Закономерности дифторкарбенилирования производных 2-тиоурацила и 2-тиобарбитуровой кислоты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Каменева, Ирина Юрьевна

• Каменева, Ирина Юрьевна
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Каменева, Ирина Юрьевна

Введение

Глава 1. Литературный обзор. Строение, генерирование и химические свойства дифторкарбенов.

Раздел 1.1. Строение и реакционная способность дифторкарбенов. Раздел 1.2. методы генерирования дифторкарбенов. Раздел 1.3. химические свойства дифторкарбенов:

Глава ¿^Обсуждение результатов

Раздел 2.1. Дифторметилирование 6-метил-2-тиоксо-2,3- . дигидропири-мидин-4(1Н) - она:

Раздел 2Л Л .Синтез ©-,Н-дифторпроизводных 6гметил-2-тиоурацила. Раздел 2.1.2. Квантово-химический анализ реакции дифторкарбена с 6-метил-2-тиоксо-253-дигидропиримидин-4(1 Н)-оном: Раздел 2.2. Дифторметилирование 6-метил-2-(алкил(аралкил) сульфанил)пиримидин-4(ЗН) -она дифтор(хлор)метаном." Раздел 2.2.1. Исследование реакции дифторметилирования 6-метил-2-(алкил(арил)сульфанил)пирймидин-4(ЗН) -онов. Раздел 2.2.2. Взаимодействие6-метил-2-(аллилсульфанил)пирими-дин-4(3//)-она с синглетным дифторкарбеном. Раздел 2.3.Дифторметилирование5,6-диакил-2-тиоксо-2^3-дигидро-пиримидин-4(1Н) -онов.

Раздел 2.3.1. Исследование реакции дифторметилирования 5,6-диакил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4( 1Н) - онов. Раздел 2.4. Дифторметилирование тиобарбитуровой кислоты и ее производных.

Раздел 2.4. Г. Синтез 6-(дифторметокси)-2гтиоксодигидропиримидин -4(ЗН)-она, 2-(аралкилсулБфанил)-6-(дифторметокси) дигидропиримидин-4(5Н)-онов, 5-(арилиден)-6-(дифтор метокси)-2тиоксодигидропиримидин-4(ЗН)-онов.

Раздел 2.4,2. Квантово-химический анализ механизмов образования дифторметоксипроизводных 5-(арилиден)-2-тиоксо-2,3-Дигидропи-римидин-4,6( 1 Н,5Н)-дионов.

Раздел 2.5. Возможное применение новых синтезированных веществ.

Глава 3. Экспериментальная часть.

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности дифторкарбенилирования производных 2-тиоурацила и 2-тиобарбитуровой кислоты»

Актуальность темы. Фторорганические соединения находят широкое применение в различных отраслях промышленности, в производстве лекарственных препаратов и пестицидов, значительную часть которых составляют гетероциклические соединения [1-3]. Одно из наиболее интенсивно-развивающихся направлений в химии биологически; активных гетероцикловсинтез их фторированных аналогов; Введение- в, гетероциклические системы атомов? фтора или фторсодержащих заместителей оказывает существенное влияние на физические, химические и биологические свойства этих молекул [2, 4-15]. Из всех: классов: гетероциклических, соединений; наиболее востребованными^ оказались азотсодержащие гетероциклы, в особенности производные пиримидин-2,4(1Н,ЗН)-диона (урацила): Впервые синтезированный в 1957 году 5-фторурацил, получил широкое применение5 в медицинской практике при лечении ряда форм онкологических заболеваний [16-18]; Аналоги пиримидинов - это- противоопухолевые препараты^ которые являются? антиметаболитами таких пиримидиновых оснований,. как тиамин» (5-фторурацил, тегафур) и цитидин (гемцитабин, капецитабищ цитарабин) [19]!. Особое внимание привлекают- производные- пиримидина,. способные: угнетатьферменты . группы, обратных транскриптаз (ревертаз), необходимых для развития и раз-множенияфетровирусов, в частности-— ВИЧу в>рядунаиболее перспективных соединений [20-29] находятся и фторсодержащие производные [30- 35]: В ходе; многолетних исследований производных пиримидина,у многих из них были обнаружены выраженные противовирусные;свойства;. [36; 37], способ; ностьмодифицировать функцию-иммунного ответа. [38-43],.антибактериальная [44, 45], тимолептическая [46-50] и гипо-седативная активность [19]. В настоящее время широко изучена биологическая активность такого производного пиримидина, как тиобарбитуровая кислота и ее производные, проявляющие снотворные, противоопухолевые, обезболивающие и друга ва [51-55], что позволило синтезировать большое число лекарственные препаратов [56-62].

Важным направлением в деятельности химиков-синтетиков и фармакологов является создание аналоговых фторсодержащих лекарственных препаратов [62г67]. Накоплены многочисленные данные о положительных эффектах, которые дает введение в молекулу атомов фтора, СЕ2 — групп и других фторированных заместителей; это благоприятствует проявлению1 фармакологической' активности;, повышает устойчивость- веществ; способствует хорошей растворимости, в липидах и легкости проникновения .через клеточные мембраны [53, 54]. Одним из таких заместителей; является: дифторметоксиль-ная группа СШ^О, введение: которой в аналог клофелина, показало улучшение: фармакологического• действия; препарата,; такого как уменьшение ток. сичности, увеличение длительности гипотензивного эффекта, также повышение ^ устойчивости вещества в растворе, по сравнению с препаратом; содер-. жащим легковосстанавливающуюся нитрогруппу и легко окисляющееся 1,4-ДИГИДрОПИрИМИДИНОВОе КОЛЬЦО [20,67]. ; ;

Несмотря на значительный прогресс в химии.пиримидина; актуальной задачей брганическойш-биоорганической-химии-являетсяфазработка фторсодержащих^ производных пиримидина. Имеющиеся г сведения о. высокой биологической- активности этого класса: соединений определяют. актуальность изучения синтеза новых структур.

Цель настоящей; диссертационной работы заключается в изучении закономерностей и механизма реакции; дифторметилирования* 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она, 6-метил-2-(алкил(аралкил)сульфа-нил)-2,3-дигидропиримидин-4(ЗН)-онов, 5; 6-диалкил-2-тиоксо-2,3-дигидро-пиримидин-4(1 Н)~она, 2-тиоксодигидропиримидин-4,6( 1Н, 5Н)-диона, 5-ари-лиден-2-тиоксодигидропиримидин-4,6(4Н,5Н)-дионов; 2-(арилсульфанил)ди-гидропиримидин-4,6(1Н,5Н)-дионов, синтез О-, 1Ч-дифторметилпроизводных пиримидина и оценка их биологической активности. Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие задачи:

- разработка общего подхода к генерированию дифторкарбена в условиях щелочного сольволиза и применения его в реакциях in situ,

- исследование реакции дифторметилирования 6-метил-2-тиоурацила в среде апротонного, полярного растворителя (диметилформамиде),

- изучение влияния заместителей в 2, 5, 6 положениях пиримидинового гетероцикла 2-тиоурацила на состав конечных продуктов,

- исследование условий проведения* реакции дифторметилирования. тиобарбитуровой кислоты, S- арилпроизводных, 5-арилиденпроизводных тиобарбитуровой кислоты,

- оценка квантово-химическим методом'AMI возможных путей протекания реакции,

- оценка биологической активности-синтезированных веществ.

Научная новизна. Выявлена взаимосвязь строения исходных, промежуточных структур на направление дифторметилирования производных 6-метил-2-тиоурацила и тиобарбитуровой кислоты синглетным дифторкарбе-ном, генерируемым in situ из дифтор(хлор)метана и гидроксида калия в безводном диметилформамиде (ДМФА); и показано, что указанные реакции протекают региоселективно с образованием О-, N1-, А^-дифторметил производных. Установлено, что фактором^ определяющим возможность протека-ния.реакции, а также ее направление является пространственный фактор.

В отличие от ранее опубликованных (Т.А. Дашевская и др., 1975) данных, согласно которым реакция»дифторметилирования 6-метил-2-тиоурацила в водно-диоксановой среде протекает с образованием S-, О- дифторметил-производного. Нами установлено, что в среде безводного ДМФА идет моно-алкилирование по экзоциклическому атому кислорода и эндоциклическому атому азота в 1-положение пиримидинового гетероцикла.

Практическая значимость работы. Синтезировано 22 новых производных 2-тиоурацила и тиобарбитуровой кислоты, индивидуальность которых подтверждена методом ТСХ, состав и строение данными элементного анализа, ПМР РЖ - спектроскопии.

Предложен новый одностадийный способ синтеза 1-(дифторметил)- 6-метил-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-(1Н)-она и 4-(дифторметокси)-6-ме-тил -2-пиримидинтиола.

Разработаны методы синтеза новых 6-метил- 4-(дифторметокси)-2-(алкилсульфанил)пиримидинов, 5,6-диалкил-3-(дифторметил)-2-тиоксо-2,3-дигидропиримидин-4(1Н)-она с умеренным и удовлетворительным» выходом.5. По данным, программы PASS, соединение 6-метил-4-(дифторметокси)-2-((вто/?-бутил)сульфанил)пиримидин с высокой вероятностью должно» обладать анти-ВИЧ-1 активностью:

Предложен ' метод синтеза дифторметоксильных производных 2-тиоксоди-гидропиримидин-4,6(4Н,5Н)-дионов; 5-арилиден-2-тиоксодигидро пиримидин-4,б(1Н,5Н)-дионов, 2-(арилсульфанил)дигидропиримидин-4,6 (1Н,5Н)-дионов.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на VIII' Международной* научно-технической конференции ' "Новые химические технологии: производство и применение" (Пенза, 2006 г.), XI, XII Региональных конференциях молодых исследователей-Волгоградской области (Волгоград, 2006,- 2007 гг.), международной-конференции "Новые направления,в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009 г.), III международной' конференции "Химия гетероциклических соединений", посвященная95-летию со дня рождения? А. Н. Коста (Москва, 2010).

Публикация, результатов. Основное содержание диссертации изложено в 20 публикациях, из них: 10 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК, , в том числе 4 в Известиях ВолгГТУ, 10 тезисов докладов! в журналах, сборниках и материалах конференций различного уровня.

Содержание диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, выводов и списка литературы. Работа изложена на 121 странице машинопис

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Каменева, Ирина Юрьевна

выводы

1.Изучены закономерности дифторкарбенилирования 6-метил-2-тиоурацила, ^^тиобарбитуровой кислоты и их производных дифторкарбеном, генерированным in situ из дифтор(хлор)метана и гидроксида калия в безводном ДМФА и рассмотрен механизм О-, N- дифторметилирования, определяемый структуройисходных иобразующихсяпереходныхсостояний.

2. Показано; что дифторметилирование 6-метил-2-тиоурацила: идет с образованием N1- и* О-дифторметилпроизводных, что подтверждается* ВЭЖХ, спектральными методами и согласуется с квантово-химическим анализом реакции, проведенным методом AMI!, ^

3. Установлено,- что. S-алкил, S- аралкилпроизводные 6-метил-2-тиоурацила дифторкарбенилируются региоселективно по экзоциклическому атому кислорода с образованием дифторметоксильных производных. Результат алкилирования8-ал л ил производного 6-метил-2-тиоурацила, соответствует эмпирическому тесту Андо; указывающему на? синглетное состояние дифторкарбена. : : , i . , . к I ^ : ;

4. Показано влияние заместителей в? 5; иг 6 положениях гетероцикла на направление дифторметилирования: • 15;6-диалкилг2-тиоурацилг реагирует с дифторкарбеном региоселективно по N3 атому гетероцикла:. Фактором;, определяющим возможность протекания реакции,: а- также ' ее- направление является пространственный фактор: : . .

5. Установлено, что дифторкарбенилирование тиобарбитуровой кислоты, S-аралкил, 5-арилиденпроизводных-. 1 позволяет получить. О-дифторметилпроизводные■ • исходных^ ' соединений;;:;• введение в; пара-положение: бензольного кольца электродонорного заместителя? (СН3, ОСН3) или электроноакцепторного заместителя- (F) не приводит: к изменению направления реакции; двойная; связь ;арилиденового заместителя не принимает участия в реакции с дифторкарбеном. Квантово-химический анализ; реакции, показал, что S-реакционный центр блокируется, полярным атомом водорода

ДМФА, образованием устойчивого комплекса, что затрудняет реакции S-алкилирования.

6. Проведен прогноз биологической активности синтезированных веществ с помощью программы PASS, который указывает на высокую вероятность таких видов активности как противораковая, ВИЧ-инфекций, а также активность в отношении болезней иммунной системы и костного мозга, реакций организма астматического и аллергенного характера.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Каменева, Ирина Юрьевна, 2011 год

1. Соединения фтора. Синтез и применение. / Под ред. Исикава Н. Пер. с япон. М.: Мир, 1990. - 407 с.

2. Filler R. Organofluorine compounds in medical chemistry and biomedical applications / R. Filler, Y. Kobayashi Y., L. M. Yagupolskii Amsterdam : Elsevier, 1993.-381p.

3. Фурин Г.Г. Фторсодержащие гетероциклические соединения. / Г. Г. Фурин-Новосибирск : Наука, 200 Г. 304с.

4. Percy, J.M. Recent advances in-organofluorine chemistry / J. M. Percy // Contemporary Organic Synthesis. 1995. - Vol. 2, N. 4. - P. 251 -269.

5. Resnati, G. Syntesis of chiral and bioactive fluoroorganic compounds / G. Resnati // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49, N. 42. - P. 9385 -9445.

6. Fluorine in the life sciences / K. Müller et al. // ChemBioChem. 2004. -Vol. 5.-P. 559-722.

7. Bey, P. Terminal fluoroolefins. Synthesis and* application to mechanism-based enzyme ilnhibition / P.Bey, J:R.McCarthy, I.A. McDonald // ACS Symposium Series. 1991. - Vol. 456. - 105-1331 •

8. Kirk, K. L. Fluorine in medicinal, chemistry: recent therapeutic applications of small molecules / K. L. Kirk // Journal'Fluorine Chem. 2006. - Vol. 127, N.8 - P. 1013-1029:

9. Hagmann, W.K. The many roles for fluorine in medicinal chemistry / W. K. Hagmann // Journal of Medicinal Chemistry. 2008. - Vol. 51, N. 15. - PI 4359-4369.

10. Müller, К. Fluorine in pharmaceuticals: looking beyond'intuition / K. Müller, С. Fach, F. Diederich // Science. 2007. - Vol. 317. - P. 1881-1886.

11. Sun, S. Fluorinated molecules as drugs and imaging agents in the central nervous systems (CNS) / S. Sun, A. Adejare // Curr. Top. Med. Chem. 2006. -Vol. 6, N. 14.-P. 1457-1464.

12. Begue, J. R. Preparation of trifluoromethyl ketones and related fluo- ri-nated ketones / J. R. Begue, D. Bonnet-Delpon // Tetrahedron. 1991. - Vol. 47, N. 20/21.-P. 3207 -3258.

13. Welch, J. T. Advances in the preparation of biologically active organo-fluorine compounds / J. T. Welch // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43, N. 14. - P. 3123 -3197.

14. Наумов, В.А. 5-фторурацил;'Молекулярное строением газовой фазе / В. А.Наумов, С. А.Шлыков,* А/В.Потанин'// ЖОХ. 2009. - Т. 79, вып. 3. -С.486-492. ''

15. Synthesis and anti-HIV-1 activity of thio analogues of dihydroalkoxy-benzyloxopyrimidines / A. Mai et.al. //Journal of Medicinal Chemistry. 1995. -Vol. 38.-P. 3258-3263.

16. Danel,. K. Synthesis and anti-HIV-1 activity of novel' 2,3-dihydro-7H-thiazolo3;2-a.pyrimidin-7-ones / K. Danel, E. B. Pedersen, C. Nielsen // Journal of Medicinal Chemistry. 1998. - Vol. 41. - P: 191-198.

17. Нат. AU771209В: Substituted 6-benzyl-4-oxopyrimidines, process for them preparation! and^pharmaceutical^ compositions' containing' them«/ P: Ea-' Colla; M. Artico ; Idenix cayman LTD: № 5284899 ; filed 19.07.1999 ; patented 07.02.04. ; ^ . ' • . ■.

18. Synthesis and antiviral'evaluation of 6-(trifluoromethylbenzyl). and'6-(fluorobenzyl) analogues of HIV drugs emivirine and GCA-186 / N. R. El-Brollosy et. al. // Archiv der Pharmazie. 2008. - Vol. 341, N. 1. -P: 9-19:

19. Artico, M. Non-nucleoside*reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs): a chemical survey from lead compounds to selected drugs for clinical trials / M.Artico//IIFarmaco.-1996.-Vol. 51,N. 5—:P. 305-331V

20. Pedersen, O.S. The flourishing synthesis of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors / O. Si Pedersen,!E: B*. Pedersen // Synthesis. 2000. - N. 4 -P. 479-495.

21. Stringfellow, D:A. Antineoplastic properties of pyrimidinone interferon inducers / D:A. Stringfellow II Adv Enzyme Regul. 1980. - Vol. 19 - P. 335348. -. . • ' : ; • '

22. Eitii'. X. Y;-Synthesis', andlinteiferon^ antiL viral; compounds of 2, 5; 6-trisubstitutedL4(!3H) ipyrimidinone derivatives; / X. Y. Eiiiv,.LJi Xu: // Yao'Xue-Xue Bao; 19941- Voli 29;N>. 2- P: 153-157:

23. Monostory, J: New derivatives on carbon atom 6 of thiouracil with an-tithyroidal effects / J. Monostory // An. Assoc. Quim. Argent. 1952. - Vol. 40 -P. 99-108.

24. Pat; 28028271 Germany^ Sulfur-containing barbituric acids / Otto Zima:1957.

25. Pat. 613704. Great Britain. Improvements in or relating to Process for the Manufacture of Allyl-(l-MethylButyl)-Thiobarbituric Acid / Abe it all! -1948.

26. Pat. 2876225; United States of America. Manufacture of Therapeutic Substances / Abbott.-1959:

27. Pat; 2153729!: United States of America. Thiobarbituric Acid Derivatives / ErnestiH; Yolwiller^— 1939:

28. Pat; 215373Г. United; States of America; Thiobarbituric Acid Derivatives/ Ernest 1-1: Volwiller. -1939: :60; Pat. 3109001. United States of America. Method For. The Preparation Of Nonhygroscopic GrystaMneThioba^^ 1963.

29. Синтез, фторсодержащих аналогов эллиптицина и других гетеро-циклов на основе.2-нитро и 2-амино-4:,5-дифтораналинов /А. В. Полунина«и др. // Структура и динамика молекулярных систем. — 2007. — Вып 1. — С. 523526. '

30. Мохорт, Н. А Модуляция.сЬкратительной активности мочевого пузыря ш сосудов« новымий фторсодержащими аналогами.-.«пинацидила? / Н;, А. Мохорт, JI. М. Ягупольский, И. В- Лимаренко; 2005; - Режим доступа: http://www.medlihe.ru/public/art/t6m6A ■ ■

31. Синтез и противовирусная активность фторсодержащих пири-дой',2-а.бензимидазолов-7 О. К. Котовская.»[и др;]?// Хим. -фарм; ж. 2005. -Т.ЛГ,№12:-С:5-10; . ; . : - • ■ •■.■.•,-n.'.

32. Synthesis of novel 2-cyanothiazolcarbazoles analogues of ellipticine / H. Chabane et al. // TetrahedromEetters. 2002. - Vol. 43. - P.2483-2486.

33. Fluorinated benzazoles and benzazines / E. V. Nosova et al. I I Journal of Heterocyclic Chemistry. 2006. - Vol. 17, N. 6 - P. 579-594.

34. Ягупольский, Л.М. Аналоги клофелина, содержащие дифтор- ме-токсильную группу / Л. М. Ягупольский, Ю.А. Фиалков, Е. А. Тарасова // Хим. фарм. ж. - 2006. - Т. 40, № 9. - С. 15-18.

35. Harrison, J. F. Electronic structure of carbenes. Г. CH2, CHF, CF21 / J. F. Harrison // Journal of the-American Chemical*Society. 1971. - Vol. 93, Na. 201 -P. 4112-4119.

36. Irikura, К. I. Singlet-triplet gaps in substituted»carbenes CXY (X.Y. =H; F, Gl, Br, I, SiH3) / К. I. Irikura, W. A. Goddard; J. L. Beauchamp // Journalofthe American Chemical Society. 1992. - VolLll'4, N. 1«. - P: 48-51.

37. Skell, P: S; Structure of carbine; CH2 / P. S. Skell;, R. C. Woodworth // Journalofthe American". Chemical Society. -1956. - Vol. 78, N. 17. - P: 44964497.

38. Skell; P. S. The beginnings of modern* carbene chemistry triplets and!singlets / P. S. Skell // Tetrahedron: 1985. - Vol:41, N. 8. - P. 1427-1428.

39. Ando, W. Reactions of carbalkoxycarbenes with allyl halides. Halonium, ylide intermediates / W. 'Ando, S. Kondo, T. Migita // Journal of the American Chemical Society. 1969.4-Vol. 91,N/23. -P. 651'6-6517.

40. Infrared Spectrum- of CF2 / D: E. Milligan- et al. // The Journal of Chemical Physics. 1964. - Vol. 41, N. 5. - P. 1199-1204.

41. Substituent Effects on the Low-Lying Singlet and Triplet States of Methylene / J. Fan-as et al. J! Journal of Computational Ghemistiy. 1974. - Vol. 7,N. 4. -P. 428-442. 1' : ; :. : ■'■,•.

42. Stable carbenes / D.: Bourissou. et al. // Chemical Reviews; 2000: -Vol. 100; N. 1. - P. 39-91;

43. Bondybey,. V. E. Vibrationally unrelaxed fluorescence in matrix isolated CF2 / V.E. Bondybey // Journal of Molecular Spectroscopy. 1976. - Vol: 63, N. 2.-P. 164-169. ' ' .;• \ V ', ■

44. Термодинамические константы веществ / гл. ред. И. П. Глушко. -4-е изд. Mi: Наука, 1971. -320 с.

45. Harrison, J. F. The multiplicity of substituted acyclic carbenes and related molecules / J. F. Harrison, R. C. Liedtke, J. F. Liebman // Journal of the American Chemical Society. 197.9. - Vol. 101, N. 24.-P. 7162-7168. ; .'

46. Doermg, :W. E.The Addition-of Dichlorocarbene to Orefms / W. E.Doering, А. К .Hoffmann*// Journal of the American Chemical Society. 1954. - Vol. 76,N: 23.-P. 6162-6165; ; \ '

47. Hine, Ji The Kinetics of ¡the Base-catalyzed" Deuterium Exchange of Chloroform in Aqueous Solutionis / J. Hine, R. C. Peek, B; D. Oakes // Journal of the American Chemical Society. 1956. - Vol: 74, N. 3. - P. 827-829.

48. Кримсе, В: Химия карбенов / В. Кримсе М.: Мир, 1966. - 302 с

49. Tozer, M. J; Methods for the synthesis of gera-difluoromethylene compounds / M. J. Tozer, T. F. Herpin // Tetrahedron. 1996. - Vol. 56, N. 26. - P. 8619-8683.

50. Hiñe, J. Methylene derivatives as intermediates in polar reactions. XVI. The decomposition of clorodifluoroacetic acid J. Hiñe, D. G. Duffey// Journal of the American*Chemical Society. 1956: - Vol: 81s, № 5\,- №, 1131-1136.*

51. Burton, D. J. GF2C1-.; Ghlorodiflüoromethide ion. Capture of an elusive species'/ D. J; Burtonj G. A. Wheáton // Journal of the American-Chemical; Society. 1974. - Vol. 96, N. 21. - P. 6787-6788:

52. Halomethyl-metal compounds. XIII: Preparation of gem-difluoro-cyclopropanes- by iodide Ton-induced) \CF2 transfer from trimethyl(trifluoro-methyl)tiñ / D: Seyferth et al. // Journal of Organic Chemistry. 1967, -Vol. 32,. N:.10.-P. 2980-2984.

53. Bürger, Hi Difluorocarbene*= insertion; into Si—H bonds:. the preparation and properties of diflüoromethylsilanes / H. Bürger, R. Eujen, P; Moritz // Journal of Organometallic Chemistiy. 1-991;. --VoK 401, N. 31 - P. 249-260;

54. Synthesis of gem-difluorineted« cyclopropanes and cyclopropenes: trifluoromethyltrimethylsilane as diflüorocarbene source / Fei Wang et al.//

55. Angewandte Chemie International Edition. 2011. - Vol. 50, N. 31. - P. 71537157.

56. Birchall, J. M. Cyclopropane chemistry. Part II. Cyclopropanes as sources of difluorocarbene / J. M. Birchall, R. N. Haszeldihe:, D.1 W. Roberts //Journal; of the Chemical Society, Perkin Transactions. 1973. -N. 1. -P. 1071 -1078; ". • ' . •" . ■ ' V

57. Cramer, G. Л Perfluorocarbenes;Produced«by^Thermal!CraclcihgLBarr i riers to^GeneratiomandsRearrangement»/ С; J;. Cramer ,. M. A. Hillmyer // Journal of Organic Chemistry. 1999. - Vol. 64, N. 13 . - P. 4850-4859.

58. New pathway for the reaction of difluorocarbene with imines / J.R. McCarthy et al.//J. Chem^Soc^ChemuCommun; 1987. -N. 6. - P. 469-470/ '

59. Brahms, D. L. Fluorinated carbenes / D. L. Brahms,. W. P. ,Dailey // Chemical Reviews: — 1996. — Vol; 96,' N. 5; — P. 1585-1632.

60. Нефедов, О. М. Химия карбенов / О. М. Нефедов, А. И. Иоффе, Л.Г. Менчиков. М. : Химия, 1990. - 304 с.

61. Skell, Р! S. Reactions of bivalent' carbon compounds. Reactivites in olefin- dibromocarben reactions / P.' S.„Skell, A. Y!. Garner // Journal« of the-American Chemical Society. 1956. - Vol.,78, N. 20: -P: 5430-5433'.

62. Skell, P! S. Reaction of dichlorocarbene with olefins. Temperature dependence of relative reactivities / P. S. Skell, M. S. Cholodf// Journal of the American Chemical-Society. 1969:-Vol. 91,N. 25.-P. 7131-7137.

63. Политанский, С. Ф. Перспективы применения карбеновых реакций в промышленном органическом; синтезе -/ С. Ф; Политанский //Журнал Всесоюзного химического общества им. Д. И. Менделеева . 1979. — Т. 24, №. 5. -G. 528-539.

64. Bell;T. N¿ Riheticsvof insettiomof singlet methylene into methylflü-orosilanes / T. N. Bell, A. G. Sherwood, G. Soto-Garrido // The Journal of Physical; Chemistry:. -1986.-Vol:90i,N; 61-P: 983-1216:

65. Atheoretical 'model-for^the:orientátibn¡6§carbene insertion intoisafera-,.'• ted htdrocarbons: and the origin of the activation barrier / R. D: Bach et. al.//

66. Journal of the American Chemical: Society. 1993.'- Vol: 115, N. 22.-P. 1023710246. ■

67. Wang, I: S: Y.: :Dyarimics'of organic reactions /1. S. Y. Wang, M; Karplus // Journal of the. American Chemical-Society. 1973. - Vol. 95, N24: - P: 8160-8164. \ - . • • ^

68. Shen, T. Y. Ghlorodifluoromethane as a difluoromethylating agent / T. Y. Shen, S. Lucas, L. H. Sarret // Tétrahedron Letters. -1961. Vol. 35, N. 2. - P. . 43-47.

69. Miller, Т. G. The preparation of aryl difloromethyl ethers / T. G. Miller, J. W. Thanassi // Journal of Organic Chemistry. 1960. - Vol. 25, N. 11. - P. 2009-2012.

70. Ли, Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций / Дж. Дж. Ли. — М. : Бином.Лаборатория знаний., 2006. — 456 с

71. Гомппер; Р. Связь между строением и реакционной способностью амбифункциональных нуклеофильных соединений- / Р.4 Гомппер> // Успехи химии. 1967. -Т. XXXVI, Вып. 5. - С. 803-823:

72. Morimota, K. Reaction of quinoxallin-2-ones withsdiflorocarbene / K. Morimota; K. Makino, G. J. Sanaka // Journal of Fluorine Chemistry. 1992. -Vol. 59, N. 3:- P. 417-424.

73. Дашевская, Т. А. Дифторметилирование меркаптопроизводныхIпиримидина / Т. А. Дашевская, и-др.'// Украинский Химический Журнал.-1975.— Т. 41.— С.498-300. ,

74. Петко, К. И.! Дифторметилирование 5-меркаптозолов / К. И.- Петко, Л. М. Ягупольский // Журнал органической химии:.- 2004: Т. 40, Вып: 4. -С. 627-628.

75. Petko, K.I. Unusual difluoromethylation of 2-mercaptozoles / К. I. Pet-ko, L. V. Yagupolskii // Journal of Fluorine Chemistry. 2001. - Vol. 108, N. 2. -P. 211-214.

76. Петко, К. И. Дифторметилирование сульфамидов / К. И. Петко, А. А. Толмачев, JI. М. Ягупольский // Журнал органической химии. 2002. — Т. 38, Вып. 7.-С. 1073-1077.

77. Tyrra, W. Carbenoid reactions of trifluoromethylment compouds.Part;4. Reaction of trifluoromethylzinc bromide with enamines and methylene bases / W. Tyrra et. al.y/ Journal of Fluorine Chemistry. 1995. - Vol. 70, N. 2. - P. 181185.

78. Ганущак, H. И. 5-Арилфурфуролы в- синтезе 2-замещенных 1,3-бензазолов / Н: И. Ганущак и.др.1// Журнал органической химии. 2003. -Т. 39; Вып. 9: - С. 1368-1373.

79. Петко, К. И. Дифторметилирование гетероциклических, соединений, содержащих амбидентную нуклеофильную систему N=C—С / К. И. Петко, Т. М: Соколенко,. JI. М. Ягупольский1// Журнал органической химии. -2005. Т. 41, Вып. 3. - С. 437-440.

80. Pandey, G. Construction ofs enantibpure- pyrrolidine ring system via!, asymmetric 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides / G. Pandey, P. Banerjee, S. R. Gadre«//Chemical Reviews.-2006.-Vol: 106, N. 11.-P. 4484-4517.

81. Nyerges, M. 1, 7-Electrocyclizations of azomethine ylides;* scope and synthetic aspects / M. Nyerges, J. Toth, P. W. Groundwater // Synlett. 2008. -Voh 9:-P! 1269-1379.

82. Goldham, Г. Intramolecular dipolar cyclo'addition reaction of azomethine ylides / I. Coldham, R. Hufton // Chemical Reviews. 2005. - Vol. 105, N. 7.-P. 2765-2809."

83. Substituet effects on the ¡photolysis of 'methyl 2-carboxylate. substited aliphatic 2H-azirines / A.Gomez-Zavaglia et. al:.// Journal'of Molecular Structure. -2007.—Vol. 834-836:-P. 262-269. г •

84. Nowak, J. Addition of diflorocarbene to-3,4-unsaturated nucleosides: synthesis of 2-deoxy analogues with a 2-oxabicyclo3.1.0.hexane framework / J.

85. Nowak, J. F. Cannon, M J. Robins // Journal of Organic Chemistry. 2007. - Vol. 72, N.2.-P. 532-537.

86. Хлебников; А. Ф: Реакции» 1,5-7г-циклизации гемдифторзамещен-ных азометин-илидов с участием ароматического кольца / А. Ф. Хлебников, М. С. Новиков // ЖОрХ. 2010. - Т.80, Вып. 8. - С. 1341-1354.

87. Novikov, М: S. Fluorinated' 4H-l,3-diazepines by reaction of difluoro-carbene with 2H-azirines / M.>S'.-Novikov, A. A. Amer, A. F. Khlebnikov // Tetrahedron Letters. 2006: - Vol. 47, N. 5. - P. 639-642.

88. Курц, A. J1. Двойственная реакционная способность амбидентных енолят-ионов в реакции алкилирования /• A. JI. Курц, И. П. Белецкая, О. А. Реутов // Вестник Московского университета. Серия-химия 1974. - Т. 15, № 4.-С. 387-402.

89. Рахимов, А. И: Дифторметилирование 6-метил-2-тиоксо-2,3-ди-гидро-4(1Н)-пиримидинона дифторхлорметаном. / А. И. Рахимов, И. Ю. Каменева // Журнал органической химии. — 2009. Т. 15, вып. 6. - С. 967-968.' > > I 1

90. Пирсон, Р. Д. Жесткие и мягкие кислоты и основания / Р. Д. Пирсон// Успехи химии. 1971".- Т. XL, Вып. 7. - С. 1259 -1282.

91. Danel, К., Easy synthesis of 5¡,6-disubstituted acyclouridine derivatives / К. Danel, Е. Larsen, Е. В: Pedersen// Synthesis. 1995. - Vol. 8. - P. 924-936.

92. Современные методы-органического синтеза / Б. В. Иоффе и др. ; под ред Б; В.Иоффе. Л: : Из-во Ленингр: ун-та, 1980. - 232 с.

93. Авдеев, С. А. Изучение закономерностей синтеза производных тиобарбитуровой кислоты: дисс. . канд. хим. наук : 02.00.03 / С. А. Авдеев. Волгоград, 2008. - 121с.

94. Бабаев^ Е. В. Комбинаторная-химия в высшей школе: деся тилетний опыт научных, учебных? и организационных проектов / Е. В. Бабаев // Рос: Хим. ж. (Ж. Рос. Хим: Об-ва им. Д.И'Мендёлеева). -- 2009: Т. LIII, № 5. -С. 140-152. • ' :•

95. Беллами, Л. Инфракрасные спектры: сложных молекул / Л. Беллами. М.: ИЛ, 1963. - 345 с. '< - • ' ■■■ ' —.

96. Преч, Э. Определение строения органических соединений / Э: Преч, Ф; Бюльманн; К. Аффольтер: -М.: Мир,.2006. 440 с.

97. Степин, Б.Д. Техника лабораторного эксперимента в химии7 Б.Д. Степин. М.: Химия, 1999. - 280 с. ;

98. Титце, Л; Препаративнаяюрганическая химия: Реакции и синтезы в; практикуме органической химиишшаучно-исследователБской i лаборатории: / Л. Титце, Т. Айхер. -М.: Мир, 1999.-704 с.