Защитный эффект прекондиционирования при фокальной ишемии мозга: роль АТФ-зависимых калиевых каналов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Самойленкова, Надежда Сергеевна

• Самойленкова, Надежда Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Самойленкова, Надежда Сергеевна

Введение.

Обзор литературы.

Понятие феномена прекондиционирования.

Типы прекондиционирования.

Гипоксическое прекондиционирование.

Ишемическое прекондиционирование.

Дистантное прекондиционирование.

Перекрестная устойчивость» (cross-tolerance).

Фазы развития прекондиционирования.

Механизмы прекондиционирования.

Увеличение локального мозгового кровотока.

Уменьшение эксайтотоксичности глутамата.

Роль системы оксида азота в реализации защитных эффектов прекондиционирования.

Участие белков теплового шока.

Влияние прекондиционирования на апоптоз.

Транскрипционные факторы, активирующиеся в процессе прекондиционирования.

Регуляторный фактор, индуцируемый гипоксией —HIF-1.

Транскрипционный фактор NF-kB.

Другие транскрипционные факторы.

АТФ-зависимые К+-каналы и их роль в реализации защитного эффекта прекондиционирования.

Физиологическая роль АТФ-зависимых К+-каналов.

Строение АТФ-зависимых К+-каналов.20г

Регуляция АТФ-зависимых К+-каналов.

Роль АТФ-зависимых К+-каналов при метаболическом стрессе.

АТФ-зависимые К*-каналы плазматической мембраны клеток.

АТФ-зависимые К+ -каналы внутренней мембраны митохондрий.

Механизмы реализации защитного эффекта АТФ-зависимых К+-каналов.

Связь с протеинкиназой С (РКС).

Взаимодействие с системой оксида азота (NO).

Взаимодействие с системой апоптоза.

Экспериментальная часть.

Материалы и методы исследования.

Моделирование локального ишемического инсульта.

Методы оценки размера очага поражения коры головного мозга крыс.

Гистохимический метод оценки размера очага поражения.

Оценка размера зоны инфаркта методом магниторезонансной томографии

МРТ).

Сравнение методов оценки размера области поражения левого полушария: гистохимическй метод окраски ТТХ и МРТ.

Морфологический метод оценки нейроглиального показателя в перифокальной зоне очага поражения.

Измерение концентрации нейроспецифического кальций-связывающего белка

S 100р в сыворотке крови крыс.

Измерение концентрации глюкозы в крови экспериментальных животных. 39 Метод регистрации и расчета гемодинамических параметров работы сердечнососудистой системы крыс.

Оценка поведенческой активности крыс.

Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ).

Тест «Открытое поле» (ОП).

Тест «Y-образный лабиринт».

Тест «Условныйрефлекс пассивного избегания» (УРПИ).

Статистическая обработка данных.

Протоколы эксперимента по изучению сравнительной эффективности различных типов прекондиционирования у крыс с моделью ишемического инсульта и роли К+дтф-каналов в феномене прекондиционирования.

Общая схема исследования.

Используемые в исследовании модели прекондиционирования.

Режим нормобарического гипоксического прекондиционирования (НГП)

Моделирование ишемического прекондиционирования (ИП).

Моделирование дистантного прекондиционирования (ДП).

Серия I: изучение влияния острой и отсроченной фаз различных типов прекондиционирования на размер очага поражения коры левого полушарияАв Серия II: исследование влияния отсроченной фазы (24 ч) НГП или ИП на последствия моделируемого ишемического инсульта.47.

Протокол эксперимента по изучению влияния глибенкламида на параметры работы сердечно-сосудистой системы.

Протокол эксперимента по изучению роли АТФ-зависимых К+-каналов в процессе прекондиционирования.50'

Протокол эксперимента по изучению влияния прекондиционирования и блокады АТФ-зависимых К+-каналов на выработку УРПИ.

Результаты исследования.

Влияние острой и отсроченной фаз различных типов прекондиционирования на размер инфаркта коры левого полушария.

Изменение размера очага поражения под действием прекондиционирования, проведенного за 1 час до ОСМА.

Изменение размера очага поражения под действием прекондиционирования, проведенного за 24 часа до ОСМА.

Изменение размера очага поражения под действием прекондиционирования, проведенного за 72 часа до ОСМА.

Динамика изменения концентрации белка S100P в сыворотке крови крыс после фокального ишемического инсульта.

Исследование роли АТФ-зависимых К+-каналов в реализации защитного эффекта гипоксического и ишемического типов прекондиционирования.

Влияние глибенкламида на концентрацию глюкозы в сыворотке крови и гемодинамические параметры работы сердечно-сосудистой системы крыс

Динамика изменения концентрации глюкозы в крови экспериментальных животных.

Результаты, полученные в эксперименте с использованием нормобарического гипоксического прекондиционирования.

Оценка размера области поражения коры левого полушария мозга.

Оценка нейроглиального показателя в перифокальной области очага поражения левого полушария мозга.

Результаты, полученные в эксперименте с использованием ишемического прекондиционирования.

Оценка размера области поражения коры левого полушария мозга.

Оценка нейроглиального показателя в перифокальной области очага поражения левого полушария мозга.

Результаты тестов для оценки поведения, проведенных в разные сроки после моделирования фокального инсульта.

Оценка неврологического статуса и поведенческих реакций крыс на поздних сроках (26-32 сутки) после моделирования инсульта.

Оценка неврологического статуса и поведенческих реакций крыс на 7сутки после моделирования инсульта.

Результат, полученный в эксперименте с использованием нормобарического гипоксического прекондиционирования.

Результат, полученный в эксперименте с использованием ишемического прекондиционирования.

Выработка условного рефлекса пассивного избегания на 3 сутки после моделирования инсульта.

Результат, полученный в эксперименте с использованием нормобарического гипоксического прекондиционирования.

Результат, полученный в эксперименте с использованием ишемического прекондиционирования.

Обсуждение результатов.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Самойленкова, Надежда Сергеевна

Выводы

1. Разработана модификация модели фокального ишемического инсульта у крыс, позволяющая воспроизводить стабильный очаг поражения в сенсомоторной области коры головного мозга размером около 20% от общего объема коры одного полушария. Через трое суток после фокального инсульта формирование зоны некроза сопровождается 8-кратным увеличением концентрации нейроспецифического кальций-связывающего белка S100P в сыворотке крови, нормализующейся к сороковому дню после операции, что отражает завершение процессов клеточной деградации к этому сроку.

2. При сравнении эффективности нейропротекторного действия разных типов прекондиционирования обнаружено, что предварительная ишемия-реперфузия сонных артерий, проводимая за 1, 24 и 72 часа до моделирования инсульта, уменьшает размер области некроза в 3,7; 3,8 и 3,7 раза по сравнению с; контролем. Защитный эффект нормобарической гипоксии обнаружен только через- 24 часа после прекондиционирования. Дистантное. ( прекондиционирование оказалось неэффективным в данной модели- * фокальной ишемии.

3. На клеточном уровне защитное действие гипоксического и ишемического прекондиционирования основывается на сохранении численности нейронов в пределах контрольных значений в перифокальной зоне очага поражения.

4. Различные типы прекондиционирования, а также блокада К+АТФ-каналов неселективным блокатором глибенкламидом, и ингибитором митохондриальной изоформы 5-гидроксидеканоатом не оказали влияния на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность и уровень тревожности крыс.

5. Предварительная блокада КГдтф-каналов глибенкламидом или 5-гидроксидеканоатом полностью нивелировала протекторное действие гипоксического и ишемического типов прекондиционирования на размер области некроза у крыс с фокальным инсультом, который воспроизводился через 24 часа после прекондиционирования.

6. Блокада К+атфканалов глибенкламидом и 5-гидроксидеканоатом отменяла нейропротекторный эффект гипокснческого и ишемического прекондиционирования, увеличивая нейроглиальный показатель в перифокальной области очага поражения, препятствуя сохранности нейронов. Различий в эффектах неселективного блокатора глибенкламида и ингибитора митохондриальной изоформы К+АтФ-каналов 5-гидроксидеканоата не установлено.

Заключение

Разработанная нами модификация модели фокального ишемического инсульта позволила получить область некроза, составившую примерно пятую часть от общего объема коры левого полушария. Ее формирование сопровождалось значительным повышением концентрации нейроспецифического белка S100P в сыворотке крови, которая нормализовалась к завершению процессов формирования глиального рубца.

Сравнение протекторного действия трех разных типов прекондиционирования: гипоксического, ишемического и дистантного, - выявило наибольшую эффективность ишемического типа. Защитные свойства кратковременной попеременной ишемии/реперфузии сонных артерий, выражающиеся в уменьшении размера зоны инфаркта, проявлялись в острую фазу прекондиционирования и сохранялись в течение трех суток. Схожей эффективностью обладала интервальная нормобарическая гипоксия; проведенная за сутки до моделирования инсульта. Дистантное прекондиционирование нейропротекторного действия не оказало.

Формирование очага инфаркта в результате фокальной ишемии приводит к образованию глиального рубца, на границе которого наблюдали двукратное увеличение нейроглиального показателя по сравненшо с интактным значением этого параметра в гомотипичной области мозга. Такое повышение происходит не только за счет увеличения количества нейроглии, но и за счет уменьшения числа нейронов в перифокальной области очага поражения, на ранних этапах развития инсульта соответствующей зоне «ишемической* полутени». Протекторный эффект гипоксического и ишемического типов прекондиционирования на клеточном уровне основывается именно на сохранении численности нейронов в пределах интактных значений на границе глиального рубца, но не на уменьшении количества клеток глии по сравнению с группой животных с фокальной ишемией. Таким образом, можно предположить, что действие прекондиционирования направлено на защиту клеток в зоне «ишемической полутени», препятствуя увеличению размера инфаркта.

В опытах по изучению роли АТФ-зависимых К+-каналов в реализации защитного эффекта прекондиционирования использование их неселективного блокатора глибенкламида полностью нивелировало протекторное действие нормобарической гипоксии и ишемии/реперфузии сонных артерий на размер зоны некроза и на сохранность нейронов в перифокальной области очага поражения. При этом было установлено отсутствие влияния глибенкламида на гемодинамические параметры работы сердечно-сосудистой системы животных, что позволяет исключить роль подобных влияний в отмене защитного эффекта прекондиционирования. В то же время способность глибенкламида понижать в крови концентрацию глюкозы потребовала введения в эксперимент дополнительной контрольной группы с инъекцией инсулина. Однако введение инсулина приводило лишь к частичной отмене нейропротекции. Можно заключить, что понижение концентрации глюкозы в той степени, в которой ее снижает использованная доза инсулина и, вероятно, глибенкламид, играет не столь существенную роль в нивелировании защитного эффекта прекондиционирования.

В пользу данной точки зрения свидетельствует тот факт, что не влияющий на концентрацию глюкозы в крови 5-гидроксидеканоат приводит к отмене протекторного эффекта гипоксического и ишемического прекондиционирования в равной степени с глибенкламидом. Учитывая, что 5-гидроксидеканоат является ингибитором АТФ-зависимых К+-каналов внутренней мембраны митохондрий, а глибенкламид - их неселективный блокатор, можно предположить, что основная роль в реализации защитного эффекта прекондиционирования принадлежит митохондриальной изоформе АТФ-зависимых К+-каналов. Вероятно, их активация является не только необходимым, но и достаточным условием для осуществления нейропротекции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Самойленкова, Надежда Сергеевна, 2008 год

1. Агаджанян НА., Блинков С.М., Маневич А.З., Парфенов А.Л., Елфимов А.И, Артюнова А.С. Использование адаптации к гипоксии при окклюзии магистральных сосудов головного мозга. // Эксп. хирургия и анестезиология. 1973. - №5. - С.59-62.

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М, Креминская В.М. Головокружение как маргинальный симптом гипогликемии. // Consilium Medicum. 2001. - Т.4, №15. - С.22-29.

3. Блинков С.М, Глезер И.И. Мозг человека в цифрах и таблицах. // Л.: Медицина. 1964.

4. Верещагин Н.В., Суслина З.А. Инсульт в зеркале медицины и общества. // Вестник РАМН. 2003. -№11.- С.48-50.

5. Гусев Е.И, Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. // М.: Медицина. -2001.

6. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий. // Журн. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. 2007. - Т. 107, №6. - С.4-10.

7. Колчинская А.З., Ткачук Е.Н., Закусило М.П. Изменения дыхания, кровообращения и кислородных режимов организма во время сеансаинтервальной гипоксической тренировки. // Hypoxia Med. J. 1993. — T.l, №2. - C.7-12.

8. Кулинский В.И., Гаврилина Т.В., Минакина Л.Н., Ковтун В.Ю. Значение гипотермии в увеличении прекондиционированием толерантности к глобальной ишемии головного мозга., // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2006. - Т.92, №5. - С. 607-614.

9. Меерсон Oi3., Майзелис М.Я. Влияние адаптации к высотной гипоксии на функцию головного мозга и его резистентность к повреждающим факторам. // Журн. неврол. и психиатрии. 1973. - Т.73, №9. - С.1,414-1421.

10. Мирзоян Р.С. Нейропротективные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков. // Эксп. клин, фармакол. 2003. - V.66, N.2. - Р.53-56.

11. Миронова Г.Д., Качаева Е.В., Крылова И.Б., Родионова О.М., Балина М.И., Евдокимова Н.Р., Сапронов Н.С. Митохондриальный АТФ-зависимый калиевый канал. Роль.канала в защите сердца от ишемии. // Вестник РАМН. — 2007. №2. — С.44-49.

12. Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Цырлин В.А., Власов Т.Д., Сыренский А.В., Галагудза М.М. Роль свободных радикалов кислорода в механизмах локального и дистантного ишемического прекондиционирования миокарда. // Вестник РАМН. 2006. - №8. - С. 10-15.

13. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты: под ред. Л.Д. Лукьяновой, И.Б. Ушакова. М.; Воронеж: Изд-во «Истоки». - 2004.

14. Пшенникова М.Г. Врожденная эффективность стресс-лимитирующих систем как фактора устойчивости к стрессорным повреждениям. // Успехи физиол. наук. 2003. - Т.34, №3. - С.55-67.

15. Романова Г.А., Шакова Ф.М. Дизрегуляция когнитивных функций при локальной ишемии префронтальной коры головного мозга крыс. // Нейронауки. 2006. - Т.З, №5. - С.10-16.

16. Светухина В.М. Цитоархитектоника новой коры мозга в отряде грызунов (белая крыса). // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1962. - Т.42, №2. - С.31-45.

17. Ус К.С., Крайнева В.А., Галаева И.П., Гарибова Т.Л., Островская Р.У., Воронина Т.А. Сравнительная активность ноопепта и пирацетама на модели интрацеребральной посттравматической гематомы. // Психофармакол. биол. наркол. 2006. - №1-2. - С.1156-1164.

18. Худоерков P.M., Доведова Е.Л., Воронков Д.Н. Структурно-функциональные и биохимические изменения, возникающие в мозге крыс прщмоделировании дисфункции дофаминовой системы. // Бюлл: эксп. биол. мед. 2007. - Т. 144, №7. - С.39-41.

19. Чижов А.Я., Потиевская В.И. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике и лечении гипертонической болезни. // М.: Изд-во РУДН. -2002.

20. Aguilar-Bryan L., Bryan J. Molecular biology of adenosine triphosphate-sensitive potassium channels. // Endocr. Rev. 1999. - V.20, N.2. - P.101-135.

21. Akao M., Ohler A., O'Rourke В., Marban E. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels inhibit apoptosis induced by oxidative stress in cardiac cells. // Circ. Res. 2001. - V.88, N. 12. - P. 1267-1275.

22. Akao M., O'Rourke В., Kusuoka H., Teshima Y., Jones S.P., Marban E. Differential actions of cardioprotective agents on the mitochondrial death pathway. // Circ. Res. 2003. - V.92, N.2. - P. 195-202.

23. Andersen M.B., Zimmer J., Sams-Dodd F. Specific behavioral effects related to age and cerebral ischemia in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. - V.62, N.4. - P.673-682.

24. Ashcroft F.M. ATP-sensitive potassium channelopathies: focus on insulin secretion. // J. Clin. Invest. 2005. - V.l 15, N.8. - P.2047-2058.

25. Atochin D.N., Clark J., Demchenko I.T., Moskowitz M.A., Huang P.L. Rapid cerebral ischemic preconditioning in mice deficient in endothelial and neuronal nitric oxide synthases. // Stroke. 2003. - V.34, N.5. - P. 1299-1303.

26. Badaut J., Hirt L., Price M., de Castro Ribeiro M., Magistretti P.J., Regli L. Hypoxia/hypoglycemia preconditioning prevents the loss of functional electrical activity in organotypic slice cultures. // Brain Res. 2005. - V.1051-, N.l-2. -P.117-122.

27. Ballanyi K. Protective role of neuronal Katp channels in brain hypoxia. // J. Exp. Biol. 2004. - V.207, N.18. -P.3201-3212.

28. Barone F.C. Endogenous brain protection: models, gene expression, and mechanisms. // Methods Mol. Med. 2005. - V.l04. - P. 105-184.

29. Blondeau N., Widmann C., Lazdunski M., Heurteaux C. Activation of the nuclear factor-kappaB is a key event in brain tolerance. // J. Neurosci. 2001. -V.21, N.13. - P.4668-4677.

30. Chen S.T., Hsu C.Y., Hogan E.L., Maricq H., Balentine J.D. A model of focal ischemic stroke in the rat: reproducible extensive cortical infarction. // Stroke. — 1986. V.17, N.4. -P.738-743.

31. Dirnagl U., Simon R.P., Hallenbeck J.M. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. // Trends Neurosci. 2003. - V.26, N.5. - P.248-254.

32. Fagan S.C., Hess D.C., Hohnadel E.J., Pollock D.M., Ergul A. Targets for vascular protection after acute ischemic stroke. // Stroke. 2004. - V.35, N.9. -P.2220-2225.

33. Gao X., Chang C., Duan D., Ru L., Yin G. Effect of hypoxic preconditioning on neural cell apoptosis and expression of Bcl-2 and Bax in cerebral ischemia-reperfusion in rats. // J. Huazhong Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2006. -V.26, N.l. -P.17-20.

34. Gaspar Т., Kis В., Snipes J.A., Lenzser G., Mayanagi K., Bari F., Busija D.W. Neuronal preconditioning with the antianginal drug, bepridil. // J. Neurochem. -2007. V.102, N.3. - P.595-608.

35. Gidday J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance. // Nat. Rev. Neurosci. 2006. - V.7, N.6. - P.437-448.

36. Gidday J.M., Shah A.R., Maceren R.G., Wang Q., Pelligrino D.A., Holtzman D.M., Park T.S. Nitric oxide mediates cerebral ischemic tolerance in a neonatal rat model of hypoxic preconditioning. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1999. -V.19, N.3.-P.331-340.

37. Gribble F.M., Tucker S.J., Haug Т., Ashcroft F.M. MgATP activates the J3-cell Кдтр channel by interaction with its SUR1 subunit. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998.-V.95, N.12. - P.7185-7190.

38. Grover G.J, Garlid K.D. ATP-sensitive potassium channels: a review of their cardioprotective pharmacology. // J. Mol. Cell. Cardiol. 2000. - V.32, N.4. -P.677-695.

39. Hopkins W.F, Fatherazi S., Peter-Riesch В., Corkey B.E., Cook D.L. Two sites for adenine-nucleotide regulation of ATP-sensitive potassium channels in mouse pancreatic beta-cells and HIT cells. // J. Membr. Biol. 1992. - V.129, N.3. -P.287-295.

40. Horiguchi Т., Kis B, Rajapakse N. et al. Opening of mitochondrial ATP-sensitive potassium channels is a trigger of 3-nitropropionic acid-induced tolerance to transient focal cerebral ischemia in rats. // Stroke. 2003. - V.34, N.4. —P.1015-1020.

41. Hossmann K.A. Pathophysiology and therapy of experimental stroke. // Cell. Mol. Neurobiol. 2006. - V.26, N.7-8. - P. 1057-1083.

42. Ни K., Duan D, Li G.R, Nattel S. Protein kinase С activates ATP-sensitive K+ current in human and rabbit ventricular myocytes. // Circ. Res. 1996. - V.78, N.3. -P.492-498.

43. Huda R, Chung D.H., Mathru M. Ischemic preconditioning at a distance: altered gene expression in mouse heart and other organs following brief occlusion of the mesenteric artery. // Heart Lung Circ. 2005. - V. 14, N.l. - P.36-43.

44. Jung K.H., Chu К., Ко S.Y., Lee S.T., Sinn D.L, Park D.K., Kim J.M., Song E.C., Kim M., Roh J.K. Early intravenous infusion of sodium nitrite protectsbrain against in vivo ischemia-reperfusion injury. // Stroke. 2006. - V.37, N.l 1. - P.2744-2750.

45. Kim J.Y., Kwon T.M., Yon J.H., Kim K. Serum SlOOp protein as a marker of cerebral damage during cardiopulmonary bypass. // Korean Journal of Anesthesiology. 2002. - V.043, N.06. - P.728-734.

46. Kirino T. Ischemic tolerance. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2002. - V.22, N.l 1.-P.1283-1296.

47. Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M., Hata R., Ueda H., Niinobe M., Handa N., Fukunaga R., Kimura K., Mikoshiba K., Kamada T. "Ischemic tolerance" phenomenon found in the brain. // Brain Res. 1990. - V.528, N.l. - P.21-24.

48. Kobayashi S., Harris V.A., Welsh F.A. Spreading depression induces tolerance of cortical neurons to ischemia in rat brain. // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1995. — V. 15, N.5. -P.721-727.

49. LaManna J.C., Chavez J.C., Pichiule P. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain. // J. Exp. Biol. 2004. - V.207, N.l8. - P.3163-3169.

50. Lander H.M., Ogiste J.S., Pearce S.F., Levi R., Novogrodsky A. Nitric oxide-stimulated guanine nucleotide exchange on p21ras. // J. Biol. Chem. 1995. -V.270, N.13. -P.7017-7020.

51. Lebuffe G., Schumacker P.T., Shao Z.H., Anderson Т., Iwase H., Vanden Hoek T.L. ROS and NO trigger early preconditioning: relationship to mitochondrial KATP channel. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V.284, N.l. -P.H299-H308.

52. Li N., Wu H, Yang S., Chen D. Ischemic preconditioning induces XRCC1, DNA polymerase-beta, and DNA ligase III and correlates with enhanced base excision repair. // DNA Repair. 2007. - V.6, N.9.' - P.1297-1306.

53. Lim K.H., Javadov S.A., Das M., Clarke S.J., Suleiman M.S., Halestrap A.P. The effects of ischaemic preconditioning, diazoxide and 5-hydroxydecanoate on ratheart mitochondrial volume and respiration. // J. Physiol. 2002. - V.545, N.3. -P.961-974.

54. Liss В., Bruns R., Roeper J. Alternative sulfonylurea receptor expression defines metabolic sensitivity of Кдтр channels in dopaminergic midbrain neurons. // EMBO J. 1999. - V.18, N.4. - P.833-846.

55. Longa E.Z., Weinstein P.R., Carlson S., Cummins R. Reversible middle cerebral artery occlusion without craniectomy in rats. // Stroke. 1989. - V.20, N.l. -P.84-91.

56. Lynch J.R., Blessing R., White W.D., Grocott H.P., Newman M.F., Laskowitz D.T. Novel diagnostic test for acute stroke. // Stroke. 2004. - V.35, N.l. -P.57-63.

57. Manukhina E.B., Downey H.F., Mallet R.T. Role of nitric oxide in cardiovascular adaptation to intermittent hypoxia. // Exp. Biol. Med. 2006. -V.231, N.4. - P.343-365.

58. Mayanagi K., Gaspar Т., Katakam P.V., Kis В., Busija D.W. The mitochondrial Кдтр channel opener BMS-191095 reduces neuronal damage after transient focal cerebral ischemia in rats. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007. - V.27, N.2. -P.348-355.

59. Meller R., Minami M., Cameron J.A., Impey S., Chen D., Lan J.Q., Henshall D.C., Simon R.P. CREB-mediated Bcl-2 protein expression after ischemic preconditioning. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2005. - V.25, N.2- P.234-246.

60. Minami K., Miki Т., Kadowaki Т., Seino S. Roles of ATP-sensitive K+-channels as metabolic sensors: studies of Kir6.x null mice. // Diabetes. 2004. - V.53, N.3. -P.S176-S180.

61. Moncayo J., de Freitas G.R., Bogousslavsky J., Altieri M., van Melle G. Do transient ischemic attacks have a neuroprotective effect? // Neurology. 2000. -V.54, N. 11. - P.2089-2094.

62. Murata M., Akao M., O'Rourke В., Marban E. Mitochondrial ATP-sensitive potassium channels attenuate matrix Ca overload during simulated ischemia and reperfusion: possible mechanism of cardioprotection. // Circ. Res. 2001. -V.89, N.10.-P.891-898.

63. Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. // Circulation. 1986. - V.74, N.5. -P.1124-1136.

64. Nandagopal K., Dawson T.M., Dawson V.L. Critical role for nitric oxide signaling in cardiac and neuronal ischemic preconditioning and tolerance. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. - V.297, N.2. - P.474-478.

65. Nelson M.T., Quayle J.M. Physiological roles and properties of potassium channels in arterial smooth muscle. // Am. J. Physiol. 1995. - V.268, N.4, Pt 1. -P.C799-C822.

66. Nishio S., Chen Z.F., Yunoki M„ Toyoda Т., Anzivino M., Lee K.S. Hypothermia-induced ischemic tolerance. // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1999. -V.890. — P.26-41.

67. O'Duffy A.E., Bordelon Y.M., McLaughlin B. Killer proteases and little;strokes -how the things that do not kill you make you stronger. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2007. - V.27, N.4. - P.655-668.

68. O'Rourke B. Myocardial KATP channels in preconditioning. // Circ. Res. 2000. - V.87. - P.845-855.

69. O'Rourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection. // Circ. Res. 2004. - V.94, N.4. - P.420-432.

70. Park E.S., Park C.I., Choi K.S., Choi I.H., Shin J.S. Over-expression of S100p protein in children with cerebral palsy or delayed development. // Brain Dev. -2004. V.26, N.3. -P.190-196.

71. Patel H.H., Moore J., Hsu A.K., Gross G.J. Cardioprotection at a distance: mesenteric artery occlusion protects the myocardium via an opioid sensitive mechanism. // J. Mol. Cell Cardiol. 2002. - V.34, N.10. - P. 1317-1323.

72. Prass K., Scharff A., Ruscher K., Lowl D., Muselmann C, Victorov I., Kapinya K, Dirnagl U., Meisel A. Hypoxia-induced stroke tolerance in the mouse is mediated by erythropoietin. // Stroke. -2003. -V.34, N.8. P. 1981-1986.

73. Prior M., Thatcher N., Morris P., Reese T, Bachelard FI. The phenomenon of "pre-ischaemic conditioning" in the brain only partly involves the NMDA receptor: a magnetic resonance study. // Neurochem Res. 2005. - V.30, N.10. -P.1219-1225.

74. Qin Q., Yang X.M., Cui L., Critz S.D., Cohen M.V., Browner N.C., Lincoln T.M., Downey J.M. Exogenous NO triggers preconditioning via a cGMP- and mitoKATp-dependent mechanism. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2004. -V.287, N.2. - P.H712-718.

75. Ran R., Xu H., Lu A., BernaudinM., Sharp F.R. Hypoxia preconditioning in the brain. // Dev. Neurosci. 2005. - V.27. - P.87-92.

76. Rehni A.K., Shri R., Singh M. Remote ischaemic preconditioning and prevention of cerebral injury. // Indian J. Exp. Biol. 2007. - V.45, N.3. - P.247-252.

77. Rehni A.K., Singh N., Jaggi A.S. Possible involvement of insulin, endogenous opioids and calcitonin gene-related peptide in remote ischaemic preconditioning of the brain. // Yakugaku Zasshi. 2007. - V.127, N.6. -P.1013-1020.

78. Reshef A., Sperling O., Zoref-Shani E. Opening of ATP-sensitive potassium channels by cromakalim confers tolerance against chemical ischemia in rat neuronal cultures. // Neurosci. Lett. 1998. - V.250, N.2. - P.l 1.1-114:.

79. Rosenblum W.I. ATP-sensitive potassium channels in the cerebral circulation. // Stroke. 2003. - V.34, N.6. - P. 1547-1552.

80. Schmid-Elsaesser R., Zausinger S., Hungerhuber E., Baethmann A., Reulen H.-J. A critical reevaluation of the intraluminal thread model of focal cerebral ischemia. // Stroke. 1998. - V.29. -P.2162-2170.

81. Seredenin S.B., Akopian V.P., Balasanian M.G., Topchian A.V. Effect of afobazole on brain-ischemia-induced anxiety in rats. // Eksp. Klin. Farmakol.2006.-V.69, N.2. -P.3-5.

82. Sharp F.R., Ran R., Lu A., Tang Y., Strauss K.I., Glass Т., Ardizzone Т., Bernaudin M. Hypoxic preconditioning protects against ischemic brain injury. // NeuroRx. 2004. - V. 1, N. 1. - P.26-35.

83. Shimizu K., Lacza Z., Rajapakse N., Horiguchi Т., Snipes J., Busija D.W. MitoKatp opener, diazoxide, reduces neuronal damage after middle cerebral occlusion in the rat. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2002. - V.283. -P.H1005-H1011.

84. Sigalov E., Fridkin M., Brenneman D.E., Gozes I. YIP-related protection against lodoacetate toxicity in pheochromocytoma (PC 12) cells: a model for ischemic/hypoxic injury. // J. Mol. Neurosci. 2000. - V.15, N.3. - P.147-154.

85. Steiger H.J., Hanggi D. Ischaemic preconditioning of the brain, mechanisms and applications. // Acta Neurochir. 2007. - V. 149, N. 1. - P. 1-10.

86. Sun H.S., Feng Z.P., Miki Т., Seino S., French R.J. Enhanced neuronal damage after ischemic insults in mice lacking Kir6.2-containing ATP-sensitive K+ channels. // J. Neurophysiol. 2006. - V.95, N.4. - P.2590-2601.

87. Sun Y., Jin K., Xie L., Childs J., Мао X.O., Logvinova A., Greenberg D.A. YEGF-induced neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis after focal cerebral ischemia. // J. Clin. Invest. 2003. - V.l 11, N.12. - P. 1843-1851.

88. Takashi E., Wang Y., Ashraf M. Activation of mitochondrial K(ATP) channel elicits late preconditioning against myocardial infarction via protein kinase С signaling pathway. // Circ. Res. 1999. - V.85, N.12. -P.l 146-1153.

89. Tomasevic G., Shamloo M., Israeli D., Wieloch T. Activation of p53 and its target genes p21(WAFl/Cipl) and PAG608/Wig-1 in ischemic preconditioning. // Brain Res. Mol. Brain Res. 1999. - V.70, N.2. - P.304-313.

90. Trapp S., Ballanyi K. KATp channel mediation of anoxia-induced outward current in rat dorsal vagal neurons in vitro. // J. Physiol. 1995. - Y.487. - P.37-50.

91. Vanden Hoek T.L., Becker L.B., Shao Z., Li C., Schumacker P.T. Reactive oxygen species released from mitochondria during brief hypoxia, induce preconditioning in cardiomyocytes. // J. Biol. Chem. 1998. - V.273, N.29: -P.18092-18098.

92. Weinbrenner C., Schulze F., Sarvary L., Strasser R.H. Remote preconditioning by infrarenal aortic occlusion is operative via delta 1-opioidreceptors and free radicals in vivo in the rat heart. // Cardiovasc. Res. 2004. -Y.61, N.3. -P.591-599.

93. Wilson B.C., Connell В., Saleh T.M. Relaxin-induced reduction of infarct size in male rats receiving MCAO is dependent on nitric oxide synthesis and not estrogenic mechanisms. // Neurosci. Lett. 2006. - V.393, N.2/3. - P.160-164.

94. Wolfrum S., Schneider K., Heidbreder M., Nienstedt J., Dominiak P., Dendorfer A. Remote preconditioning protects the heart by activating myocardial PKCepsilon-isoform. // Cardiovasc. Res. 2002. - V.55, N.3. - P.583-589.

95. Yagita Y., Kitagawa K., Ohtsuki Т., Tanaka S., Hori M., Matsumoto M. Induction of the HSP110/105 family in the rat hippocampus in cerebral ischemia and ischemic tolerance. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001. - V.21, N.7. -P.811-819.

96. Yamada M., Terzic A., Kurachi Y. Regulation of potassium channels by G-protein subunits and arachidonic acid metabolites. // Methods Enzymol. 1994. - V.238. - P.394-422.

97. Yasuda Y., Tateishi N., Shimoda Т., Satoh S., Ogitani E.s> Fujita S. Relationship between S100p and GFAP expression in astrocytes during infarction and glial scar formation after mild transient ischemia. // Brain Res. -2004. V. 1021, N.l. -P.20-31.

98. Yokoshiki H., Sunagawa M., Seki Т., Sperelakis N. ATP-sensitive K+-channels in pancreatic, cardiac, and vascular smooth muscle cells. // Am. J. Physiol. 1998. - V.274, N.l. -P.C25-C37.

99. Zawar C., Plant T.D., Schirra C., Konnerth A., Neumcke B. Cell-type specific expression of ATP-sensitive potassium channels in the rat hippocampus. // J. Physiol. 1999. - V.514. - P.327-341.

100. Zhang J., Qian H., Zhao P., Hong S.S., Xia Y. Rapid hypoxia preconditioning protects cortical neurons from glutamate toxicity through delta-opioid receptor. // Stroke. 2006. - V.37, N.4. - P.1094-1099.

101. Zhang Y., Park T.S., Gidday J.M. Hypoxic preconditioning protects human brain endothelium from ischemic apoptosis by Akt-dependent survivin activation. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007. - V.292, N.6. -P.H2573-2581.

102. Zhao J, Sun S, Chen X. Protective effects of focal ischemic preconditioning and HSP70 expression on middle cerebral artery occlusion in rats. // J. Huazhong. Univ. Sci. Technolog. Med. Sci. 2006. - V.26, N.4. - P.436-439.

103. Zhao L, Nowak T.S. CBF changes associated with focal ischemic preconditioning in the spontaneously hypertensive rat. // J. Cereb. Blood Flow Metab. 2006. - V.26, N.9. - P. 1128-1140.