Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, доктор медицинских наук Осадчук, Алексей Михайлович

• Осадчук, Алексей Михайлович
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Осадчук, Алексей Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Синдром раздраженного кишечника: актуальные и нерешенные вопросы (обзор литературы).

Глава 2. Неспецифический язвенный колит: современное состояние проблемы (обзор литературы).

2.1. Эпидемиология, этиопатогенез и диагностика неспецифического язвенного колита.

2.2. Роль диффузной нейроэндокринной системы в этиопатогенезе неспецифического язвенного колита.

2.3. Клеточное обновление. Механизмы регуляции. Современное состояние проблемы. Перспективы развития.

Глава 3. Материалы и методы исследования. результаты собственных исследований).

3.1.Общая характеристика обследованных больных.

3.2. Методы исследования.

3.2.1. Клинико-эндоскопические, морфологические, морфометрические, иммуногистохимические, электронно-микроскопическое исследование апудо-цитов диффузной эндокринной системы и тучных клеток и колоноцитов, им-муногистохимическое исследование маркеров пролиферации (PCNA, циклина DO эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.

3.2.2. Бактериологическое исследование кала на дисбактериоз.

3.2.3. Иммунофлюоресцентное исследование маркеров цитомегалови-русной инфекции.

3.3. Статистическая обработка полученных результатов исследования.

Глава 4. Показатели клеточного обновления эпителиоцитов кишечника и состояние диффузной нейроэндокринной системы у практически здоровых лиц.

4.1. Клиническая, инструментальная и лабораторная характеристика группы практически здоровых лиц.

4.2. Морфологическая характеристика слизистой оболочки сигмовидной кишки у практически здоровых лиц.

4.3 Общая характеристика APUD-системы толстой кишки у практически здоровых лиц.

4.4.Характеристика процессов клеточного обновления колоноцитов у практически здоровых пациентов.:.

Глава 5. Клинико-эндоскопические, лабораторные и морфологические сопоставления при различных вариантах течения синдрома раздраженного кишечника.

5.1. Клинико-эндоскопическая и лабораторная картины при различных вариантах течения синдрома раздраженного кишечника.

5.2. Общая характеристика APUD-системы толстой кишки у больных с синдромом раздраженного кишечника.

5.3. Характеристика процессов клеточного обновления у лиц с синдромом раздраженного кишечника.

Глава 6. Клинико-эндоскопические, лабораторные и морфологические сопоставления при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита.

6.2. Общая характеристика APUD-системы у больных с неспецифическим язвенным колитом.

6.3. Характеристика процессов клеточного обновления у больных с различными степенями тяжести неспецифического язвенного колита.

Глава 7. Диффузная эндокринная система и нарушение клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки в возникновении и прогнозировании течения синдрома раздраженного кишечника.

Глава 8. Клинико-эндоскопические, морфологические, морфометри-ческие показатели, диффузная эндокринная система и нарушение клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки в возникновении и прогнозировании течения неспецифического язвенного колита.

Глава 9. Диффузная эндокринная система и нарушение клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки в возникновении и прогнозировании течения синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита на основе математического моделирования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Заболевания толстой кишки: клинико-инструментальные, морфологические и иммуноморфологические критерии возникновения и прогнозирования течения»

АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ

Воспалительные и функциональные заболевания кишечника по распространенности, непрерывно рецидивирующему течению, нередко неудовлетворительным результатам лечения, снижению и потере трудоспособности относятся к важной социально-медицинской проблеме современного общества.

Актуальность изучения этиопатогенетических и клинических аспектов неспецифического язвенного колита (НЯК) определяется не только тенденцией к росту заболеваемости с развитием тяжелых, нередко фатальных, осложнений, но и дефицитом знаний основных механизмов развития и прогрессирования данного патологического процесса и, в связи с этим, недостаточной эффективностью имеющихся методов лечения [Адлер Г., 2001; Farrell R.J., Peppercorn М.А., 2002].

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - одно из самых распространенных заболеваний внутренних органов [Белоусова Е.А., 2001; Talley N.J., Spiller R., 2002]. Данной патологией страдает более 20% населения земного шара и не менее 40% больных, обратившихся за помощью к гастроэнтерологу. СРК может встречаться в любом возрасте, но основной контингент больных представлен в возрасте до 40 лет [Маев И.В. и соавт., 2000; Klinger J., 2001; Camilleri М., 2001; Saito Y.A. et al., 2002; Hungin A.P. et al., 2005]. Вместе с тем, диагноз СРК является одним из дорогостоящих в гастроэнтерологии, так как требует исключения других болезней кишечника и, следовательно, применения практически всех лабораторно-инструментальных методов, используемых в гастроэнтерологии [Парфенов А.И., Ткаченко Е.И., 2002; Morgan Т., Robson К.М., 2002]. Несмотря на достигнутые в последние годы успехи в терапии пациентов с СРК, эта проблема продолжает оставаться в центре внимания многих исследователей. Лечение таких больных должно быть комплексным, длительным и нередко требует участия других специалистов - психотерапевта, невропатолога [Ивашкин В.Т., Баранская Е.К., 2001; Михайлова Т.Л. и соавт., 2002; Hershfield N.B., 2005].

Высокая частота обострений, недостаточная эффективность проводимой терапии, обилие внекишечных синдромов заболевания, а главное, наличие аномалии психической деятельности, приводит к возникновению длительных периодов нетрудоспособности и даже инвалидизации больных (в 10% случаев) [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001]. В настоящее время поставлено под сомнение, что СРК является только функциональным заболеванием. Большинство современных исследователей считает, что существует строгая взаимосвязь между структурой и функцией органа. Поэтому при нарушении последней неминуемо страдает и морфологическая структура [Bercik P. et al., 2005]. О.О. Шархун (2000) выделяет два варианта СРК - гипер - и гипосекреторную форму. При первом варианте выражены увеличение числа бокаловидных клеток, продукция аль-циановой слизи, интенсивная миграция лейкоцитов, в то время как, при гипосекреторном варианте констатируется уменьшение количества кишечных крипт и их укорочение. Автор считает, что второй вариант течения заболевания связан с возникновением нарушения клеточного гомео-стаза эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки (СОТК).

М.Б. Костенко (2000), Ю.П. Шумков (2004) доказали, что при клинически выраженном СРК, в отличие от здоровых, значительно чаще возникают нарушения эубиоза, местного и системного иммунитета, что может приводить к незначительным воспалительным изменениям СОТК и нарушению процессов клеточного обновления колоноцитов. И.В. Маев (2000) и Е.С. Рысс (2001) также считают, что при СРК возможно появление воспалительных изменений СОТК, обусловленных дисбиозом или другими патогенными факторами.

И.В. Козлова (2000) у больных с СРК констатировала увеличение общего количества энтерохромаффинных (ЕС-клеток) и серотонинпро-дуцирующих клеток (ЕСi-клеток). Ею же доказано увеличение числа бокаловидных клеток у 25% больных СРК. Важную роль нарушению функции APUD-системы в патогенезе СРК подчеркивают и другие исследователи, полагающие, что при СРК страдают практически все составляющие нейрогуморальной регуляции организма [Esel Е. et al., 2001; Tache Y. et al., 2001; Houghton L.A. et al., 2003; Singh R.K., Pandey H.P., 2003; Kil-lcens T.O.C. et al., 2004; Kilkens T.O.C, Honig A., Van Nieuwenhoven M.A. et al., 2004; Danial E. Baker., 2005]. Возможность изменения функции гипоталамуса с нарушением выделения кортикотропин-рилизинг фактора при СРК отметили Greenwood-van Meerveld В. et al. (2005). В настоящее время при СРК доказанным фактом является изменение содержания мас-тоцитов, мелатонин - и серотонинсодержащих клеток, а также вариабельность активности выделяемых ими биологически активных веществ и их рецепторов. При этом количественный и качественный состав апу-доцитов при различных проявлениях СРК может варьировать [Dunlop S.P. et al., 2005; Santos J. et al., 2005; Chey W.D., 2005; Cevik H. et al., 2005].

Необходимо отметить, что в возникновении симптомов кишечной дисфункции при СРК могут иметь значение и другие биологически активные вещества, продуцируемые ЕС-клетками (субстанция Р, мотилин, нейротензин), относящиеся к группе нейротрансмиттеров [Райхлин Н.Т. и соавт.,1993; Козлова И.В. с соавт., 2003; Brun P. et al., 2005]. Важное значение в патогенезе болевого синдрома при СРК отводится снижению синтеза в центральной нервной системе (ЦНС) или чувствительности рецепторов к серотонину и опиоидным гормонам, которые относятся к группе нейротрансмиттеров [Smith N.L., 2004; Vase L., 2005].

Компоненты APUD-системы оказывают влияние на иммунологическую реактивность организма [Calvo J.R.,1995; Dunlop S.P. et al., 2003]. В частности, серотонин подавляет иммунные реакции и может в этой связи способствовать иммунодепрессии при СРК. Значительные изменения общего и местного иммунитета при СРК приводят к развитию дисбиоза кишечника и персистенции воспалительных явлений [Madden J.A., Hunter J.О., 2002]. Некоторые исследователи считают, что воспалительный процесс в СОТК при СРК с преимущественным диарейным синдромом играет настолько важное значение в клинике заболевания, что его вполне оправдано лечить малыми дозами глюкокортикоидов или препаратами 5-АСК [Grenstil V., 2005].

Нередко при СРК, особенно у людей старше 40 лет, можно обнаружить, наряду с воспалительными изменениями слизистой оболочки, ат-рофический, метапластический или диспластический процессы, служащие фоном для развития более серьезной органической патологии [Кос-тенко М.Б., 2000, 2004; Шархун О.О., 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2003; Шумков Ю.П., 2004]. Считается, что указанные выше дисрегенераторные изменения связаны с нарушением процессов клеточного обновления. Механизм возникновения данных нарушений при СРК не изучен. Не известна связь структурных изменений APUD-системы толстой кишки при функциональных заболеваниях кишечника с возникновением изменений в клеточном гомеостазе колоноцитов. Считается, что нарушение процессов клеточного гомеостаза лежит в основе большинства известных соматических болезней.

В настоящее время особое значение в регуляции процессов клеточного обновления придают циклинам (циклину D[, пролиферирующему клеточному ядерному антигену - PCNA, Ki-67) и апоптозу [Pickett С.А. et al., 2005; Bartusel T. et al., 2005; Yang F.G. et al., 2005]. Циклины стимулируют клеточную пролиферацию, а посредством апоптоза удаляются клетки с поврежденным геномом. Нарушение экспрессии циклинов и/или механизма апоптоза приводит к развитию серьезных заболеваний органической природы. Детальное исследование механизмов нарушения клеточного обновления при СРК, их взаимосвязи с морфо-функциональной патологией APUD-системы, расширит понимание патогенеза данного страдания, позволит прогнозировать течение СРК, наметить пути оптимальной патогенетической терапии заболевания.

Неспецифический язвенный колит (НЯК) - хроническое заболевание, характерной чертой которого является диффузный воспалительный процесс, локализующийся поверхностно в пределах СОТК [Адлер Г., 2001]. В патогенезе НЯК и СРК есть и общие механизмы, касающиеся функционирования диффузной эндокринной системы (ДЭС). Так, при НЯК как и при СРК происходит значительное изменение количественного и качественного состава компонентов APUD-системы. Данные по характерологическим особенностям APUD-системы толстой кишки при НЯК носят противоречивый характер. Большинство авторов считает, что при этом заболевании отмечается увеличение общего числа и усиление активности апудоцитов, в том числе, серотонин-, мелатонин - и субстанцию Р продуцирующих клеток [El-Salhy М. et al., 1997; Козлова И.В. и соавт., 2000; Осадчук М.А. с соавт., 2003; Collins S.M., 2001]. Некоторые исследователи полагают, что так бывает только на инициальной фазе воспалительного процесса, а затем происходит сокращение числа апудоцитов и уменьшение их активности, что еще раз подчеркивает необходимость дальнейшего исследования роли APUD-системы в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) [Kostiukovich S.V. et al., 2004].

Считается, что нарушение процессов клеточного обновления эпи-телиоцитов СОТК играет важную роль в формировании всех органических страданий, включая и НЯК. Тяжесть его течения, преимущественное поражение лиц молодого возраста, наличие осложнений, опасных для жизни, устойчивая тенденция к увеличению заболеваемости обусловливают особую актуальность данной проблемы.

В последние два десятилетия разработаны вопросы диагностики и тактики ведения больных с ВЗК. Несмотря на значительное количество работ посвященных этиологии и патогенезу НЯК, причины заболевания остаются неизвестными, поэтому многие механизмы развития патологического процесса до настоящего времени носят в основном гипотетический или декларативный характер, что не позволяет вплотную приблизиться к решению основной проблемы - этиологической терапии НЯК. Остаются не до конца изученными вопросы прогрессирования патологического процесса в толстой кишке. Многие аспекты патогенетической и симптоматической терапии данного страдания нуждаются в регламентации.

Требуют детализации вопросы участия ДЭС и клеточного обновления эпителиоцитов СОТК в возникновении и течении ВЗК. Решение данной проблемы тем более важно, что основные процессы канцерогенеза связаны с незавершенным апоптозом. Изучение циклин-зависимых про-теиназ и клеточного ядерного антигена при ВЗК может явиться основой для выявления ранних прогностических признаков канцерогенеза. Изучение взаимоотношений факторов пролиферации и апоптоза, их взаимосвязи со структурными изменениями ДЭС даст возможность детализировать ведущие звенья патогенеза и патоморфологии ВЗК.

Цель работы - повышение качества диагностики и прогнозирования возникновения и течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита на основе комплексного изучения патогенетической роли диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки толстой кишки.

Для реализации этой цели были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить структурно-функциональную организацию диффузной эндокринной системы сигмовидной кишки при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите;

2. Оценить состояние клеточного обновления эпителиоцитов сигмовидной кишки и механизмы его нарушения при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифическом язвенном колите;

3. Выявить взаимосвязь между клинико-эндоскопическими показателями, морфологическими индикаторами, кишечным дисбиозом, процессами клеточного обновления и состоянием APUD-системы при различных степенях тяжести неспецифического язвенного колита;

4. Разработать математическую модель диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника на основе выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного обновления эпителиоцитов слизистой оболочки сигмовидной кишки;

5. Разработать математическую модель возникновения обострения и прогнозирования течения неспецифического язвенного колита на основе клинико-эндоскопических, микробиологических, лабораторных данных и выявленных закономерностей перестройки структурно-функциональной организации диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза колоноцитов сигмовидной кишки при разных степенях тяжести заболевания.

Научная новизна

На основе комплексного изучения роли диффузной нейроэн-докринной системы и процессов клеточного обновления впервые выделены два типа течения СРК: без структурных (первый тип) и со структурными (второй тип) изменениями слизистой толстой кишки. Впервые с целью прогнозирования течения СРК и различных степеней тяжести НЯК проведено исследование патогенетической роли апоптоза, проли-ферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Dj.

Впервые в гастроэнтерологии сопоставлены клинико-эндоскопические и микробиологические проявления НЯК с показателями диффузной нейроэндокринной системы и клеточным гомеостазом коло-ноцитов.

В ходе проведенного исследования доказано, что состояние функциональной морфологии клеток APUD-системы тесно связано с процессами клеточного обновления, лежащими в основе формирования органической патологии толстой кишки. Показано, что увеличение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин и мелатонин, при СРК 2-го типа и НЯК, связано со снижением пролифера-тивных показателей (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина D]), что инициирует усиление апоптоза колоноцитов. В патогенезе эрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом язвенном колите участвуют как процесс апоптоза, так и — некроза. Последний следует рассматривать в контексте избыточного воздействия ряда факторов, вызывающих апоптоз.

Показатели клеточного обновления эпителиоцитов кишечника и APUD-системы коррелируют с тяжестью течения НЯК. Установлено, что в фазе клинико-эндоскопической ремиссии СРК 2-го типа и НЯК структурная организация APUD-системы остается в значительной мере нарушенной, апоптоз колоноцитов существенно увеличенным, а показатели клеточной пролиферации - пролиферирующий клеточный ядерный антиген и цинклин Di - сниженными, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания или развития неоплазий.

Продемонстрирована связь биоценоза толстой кишки с основными показателями APUD-системы и клеточного обновления колоноцитов.

Практическая значимость

Выявленные закономерности морфо-функциональных изменений диффузной нейроэндокринной системы и клеточного гомеостаза сделали возможным определить прогностические критерии течения неспецифического язвенного колита.

Полученные в ходе проведенного диссертационного исследования результаты изучения структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки, APUD-системы и показателей клеточного гомеостаза при различных типах синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита могут стать основой для разработки и внедрения новых патогенетических методов их лечения и способов профилактики.

Результаты исследования структурных особенностей APUD-системы и процессов клеточного обновления при синдроме раздраженного кишечника позволили сформулировать диагностические критерии для дифференциации двух типов течения заболевания.

Данные проведенного исследования имеют важное значение в плане улучшения системы диспансерного наблюдения за больными с синдромом раздраженного кишечника и неспецифическим язвенным колитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Закономерности изменений функциональной морфологии диффузной эндокринной системы и клеточного гомеостаза при синдроме раздраженного кишечника позволяет выделить два типа заболевания, по-существу, являющимися стадиями одного патологического процесса.

2. Обострение неспецифического язвенного колита сопровождается изменениями функциональной морфологии диффузной эндокринной системы, тесно связанными с нарушениями процессов клеточного обновления и биоценоза толстой кишки, что обуславливает возникновение различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита.

3. В фазе ремиссии неспецифического язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника 2-го типа индексы апоптоза и маркеров пролиферации (пролиферирующего клеточного ядерного антигена и циклина Dj) существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирова-ние морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания и развития неопла-зий.

4. Математическая модель прогнозирования возникновения и течения двух типов синдрома раздраженного кишечника и различных степеней тяжести неспецифического язвенного колита, основанная на использовании регрессионного анализа, с определением следующих 11-ти признаков (содержание гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, ЕС-клеток (энтерохромаффинных), ECi-клеток (серотонинпродуцирую-щих), Di-клеток (ВИП-продуцирующих), тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена (Ipcna), циклина Di (Icycl-D1), апоптоза (1лпт), степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентов регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) для каждого из них, позволяет достичь цели более чем в 95% случаев.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования опубликованы в методических рекомендациях «Тактика ведения больных с неспецифическим язвенным колитом», рекомендованных к печати МЗ РФ, объемом 29с. (соавт. М.А. Осадчук, Е.А. Исла-мова, А.Г. Чиж. Саратов, 2004), учебном пособие «Язвенный колит: классификация, клиника, дифференциальная диагностика» объемом 46с. (М.А. Осадчук, Е.А. Исламова, А.Г. Чиж. Саратов, 2004).

Методы и результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую работу клиник Самарского военно-медицинского института, клиник Саратовского государственного медицинского университета, медико-санитарной части №5 г. Самары, Отдельные фрагменты работы используются в учебном процессе на кафедрах терапии усовершенствования врачей, военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института, кафедре пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова. По результатам докторского диссертационного исследования принято четыре рационализаторских предложения.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 7, 8, 9, 10, 11 Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005), на Гастроэнтерологической научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2002), на XI, XII Российском национальном конгрессе «Человек и Лекарство» (Москва, 2004, 2005), научно-практической конференции, посвященной 35-летию ГИУВ МО РФ (Москва, 2003), на Пленуме правления научного общества гастроэнтерологов России (Новосибирск,2004), 36 Всемирном конгрессе военных врачей (Санкт-Петербург, 2005), на Y съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2005), на 36, 37, 38-ой итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2003, 2004, 2005).

Всего по теме диссертации опубликовано 35 печатных работы, в том числе, 3 монографии, 6 статей, методические рекомендации и учебное пособие, утвержденные МЗ РФ.

По теме диссертационного исследования Самарским военно-медицинским институтом принято 4 рационализаторских предложения.

Структура работы. Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста, состоит из введения, 2-х глав обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 31 таблицей и 28 рисунками. В библиографическом указателе 571- источник, из них 85 -отечественных и 486 - иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Осадчук, Алексей Михайлович

211 ВЫВОДЫ

1. Синдром раздраженного кишечника является стадийным заболеванием с высокой частотой внекишечных проявлений (68,8-100%). На начальном этапе развития синдрома раздраженного кишечника происходит увеличения количества ECi-клеток и некоторое снижение Dj-клеток, сопровождающееся возрастанием количества апоптозных ядер колоноцитов и компенсаторным увеличением численности клеток иммунопозитивных к цик-лину Di, отражающее степень активности пролиферативных процессов.

2. У пациентов более старшего (старше 40 лет) возраста при длительном течении синдрома раздраженного кишечника отмечается увеличение численности всей популяции апудоцитов, возрастание общего количества и функциональной активности ЕС-клеток, ЕС]-клеток, и ЕСг-клеток, на фоне выраженного снижения содержания и функциональной активности Dr и тучных клеток. Столь выраженные изменения диффузной нейроэндок-ринной системы у больных с синдромом раздраженного кишечника приводит к значительному нарушению процессов клеточного гомеостаза колоноцитов, находящим отражение в резком снижении показателей пролиферативной активности (Ipcna и Icycl-di) и нарастанием процессов апоптоза. Установленные изменения клеточного гомеостаза патогенетически связаны с возникновением атрофии слизистой оболочки толстой кишки и дисбиозом кишечника.

3. Нарушение процессов клеточного обновления сохраняются и в периоде ремиссии синдрома раздраженного кишечника. При этом 1Апт, Icycl-di, Ipcna в фазе ремиссии заболевания достоверно не отличаются от аналогичных показателей в фазе обострения. Диспропорция между процессами пролиферации и апоптоза в сторону доминирования последнего сочетается со срывом регуляции процессов клеточного обновления и, как следствие этого, возникновением и прогрессированием структурных изменений слизистой оболочки толстой кишки.

4. Снижение пролиферативных показателей (PCNA и циклина Di) при неспецифическом язвенном колите инициирует усиление апоптоза колоно-цитов, вследствие их неполноценной регенерации.

5. В патогенезе эрозивно-язвенных дефектов при неспецифическом язвенном колите участвуют как процесс апоптоза, так и - некроза. Последний является следствием избыточного воздействия ряда факторов, вызывающих апоптоз.

6. Тяжесть течения неспецифического язвенного колита коррелирует с объемом поражения, общим числом апудоцитов, число нейроэндокринных клеток, секретирующих серотонин, ВИП (г=0,7), величиной Ipcna (г=0,9), Icycl-di (1=0,7) и 1апт (1=0,8).

7. Тяжелое течение неспецифического язвенного колита характеризуется относительным уменьшением числа мелатонинпродуцирующих клеток и низкими значениями Ipcna и Icycl-di в слизистой оболочке толстой кишки на фоне неконтролируемого апоптоза, что свидетельствует об истощении основных процессов компенсации и может быть использовано в прогнозировании исходов заболевания.

8. Частота внекишечных проявлений неспецифического язвенного колита увеличивается по мере утяжеления течения заболевания. Из внекишечных проявлений язвенного колита наиболее часто встречаются артриты (17,532,5%), стеатогепатит (12,5-42,5%), склерозирующий холангит (7,522,5%), желчнокаменная болезнь (7,5-25%>). В фазе ремиссии заболевания симптомы внекишечных проявлений уменьшаются (артрит) или остаются без изменений (желчнокаменная болезнь, стеатогепатит, склерозирующий холангит).

9. В фазе клинико-эндоскопической ремиссии неспецифического язвенного колита индексы апоптоза и маркеров пролиферации (PCNA и циклина Di) существенно отклоняются от аналогичных показателей здоровых и больных с синдромом раздраженного кишечника 1-го типа, что поддерживает нарушение клеточного гомеостаза, сохранение и прогрессирование морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки, которые являются фоном для рецидива заболевания и развития неоплазий. Использование регрессионного анализа, основанного на определении 11-ти признаков (концентрации гемоглобина, общего количества апудоцитов, ЕС-клеток, ЕСг, Dr, тучных клеток, индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, циклина Di и апоптоза, степени выраженности диареи, наличие эритроцитов в кале) и поправочных коэффициентов для каждого из них дает возможность в абсолютном большинстве случаев прогнозировать возникновение различных типов синдрома раздраженного кишечника и тяжесть течения неспецифического язвенного колита

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для диагностики и прогнозирования возникновения различных типов синдрома раздраженного кишечника в клинической практике целесообразно использовать количественные характеристики основных компонентов APUD-системы сигмовидной кишки (апудоцитов, продуцирующих мелатонин, серотонин и ВИП), тучных клеток и показателей клеточного обновления: (индексов пролиферирующего клеточного ядерного антигена, цик-лина и апоптоза).

2. Для оценки тяжести течения и прогноза неспецифического язвенного колита необходимо учитывать количество и функциональную активность ЕСг-клеток, продуцирующих мелатонин, содержание колоноцитов, ядра которых иммунопозитивны к пролиферирующему клеточному ядерному антигену и величину индекса апоптоза. При этом значение индекса пролиферирующего клеточного ядерного антигена менее 25% и индекса апоптоза более 6% говорит о тяжелом течении заболевания. Повышение индекса пролиферирующего клеточного ядерного антигена до 37% свидетельствует о наступлении ремиссии болезни. А его значение 40% и менее является принципиально важным для постановки диагноза неспецифического язвенного колита.

3. Резидуальная клиническая симптоматика при синдроме раздраженного кишечника 2-го типа и неспецифическом язвенном колите определяется количественной характеристикой и функциональной активностью эндокринных клеток, секретирующих мелатонин, серотонин, ВИП и тучных клеток. Указанные изменения APUD-системы обусловливают извращение клеточного гомеостаза колоноцитов: относительное снижение пролифера-тивного потенциала и усиление апоптоза. При этом происходит увеличение числа неполноценных в генетическом плане клеток. Все это требует постоянной терапии обоих заболеваний, изменения образа жизни пациентов и выделение групп больных с повышенным риском развития неопла-зий.

4. Применение в практическом здравоохранении математической модели, разработанной на основе регрессионного анализа, по 11-ти признакам (содержание гемоглобина в крови, общее количество апудоцитов, ЕС-клеток (энтерохромаффинных), ECi-клеток (серотонинпродуцирующих), Di-клеток (ВИП-продуцирующих), тучных клеток, индексов пролиферирую-щего клеточного ядерного антигена, циклина Db и апоптоза, степень выраженности диареи, содержание эритроцитов в кале), коэффициентам регрессии (К) и поправочного коэффициента (РК) в большинстве случаев дает возможность провести диагностику, прогнозирование возникновения и течения синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита.

5. Данные, полученные в настоящем исследовании, могут быть использованы в учебном процессе при преподавании врачам различных специальностей (гастроэнтерологам, терапевтам, морфологам и.т.д.) по недостаточно изученным аспектам патогенеза, ранней диагностики и прогнозирования течения различных типов синдрома раздраженного кишечника и неспецифического язвенного колита.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Осадчук, Алексей Михайлович, 2005 год

1. Аббасова С.Г. и др. Система Fas-FasL в норме и при патологии /Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников Н.Н., Кушлинский Н.Е. //Вопросы биол. мед. и фарм. химии. 1999. - №3. - СЗ-16.

2. Адлер Г. Болезнь Крона и язвенный колит / Пер. с нем. А.А. Шептулин. М.: ГЭОТАР. - МЕД. 2001. - 500 с.

3. Анисимов В.Н. и др. Мелатонин в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта /Анисимов В.Н., Кветной И.М., Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Москва, 2000. - 183с.

4. Аруии Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. — М.:Триада-Х, 1998. 383с.

5. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пищеварения //Клин. мед. 2000. - №1. - С.5-10.

6. Балтайтис Ю.В., Кушнир В.Е., Корсуновский А.И. и др. Неспецифический язвенный колит. Киев, 1986.

7. Белушкина Н.Н. Хасан Хамад Али, Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза //Вопросы биол. мед. и фарм. Химии. 1998. - №4. — С15-23.

8. Белушкина Н.Н., Северин С.Е. Молекулярные основы патологии апоптоза // Архив патол. 2001. - №1. - С.51-60.

9. Берштейн Л.М. Онко-эндокринология курения. СПб.: Наука, 1995. -127с.

10. Бочков Н.П. Генетические основы болезней кишечника. // Рос. журн. га-строэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999.- № 6. - 7-13С.

11. Бройтигам В., Кристиан П., Рад М. Психосоматическая медицина. М.; 1999.

12. Виноградов В.А. Нейрогуморальная регуляция пищеварения /Под ред. В.Х. Василенко, Е.Н.Кочиной. М.: Мед.,1983. - С.202-233.

13. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Диагностика и лечение болезней органов пищеварения. -М.: Медицина, 1996. С. 7-31.

14. Григорьев П. Я., Яковенко А. В. Справочное руководство по гастроэнтерологии. — М., 1997.

15. Данченко Е.О. Лабораторные методы оценки апоптоза и некроза //Медицинская панорама (Лабораторная медицина). — 1999. №3. - С. 18-19.

16. Жуков Н.А., Сорокина Е.А., Ахмедов В.А. Роль эндогенных гуморальных регуляторов кишечника в формировании синдрома раздраженной кишки. Экспер. и клин, гастроэнтерол. 2002; 1:86-91.

17. Ивашкин В.Т. Синдром раздраженной кишки. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1993; 1(3):27-31.

18. Ивашкин В.Т., Васильев B.C., Северин Е.С. Уровни регуляции функциональной активности органов и тканей. Л.:Наука, 1987.

19. Ивашкин В.Т. Колоректальный рак. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999. -№1. - С.67-72.

20. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000. - №4. - С. 16-21.

21. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А. Клиника, диагностика и лечение синдрома мальабсорбции //Клин. мед. 2000.- №8. - С.27-31.

22. Ивашкин В.Т., Комаров Ф.И., Рапопорт С.И. Краткое руководство по гастроэнтерологии (Глава 11. Синдром раздраженной кишки /Под ред. Белоусо-вой Е.А. М.: ООО «Издат. Дом «М-Вести», 2001 - 458с.

23. Ивашкин В.Т., Шульпекова Ю.О. Нервные механизмы болевой чувствительности. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 12(4): 1621.

24. Завалишина JI.E., Андреева Ю.Ю., Петров А.Н., Франк Г.А. Иммуноги-стохимическое выявление циклина D1 в аденокарциноме шейки матки.// Арх. пат.-2000. -№4.-С. 31-33.

25. Златкина А. Р. Лечение хронических болезней органов пищеварения. -М., 1994.-С. 197-210.

26. Златкина А.Р. Внекишечные проявления воспалительных заболеваний кишечника //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1998. - №6. -С.58-63.

27. Золоев Г.К. Бета-эндорфины и энкефалины при стрессе //Бюлл. экспер. биол. и мед. 1990. - №3. - С.231-234.

28. Интерфероновый статус больных неспецифическим язвенным колитом и его коррекция индукторами интерферона (Маев Н.В., Григорян М.Г., Овчинникова Н.Н., Оспельникова Т.П., Казюлин А.Н.) //Тер. арх. 2002. -№2. - С.31-35.

29. Карвасарский Б.Д., Простомолотов В.Ф. Невротические расстройства внутренних органов. — Кишинев; 1988.

30. Кветной И.М., Южаков В.В. АПУД-система и тучные клетки желудочно-кишечного тракта: иммуногистохимическая и ультраструктурная идентификация // Арх. патол. 1987. - №6. - С.22-24.

31. Климов П.К. Пептиды и пищеварительная система. Гормональная регуляция функции органов пищеварительной системы JL: Наука, 1983.

32. Климов П.К. Роль нейропептидов в регулировании функции пищеварительной системы //Клин. мед. 1987. - №8. - С.3-12.

33. Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М., Кветная Т.В. и др. Мелатонин и серотонин при воспалительных заболеваниях толстой кишки и коло-ректальном раке // Клин. мед. 2000. - №6. - С.32-36.

34. Колосков В.А. Тактика терапии функциональных нарушений кишечника с учетом индивидуальных психологических особенностей и уровня некоторых биологически активных веществ в крови: Автореф. дисс. канд. мед. наук. СПб., 1994. - 18с.

35. Кононов А.В. Местный иммунитет и регенерация слизистых оболочек при хроническом воспалении. Омск; 1993.

36. Коркина М.В. , Марилов В.В. Психосоматические расстройства толстой кишки //Журн. невропатол. и психиатр. 1989. - №11. — С.96-100.

37. Корнева Т.К. Дисбактериоз кишечника у проктологических больных: микробиологические аспекты //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол. 1999. - №3. - С.55-60.

38. Костенко М.Б. Синдром раздраженного кишечника. Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфиндиярова. Методическое пособие. -2004.-11с.

39. Красноголовец В.Н. Дисбактериоз кишечника. — М.: Медицина, 1989. -208с.

40. Логинов А.С., Звенигородская Д.А., Самонова Н.Г. Топорков А.С. и др. //Тер. арх. 2000. - № 2. - С. 36-40.

41. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. М.; 2000. 632с.

42. Лушников Е.В., Загребин В.М. Апоптоз клеток: морфология, биологическая роль, механизмы развития //Архив патол. 1987. - Т.49. - С.84-89.

43. Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Роль мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта //Клин, медицина. 1999. - №8. — С.4-7.

44. Маев И.В., Черемушкин С.В., Лебедева Е.Г. Синдром раздраженного кишечника. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2000; 10(5):70-75.

45. Менделевич В.Д., Соловьева C.JI. Неврозология и психосоматическая медицина. М.; 2002.

46. Мирзоян Р.С., Ганыпина Т.С., Рагимов Х.С. и др. Кровоснабжение мозга и содержание бета-эндорфина и кортикотропина при действии тиролиберина. Бюл. экспер. биол. 1985; 99(3):318-320.

47. Насонов E.JI. Современные представления иммунологических исследований при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека //Тер. арх. 2001. - №8. - С.43-46.

48. Ногаллер A.M., Юлдашев К.Ю., Малыгин А.Г. Хронические колиты и дискинезии толстой кишки. Ташкент; 1989.

49. Осадчук М.А., Киричук В.Ф., Кветной И.М. Диффузная нейроэндокрин-ная система: общебиологические и гастроэнтерологические аспекты. Саратов, 1996. - 128с.

50. Осадчук М.А., Козлова И.В., Горемыкин В.И. Гастроэнтерология. Саратов, 1998.-4.1.-С. 289-299.

51. Осадчук М.А., Гасанова Т.А., Осадчук A.M. Особенности колоректаль-ной патологии при хроническом вялотекущем простатите // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2001. -№2. - С.68-72.

52. Осадчук М.А., Чиж А.Г., Желнова Т.Н., Осадчук A.M. Дисбактериоз в практике клинициста. Глава 14 (дисбиотические изменения предстательной железы и толстой кишки). - Саратов. - 2002. - С.248-286.

53. Осадчук М.А., Чиж А.Г., Желнова Т.И., Осадчук A.M. Дисбактериоз в практике клинициста. — Саратов. — 2002. 308с. -500экз.

54. Осадчук М.А., Карабушина Я.Г., Липатова Т.Е. воспалительные заболевания пародонта у больных с синдромо раздраженного кишечника: клинико-морфологические параллели //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрок