Заместительная терапия левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Сыч, Юлия Петровна

• Сыч, Юлия Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сыч, Юлия Петровна

Список принятых сокращений стр.

1. Введение стр.

1.1. Актуальность проблемы стр.

1.2. Цель и задачи исследования стр.

1.3. Научная новизна стр.

1.4. Практическая значимость стр.

2. Обзор литературы 12 1 стр.

2.1. Эпидемиология, этиологическая и возрастная структура субклинического гипотиреоза стр.

2.2. Клиническая картина и диагностика субклинического гипотиреоза стр.

2.3. Состояние липидного обмена при субклиническом гипотиреозе стр.

2.3.1. Дислипидемия при манифестном гипотиреозе стр.

2.3.2. Метаболизм липидов при субклиническом гипотиреозе стр.

2.3.3. Обмен холестерина при субклиническом гипотиреозе ' стр.

2.3.4. Обмен липопротеидов при субклиническом гипотиреозе стр.

2.3.4.1. Липопротеиды низкой плотности стр.

2.3.4.2. Липопротеиды высокой плотности стр.

2.3.4.3. Липопротеин (а) стр.

2.3.5. Активность липаз при субклиническом гипотиреозе стр.

2.3.6. Триглицериды и аполипопротеины при субклиническом гипотироезе стр.

2.4. Функциональное состояние сердца при субклиническом гипотиреозе стр.

2.4.1. Влияние тиреоидных гормонов на сердечнососудистую систему стр.

2.4.2. Изменения в миокарде при манифестном гипотиреозе стр.

2.4.3. Нарушения в сердечнососудистой системе при манифестном гипотиреозе стр.

2.4.4. Нарушения сердечного ритма при гипотиреозе стр.

2.4.5. Нарушения работы сердца при субклиническом гипотиреозе стр.

2.4.6. Субклинический гипотиреоз и сердечно-сосудистые заболевания стр.

2.5. Заместительная терапия при субклиническом гипотиреозе стр.

3. Материалы и методы стр.

3.1 Пациенты стр.

3.1.1 Пациенты со спонтанно развившимся субклиническим гипотиреозом стр.

3.1.1.1. Критерии включения и исключения ' стр

3.1.2. Пациенты с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца стр.

3.1.2.1. Критерии включения и исключения стр.

3.1.2.2. Клиническая характеристика обследованных больных стр.

3.1.3. Объем и общая структура проведенных исследований стр.

3.2. Лабораторные методы стр.

3.3. Инструментальные методы стр.48 3.3.1. Эхокардиографическое исследование стр.

3.3.1.1. Стандартная эхокардиография стр.

3.3.1.2. Исследование диастолической функции левого желудочка стр.

3.3.2. Суточное мониторирование ЭКГ стр.

3.4. Статистический анализ стр.

4. Результаты исследования стр.

4.1. Ретроспективная оценка естественного течения субклинического гипотиреоза. стр.

4.2. Заместительная терапия левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца стр.

4.2.1. Функция щитовидной железы и ее динамика на фоне заместительной терапии стр.

4.2.2. Состояние липидного обмена у пациентов с ИБС и субклиническим гипотиреозом стр.

4.2.3. Влияние заместительной терапии левотироксином на липидный спектр у пациентов с ИБС и субклиническим гипотиреозом стр.

4.2.4. Функция миокарда у пациентов с ИБС и субклиническим гипотиреозом стр.

4.2.5. Влияние заместительной терапии левотироксином на 1 систолическую и диастолическую функции миокарда стр.

4.2.6. Нарушения сердечного ритма при СГ и изменения сердечного ритма под влиянием заместительной терапии левотироксином стр.

5. Обсуждение результатов стр.

5.1. Естественное течение субклинического гипотиреоза стр.

5.2. Заместительная терапия левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца 1 стр.

6. Выводы стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Заместительная терапия левотироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом и ишемической болезнью сердца»

1.1. Актуальность проблемы

Субклинический гипотиреоз (СГ) является самым распространенным нарушением функции щитовидной железы [62], проявляющийся изолированным повышением уровня тиреотропного гормона гипофиза '(ТТГ) при сохранении нормального уровня свободного тироксина (fT4) в крови. Наиболее часто СГ встречается среди лиц пожилого возраста, достигая распространенности более 17 % у женщин старше 75 лет [70]. У пожилых мужчин этот показатель несколько меньше, но все же остается значительным и составляет 15,4 % [23].

Впервые концепция СГ была предложена в 1973 году Evered D. Et al. [50], который классифицировал первичный гипотиреоз на «субклинический», «легкий» и «тяжелый» в зависимости от уровней ТТГ, fT4 и свободного трийодтиронина (fT3). В последствии Spencer С.А. et al. показали, что между уровнями ТТГ и fT4 существует обратная логарифмическая зависимость. То есть, уже минимальное снижение уровня fT4 в крови даже в пределах нормальных значений будет сопровождаться значительным повышением уровня ТТГ [111]. С внедрением в 90-х годах высокочувствительных методов определения ТТГ в широкую клиническую практику возросла выявляемость случаев СГ, что вызвало большой интерес к этой проблеме и стимулировало изучение клинического значения СГ.

В ряде популяционных исследований было показано, что СГ сопровождается атерогенными изменениями липидного спектра крови. По результатам Ротердамского исследования при СГ у пожилых женщин риск развития атеросклероза аорты увеличивается в 1,7 раз, а инфаркта миокарда - в 2,3 раза. Авторы этого исследования сделали вывод о том, что СГ является существенным и независимым фактором риска развития ишеми-ческой болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ) у пожилых женщин [61]. Однако следует отметить, что по дизайну это исследование относится к одномоментным, а не проспективным, в силу чего данный вывод требует подтверждения многолетним наблюдением пациентов.

Помимо этого, в ряде исследований было продемонстрировано потенциальное негативное влияние СГ на функцию миокарда. У пациентов с СГ и без сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний часто выявляются признаки диастолической дисфункции миокарда, которые нивелируются при адекватном восполнении дефицита тиреоидных гормонов [127].

Поскольку при СГ уровень fT4 сохраняется в пределах нормальных значений, возникает закономерный вопрос о целесообразности заместительной терапии левотироксином (L-T4). За последние 10 лет многие исследования показали, что заместительная терапия при СГ сопровождается некоторыми положительными метаболическими изменениями [16,44]. Тем не менее, существенного улучшения качества жизни пациентов с СГ на фоне терапии L-T4 пока выявлено не было [67].

Таким образом, можно считать, что абсолютные преимущества заместительной терапии СГ пока не доказаны. Кроме этого, ее проведение наиболее проблематично у основной массы пациентов, которыми являются пожилые люди, часто с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Как уже было сказано, заболеваемость СГ существенно выше среди лиц старше 60 лет. На этот же возрастной период приходится и прирост сердечно-сосудистой заболеваемости, в частности, ИБС. По данным Фра-мингемского исследования число новых случаев ИБС у пожилых женщин с 40 раз больше, чем у молодых; то же различие между пожилыми и молодыми мужчинами является шестикратным [109]. У таких пациентов назначение L-T4 может потенциально привести к декомпенсации основного заI болевания сердца, при неизвестной ожидаемой пользе от такой терапии. Этой проблеме и посвящено настоящее исследование.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Сыч, Юлия Петровна

6. Выводы (

На основании результатов проведенных исследований были сделаны следующие выводы:

1. Основными факторами риска перехода субклинического гипотиреоза в манифестированный являются повышенный уровень антитиреоид-ных антител и относительно высокий исходный уровень ТТГ (> 8 мЕд/л); возраст и пол пациентов существенно не влияют на вероятность манифестации явного гипотиреоза.

2. У пациентов с СГ и ИБС атерогенные изменения липидного спектра крови, в основном, проявляются умеренным повышение^ уровней ОХС и ЛПНП; заместительная терапия L-T4 практически не влияет на показатели липидного спектра крови при наличии у пациентов других факторов риска атеросклероза, таких как избыточная масса тела.

3. Заместительная терапия L-T4 может оказать положительный эффект на отдельные показатели липидного спектра у пациентов с исходно высокими уровнями ХС (ОХС > 7 моль/л) и других липопротеидов, с небольшой длительностью ИБС и без избыточной массы тела.

4. СГ способствует усугублению существующей при ИБС диастоличе-ской дисфункции миокарда, в частности, увеличению времени замедления раннего диастолического наполнения левого желудочка.

5. Заместительная терапия L-T4 при сочетании СГ и ИБС безопасна у лиц моложе 70 лет и без предшествующих нарушений ритма сердца; у пациентов с ИБС и нарушениями ритма сердца, в частности желудочковой экстрасистолией, на фоне заместительной терапии L-T4 может усугубиться выраженность аритмии.

7. Практические рекомендации 1

1. У пациентов с СГ, имеющих уровень ТТГ выше 8 мЕд/л и повышенный уровень АТ-ТПО, в связи с высоким риском развития манифестного гипотиреоза целесообразен контроль уровней ТТГ и fT4 с интервалом около 6-12 месяцев.

2. Заместительная терапия L-T4 при СГ и сопутствующей ИБС наиболее целесообразна у пациентов со значительно повышенными уровнями ОХС (> 7 ммоль/л) и атерогенных фракций липопротеинов, при отсутствии ожирения и при небольшой длительности ИБС.

3. Заместительная терапия L-T4 наименее целесообразна у пациентов с СГ и ИБС старше 70 лет и с нарушениями сердечного ритма по типу желудочковой и/или наджелудочковой экстрасистолии, а также длительно страдающих ИБС и имеющих избыток массы тела.

4. При решении вопроса о целесообразности назначения L-T4 пациентам с СГ и ИБС необходимо проведение суточного мониторирова-ния ЭКГ для выявления возможных нарушений ритма сердца. I

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сыч, Юлия Петровна, 2005 год

1. Ганда О. Дислппопротеидемни. // Эндокринология / Под ред. Лавина Н. М., Практика, 1999. - С. 703 - 726.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея-амено-рея. -М., Медицина, 1985.

3. Долгов В.В., Титов В.Н., Творогова М.Г. и др. Лабораторная диагностика нарушения обмена липидов (учебное пособие для врачей). М., РМАПО, 1999.

4. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. // Липиды, липопротеиды и атеросклероз. Санкт-Петербург, Питер Пресс, 1995.

5. Левина Л.И. // Сердце при эндокринных заболеваниях. М., Медицина, 1989.

6. Левченко И.А., Фадеев В.В. Субклинический гипотиреоз. // Проблемы эндокринологии. 2002 - Т. 48 - № 2 - С. 13 - 22.

7. Макаров Л.М. Холтеровское мониторирование. М.: Медпрактика, 2000.

8. Петунина Н.А. Использование препаратов гормонов щитовидной железы в клинической практике. // Клиническая Тиреоидология. 2003. -Т.1 -№2.-С. 5- 16.

9. Поповичи Д., Сэхляну В.// Гормоны и сердечно-сосудистая'патоло-гия. М., Медицина, 1969.

10. Althaus B.U., Staub J. J., Ryff-De Luche A., et al. LDL/HDL-changes in subclinical hypothyroidism: possible risk factors for coronary heart disease.// Clin. Endocrinol (Oxf). 1988. - Vol. 28. - P. 157 - 163.

11. Appleton C.P., Hatle L.K. The natural history of left ventricular filling abnormalities: assessment by two-dementional and Doppler echocardiography. // Echocardiography 1992. - No. 9 - P. 438 - 457.

12. Arem R, Rokey R, Kiefe C, et al. Cardiac systolic and diastolic function at rest and exercise in subclinical hypothyroidism: effect of thyroid hormone therapy. // Thyroid. 1996. - N. 6. - P. 397-402.

13. Arem R., Escalante D.A., Arem N., et al. Effect of L-thyroxine treatment on lipoprotein fractions in overt and subclinical hypothyroidism, with special reference to lipoprotein(a). // Metabolism. 1995 Vol.44. - P.: 1559 -1563.

14. Arem R., Patsch W. Lipoprotein and apolipoprotein levels in subclinical hypothyroidism. Effect of levothyroxine therapy // Arch. Intern. Med. -1990-Vol. 150.-P. 2097-2100. ,

15. Arojoki M., Jokimaa V., Juuti A., et al. Hypothyroidism among infertile women in Finland // Gynecol. Endocrinol. 2000 Vol. 14. - No. 12. - P.: 127-131.

16. Asami Т., Ciomartan Т., Uchiyama M. Thyroxine inversely regulates serum intermediate density lipoprotein levels in children with congenital hypothyroidism. // Pediatr. Int. 1999 - Vol. 41. - P. 266 - 269.

17. Ballantyne C.M., Hoogeveen R.C. Role of lipid and lipoprotein profiles in risk assessment and therapy. // Am Heart J 2003 - Vol. 146. - P. 227 -233.

18. Barbir R, Wile D., Trayner I., et al. 11 Br. Heart J. 1988 - Vol. 60. - P. 397-403.

19. Beamont J.L., Carlson L.A., Cooper G.R., et al. // Bull. WHO. 1970 -Vol. 43.-P. 891 -908.

20. Bemden D.A., Hamm R.M., Morgan L., et al. Thyroid diseases in the elderly. Part 2. predictability of subclinical hypothyroididsm // J.Fam.Pract. 1994. Vol. 38. - No.6 - P.:485-491.

21. Bell G.M., Todd W.T., Forfar J.C., et al. End-organ responses to thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. // Clin. Endocrinol (Oxf). -1985-Vol. 22.-P. 83-89. ,

22. Bernstein R., Mueller C., Midtby K., et al. Silent miocardial ischemia in hypothyroidism. // Thyroid. 1995. - Vol.5. - N. 6. - P.: 443-447.

23. Bindels A.J., Westendorp R.G., Frolich M. et al. The prevalence of subclinical hypothyroidism at different total plasma cholesterol levels in middle aged men and women: a need for case-finding? // Clin. Endocrinol. (Oxf). 1999-Vol. 50.-P. 217-220.

24. Biondi В., Fazio S., Palmieri EA., et al. Left ventricular diastolic dysfunction in patients with subclinical hypothyroidism. // J. Clin. Endocronol. Metabol. 1999. - Vol. 84. - P. 2064-67

25. Bogner U., Arntz H.R., Peters H., Schleusener H. Subclinical hypothyroidism and hyperlipoproteinaemia: indiscriminate L-thyroxine treatment not justified. // Acta Endocrinol. (Copenh.) 1993 - Vol. 128. - P. 202 -206.

26. Botella G.F., Gymez L.M., Galindo Puerto M.J., et al. Clinical and subclinical hyperthyroidism: two faces of the coin // An. Med. Interna 1995 -Vol. 12.-P. 425-430.

27. Bough EW, Crowley WF, Ridgway J., et al. Miocardial function in hypothyroidism: relation to disease severity and response to treatment. // Arch. Int. Med. -1978.-Vol. 138-P. 1476-1480.

28. Brenta G. et al. // Материалы 12 Международного Тиреоидологическо-го Конгресса, 2000. Киото, Япония // Thyroid International. 2001. - N. 1-2-P. 12.

29. Canaris G.J., Manowitz N.R., Mayor G., Ridgway E.C. The Cqlorado thyroid disease prevalence study // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160 (4) -P.: 526-534.

30. Canturk Z., Cetinarslan В., Tarkun I., et al. Lipid profile and lipoprotein (a) as a risk factor for cardiovascular disease in women with subclinical hypothyroidism. // Endocrinol. Res. 2003.-Vol. 29 -No.3 P.: 307-316.

31. Caraccio N. et al. // Материалы 12 Международного Тиреоидологиче-ского Конгресса, 2000. Киото, Япония // Thyroid International. 2001. -N. 1-2-P. 12.

32. Caraccio N., Ferrannini E., Monzani F. / Lipoprotein profile in, subclinical hypothyroidism: response to levothyroxine replacement, a randomized placebo-controlled study // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 87. -P. 1533 -1538.

33. Сагоп P., Calazel C., Parra H.J., et al. Decreased HDL cholesterol in subclinical hypothyroidism: the effect of L-thyroxine therapy // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1990 - Vol. 33. - P. 519 - 523.

34. Castelli W.P., Garrison R.J., Wilson P.W.F., et al. // JAMA 1986 - Vol. 256.-P. 2835 -2838.

35. Centani M., Cesareo R., Verallo O., et al. Reversible increase of intraocular pressure in subclinical hypothyroid patients // Eur. J. Endocrinol. 1997. Vol. 136 - No. 6 - P.: 581 - 582..

36. Cohen G.I., Pietrolungi J.F., Thomas J.D., Klein A.L. A particular guide to assessment of ventricular diastolic function using Doppler echocardiography. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996 - Vol. 27. - P. 1753 - 1760.

37. Cohn J.N. The management of chronic heart failure. // N.Engl.J.Med. -1996.-Vol. 335.-P. 490-498.

38. Cooper DS, Halpern R, Wood LC, et al. L-Thyroxine therapy in subclinical hypothyroidism. A double-blind, placebo-controlled trial. // Ann Intern Med. 1984.-Vol. 101 - P. 18-24.

39. Crowley WF, Ridgway EC, Bough EW; et al. Noninvasive evaluation of cardiac function in hypothyroidism. Response to gradual thyroxine replacement. // New Eng. J. Med. 1977. - Vol. 296 - N. 1 - P. 1-6.

40. Dagre A., et al. // Материалы 12 Международного Тиреоидологиче-ского Конгресса, 2000. Киото, Япония // Thyroid International. 2001. -N. 1-2-P. 12.

41. Diekman Т., Lansberg P.J., Kastelein J.J., Wiersinga W.M. Prevalence and correction of hypothyroidism in a large cohort of patients referred for dyslipidemia. // Archives Internal Med. 1995 - Vol. 155. - P. 1490 -1495.

42. Dillmann WH. Biochemical basis of thyroid hormone action in the heart. // Am J Med. 1990. - Vol. 88 - P. 626-630.

43. Dillmann WH. Cardiac function in thyroid disease: clinical features and management considerations. // Ann. Thoracic Surgery. 1993. - Vol. 56 -P. 9-14.

44. Drinka P.J., Nolten W.E. Prevalence of previously undiagnosed hypothyroidism in residents of a Midwestern nursing home // South. Med. J. -1996-Vol. 83-No. 11 P.: 1259- 1261, 1265.

45. Duntas L.H., Papanastasiou L., Mantzou E., et al. Incidence of siderope-nia and effects of iron repletion treatment in women with subclinical hypothyroidism. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1999. - Vol. 107 - P. 356-60.

46. Evered D.C., Ormston B.J., Smoth P. A., et al. Grades of hypothyroidism // BMJ. 1973.-Vol.l.-P.: 657-662. '

47. Fatourechi V., Lankarani M., Schryver P.G., et al. Factors influencing clinical decisions to initiate thyroxine therapy for patients with mildly increased serum thyrotropin (5.1 10.0 mlU/L) // Mayo Clin. Proc. 2003. -Vol. 78. - No.5 - P.: 554-560.

48. Foeldes J; Istvanfy M; Halmagyi M. et al. Hypothyroidism and the heart. Examination of left ventricular function in subclinical hypothyroidism. // Acta Medica Hung. 1987. - Vol. 44 - N. 4 - P. 337-47

49. Forfar JC, Wathen CG, Todd WT, et al. Left ventricular performance in subclinical hypothyroidism. // Q J Med. 1985. - Vol. 57 - P. 857-65.

50. Franklyn J.A., Daykin J., Betteridge J., et al. Thyroxine replacement therapy and circulating lipid concentrations. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1993 -Vol. 38.-P. 453-459.

51. Gelfand M, Redfern KS. Screening for thyroid disease: an update // Thy-roid\server\Thyronet-3\skrining-cocran.htm

52. Geul K.W., van Sluisveld I.L., Grobbee D.E., et al. The importance of thyroid microsomal antibodies in the development of elevated serum TSH in middle-aged women: associations with serum lipids. // Clin. Endocrinol. -1993-Vol. 39.-P. 275-280. >

53. Ginsberg Henry N., Goldberlra J. G. // Harrisons's principles of internal medicine. 14th Ed., (Chapter. 341) - CD-version, 1998.

54. Gonzalez V.F., Castillo L, et al. Cardiac manifestations of primary hypothyroidism. Determinant factors and treatment response // Rev. Esp. Cardiol. 1998,-Vol. 51 -P. 893-900.

55. Gupta A., Sinha RS. Echocardiographic changes and alterations in lipid profile in cases of subclinical and overt hypothyroidism. // J. Assoc. Physicians India. 1996. - Vol. 44 - P. 546, 551-3

56. Haggerty J J., Garbutt J.C., Evans D.L., et al. Subclinical hypothyroidism: a review of neuropsychiatry aspects.// Int. J. Psychiatry. Med. 1990 -Vol. 20.-P. 193-208.

57. Hak A.E., Pols H.A.P., Visser T.J. et al. / Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in older women: the Rotterdam study. // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 132 -P. 270-278.

58. Helfand M, Redfern CC. Screening for thyroid disease. // Ann Intern Med. 1998 - Vol. 129. - P. 144 - 158.

59. Howland R.H. Thyroid dysfunction in refractory depression: implication for pathophysiology and treatment // J.Clin. Psychiatry. 1993. Vol.54. -No. 2 - P.:47-54.

60. Jaeschke R, Guyatt G., Gerstein H. Et al. Does treatment with L-thyroxine influence health status in middle-aged and older adults with subclinical hypothyroidism& // J. Gen. Intern. Med. 1996. Vol. 11. - P.; 744-749.

61. Kabadi U.M. 'Subclinical hypothyroidism'. Natural course of the syndrome during a prolonged follow-up study. // Arch. Intern. Med. 1993 -Vol. 153.-P. 957-961.

62. Kahaly G., Mohr-Kahaly S., Beyer J et al. Left ventricular function, analyzed by Doppler and echocardiographic methods in short-term hypothyroidism. // Am. J. Cardiol. L995. - Vol. 75 - P. 645-648.

63. Kahaly GJ. Cardiovascular and Atherogenetic Aspects of Subclinical Hypothyroidism. // Thyroid 2000 - Vol.10 -N. 8 - P. 665-679.

64. Kahaly GJ. The Thyroid and the Heart // Thyroid International 1998. -Vol. 4-P. 1-21.

65. Kamel C.S., Siqueira-Filho A.G., Barreto L.F., et al. Congestivfe heart failure. Correlation between functional class and systolic and diastolic functions assessed by Doppler echocardiography // Arq. Bras. Cardiol. 2001. -Vol. 76.-N.2.-P. 127-135.

66. Kannell W.B., Gordon Т., Castelli W.P. // Prog. Lipid Research 1981 -Vol. 20.-P. 339-348.

67. Kitabake A., Inoue M., Asao M., et al. Transmitral blood flow reflecting diastolic behavior of the left ventricle in health and disease: a study by pulsed Doppler technic // Jpn. Circ. J. 1982 - Vol. 46 - P. 92-102.

68. Klein A.L., Burstow D.J., Tajik A.J., et al. Affects of age 6n left ventricular dimensions and filling dynamics in 117 normal persons. // Mayo Clin. Proc. 1994. - Vol.69. - P.278 - 290.

69. Klein I, Ojamaa K. Thyroid Hormone and the cardiovaascular system. // New. Eng. J. Med. 2001. - Vol. 344 - P. 501-509.

70. Kong W.M., Sheikh M.H., Lumb P.J., et al. A 6-month randomized trial of thyroxine treatment in women with mild subclinical hypothyroidism // Am. J. Med. 2002. Vol.112. - P.:348 - 354.

71. Kraus R.P., Phoenix E., Edmonds M.W. Exaggerated TSH response to TRH in depressed patients with "normal" baseline TSH // J/Cli'n. Psychiatry. 1997 Vol.58 -No.6- P.: 266-270.

72. Rristensen К., Pedersen S.B., Langdahl B.L., Richelsen B. Regulation of leptin by thyroid hormone in humans: studies in vivo and in vitro. // Metabolism: clinical and experimental. 1999 - Vol. 48. - P. 1603 - 1607.

73. Kung A.W., Pang R.W., Janus, E.D. Elevated serum lipoprotein(a) in subclinical hypothyroididsm. //Clin. Endocrinol. (Oxford). 1995. Vol. 43. -p.: 445-449.

74. Ladenson PW; Kieffer JD; Farwell AP; et al. Modulation of myocardial L-triiodothyronine receptors in normal, hypothyroid, and hyperthyroid rats. // Metabolism 1986.-Vol. 35-N.l - P. 5-12.

75. Ladenson PW; Sherman SI; Baughman KL; et al. Reversible alterations in myocardial gene expression in a young man with dilated cardiomyopathy and hypothyroidism. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - Vol.89 - N. 12 - P. 5251-5.

76. Lam K.S., Chan M.K., Yenung R.T. High density lipoprotein cholesterol, hepatic lipase and lipoprotein lipase activities in thyroid dysfunction effects of treatment. // Q.J. Med. 1986-Vol.59. -P.513 - 521.

77. Langer P., Kocan A., Tajtakova M. Thyroid function and cholesterol level: paradoxical findings in large groups of population with high cholesterol food intake. // Endocr. Regul. 2003. Vol. 37. - No. 3 - P.: 175-180.

78. Lerch M., Meier C., Staub J.J. Is there a need for treatment im subclinical hypo- and hyperthyroidism? // Ther. Umsch. 1999 - Vol. 56. - P. 369 -373.

79. Letizia C., Centanni M., De Ciocchis A., et al. Reduced serum angiotensin converting enzyme activity in children with congenital hypothyroidism. // Horm. Metab. Res. 1994. - Vol. 26 - P. 243-5.

80. Leung A.S., Millar L.K., Koonings P.P., et al. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies // Obstet. Gynecol. 1993 Vol. 81. - No.3. - P.:349 -353.

81. Lorell B.H. Significance of diastolic dysfunction of the heart. // Ann.Rev.Med. 1991. - Vol. 229. - No. 42. - P. 411-436.

82. Martin M.J., Hulley S.B., Browner W.S., et al. // Lancet 1986 - Vol. 2, N8513.-P. 933 -936.

83. Michalopoulou G., Alevizaki M., Piperingos G., et al. High serum cholesterol levels in persons with 'high-normal' TSH levels: should one extend the definition of subclinical hypothyroidism? // Eur. J. Endocrinol. 1998 -Vol. 138.-P. 141-145.

84. Miura S, Iitaka M,Suzuki S,et al. Decrease in serum levels of thyroid hormone in patients with coronary heart disease. // Endocr. J. 1996. - Vol. 43-P. 657-63.

85. Monzani F., Del Gerra P., Caraccio N. Et al. / Subclinical hypothy-roididsm: neurobehavioral features and beneficial effects of L-thyroixine treatment//Clin. Investig. 1993. Vol. 31.-No.2-P.: 131-137..

86. Monzani F., Di Bello V., Caraccio N., et al. Effect of levothyroxine on cardiac function and structure in subclinical hypothyroidism: a doubleblind, placebo-controlled study. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. 2001. -Vol.86-N.3-P. 1110-1115.

87. Moruzzi P., Dorria E., Agostoni P.G., et al. Эффективность L-тироксина для улучшения сердечной деятельности и устойчивости к физической нагрузке при идиопатической дилятационной кардио-миопатии. //Am. J. Cardiol. 1994; 73: 374-378.

88. Muller В., Tsakiris D.A., Roth С.В., et al. Haemostatic profile in hypothyroidism as a potential risk factor for vascular or thrombotic disease // Eur. J. Clin. Invest. 2001.-Vol.31.-N0.2-P.: 131-137.

89. Muller В., Zuleaslci H., Huber P. et al. Impaired action of thyroid hormone associated with smoking in women with hypothyroidism // N. Engl. J. Med. 1995.-Vol. 333-No. 15 P.: 964 - 969

90. Nilsson G., Nordlander S., Levin K. Studies on subclinical hypothyroidism with special reference to the serum lipid pattern. // Acta Med Scand. 1976-Vol. 200.-P. 63-67.

91. Nystroem E., Caidahl K., Fager G., et al. A double-blind cross-over 12-month study of L-thyroxine treatment of women with 'subclinical' hypothyroidism. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1988 - Vol. 29. -' P. 63-75.

92. O'Brien Т., Katz K., Hodge D., et al. The effect of the treatment of hypothyroidism and hyperthyroidism on plasma lipids and apolipoproteins Al, All and E. // Clin. Endocrinol. 1997 - Vol. 46. - P. 17 - 20.

93. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W., et al. Circulating lipids and minor abnormalities of thyroid function. // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 1992 -Vol. 37.-P. 411-414.

94. Parle J.V., Franklyn J.A., Cross K.W., et al. Prevelence and follow-up of abnormal thyrotrophin (TSH) concentration in the elderly in the UK // Clin. Endocrinol. 1991. Vol. 34. - P. 77 - 83.

95. Perk M., O'Neil B.J. The effect of thyroid hormone therapy on angiographic coronary artery disease progression. // Can. J. Cardiol. 1997 Vol. 13-P. 273-276.

96. Ridgway EC, Cooper DS, Walker H, et al. Peripheral responses to thyroid hormone before and after L-thyroxine therapy in patients with subclinical hypothyroidism. // J Clin. Endocrinol. Metab. 1981- Vol. 53 -P.1238-42.

97. Ridgway EC; Cooper DS; Walker H; et al. Therapy of primary hypothyroidism with L-triiodothyronine: discordant cardiac and pituitary responses. // Clin. Ehdocrin. 1980 - Vol.13 - N.5 - P. 479-88.

98. Ridgway EC, Ladenson PW, Cooper DS, et al. Cardiac function in mildiand severe primary hypothyroidism. // Life Sci. 1982 -Vol. 30 - P. 651-8.

99. Sawin C.T., Castelli W.P., Hershman J.M. et al. the aging thyroid. Thyroid deficiency in the Framongham Study // Arch. Intern. Med. 1985 -Vol. 145. -No.8 -P.:1386-1388.

100. Schippinger W., Buchinger W., Schubert В., et al. Late potentials in high resolution ECG in thyroid gland dysfunction. // Acta Med. Aus-triaca 1995 -Vol. 22 -P. 73-74.

101. Spencer C.A., Lo Presti J.S., Guttler R.B., et al. Application of a newichemiluminiscent thyrotropin assay to subnormal measurements // J.Clin. Endocrinol. Metab. 1990. Vol.70. - P.: 453-460.

102. Staub J J., Althaus B.U., Engler H., et al. Spectrum of subclinical and overt hypothyroidism: effect on thyrotropin, prolactin, and thyroid reserve, and metabolic impact on peripheral target tissues // Am. J. Med. -1992-Vol. 92.-P. 631 -642.

103. Szabolcs I, Podoba J, Feldkamp J, et al. Comparative screening for thyroid disorders in old age in areas of iodine deficiency, long-term iodineprophylaxis and abundant iodine intake. // Clinical endocrinology -1977 Vol. 47 - No. 1 - P.: 87-92.

104. Taddei S.,Carraccio N., Virdis A., et al. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: beneficial effect of levothyroxine therapy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88 -No.8- P.: 3731-3737. '

105. Tanis B.C., Westendorp G.J., Smelt H.M. Effect of thyroid substitution on hypercholesterolaemia in patients with subclinical hypothyroidism: a reanalysis of intervention studies. // Clinical Endocrinol. (Oxf.). 1996. -Vol. 44-P. 643-649.

106. Tereshchenko IV., Tsepelev VV., Ivanova ES. Subclinical hypothyroidism in patients with ischemic heart disease. // Kardiologiia 1993 -Vol. 33 - P.45-47.

107. Thomas J., Weyman A. Echocardiographic Doppler evaluation of left ventricular diastolic function. Physics and physiology. // Circulation -1991.-Vol. 84-P. 977-990.

108. Thompson G.R. A handbook of hyperlipidaemia. London, 1990.

109. Toft A.D. Thyroxine therapy. // New Engl. J. Medicine. 1994. Vol.331. -No.3. -P.:174- 180.

110. Trummer H., PamschakSchwarzer S., Haas J., et al. Thyroid hormones and thyroid antibodies in infertile males // Fertil. Steril. 2001. Vol.76. -P.: 254-257

111. Turner S.L., Tiver K.W., Boyages S.C. Thyroid dysfunction following radiotherapy for head and neck cancer // Int.J. Radiat. Oncol. 'Biol. Phys. 1995. - Vol. 31 -No.2-P.: 279-283.

112. Valdemarsson S., Hansson P., Hedner P., Nilsson-Ehle P. Relations between thyroid function, hepatic and lipoprotein lipase activities, and plasma lipoprotein concentrations. // Acta. Endocrinol. (Copenh.) -1983.-Vol. 104.-P. 50-56.

113. Valente M., De Santo С., De Martino Rosaroll P., et al. The direct effect of the thyroid hormone on cardiac chronotropism. // Arch. Int. Physiol. Biochem. 1988 - Vol. 97 - P. 431-440.

114. Vanderpump M.P.J., Tunbridge W.M.G., French J.M., et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Wickham Survey. // Clin. Endocrinol. 1995 Vol. 43. P. 55 - 68.

115. Varma R., Jain AK.,Ghose T. / Heart in hypothyroidism -an echocardio-graphic study. // J. Assoc. Physicians India 1996 - Vol. 44 - P. 390-2.

116. Villabona C, Sahun M, Roca M, et al. Blood volumes and renal function in overt and subclinical primary hypothyroidism // Am. J. Med. Sci. 1999-Vol. 318-P. 277-80.

117. Virtanen V.K., Saha H.Ii., Grondstroem K.W., et al. Thyroid hormone, substitution therapy rapidly enhances leftventricular diastolic function in hypothyroid patients. // Cardiology. 2001. - Vol.96. - N.2. - P.59-64.

118. Wahrenberg H., Engfeldt P., Arner P., et al. Adrenergic regulation of li-polysis in human adipocytes: findings in hyper- and hypothyroidism. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986 - Vol. 63. - P. 631 - 638.

119. Wiersinga W.M. Subclinical hypothyroidism and hyperthyroidism. I. Prevalence and clinical relevance.// Neth. J. Med. 1995 - Vol. 46. - P. 197-204.

120. Yildirimkaya M., Ozata M., Yilmaz K., et al. Lipoprotein (a) concenta-ration in subclinical hypothyroidism before and after levo-thyroxin therapy. // Endocrinol Jour. 1996. Vo.43. - P.:731 - 736.