдром Рейтера или острый передний увеит, и/или наличие одного из перечисленного у родственника первой линии

- наличие ревматоидного фактора типа подтвержденного с интервалом не менее 3 месяцев

На практике большинство детей сЮА не соответствуют всем критериям в дебюте. По данным исследования Behrens [19] только 30% пациентов соответствовало всем критериям при поступлении в стационар. В работе Janow

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Исупова Евгения Алексеевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Martini, A. It is time to rethink juvenile idiopathic arthritis classification and nomenclature / A. Martini // Ann Rheum Dis. — 2012. — Vol. 71, № 9. — Р. 1437-1439.

2 Баранов, А.А. Ревматические болезни у детей. Клинические рекомендации для педиатра / А.А. Баранов, Е.И. Алексеева. — М: ПедиатрЪ. —2016. — 144 с.

3 Genetic architecture distinguishes systemic juvenile idiopathic arthritis from other forms ofjuvenile idiopathic arthritis: clinical and therapeutic implications / M.J. Ombrello, V.L. Arthur, E. F. Remmers [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2017. — Vol.76, № 5. — P. 906-913.

4 International League of Associations for Rheumatology classification ofjuvenile idiopathic arthritis: second revision, Edmonton 2001. / R.E. Petty,

T.R. Southwood, P. Manners [et al.] // J. Rheumatol. 2004. — Vol. 31, № 2. — P. 390-392.

5 American College of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic arthritis: initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treatment of arthritis and systemic features / T. Beukelman, N.M. Patkar, K.G. Saag [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2011. — Vol. 63, № 4. — P. 465-482.

6 Grom, A.A. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy / A.A. Grom, A. Horne, F. De Benedetti // Nat Rev Rheumatol. — 2016. — Vol. 12, № 5. — P. 259-268.

7 Schulert, G.S. Macrophage activation syndrome and cytokine directed therapies / G.S. Schulert, A.A. Grom // Best Pract Res Clin Rheumatol. — 2014. — Vol. 28, № 2. — P. 277-292.

8 Development and Initial Validation of the Macrophage Activation Syndrome/Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis Score, a diagnostic

tool that differentiates primary hemophagocytic lymphohistiocytosis from macrophage activation syndrome / F. Minoia, F. Bovis, S. Davi [et al.] // J Pediatr. — 2017. — Vol. 189. — P. 72-78.

9 Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology/Paediatric Rheumatology International Trials Organisation Collaborative Initiative / A. Ravelli, F. Minoia, S. Davi [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2016. — Vol. 75, № 3. — P. 481-489.

10 Elevated circulating levels of interferon-y and interferon-y-induced chemokines characterise patients with macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis / C. Bracaglia, K. de Graaf, D. Pires Marafon [et al.] //Ann Rheum Dis. — 2017. — Vol. 76, № 1. — P. 166-172.

11 Two randomized trials of canakinumab in systemic juvenile idiopathic arthritis / N. Ruperto, H.I. Brunner, P. Quartier [et al.] // N Engl J Med. — 2012. —

Vol. 367. — P. 2396-2406.

12 Textbook of pediatric rheumatology / R.E. Petty, R.M. Laxer, C.B. Lindsley [et al.]. — 7th edn. — Philadelphia: WB Saunders. — 2016. — P. 205-216.

13 De Benedetti, F., Schneider R. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis / De F. Benedetti, R.Schneider // Pediatric Rheumatology. 6 ed. / J.T. Cassidy, R.M. Laxer, R.E. Petty [et al.]. — Philadelphia, PA: Saunders; . —2011.

14 2013 update of the 2011 American College of Rheumatology recommendations for the treatment ofjuvenile idiopathic arthritis: recommendations for the medical therapy of children with systemic juvenile idiopathic arthritis and tuberculosis screening among children receiving biologic medications /

S. Ringold, P.F. Weiss, T. Beukelman [et al.] // Arthritis Rheum. — 2013. — Vol. 65, № 10. — P. 2499-2512.

15 Predictors of disease course and remission in systemic juvenile idiopathic arthritis: significance of early clinical and laboratory features / D. Singh-Grewal, R. Schneider, N. Bayer [et al.] // Arthritis Rheum. — 2006. — Vol. 54, № 5. —

P. 1595-1601. 708 Lee & Schneider.

16 Алексеева, Е. И. Эффективность различных режимов иммуносупрессивной терапии циклоспорином и метотрексатом у больных системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита / Е.И. Алексеева, С.И. Валиева, Д.В. Апаева // Вопросы современной педиатрии. — 2007. — Т. 6, № 2. — С. 29-34.

17 Gurion, R. Systemic arthritis in children: a review of clinical presentation and treatment [Электронный ресурс] / R. Gurion, T.J. Lehman, L.N. Moorthy // Int J Inflam. — 2012. —Vol. 2012. — ID. 271569. - Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3253447/pdf/IJI2012-271569.pdf.

18 Outcome in adults with juvenile idiopathic arthritis: a quality of life study / H.E. Foster, N. Marshall, A. Myers [et al.] // Arthritis Rheum. — 2003. — Vol. 48, № 3. — P. 767-775.

19 Behrens, E. M. Evaluation of the presentation of systemic onset juvenile rheumatoid arthritis: data from the Pennsylvania Systemic Onset Juvenile Arthritis Reg-istry (PASOJAR) / E.M. Behrens, T. Beukelman, L. Gallo

[et al.] // Journal of Rheumatology. — 2008. — Vol. 35, № 2. — Р. 343-348.

20 Cassidy, J. T. Chronic arthritis in childhood / J.T. Cassidy, R.E. Petty // Textbook of Pediatric Rheumatology / J. T. Cassidy [et al.]. — Philadelphia: W.B. Saunders. —2011.

21 Lomater, C. Systemic onset juvenile idiopathic arthritis: a retrospective study of 80 consecutive patients followed for 10 years / C. Lomater, V. Gerloni,

M. Gattinara [et al.] // The Jour-nal of rheumatology. — 2000. — Vol. 27, № 2. — Р. 491-496.

22 Diamand-Berger, M.S. Du Reumatisme Noueux (Polyarthrite Deformante), Lecrosnier et Babe. Chez Les Enfants / M.S. Diamand-Berger. — Paris, 1891.

23 Still, G.F. On a form of chronic joint disease in children [Электронный ресурс] / G.F. Still // Med Chir Trans. — 1897. — ID. 271569. - Режим

доступа: https: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2036674/pdf/ medcht00012-0212.pdf.

24 Современный взгляд на субсепсис Висслера-Фанкони у детей / С.О. Салугина, Н.Н. Кузьмина, Г.Р. Мовсисян, C.P. Родионовская // Педиатрия. — № 4. — 2006. — C. 91-87.

25 Алексеева, Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения : руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Е.И. Алексеева,

П.Ф. Литвицкий. — М.: ВЕДИ, 2007. — 368 с.

26 Кузьмина, Н. Н. Эволюция взглядов на терминологию и классификацию ювенильных хронических артритов / Н.Н. Кузьмина, И.М. Воронцов, И.П. Никишина, С.О. Салугина [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2008. — № 1. — C. 41.

27 Incidence and prevalence ofjuvenile idiopathic arthritis among children in a managed care population, 1996-2009 / L.R. Harrold, C. Salman, S. Shoor [et al.] // J Rheumatol. — 2013. — Vol. 40, № 7. — P. 1218-1225.

28 Prakken, B. Juvenile idiopathic arthritis / B. Prakken, S. Albani, A. Martini // Lancet. — 2011. — Vol. 377, № 9783. — P. 2138-2149.

29 Ravelli, A. Juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, A. Martini // Lancet. — 2007. — Vol. 369, № 9563. — P. 767-778.

30 Woo, P. Juvenile chronic arthritis / P. Woo, L.R. Wedderburn // Lancet. — 1998. — Vol. 351. — P. 969-973.

31 Оценка функционального состояния популяции российских больных ревматоидным артритом по данным исследования RAiSeR /

И.А. Андрианова, О.М. Фоломеева, Е.Л. Насонов [и др.] // Научно-практическая ревматология. — 2010. — № 3. — C. 15-23.

32 Disease activity, delayed menarchc and bone mineralisation juvenile rheumatoid arthritis [Электронный ресурс] /A. Lura Ui, V. Gertoni, M. Ga Uiiuraf

[et al.] // EULAR. — 2005. — Режим доступа:

https://www.medscape.com/viewcollection/4190.

33 Schneider, R. Chapter 3: systemic juvenile idiopathic arthritis/ R. Schneider, R.M. Laxer // Handbook of systemic autoimmune diseases / R. Cimaz,

T. Lehman ed. — Vol. 6. — Elsevier BV, 2007. — P. 35-274.

34 Woo, P. Systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, management, and outcome / P. Woo // Nat Clin Pract Rheumatol. — 2006. — Vol. 2. — P. 28-34.

35 Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis in a real-world clinical setting: results from 1 year of postmarketing surveillance follow-up of 417 patients in Japan / S. Yokota, Y. Itoh, T. Morio [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2016. — Vol. 75, № 9. — P. 1654-1660

36 Ramanan, A.V. Does systemic-onset juvenile idiopathic arthritis belong under juvenile idiopathic arthritis? / A.V. Ramanan, A.A. Grom // Rheumatology (Oxford). — 2005. — Vol. 44, № 11. — P. 1350-1353.

37 Fujikawa, S. Clinical analysis of 570 cases with juvenile rheumatoid arthritis: results of a nationwide retrospective survey in Japan / S. Fujikawa,

M. Okuni //Acta Paediatr Jpn. — 1997. — Vol. 39, № 2. — P. 245-249.

38 Clinico-immunological profile in juvenile rheumatoid arthritis-an Indian experience / V. Seth, S.K. Kabra, O.P. Semwal [et al.] //Indian J Pediatr. — 1996. — Vol. 63, № 3. — P. 293-300.

39 Ломакина, О.Л. «Общероссийский регистр пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом» — эффективный инструмент мониторинга заболевания и медицинской помощи : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.08 / Ломакина Ольга Леонидовна . — М., 2017. — 24 с.

40 Обзор международных регистров пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом / Е.И. Алексеева, О.Л. Ломакина,СИ. Валиева, Т.М. Бзарова // Вопросы современной педиатрии. — 2017. — Т. 16, № 1. — С. 18-23.

41 Seasonal onset of systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis / B. M. Feldman, N. Birdi, J.E. Boone [et al.] // J Pediatr. — 1996. — Vol. 129. — P. 513-518.

42 Effectiveness of first-line treatment with recombinant interleukin-1 receptor antagonist in steroid-naive patients with new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis: results of a prospective cohort study / S.J. Vastert, W. de Jager,

B.J. Noordman [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2014. — Vol. 66. — P. 10341043.

43 Mellins, E. Pathogenesis of systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers, more questions / E. Mellins, C. Macaubas, A. Grom // Nature Reviews Rheumatology. — 2011. — Vol. 7. — P. 416-426.

44 Chitkara, P. The hereditary autoinflammatory syndromes / P. Chitkara,

S. Stojanov, D.L. Kastner // Pediatr Infect Dis J. — 2007. — Vol. 26. — P. 353354.

45 An integrated classification of pediatric inflammatory diseases, based on the concepts of autoinflammation and the immunological disease continuum / D. McGonagle, A. Aziz, L.J. Dickie, M.F. McDermott //Pediatr Res. — 2009. — Vol. 65, № 5, Pt 2. — P. 38R-45R.

46 Hashkes, P.J. Autoinflammatory syndromes / P.J. Hashkes, O. Toker // Pediatr Clin North Am. — 2012. — Vol. 59. — P. 447-470.

47 Subtype-specific peripheral blood gene expression profiles in recent-

onset juvenile idiopathic arthritis / M.G. Barnes, A.A. Grom, S.D. Thompson [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60, № 7. — P. 2102-2112.

48 Correlation analyses of clinical and molecular findings identify candidate biological pathways in systemic juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / X.B. Ling, C. Macaubas, H.C. Alexander [et al.] // BMC Med. — 2012. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC3523070/pdf/1741-7015-10-125.pdf.

49 Role of interleukin-1 (IL-1) in the pathogenesis of systemic onset juvenile idiopathic arthritis and clinical response to IL-1 blockade / V. Pascual,

F. Allantaz, E. Arce [et al.] // J Exp Med. — 2005. — Vol. 201, № 9. — P. 1479-1486.

50 The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / M. Gattorno,

A. Piccini, D. Lasiglie [et al.] //Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58. — P. 1505-1515.

51 Therapeutic efficacy of humanized recombinant anti-interleukin-6 receptor antibody in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota, T. Miyamae, T. Imagawa [et al.] // Arthritis Rheum. — 2005. — Vol. 52,

№ 3. — P. 818-825.

52 Extremely elevated IL-18 levels may help distinguish systemic-onset juvenile idiopathic arthritis from other febrile diseases / Y. Xia, P. Cui, Q. Li [et al.] // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. — 2017. — Vol. 50, № 2. P. e5958.

53 Early changes in gene expression and inflammatory proteins in systemic juvenile idiopathic arthritis patients on canakinumab therapy [Электронный ресурс] / A.H. Brachat, A.A. Grom, N. Wulffraat [et al.] // Arthritis research &Therapy. — 2017. — Vol. 19, № 1. — Режим доступа: https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5260050/pdf/13075_2016_Article_1212.pdf

54 Early activation of cutaneous vessels and epithelial cells is characteristic of acute systemic onset juvenile idiopathic arthritis / M. Frosch, D. Metze, D. Foell [et al.] // Experimental dermatology. — 2005. — Vol. 14. — P. 259-265.

55 Gene expression profiling of peripheral blood from patients with untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis reveals molecular heterogeneity that may predict macrophage activation syndrome / N. Fall, M. Barnes, S. Thornton [et al.] // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56. — P. 3793-3804.

56 Alternative activation in systemic juvenile idiopathic arthritis monocytes /

C. Macaubas, K. Nguyen, A. Peck [et al.] // Clinical immunology. — 2012. — Vol. 142. — P. 362-372.

57 The myeloid-related proteins 8 and 14 complex, a novel ligand of toll-like receptor 4, and interleukin-1beta form a positive feedback mechanism in

systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / M. Frosch, M. Ahlmann, T. Vogl [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60. — P. 883-891.

58 S100a12 is a novel molecular marker differentiating systemic-onset juvenile idiopathic arthritis from other causes of fever of unknown origin /

H. Wittkowski, M. Frosch, N. Wulffraat [et al.] // Arthritis Rheum. — 2008. — Vol. 58. — P. 3924-3931.

59 The myeloid-related proteins 8 and 14 complex, a novel ligand of toll-like receptor 4, and interleukin-1beta form a positive feedback mechanism in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / M. Frosch, M. Ahlmann, T. Vogl [et al.] // Arthritis Rheum. — 2009. — Vol. 60. — P. 883-891.

60 Increased interleukin-18 expression in bone marrow of a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis and unrecognized macrophage-activation syndrome / N. Maeno, S. Takei, H. Imanaka [et al.] // Arthritis Rheum. — 2004. —

Vol. 50. — P. 1935-1938.

61 Cytokine and immunogenetic profiles in japanese patients with adult still's disease. Association with chronic articular disease / T. Fujii, T. Nojima,

H. Yasuoka [et al.] //Rheumatology. (Oxford) 2001. — Vol. 40. — P. 13981404.

62 ANCA-Associated Glomerulonephritis in Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis / A. Belot, B. Bader-Meunier, P. Niaudet [et al.] // Am J Kidney Dis. —. —2012. — Vol. 59. — P. 439-443.

63 Federici, S. The Central Role of Anti-IL-1 Blockade in the Treatment of Monogenic and Multi-Factorial Autoinflammatory Diseases [Электронный ресурс] / S. Federici, A. Martini, M. Gattorno // Front Immunol. — 2013. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3814084.

64 Correlation of serum interleukin-6 levels with joint involvement and thrombocytosis in systemic juvenile rheumatoid arthritis / F. de Benedetti, M. Massa, P. Robbioni [et al.] // Arthritis Rheum. — 1991. — Vol. 34. — P. 1158-1163.

65 Rincon, M. Interleukin-6: from an inflammatory marker to a target for inflammatory diseases / M. Rincon // Trends Immunol. — 2012. — Vol. 33. — P. 571-577.

66 Treatment of giant cell arteritis: interleukin-6 as a biologic marker of disease activity / C.M. Weyand, J.W. Fulbright, G.G. Hunder [et al.] //Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43. — P. 1041-1048.

67 Puren, A.J. Gene expression, synthesis, and secretion of interleukin 18 and interleukin 1 beta are differentially regulated in human blood mononuclear cells and mouse spleen cells / A.J. Puren, G. Fantuzzi, C.A. Dinarello // Proc Natl Acad Sci USA. — 1999. — Vol. 96. — P. 2256-2261.

68 Dinarello, C.A. Interleukin-18 and the pathogenesis of inflammatory diseases / C.A. Dinarello // Semin Nephrol. — 2007. — Vol. 27. — P. 98-114.

69 Severe imbalance of IL-18/IL-18BP in patients with secondary hemophagocytic syndrome / K. Mazodier, V. Marin, D. Novick [et al.] // Blood. — 2005. — Vol. 106. — P. 3483-3489.

70 Blood and synovial fluid cytokine signatures in patients with juvenile idiopathic arthritis: a cross-sectional study / W. de Jager, Hoppenreijs E.P., N.M. Wulffraat [et al.] // Annals of the rheumatic diseases. — 2007. — Vol. 66. — P. 589-598.

71 HLA-DRB1*11 and variants of the MHC class II locus are strong risk factors for systemic juvenile idiopathic arthritis / M.J. Ombrello, E.F. Remmers,

I. Tachmazidou [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. — 2015. — Vol. 112, № 52. — P. 15970-15975.

72 Juvenile rheumatoid arthritis: a general review and report of 100 patients observed for 15 years / J.J. Calabro, W.B. Holgerson, G.M. Sonpal [et al.] // Semin Arthritis Rheum. — 1976. — Vol. 5, № 3. — P. 257-298.

73 Schneider, R. Systemic onset juvenile rheumatoid arthritis / R. Schneider, R.M. Laxer // Baillieres Clin Rheumatol. — 1998. — Vol. 12. — P. 245-71.,11

74 Occult macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis / E.M. Behrens, T. Beukelman, M. Paessler, R.Q. Cron //

J Rheumatol. — 2007. — Vol. 34. — P. 1133-1138.

75 Schaller, J. Pruritus associated with the rash ofjuvenile rheumatoid arthritis / J. Schaller, R.J. Wedgwood // Pediatrics. — 1970. — Vol. 45. — P. 296-298.

76 Calabro, J.J. Rash associated with juvenile rheumatoid arthritis / J.J. Calabro, J.M. Marchesano // J Pediatr. — 1968. — Vol. 72, № 5. — P. 611-619.

77 Bywaters, E.G. The rash of rheumatoid arthritis and Still's disease /

E.G. Bywaters, I.C. Isdale // Q J Med. — 1956. — Vol. 25, № 99. — P. 377387.

78 Packham, J.C. Long-term follow-up of 246 adults with juvenile idiopathic arthritis: functional outcome / J.C. Packham, M.A. Hall // Rheumatology 2002. — Vol. 41, № 12. — P. 1428-1435.

79 Oen, K. Long-term outcomes and predictors of outcomes for patients with juvenile idiopathic arthritis / K. Oen // Best Pract Res Clin Rheumatol. — 2002. — Vol. 16, № 3. — P. 347-360.

80 Blockmans, D.E. Still's disease can cause neutrophilic meningitis /

D.E. Blockmans, D.C. Knockaert, H.J. Bobbaers // Neurology. — 2000. — Vol. 54, № 5. — P. 1203.

81 Nasal septal perforation: a novel clinical manifestation of systemic juvenile idiopathic arthritis/adult onset Still's disease / T. Avcin, E.D. Silverman,

V. Forte [et al.] // J Rheumatol. —2005. — Vol. 32, № 12. — P. 2429-2431.

82 Pulmonary hypertension and other potentially fatal pulmonary complications in systemic juvenile idiopathic arthritis / Y. Kimura, J.E. Weiss, K.L. Haroldson [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). —2013. — Vol. 65, № 5. — P. 745752.

83 The systemic juvenile idiopathic arthritis cohort of the childhood arthritis and rheumatology research alliance registry: 2010-2013 / G. Janow, L.E. Schanberg, S. Setoguchi [et al.] // J Rheumatol. —2016. — Vol. 43, № 9. — P. 1755-1762.

84 Consensus treatment plans for new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis. Juvenile Idiopathic Arthritis Disease-specific Research Committee of Childhood

Arthritis Rheumatology and Research Alliance / E.M. DeWitt, Y. Kimura, T. Beukelman [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). —2012. — Vol. 64. — P. 1001-1010.

85 Juvenile chronic arthritis in a Turkish population / H. Ozdogan, opur O. Kasapc, H. Dede [et al.] // Clin Exp Rheumatol. — 1991. — Vol. 9, № 4. — P. 431-435.

86 Cimaz, R. Swiss Med Wkly. Systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: the changing life of a rare disease [Электронный ресурс] / R. Cimaz, A. Von Scheven, M. Hofer //Swiss Med Wkly. —2012. — Режим доступа: https://smw.ch/article/doi/smw.2012.13582.

87 A systematic literature review of the clinical and epidemiological burden of acute lymphoblastic leukaemia (ALL) / A. Redaelli, B.L. Laskin, J.M. Stephens [et al.] // Eur J Cancer Care. —2005. — Vol. 14. — P. 53-62.

88 Evans, A.M. Prevalence of "growing pains" in young children / A.M. Evans, S.D. Scutter // J Pediatr. — 2004. — Vol. 145. — P. 255-258.

89 Cabral, D.A. Malignancies in children who initially present with rheumatic complaints / D.A. Cabral, L.B. Tucker // J Pediatr. — 1999. — Vol. 134. — P. 53-57.

90 Mehlman, C.T. Pediatric vertebral and spinal cord tumors: a retrospective study of musculoskeletal aspects of presentation, treatment, and complications / C.T. Mehlman, A.H. Crawford, J.A. McMath // Orthopedics. — 1999. —

Vol. 22. — P. 49-56.

91 Menon, S. Rheumatological manifestations of haematological diseases /

S. Menon, D.A. Isenberg // Ann Rheum Dis. — 1995. — Vol. 54. — P. 787795.

92 Hilario Musculoskeletal manifestations as the onset of acute leukemias in childhood / C.M. Barbosa, C. Nakamura, M.T. Terreri [et al.] // J Pediatr (Rio J). — 2002. — Vol. 78. — P. 481-484.

93 Musculoskeletal involvement as a first manifestation of neoplasm disease / L.M. Campos, S. Goldstein, R.A. Santiago [et al.] // Rev Assoc Med Bras. —

2008. —Vol. 54. — P. 132-138.

94 Bone pain as an initial symptom of childhood acute lymphoblastic leukemia: association with nearly normal hematologic indexes / O.G. Jonsson, P. Sartain, J.M. Ducore, G.R.Buchanan // J Pediatr. — 1990. — Vol.117. — P. 233-237.

95 Osteoarticular manifestations as initial presentation of acute leukemias in children and adolescents in Bahia, Brazil / T.C. Robazzi, J.H. Barreto,

L.R. Silva [et al.] // J Pediatr Hematol Oncol. —2007. — Vol.29. — P. 622626.

96 Ostrov, B.E. Differentiation of systemic juvenile rheumatoid arthritis from acute leukemia near the onset of disease / B.E. Ostrov, D.P. Goldsmith,

B.H. Athreya // J Pediatr. — 1993. — Vol.122. — P. 595-598.

97 MHC class II proteins and disease: a structural perspective / E.Y. Jones, L. Fugger, J.L. Strominger [et al.] // Nat Rev Immunol. —2006. —Vol. 6, № 4. — P. 271-282.

98 Arthritic presentation of acute leukemia in children: experience from a tertiary care centre in North India / D. Gupta, S. Singh, D. Suri [et al.] // Rheumatol Int. —2010. — Vol. 30, № 6. — P. 767-770.

99 Zombori, L. Rheumatic symptoms in childhood leukaemia and lymphoma-a ten-year retrospective study [Электронный ресурс] / Zombori L., Kovacs G., Csoka M., Derfalvi B. // Pediatr Rheum Online. —2013. — Vol. 11, № 20. — Режим доступа: https://doi.org/10.1186/1546-0096-11-20.

100 Sawhney, S. Macrophage activation syndrome: A potentially fatal complication of rheumatic disorders / S. Sawhney, P. Woo, K.J. Murrey // Archives of disease in childhood. — 2001. — Vol. 85, № 5. — Р. 421-426.

101 Hadchouel, M. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: Possible relationship to drugs or infection /

M. Hadchouel, A.M. Prieur, C. Griscelli // J Pediatr. — 1985. — Vol. 106. — P. 561-566.

102 Салугина, C.O. Эволюция системного ювенильного артрита при

длительном наблюдении // Научно-практическая ревматология. — 2012. — № 6. — C. 88-93.

103 Grom, A.A. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lymphohistiocytosis: the same entities? / A.A. Grom // Curr Opin Rheumatol. — 2003. — Vol. 15, № 5. — P. 587-590.

104 Contemporary classification of histiocytic disorders / B.E. Favara, A.C. Feller, M. Pauli [et al.] // Med Pediatr Oncol. — 1997. — Vol. 199. — P. 157-166.

105 HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis / J.I. Henter, A. Horne, M. Aricó [et al.] // Pediatr Blood Cancer. —2007. — Vol. 48, № 2. — P. 124-131.

106 How I treat hemophagocytic lymphohistiocytosis / M.B. Jordan, C.E. Allen, S. Weitzman [et al.] // Blood. — 2011. — Vol. 118. — P. 4041-4052.

107 Munc13-4 is essential for cytolytic granules fusion and is mutated in a form of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL3) / J. Feldmann,

I. Callebaut, G. Raposo [et al.] // Cell. — 2003. — Vol. 115. — P. 461-473.

108 Linkage of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis (FHL) type-4 to chromosome 6q24 and identification of mutations in syntaxin 11 / U. zur Stadt, S. Schmidt, B. Kasper [et al.] // Hum Mol Genet. — 2005. — Vol. 14. —

P. 827-834.

109 Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 5 (FHL-5) is caused by mutations in Munc18-2 and impaired binding to Syntaxin 11 / U. zur Stadt,

J. Rohr, W. Seifert [et al.] // Am J Hum Genet. — 2009. — Vol. 85. — P. 482492.

110 Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment / A. Ravelli, A.A. Grom, E. M. Behrens, R.Q. Cron // Genes Immun. — 2012. —Vol. 13, № 4. — P. 289-298.

111 Schulert, G.S. Pathogenesis of macrophage activation syndrome and potential for cytokine-directed therapies / G.S. Schulert, A.A. Grom // Annu Rev Med. —

2015. — Vol. 66. — P. 145-159.

112 Sepulveda, F.E. Hemophagocytic syndrome: primary forms and predisposing conditions / F.E. Sepulveda, G. de Saint Basile // Curr Opin Immunol. — 2017. — Vol. 49. — P. 20-26.

113 Revised classification of histiocytoses and neoplasms of the macrophage-dendritic cell lineages / J.F. Emile, O. Abla, S. Fraitag [et al.] // Blood. —

2016. — Vol. 127, № 22. — P. 2672-2681.

114 Mutations of the hemophagocytic lymphohistiocytosis-associated gene UNC13D in a patient with systemic juvenile idiopathic arthritis / M.M. Hazen, A.L. Woodward, I. Hofmann [et al.] // Arthritis Rheum. —2008. —Vol. 58, № 2. — P. 567-570.

115 Moradinejad, M.H. The incidence of macrophage activation syndrome in children with rheumatic disorders / M.H. Moradinejad, V. Ziaee // Minerva Pediatr. — 2011. —Vol. 63. — P. 459-466.

116 The diagnostic significance of soluble CD163 and soluble interleukin-2 receptor alpha-chain in macrophage activation syndrome and untreated new-onset systemic juvenile idiopathic arthritis / J. Bleesing, A. Prada, D.M. Siegel

[et al.] // Arthritis Rheum. — 2007. —Vol. 56, № 3. — P. 965-971.

117 Clinical features, treatment, and outcome of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a multinational, multicenter study of 362 patients / F. Minoia, S. Davi, A. Horne [et al.] //Arthritis Rheumatol. — 2014. — Vol. 66. — P. 3160-3169.

118 Reactive haemophagocytic syndrome in children with inflammatory disorders. A retrospective study of 24 patients / J. L. Stephan, I. Kone-Paut, C. Galambrun [et al.] // Rheumatology. — 2001. — Vol. 40. — P. 1285-1292.

119 Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis is associated with MUNC13-4 polymorphisms / K. Zhang, J. Biroschak, D.N. Glass [et al.] // Arthritis Rheum. —2008. —Vol. 58. — P. 2892-2896.

120 Mutations in the perforin gene can be linked to macrophage activation syndrome

in patients with systemic onset juvenile idiopathic arthritis / S.J. Vastert, R. van Wijk, L.E. D'Urbano [et al.] // Rheumatology. —2010. —Vol. 49, № 3. — P. 441-449.

121 Association of IRF5 polymorphisms with susceptibility to macrophage activation syndrome in patients with juvenile idiopathic arthritis /

M. Yanagimachi, T. Naruto, T. Miyamae [et al.] //J Rheumatol. —2011. — Vol. 38. — P. 769-774.

122 Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases / R. Mouy, J.L. Stephan, P. Pillet

[et al.] // J Pediatr. — 1996. —Vol. 129. — P. 750-754.

123 Grom, A.A. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis / A.A. Grom, M. Passo // J Pediatr. — 1996. —Vol. 129. — P. 630632.

124 Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine / A. Ravelli, F. De Benedetti, S. Viola, A. Martini // J Pediatr. — 1996. —Vol. 128. — P. 275-278.

125 Macrophage activation syndrome: characteristic findings on liver biopsy illustrating the key role of activated, IFN-gamma-producing lymphocytes and IL-6- and TNF-alpha-producing macrophages / A.D. Billiau, T. Roskams,

R. Van Damme-Lombaerts [et al.] // Blood. —2005. — Vol. 105. — P. 16481651.

126 Consumption coagulopathy associated with systemic juvenile rheumatoid arthritis / E.D. Silverman, J.J. Miller, B. Bernstein, T. Shafai // J Pediatr. — 1983. — Vol. 103. — P. 872-876.

127 Kelly, A. Recognition and management of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis / A. Kelly, A.V. Ramanan // Curr Opin Rheumatol. —2007. — Vol. 19, № 5. — P. 477-481.

128 Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis / A. Ravelli, S. Magni-

Manzoni, A. Pistorio [et al.] // J Pediatr. —2005. — Vol. 146. — P. 598-604.

129 An international consensus survey of diagnostic criteria for macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis / S. Davi,

A. Consolaro, D. Guseinova [et al.] // J Rheumatol. —2011. — Vol. 38, № 4. — P. 764-768.

130 Development of new classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis / F. Minoia, S. Davi, F. Bovis [et al.] // Pediatric Rheumatology. — 2014. — Vol. 12, Suppl. 1. — P. O1.

131 Anakinra as first-line disease-modifying therapy in systemic juvenile idiopathic arthritis: report of forty-six patients from an international multicenter series /

P. A. Nigrovic, M. Mannion, F.H. Prince [et al.] // Arthritis Rheum. —2011. — Vol. 63, № 2. — P. 545-555.

132 De Benedetti, F. Randomized trial of tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis / F. De Benedetti, H.I. Brunner, N. Ruperto [et al.] // The New England Journal of Medicine. — 2012. — Vol. 367, № 25. — Р. 2385-2395.

133 Tanaka, T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease [Электронный ресурс] / T. Tanaka, M. Narazaki, T. Kishimoto // Cold Spring Harb Perspect Biol. —2014. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4176007.

134 Serum interleukin 6 levels in rheumatoid arthritis: correlations with clinical and laboratory indices of disease activity / R. Madhok, A. Crilly, J. Watson,

H.A. Capell // Ann Rheum Dis. — 1993. — Vol. 52. — Р. 232-234.

135 Study of IL-2, IL-6, TNF alpha, IFN gamma and beta in the serum and synovial fluid of patients with juvenile chronic arthritis / L. Lepore, M. Pennesi,

S. Saletta [et al.] // Clin Exp Rheumatol. — 1994. — Vol. 12. — Р. 561-565.

136 Relation of interleukin-6, TNF-alpha and interleukin-1alpha with disease activity and severity in juvenile idiopathic arthritis patients / M. Spirchez,

G. Samasca, M. Iancu [et al.] // Clin Lab. — 2012. —Vol. 58. — Р. 253-260.

137 Pathogenic significance of interleukin-6 (IL-6/BSF-2) in Castleman's disease /

K. Yoshizaki, T. Matsuda, N. Nishimoto [et al.] // Blood. — 1989. —Vol. 74. — Р. 1360-1367.

138 Down-regulation of hepcidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-6 receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicentric Castleman disease / S.N. Song, N. Tomosugi, H. Kawabata

[et al.] // Blood. —2010. —Vol. 116. — Р. 3627-3634.

139 Barnes, T.C. The many faces of interleukin-6: the role of IL-6 in inflammation, vasculopathy, and fibrosis in systemic sclerosis[Электронный ресурс] /

T.C. Barnes, M.E. Anderson, R.J. Moots // Int J Rheumatol. —2011. — Режим доступа: https://www.hindawi.com/journals/ijr/2011/721608.

140 Mavragani, C.P. Adult-onset Still's disease: from pathophysiology to targeted therapies [Электронный ресурс] / C.P. Mavragani, E.G. Spyridakis,

M. Koutsilieris // Int J Inflamm. — 2012. — Режим доступа: http s: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3390042.

141 Correlation of interleukin-6 production and disease activity in polymyalgia rheumatica and giant cell arteritis / N.E. Roche, J.W. Fulbright, A.D. Wagner [et al.] // Arthritis Rheum. — 1993. — Vol. 36. — P. 1286-1944.

142 Weyand, C.M. Immune mechanisms in medium and large-vessel vasculitis / C.M. Weyand, J.J. Goronzy // Nat Rev Rheumatol. — 2013. — Vol. 9. — P. 731-740.

143 Serum sIL-2r, IL-6, IL-10 and TNF-alpha level in familial Mediterranean fever patients / Y. Baykal, K. Saglam, M.I. Yilmaz [et al.] // Clin Rheumatol. — 2003. — Vol. 22. — P. 99-101.

144 The role of interleukin-1 beta in the pathophysiology of Schnitzler's syndrome [Электронный ресурс] / H.D. de Koning, J. Schalkwijk, M. Stoffels

[et al.] //Arthritis Res Ther. — 2015. — Vol. 17. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4511239.

145 Effect of in vitro and in vivo anakinra on cytokines production in Schnitzler syndrome [Электронный ресурс] / D. Launay, V. Dutoit-Lefevre, E. Faure

[et al.] // PLoS One. —2013. — Vol. 8:e593277. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3602040.

146 Serum cytokine profiles in relapsing polychondritis suggest monocyte/macrophage activation / T. Stabler, J.C. Piette, X. Chevalier [et al.] // Arthritis Rheum. — 2004. — Vol. 50. — P. 3663-3667.

147 Humanized anti-interleukin-6 receptor antibody treatment of multicentric Castleman disease / N. Nishimoto, Y. Kanakura, K. Aozasa [et al.] // Blood. — 2005. — Vol. 106. — P. 2627-2632.

148 Efficacy and safety of tocilizumab in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled, withdrawal phase III trial / S. Yokota, T. Imagawa, M. Mori [et al.] // Lancet. —2008. — Vol. 371. — P. 998-1006.

149 Safety and efficacy of tocilizumab, an anti-IL-6-receptor monoclonal antibody, in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis / T. Imagawa, S. Yokota, M. Mori [et al.] // Mod Rheumatol. — 2012. —Vol. 22. — P. 109115.

150 Tocilizumab in systemic juvenile idiopathic arthritis / F.de Benedetti, H.I. Brunner, N. Ruperto [et al.] // N Engl J Med. — 2012. —Vol. 367. — P. 2385-2395.

151 Efficacy and safety of tocilizumab in patients with polyarticular-course juvenile idiopathic arthritis: results from a phase 3, randomised, double-blind withdrawal trial. Paediatric Rheumatology International Trials Organisation PRINTO; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group (PRCSG) / H.I. Brunner, N. Ruperto, Z. Zuber [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2015. — Vol. 74, № 6. —

P. 1110-1117.

153 Yokota, S. Clinical study of tocilizumab in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota, T. Miyamae, T. Imagawa [et al.] // Clinical reviews in allergy & immunology. — 2005. — Vol. 28, № 3. — Р. 231-238.

154 Yokota, S. Safety and efficacy of up to three years of continuous tocili-zumab therapy in children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis [SAT0536] / S. Yokota, T. Imagawa, T. Miyamae // Annals of the Rheumatic Diseases. — 2009. — Vol. 68, Suppl. 3. — P. 715.

155 Yokota, S. Efficacy, safety and tolerability of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis / S. Yokota, T. Tanaka, T. Kishimoto // Therapeu-tic Advances in Musculoskeletal Disease. — 2012. — Vol. 4, № 6. — P. 387-397.

156 Longterm safety and effectiveness of the anti-interleukin 6 receptor monoclonal antibody tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in Japan / S. Yokota, T. Imagawa, M. Mori [et al.] // J Rheumatol. —2014. — Vol. 41. — P. 759-767.

157 Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement / P. Woo, N. Wilkinson, A.M. Prieur

[et al.] // Arthritis Res Ther. —2005. — Vol. 7, № 6. P. R1281-R1288.

158 A6: Tapering and withdrawal of tocilizumab in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis in inactive disease: results from an alternative dosing regimen in the TENDER study / F. De Benedetti, N. Ruperto, H. Brunner [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — Vol. 66, Suppl. S3. — P. S8-S9.

159 Efficacy and safety of tocilizumab in patients with system-ic juvenile idiopathic arthritis: 2 year data from a phase III clinical trial / F. De Benedetti, H. Brunner, N. Ruperto [et al.] // New Evidence in Rheumatology. — 2012. — № 7. —

P. 53-55.

160 Tocilizumab Is efficacious in patients with systemic juve-nile idiopathic arthritis across baseline demographic and disease characteristics and pri-or/baseline treatments: 52-week data from a phase 3 clinical trial / F. De Benedetti,

H. Brunner, R. Allen [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — 2011. — Vol. 63,

Suppl. 10. — S. 1029-1030.

161 IL-6 blockade in systemic juvenile idiopathic arthritis - achievement of inactive disease and remission (data from the German AID-registry) / M. Bielak,

E. Husmann, N. Weyandt [et al.] // Pediatr Rheumatol Online J. —2018. — Vol. 16, № 1. — P. 22.

162 Alekseeva, E. Retrospective analysis of efficacy and safety of tocilizumab treatment in patients with severe systemic-onset juvenile idiopathic arthritis followed for 12 months [Электронный ресурс] / E. Alekseeva , A.A. Baranov, R.V. Denisova [et al.] // International Scholarly Research Notices. Immunology. —2013. — Article ID 548312. — Режим доступа: https://www.hindawi.com/) ournals/isrn/2013/548312/

163 Валиева, С. И. Новые технологии в лечении системного ювенильного идиопатического артрита : автореф. дисс. ... док. мед. наук : 14.01.08, 14.01.22 / Валиева Сания Ириковна. — М., 2014. — 48 с.

164 Каледа, М. И. Генно-инженерная биологическая терапия системного варианта ювенильного идиопатического артрита в клинической практике : автореф. дисс. ... канд. мед. наук : 14.01.22 / Каледа Мария Игоревна. — М., 2015. — 24 с.

165 A14: Neutropenia with tocilizumab treatment is not associated with increased infection risk in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis /

F. De Benedetti, N. Ruperto, E. Baildam [et al.] // Arthritis & Rheumatology. — Vol. 66, Suppl. S3. — Р. S23-S24.

166 Roszkiewicz, J. Tocilizumab in the treatment of systemic-onset juvenile idiopathic arthritis - single-centre experience / J. Roszkiewicz, K. Orczyk, E. Smolewska //Reumatologia. — 2018. — Vol. 56, № 5. — P. 279-284.

167 Sarilumab dose reduction in an open-label extension study in RA patients [Электронный ресурс] / M.C. Genovese, J. Fay, J. Parrino [et al.] // Arthritis Rheumatol. —2016. — Vol. 68, Suppl. 10. — Режим доступа: https://acrabstracts.org/abstract/sarilumab-dose-reduction-in-an-open-label-

extension-study-in-ra-patients/.

168 Long-term safety and efficacy of olokizumab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis who have previously failed anti-TNF treatment [Электронный ресурс] / M.C. Genovese, R. Fleischmann, Y. Tanaka

[et al.] //Arthritis Rheum. — 2015. — Vol. 67, Suppl. 10. — Режим доступа: https://acrabstracts.org/abstract/long-term-safety-and-efficacy-of-olokizumab-in-patients-with-moderate-to-severe-rheumatoid-arthritis-who-have-previously-failed-anti-tnf-treatment/.

169 Efficacy and safety of monotherapy with sirukumab, an anti-IL-6 cytokine monoclonal antibody, compared with adalimumab monotherapy in biologic-naive patients with active rhiematoid arthritis: results of a global randomized, double-blind, parallel-group, phase 3 study [Электронный ресурс] / P.Taylor, M. Schiff, Q. Wang [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2016. — Vol. 68, Suppl 10. — Режим доступа: https://acrabstracts.org/abstract/efficacy-and-safety-of-monotherapy-with-sirukumab-an-anti-il-6-cytokine-monoclonal-antibody-compared-with-adalimumab-monotherapy-in-biologic-naive-patients-with-active-rheumatoid-arthritis/.

170 The efficacy and safety of subcutaneous clazakizumab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: results from a multinational, phase IIb, randomized, double-blind, placebo/active-controlled, dose-ranging study / M.E. Weinblatt, P. Mease,

E. Mysler [et al.] //Arthritis Rheum. — 2015. — Vol. 67.— P. 2591-2600.

171 Results of a phase 2b study of vobarilizumab, an anti-interleukin-6 receptor nanobody, as monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis / T. Dörner, M. Weinblatt, K. Van Beneden [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2017. — Vol. 76, Suppl 2. — P. 575.

172 Adding canakinumab to the Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance consensus treatment plans for systemic juvenile idiopathic arthritis: Comment on the article by DeWitt et al. / Y. Kimura, E.M. DeWitt,

T. Beukelman [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2014. — Vol. 66, № 9. — P. 1430-1431.

173 Successful treatment of juvenile rheumatoid arthritis associated

haemophagocytic syndrome by cyclosporin A with transient exacerbation by conventional-dose G-CSF / B. Quesnel, B. Catteau, V. Aznar [et al.] // Br J Haematol. — 1997. — Vol. 97, № 2. — P. 508-510.

175 Immunotherapy of familial hemophagocytic lymphohistiocytosis with antithymocyte globulins: a single-center retrospective report of 38 patients / N. Mahlaoui, M. Ouachée-Chardin, G. de Saint Basile [et al.] // Pediatrics. — 2007. — Vol. 120, № 3. — P. e622-e628.

176 Successful treatment of severe paediatric rheumatic disease-associated macrophage activation syndrome with interleukin-1 inhibition following conventional immunosuppressive therapy: case series with 12 patients / P.M. Miettunen, A. Narendran, A. Jayanthan [et al.] // Rheumatology. — 2011. — Vol. 50, № 2. — P. 417-419.

177 Rapid and sustained remission of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome through treatment with anakinra and corticosteroids / N. Bruck, M. Suttorp, M. Kabus [et al.] // J Clin Rheumatol. — 2011. — Vol. 17, № 1. — P. 23-27.

178 Kelly, A. A case of macrophage activation syndrome successfully treated with anakinra / A. Kelly, A.V. Ramanan // Nat Clin Pract Rheumatol. —2008. — Vol. 4, № 11. — P. 615-620.

179 Macrophage activation syndrome (MAS) during anti-IL1 receptor therapy (anakinra) in a patient affected by systemic onset idiopathic juvenile arthritis (soJIA): A report and review of the literature / A. Lurati, B. Teruzzi, A. Salmaso [et al.] // Pediatr Rheumatol Online J. —2007. — Vol. 3, № 2. — P. 79-85.

180 Rate and clinical presentation of macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with canakinumab /

A.A. Grom, N.T. Ilowite, V. Pascual [et al.] // Arthritis Rheumatol. —2016. —

Vol. 68, № 1. — P. 218-228.

181 Tocilizumab masks the clinical symptoms of systemic juvenile idiopathic arthritis-associated macrophage activation syndrome: the diagnostic significance of interleukin-18 and interleukin-6 / M. Shimizu, Y. Nakagishi, K. Kasai

[et al.] // Cytokine. — 2012. —Vol. 58, № 2. — P. 287-294.

182 Madhusoodhan, P.P. Progress and Prospects in Pediatric Leukemia /

P.P. Madhusoodhan, W.L. Carroll, T. Bhatla // Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care. —2016. —Vol. 46, № 7. — P. 229-241.

183 Wintrobe's clinical hematology. 13th ed. / Eds. by J.P. Greer, D.A. Arber,

B. Glader. — USA: Lippincott Williams and Wilkins, 2013. — 2278 p.

184 Diagnosis of malignancies in children with musculoskeletal complaints / M. Gon?alves, M.T. Terreri, C.M. Barbosa [et al.] // Sao Paulo Med J. — 2005. —Vol. 123. — P. 21-23.

185 Pizzo, P.A. Principles and practice of Pediatric Oncology / P.A. Pizzo,

D.G. Poplack. — Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. — 2011. — 1531 p.

186 Rheumatic symptoms in childhood leukaemia and lymphoma-a ten-year retrospective study / L. Zombori, G. Kovacs, M. Csoka, B. Derfalv [Электронный ресурс] // Pediatr Rheumatol Online J. —2013. — Vol. 11. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3645950/.

187 Inaba, H. Glucocorticoid use in acute lymphoblastic leukaemia / H. Inaba,

C.H.Pui // Lancet Oncol. — 2010. — Vol. 11. — P. 1096-1106.

188 Preliminary definition of improvement in juvenile arthritis / E.H. Giannini,

N. Ruperto, A. Ravelli [et al.] // Arthritis Rheum. — 1997. — Vol. 40. — 12021209.

189 Ravelli, A. Macrophage activation syndrome / A. Ravelli // Curr Opin Rheumatol. — 2002. — Vol. 14. — P. 548-552.

190 Wallace, C.A. Preliminary criteria for clinical remission for select categories of juvenile idiopathic arthritis. Childhood Arthritis and Rheumatology Research

Alliance; Pediatric Rheumatology International Trials Organization; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group / C.A. Wallace, N. Ruperto,

E. Giannini // J Rheumatol. — 2004. — Vol. 31. — P. 2290-2294.

191 Discrimination of acute lymphoblastic leukemia from systemic-onset juvenile idiopathic arthritis at disease onset / M.S. Tamashiro, N.E. Aikawa,

L.M.A. Campos [et al.] // Clinics. — 2011. — Vol. 66, № 10. — P. 1665-1669.

192 Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States / R.C. Lawrence, C.G. Helmick, F.C. Arnett [et al.] // Arthritis Rheum. — 1998. — Vol. 41. — P. 778-799.

193 Arthritic presentation of childhood malignancy: beware of normal blood counts / D. Suri, J. Ahluwalia, M.U. Sachdeva [et al.] // Rheumatol Int. — 2011. — Vol. 31, № 6. — P. 827-829.

194 A multicenter case-control study on predictive factors distinguishing childhood leukemia from juvenile rheumatoid arthritis / O.Y. Jones, C.H. Spencer,

S.L. Bowyer [et al.] // Pediatrics. — 2006. —Vol. 117. — P. 840-844.

195 Incidence of occult cancer in children presenting with musculoskeletal symptoms: a 10-year survey in a pediatric rheumatology unit / S. Trapani,

F. Grisolia, G. Simonini [et al.] // Semin Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 29. — P. 348-359.

196 Acute lymphoblastic leukemia masquerading as juvenile rheumatoid arthritis: diagnostic pitfall and association with survival / R.K. Marwaha, K.P. Kulkarni, D. Bansal, A. Trehan // Ann Hematol. —2010. —Vol. 89. — P. 249-254.

197 Dynamic changes, cut-off points, sensitivity, and specificity of laboratory data to differentiate macrophage activation syndrome from active disease [Электронный ресурс] / R. Assari, V. Ziaee, A. Mirmohammadsadeghi, M.H. Moradinejad // Dis Markers. — 2015. — Режим доступа: https://www.hindawi.com/journals/dm/2015/424381/.

198 Performance of current guidelines for diagnosis of macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis / S. Davi,

F. Minoia, A. Pistorio [et al.] // Arthritis Rheumatol. — 2014. —Vol. 66. — P. 2871-2880.

199 Defective phosphorylation of interleukin-18 receptor beta causes impaired natural killer cell function in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis / W. de Jager, S.J. Vastert, J.M. Beekman [et al.] // Arthritis Rheum. —2009. —Vol. 60, № 9. — P. 2782-2793.

200 Natural killer cell activity and frequency of killer cell immunoglobulin-like receptors in children with different forms ofjuvenile idiopathic arthritis /

J. Zhou, X. Tang, Y. Ding [et al.] // Pediatr Allergy Immunol. — 2013. — Vol. 24, № 7. — P. 691-696.

201 Lee, J.J.Y. Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis / J.J.Y. Lee, R. Schneider // Pediatr Clin North Am. —2018. — Vol. 65, № 4. — P. 691-709.

202 Validation of classification criteria of macrophage activation syndrome in Japanese patients with systemic juvenile idiopathic arthritis / M. Shimizu, M. Mizuta, T. Yasumi [et al.] // Arthritis Care Res (Hoboken). — 2018. — Vol. 70, № 9. — P. 1412-1415.

203 Marrow assessment for hemophagocytic lymphohistiocytosis demonstrates poor correlation with disease probability / C. Ho, X. Yao, L. Tian [et al.] // Am J Clin Pathol. — 2014. — Vol.141, № 1. — P. 62-71.

204 Application of the 2016 EULAR/ACR/ PRINTO Classification Criteria for Macrophage Activation Syndrome in Patients with Adult-onset Still Disease / S.S. Ahn, B.-W. Yoo, S.M. Jung [et al.] // J. Rheumatol. — 2017. — Vol. 44. — P. 996-1003.

205 Evidence-based diagnosis and treatment of macrophage activation syndrome in systemic juvenile idiopathic arthritis [Электронный ресурс] / V. Boom,

J. Anton, P. Lahdenne [et al.] // Pediatr Rheumatol Online J. — 2015. — Vol. 13:55. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC4669611/.

206 A multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled trial with the interleukin-1 receptor antagonist anakinra in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (ANAJIS trial) / P. Quartier, F. Allantaz, R. Cimaz [et al.] // Ann Rheum Dis. — 2011. — Vol. 70, № 5. — P. 747-754.

207 Каледа, М.И. Тоцилизумаб в лечение детей с системным вариантов ювенильного артрита: анализ факторов, влияющих на эффективность терапии в долгосрочном периоде / М.И. Каледа, И.П. Никишина // Вопросы современной педиатрии. — 2015. — Т. 14, № 2. — С. 236-245.

208 Каледа, М.И. Эффективность и безопасность тоцилизумаба у детей с системным вариантом ювенильного артрита в клинической практике / М.И. Каледа, И.П. Никишина // Научно-практическая ревматология. — 2015. — Т. 53, № 2. — P. 204-213.

209 Ретроспективный анализ эффективности и безопасности тоцилизумаба у больных тяжелым системным ювенильным идиопатическим артритом: 12 месяцев наблюдения / А.А. Баранов, Е.И. Алексеева, Р.В. Денисова

[и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2013. — Т. 12, № 2. — P. 2634.

210 Differences in synovial fluid cytokine levels between juvenile and adult rheumatoid arthritis / F. De Benedetti, P. Pignatti, V. Gerloni [et al.] //

J Rheumatol. — 1997. — Vol. 24. — P. 1403-1409.

211 Open label phase II trial of single, ascending doses of MRA in Caucasian children with severe systemic juvenile idiopathic arthritis: proof of principle of the efficacy of IL-6 receptor blockade in this type of arthritis and demonstration of prolonged clinical improvement / P. Woo, N. Wilkinson, A.-M. Prieur

[et al.] // Arthritis research & therapy. — 2005. — Vol. 7. — № 6. — Р. R1281-1288.

212 Kessler, E.A. Risk of significant cytopenias after treatment with tocilizumab in systemic juvenile arthritis patients with a history of macrophage activation syndrome [Электронный ресурс / E.A. Kessler, S.S. Vora, J.W. Verbsky //

Pediatr Rheumatol Online J. —2012. — Vol. 10. — Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3511797/.

213 Macrophage activation syndrome in patients with systemic juvenile idiopathic arthritis treated with tocilizumab [abstract] / F. De Benedetti, R. Schneider,

S. Weitzman [et al.] // Pediatr Rheumatol Online J. — 2014. — Vol. 12, Suppl. 1. — P. 55.

214 Randomized, placebo-controlled, crossover trial of low-dose oral methotrexate in children with extended oligoarticular or systemic arthritis / P. Woo,

T.R. Southwood, A.M. Prieur [et al.] // Arthritis Rheum. — 2000. — Vol. 43. — P. 1849-1857.

215 Methotrexate in resistant juvenile rheumatoid arthritis. Results of the U.S.A. -U.S.S.R. double-blind, placebo-controlled trial. The Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group and The Cooperative Children's Study Group / E.H. Giannini, E.J. Brewer, N. Kuzmina [et al.] // N Engl J Med. — 1992. — Vol. 326. — P. 1043-1049.