Значение индикации ДНК парвовируса В19 в обеспечении инфекционной безопасности плазмы для фракционирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Попцов, Александр Леонидович

• Попцов, Александр Леонидович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Попцов, Александр Леонидович

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................4

ГЛАВА 1 ОБЕСПЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ПЛАЗМЫ ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ В ОТНОШЕНИИ ПАРВОВИРУСА В19 НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (обзор литературы)........................................................10

1.1 Современное представление о возбудителе....................................................10

1.2. Эпидемиологическое значение возбудителя для службы крови...................16

1.3. Инфекционная безопасность плазмы для фракционирования.......................19

1.4. Методы диагностики B19V..............................................................................23

1.4.1. Методы выявления возбудителя...................................................................23

1.4.2. Методы выявления генома возбудителя......................................................23

1.4.3. Методы выявления антител и антигена возбудителя..................................24

1.4.4. Методы диагностики, используемые в службе крови.................................26

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ....................................................................29

2.1. Исследуемый материал....................................................................................29

2.2. Молекулярно-биологический метод................................................................29

2.3. Верификация методики выявления и количественного определения ДНК B19V в образцах плазмы для фракционирования.................................................30

2.4. Выявление антител к B19V..............................................................................33

2.5. Статистическая обработка результатов...........................................................33

ГЛАВА 3. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ИНФЕКЦИОННОЙ ЗНАЧИМОСТИ ДНК B19V.....34

3.1. Верификация методики выявления и количественного определения ДНК B19V методом ПЦР в плазме для фракционирования с помощью тест-системы cobas TaqScreen DPX Test.......................................................................................34

3.2. Выявление ДНК В19V у доноров плазмы для фракционирования...............39

3.3. Определение процента образцов плазмы для фракционирования с высокой концентрацией ДНК B19V......................................................................................43

3.3.1 .Связь высокой вирусной нагрузки в плазме для фракционирования с выработкой антител к B19V...................................................................................44

3.3.2.Связь выявления высокой вирусной нагрузки B19V в плазме для фракционирования с возрастом, полом доноров, регионом их проживания, а также фактором сезонности....................................................................................45

ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕСТИРОВАНИЯ ПЛАЗМЫ

ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ НА НАЛИЧИЕ ДНК B19V...................................50

4.1. Оценка риска контаминации производственных пулов.................................50

4.2. Клинико-экономическое обоснование внедрения в практику тестирования плазмы для фракционирования на наличие ДНК B19V........................................53

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................................................61

ВЫВОДЫ....................................................................................................................68

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................70

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................71

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................72

Приложение 1.............................................................................................................87

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение индикации ДНК парвовируса В19 в обеспечении инфекционной безопасности плазмы для фракционирования»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

В настоящее время при совершенствовании оказания специализированной медицинской помощи лечебно-профилактическими учреждениями Российской Федерации наблюдается повышенная потребность в препаратах крови, которая усугубляется низкими объемами отечественного производства, дороговизной импортных препаратов, а также недостатком качественного и безопасного сырья для их производства - плазмы для фракционирования [20, 22, 23].

В стране достигнуты значительные успехи в обеспечении безопасности плазмы для фракционирования в отношении основных возбудителей гемотрансмиссивных заболеваний (вирусов гепатитов В и С, вируса иммунодефицита человека 1 и 2 типа, возбудителя сифилиса): проводится эпидемический мониторинг, разработан и законодательно утвержден алгоритм лабораторного обследования доноров и донорской крови (плазмы) на маркеры данных инфекций [17]. Вместе с тем, в отношении ряда вирусов, передающихся гемотрансмиссивным путем и представляющих угрозу в плане контаминации сырья для производства препаратов крови, задача не решена. Так, на современном этапе развития службы крови представляет научный интерес определение эпидемиологической значимости парвовируса В19 (B19V) при донорстве плазмы для фракционирования на территории Российской Федерации.

Актуальность изучения обусловлена биологическими свойствами возбудителя. Основными клетками-мишенями B19V являются эритробласты. В зависимости от состояния организма человека B19V способен вызывать различные по тяжести заболевания, начиная от инфекционной эритемы у детей и заканчивая тяжелыми формами апластической анемии, фульминантным гепатитом у лиц с иммунодефицитами [1, 6, 25]. Отмечается повсеместная распространенность вируса, а также высокая восприимчивость всех возрастных групп к данному возбудителю. Так, установлено, что к 70-летнему возрасту до 60-

70 % населения имеют антитела к B19V [113] и, следовательно, перенесли

парвовирусную инфекцию. Для возбудителя характерен гемотрансмиссивный

путь передачи инфекции. При этом наиболее значимым фактором передачи

являются препараты крови, в особенности препараты плазменных факторов

свертывания крови VIII и IX. Показано, что 56 - 100 % партий препаратов

фактора VIII, произведенных в Европе и США в период с 1993 по 1998 гг., были

контаминированы ДНК B19V [61]. Это обусловлено высокой устойчивостью

возбудителя к процедурам вирусинактивации. Кроме того, при острой фазе

инфицирования, которая в 25 % случаев протекает бессимптомно, B19V может

1 ^

присутствовать в крови в очень высокой концентрации - до 10 МЕ (международных единиц)/мл [6, 113, 130]. Таким образом, в процессе производства препаратов крови будет достаточно одного контейнера с плазмой для фракционирования, содержащей ДНК B19V в такой высокой концентрации, чтобы контамипировать весь производственный пул, который может включать до нескольких тысяч контейнеров с плазмой. Поэтому практический интерес представляет определение процента выявления плазмы для фракционирования с высокой вирусной нагрузкой B19V - ведущего фактора контаминации сырья для производства препаратов крови [34, 39]. Основной группой риска при реализации гемотрансмиссивного пути передачи парвовирусной инфекции являются пациенты гематологических стационаров как основные получатели препаратов. Уровень распространенности B19V по данным ГНЦ, в этой группе составляет 3,2 %, при этом основная доля инфицирования приходится на больных с острыми лейкозами [31].

В настоящее время в Европе и США на законодательном уровне принято положение об обязательном тестировании плазмы для фракционирования на наличие ДНК B19V методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), как профилактическая мера, направленная на снижение риска контаминации препаратов крови данным возбудителем. При этом концентрация ДНК B19V в производственном пуле не должна превышать 104 МЕ/мл [59, 89, 103].

Предъявляются требования и к выбору тест-систем. Они должны в обязательном порядке определять все три генотипа возбудителя [35].

Степень разработанности темы

Многоцентровые исследования, проведенные в США, Германии и ряде других стран мира, показали, что частота выявления ДНК В19У в популяции доноров составляет 0,55 - 1,9 % [26, 31, 47, 67, 69, 72, 80, 111, 117]. При этом процент выявления образцов плазмы для фракционирования с высоким уровнем виремии В19У среди общего числа исследованных находится на уровне 0,0010,006 [73, 74, 110]. Вопрос выявления возбудителя в Российской Федерации практически не изучен [26, 31]. На сегодняшний день полностью отсутствуют данные по частоте выявления ДНК В19У среди доноров плазмы для фракционирования, неизвестен процент обнаружения ДНК В19У клинически значимого уровня в образцах плазмы для фракционирования. Вместе с тем, создание отечественных современных предприятий по производству препаратов крови [15] определяет злободневность установления данных показателей и вызывает практический интерес к разработке и обоснованию алгоритма рутинного исследования на наличие ДНК В19У больших объемов донорской плазмы, направляемой на фракционирование.

Цель исследования

Установить значимость тестирования плазмы для фракционирования на наличие и количественное определение ДНК В19У для повышения инфекционной безопасности сырья, используемого в производстве препаратов крови.

Задачи исследования

1. Определить частоту выявления ДНК В19У среди доноров плазмы для фракционирования.

2. Определить процент образцов с высокой концентрацией ДНК В19У (106 МЕ/мл и более) среди общего числа исследованных образцов плазмы для фракционирования.

3. Оцепить взаимосвязь выявления высокой вирусной нагрузки B19V у доноров плазмы для фракционирования с полом, возрастом, местом проживания, а также фактором сезонности.

4. Разработать алгоритм исследования плазмы для фракционирования на наличие ДНК B19V и определить его экономическую эффективность.

Новизна исследования

Впервые в Российской Федерации определена частота выявления ДНК B19V среди доноров плазмы для фракционирования и установлен процент образцов с высокой концентрацией ДНК B19V (106 МЕ/мл и более) среди общего числа исследованных образцов плазмы для фракционирования, как ведущего фактора возможной контаминации производственных пулов при выпуске препаратов крови. Проведена оценка выявляемое™ высокой вирусной нагрузки B19V у доноров плазмы для фракционирования с полом, возрастом, местом проживания, а также фактором сезонности. Впервые определен риск возможной контаминации производственных пулов плазмой для фракционирования с высокой концентрацией ДНК B19V.

Теоретическое и практическое значение исследования

Предложена математическая модель расчета риска возможной контаминации производственных пулов образцами плазмы для фракционирования с высокой вирусной нагрузкой B19V. Разработан алгоритм исследования плазмы для фракционирования на наличие и количественное определение ДНК B19V с помощью гест-системы cobas TaqScreen DPX Test в пулах из 96 образцов. Определены критерий выбраковки и тактика в отношении доноров плазмы для фракционирования. Показана лаборагорно-экономическая эффективность алгоритма в исследовании больших объемов плазмы для фракционирования.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в проведении исследований по изучению эпидемиологической значимости B19V при заготовке плазмы для

фракционирования. Автором лично проведена статистическая обработка и анализ полученных данных. При непосредственном участии автора разработан и внедрен в практику алгоритм исследования плазмы для фракционирования на наличие ДНК B19V с помощью тест-системы cobas TaqScreen DPX Test в пулах из 96 образцов.

Методологии и методы исследовании

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (лабораторные методы исследования), методы вариационной статистики.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявляемость высокой концентрации ДНК B19V (106 МЕ/мл и более) в плазме для фракционирования, заготовленной от российских доноров, составляет 0,003 %, что представляет угрозу контаминации от 0,8 до 25 % производственных пулов.

2. Тестирование плазмы для фракционирования на наличие ДНК B19V в пулах из 96 образцов тест-системой cobas TaqScreen DPX Test с целыо отбора проб с высокой концентрацией ДНК возбудителя исключает риск критической контаминации производственных пулов (концентрация ДНК B19V более 104 МЕ/мл).

Внедрение в практику

Разработанный алгоритм тестирования плазмы для фракционирования внедрен в практику работы лаборатории контроля качества (J1KK) ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России, а также включен в пусковой регламент на производство субстанции «Плазма для фракционирования» ПУР 13691313-01-12 (согласован в установленном порядке ФГУ «ГИКиМП» 18.02.2013; утвержден и введен в действие генеральным директором ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России 19.02.2013).

Апробация работы

Материалы работы были доложены:

— на VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2014», Москва, 2014;

- на III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инфекции и инфекционная безопасность в гематологии и службе крови», С-Петербург, 2014.

Публикации

По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, из них 5 в журналах, включенных в перечень ВАК РФ.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 87 страницах машинописного текста на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка цитируемой литературы, содержащего 131 литературный источник, из них 31 отечественный и 100 иностранных. Работа содержит 7 рисунков и 18 таблиц.

Работа выполнена на базе JIKK ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России (генеральный директор - C.B. Тхай) при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований в рамках научного проекта № 14-04-31292 «Исследование факторов биобезопасности препаратов крови».

ГЛАВА 1 ОБЕСПЕЧЕНИЕ ИНФЕКЦИОННОЙ БЕЗОПАСНОСТИ ПЛАЗМЫ ДЛЯ ФРАКЦИОНИРОВАНИЯ В ОТНОШЕНИИ ПАРВОВИРУСА В19 НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ (обзор литературы)

1.1 Современное представление о возбудителе

В19У был открыт австралийским вирусологом Ивонн Кассарт в Лондоне в 1975 году при изучении сывороток «здоровых» доноров, которые при проведении исследований на поверхностный антиген вируса гепатита (HBsAg) проявляли необычную гемаглютинационную активность [51]. Вирус относится к семейству Раг\юу1г1с1ае, подсемейству Раг\!о\пг\пае, роду Егу(Иго\пгш [121]. В19У является безоболочечным вирусом икосаэдрической симметрии. Размер вирусной частицы составляет 18 - 26 нм в диаметре (рисунок 1) [62, 113, 130].

20(>№ * 2»»,С*Ю

Рисунок 1 - Вирусные частицы В19У в образце сыворотки крови [113].

Вирион состоит из 60 копий капсидного белка и включает одноцепочечную молекулу ДНК положительной или отрицательной полярности [130]. Отсутствие липидной оболочки делает вирус устойчивым во внешней среде. Он хорошо

о

выдерживает замораживание, нагревание до 60 С в течение одного часа [12]. Геном В19У имеет длину 5596 п.н. и состоит из кодирующей последовательности (4830 п.н.), ограниченной справа и слева терминальными последовательностями по 383 п.н. каждая [100]. Долгое время считалось, что геном В19У консервативен в плане возможной изменчивости. Но проведенный филогенетический анализ

изолятов B19V позволил установить уникальную область генома вируса - NS1-VPlu, состоящую из 858 п.н., и дал основание к выделению трех генотипов вируса [131]. У генотипа 3 возбудителя выделяют два подтипа. В настоящее время генотип 1 представлен штаммом pvbaua [115], генотип 2 - штаммами LaLi [64] и А6 [98], генотип За - штаммом V9 [97] и генотип ЗЬ - штаммом D91.1 [112].

Капсид B19V представлен двумя структурными белками, VP1 и VP2, которые кодируются 3'- концевой половиной генома [12, 62, 113, 130]. Основным структурным белком является VP2, на долю которого приходится до 95 - 96 % от всего белка капсида [100]. Данный белок имеет молекулярную массу 58 кДа и кодируется последовательностью с 3125 по 4786 п.н. генома B19V [113, 130]. На другой структурный белок, VP1, приходятся остальные 4 - 5 % капсида. Он отличается от VP2 большей молекулярной массой (84 кДа) и удлиненной на 227 аминокислот рамкой считывания, которая располагается с 2444 по 4786 п.н. В настоящее время выделено несколько неструктурных белков. Основной неструктурный белок, NS1, имеет молекулярную массу 77 кДа и кодируется последовательностью от 435 до 2448 п.н. генома B19V [130, 131]. Предполагается, что NS1 способен связывать ДНК с однонитевыми разрывами, обладает АТФ-подобной, транскрипционной и хеликазной активностью, а также выраженной цитотоксичностыо [ИЗ]. Белок NS1 содержит нуклеоизидтрифосфаг связывающий домен, который необходим для различных биологических функций вируса. Мутации в этом домене вызывают потерю цитогоксической активности вируса. Кроме белка NS1, выделены и другие неструктурные белки: два белка с молекулярной массой 11 кДа и один - 7,5 кДа [113, 131]. О биологической функции данных протеинов в настоящее время пока ничего неизвестно. Однако установлено, что ген белка с молекулярной массой 11 кДа необходим для репликации B19V в культуре клеток [131].

B19V в процессе своего жизненного цикла проходит ряд последовательных этапов: связывание вируса с рецептором клетки хозяина, проникновение вируса в клетку хозяина посредством эндоцитоза, транслокацию ДНК вируса в ядро клетки хозяина, репликацию ДНК, транскрипцию ДНК, трансляцию белков, сборку

капсида и упаковку генома вируса, высвобождение зрелых вирионов, сопровождаемое лизисом клеток хозяина (рисунок 2).

00

1

е

2

3

4

-5 -6 -7 -8

Рисунок 2 - Схема жизненного цикла В19У [62]:

1. Связывание вируса с рецептором клетки

2. Проникновение в клетку (эндоцитоз)

3. Декапсидация вируса и транслокация ДНК вируса в ядро клетки

4. Репликация ДНК вируса

5. Транскрипция ДНК вируса

6. Трансляция вирусных белков

7. Сборка и накопление вирионов

8. Высвобождение зрелых вирионов из клетки хозяина, сопровождаемое ее лизисом.

Уже при открытии вируса была выявлена его агглютинационная способность в отношении эритроцитов человека [51]. Позднее был обнаружен в крови специфический гемагглютинин - антиген группы Р (глобозид) [41], отвечающий за связь с В19У. Избыток Р-антигена либо наличие анти-Р-моноклональных антител в культуре клеток может защитить клетки-предшественники эритропоэза от заражения В19У [41]. Кроме того, лица, у которых генетически отсутствует Р-антиген (1 из 200 тыс. человек), устойчивы к заражению В19У [44]. Р-антиген экспрессируется в клетках-предшественниках эритропоэза, что соответствует наблюдаемому тропизму вируса [113].

Цитопатический эффект, вызываемый В19У при инфицировании клеток-предшественников эритропоэза, как в естественных условиях, так и в условиях

эксперимента, проявляется в образовании гигантских пронормобластов (рисунок 3) [130].

Рисунок 3 - Гигантские пронормобласты [62].

B19V распространен по всему миру. В большинстве выделенных проб обнаруживается вирус генотипа 1 [37]. Генотип 2 выявляется спорадически в Европе, США и Южной Америке [81, 109, 119]. Изучение биоптатов кожи показало, что генотип 2 был широко распространен в Финляндии до 40 годов XX века. Около 40 % позитивных проб на ДНК B19V содержат вирус генотипа 2. Тем не менее, этот генотип в биоптатах от молодых пациентов (1975 года рождения и младше) обнаруживается крайне редко [99]. Генотип 3 в основном выявляется в Северной и Западной Африке [47], а также во Франции [130]. На территории Российской Федерации обнаруживается B19V генотипа 1 [27].

По данным проведенных исследований показано, что выявляемость антител с возрастом нарастает: IgG обнаруживаются у 2 - 20 % детей в возрасте от 1 до 5 лет, у 15 - 60 % детей и подростков в возрасте от 6 до 19 лет, у 30 - 60 % взрослого населения и у более, чем 85 % людей пожилого возраста [1, 6, 12, 53, 106, 113, 130]. Для возбудителя характерна сезонность инфицирования. В регионе с умеренным климатом (Европа) заражение B19V в основном приходится на конец зимы - весну. Эпидемические вспышки возникают с определенной цикличностью, каждые 3-4 года [12, 113, 130].

В19У может передаваться воздушно-капельным, трансфузионным и трансплацентарным путем [1, 6, 12, 130]. Описаны случаи внутрибольничной передачи инфекции [77, 88]. Кроме того, возможно заражение сотрудников лабораторий, работающих с нативным вирусом [116].

Сведения о развитии инфекционного процесса и иммунном ответе организма были получены при изучении случаев, как экспериментального заражения добровольцев, так и естественного инфицирования В19У (рисунок 4).

Л

Клинические симптомы

Лихорадка, озноб, головная боль, миалгия

1ШШ

сыпь и артралгия

.........—..............тЛ^ШЛь^.

Гематологические изменения

Рети^лоциты

-УА-

Г емоглобин

норма

ДНК B19V

пцр

Виремия B19V и выработка антител

28 " 2 4

Месяцы

Виремия

Рисунок 4 - Течение инфекции, вызванной В19У [62].

В течение первых 7 дней после инфицирования идет активная репликация вируса в клетках-мишенях с последующим выходом вирионов в кровь. При этом ДНК В19У обнаруживается в высокой концентрации (до 1013 ME/мл). С развитием гуморального ответа содержание вируса в крови быстро падает до концентрации менее 106 геном-эквивалента/мл. Возбудитель может обнаруживаться и в последующие месяцы (в среднем до 12 месяцев). При обследовании доноров в Японии низкая концентрация ДНК B19V наблюдалась до 3 лет после заражения [86]. Через неделю после интраназального введения B19V

здоровым взрослым добровольцам возбудитель начинает обнаруживаться в крови и отделяемом слизистой носоглотки. Клинически начинает появляться следующая симптоматика: ощущение дискомфорта, миалгия, кожный зуд, повышение температуры тела. Лабораторно через 10-12 дней после инфицирования в крови появляются специфические иммуноглобулины класса М (^М), на этот же период приходится пик вирусной нагрузки. ^М обычно сохраняется в крови до трех месяцев, но иногда может обнаруживаться в образцах сыворотки крови в течение длительного времени [50]. В отдельных случаях, в исследуемых образцах обнаруживаются специфические иммуноглобулины класса А (^А). Вероятно, они участвуют в естественной защите против воздушно-капельной инфекции [54]. Специфические иммуноглобулины класса в (^С) начинают появляться примерно через две недели после инфицирования и, предположительно, сохраняются па протяжении жизни, защищая от повторных заражений иммуиокомпетентных лиц [49]. При виремии количество ретикулоцитов падает до неопределяемого уровня и восстанавливается спустя 7-10 дней. Это приводит к временному снижению уровня эритроцитов и гемоглобина в крови. Клинически незначительная лимфопения (пониженное содержание лимфоцитов в крови), нейтропепия (уменьшенное содержание нейтрофильных гранулоцитов в крови) и тромбоцитопения (пониженное содержание тромбоцитов в крови) возникают 610 дней спустя после инфицирования. Все гематологические показатели могут демонстрировать кратковременные отклонения, предшествующие стабилизации на преинкубационном уровне. Наблюдаемая иногда нейтропепия, по-видимому, не имеет клинического значения [130].

У здоровых, инфицированных В19У людей, преобладает гуморальный иммунный ответ [62]. Ранний иммунный ответ, представленный антителами ^М, направлен против УР2 вируса, тогда как для зрелого иммунного ответа характерно повышенное сродство антител к УР1 в качестве основной цели, несмотря на его меньшую представленность на поверхности вириона [54]. Клеточный иммунитет против В19У обусловлен классическим ТЫ ответом на

вирус, опосредованным СЭ4+ клетками, узнающими вирусные эпитопы в комплексе с антигенами гистосовместимости класса II [60].

В зависимости от состояния иммунной системы человека В19У вызывает различные по тяжести заболевания. Бессимптомная форма наблюдается в 25% случаев инфицирования взрослых и до 50 % случаев - детей [114, 120]. При заражении здоровых людей самыми частыми нозологическими формами парвовирусной инфекции являются инфекционная эритема у детей [6, 12, 62, 130] и артропатии у взрослых [62, 130]. Заражение В19У беременных может привести, особенно в первом и втором триместрах, к водянке плода, спонтанным абортам или внутриутробной гибели плода [2, 13]. При имеющейся сопутствующей патологии вирус, в значительной мере, утяжеляет состояние больных. В19У может стать причиной хронической анемии у пациентов с ослабленным иммунитетом, не способных вырабатывать нейтрализующие антитела [130]. У больных гемолитической анемией, инфицированных возбудителем, приводит к развитию транзиторного апластического криза [6, 56]. Также имеются данные, указывающие на то, что В19У может приводить к фульминантному гепатиту у лиц с иммунодефицитами [1, 32]. Редкими формами парвовирусной инфекции являются васкулит, гломерулонефрит и миокардит [62].

1.2. Эпидемиологическое значение возбудителя для службы крови

Распространенность В19У в популяции доноров соответствует уровню распространенности возбудителя в популяции населения в целом. Распространенность вируса по странам Европы несколько различается. В скандинавских странах (преимущественно в Финляндии) распространенность В19У выше, чем в других европейских странах [92]. Уровень обнаружения вируса генотипов 2 и 3 в популяции доноров в настоящее время представляется весьма низким. При исследовании образцов, взятых с 2005 по 2007 год, генотип 2 был обнаружен только в одной из 232 исследованных единиц плазмы с высокой концентрацией ДНК В19У [76]. Распространенность генотипа 3 в настоящее время в европейской популяции также невелика.

Учитывая, что частота выявления антител к В19У в популяции 18 -30-летних доноров составляет около 60 %, то всегда имеется риск возможного забора крови или ее компонентов у первично инфицированных лиц. На основании документированной доли инфицирования женщин В19У, можно оценить, что до 0,5 - 1 % доноров в год будут вновь инфицированы данным возбудителем [43, 123].

В настоящее время для учреждений службы крови и производителей плазмы для фракционирования в эпидемиологическом плане более важным является наблюдение за показателем выявления ДНК В19У в популяциях доноров. Объясняется это особенностями инфицирования вирусом (см. более подробно п. 1.1 настоящей главы). Частота выявления ДНК В19У среди доноров крови разных стран варьирует в пределах от 0,55 до 1,90 % (таблица 1).

Таблица 1 - Частота выявления ДНК В19У среди доноров крови в разных странах

№ Страна Число обследованных доноров Из них, имеющих ДНКВ19У Ссылка Год публикации

Лбе. %

1 Великобритания 1000 9 0,90 [47] 2004

2 Гана 1000 13 1,30 [47] 2004

3 ЮАР 360 2 0,55 [47] 2004

4 США 5020 44 0,90 [72] 2007

5 Россия 1000 10 1,00 [26] 2010

6 Китай 3957 23 0,55 [69] 2011

7 Россия 1521 27 1,90 [31] 2012

Прямое сравнение результатов данных эпидемиологических исследований затруднительно, потому что чувствительность методов исследования различается. Кроме того, на конечный результат могут повлиять сезонные и локальные вспышки парвовирусной инфекции.

Принимая во внимание частоту выявления ДНК B19V среди доноров [26, 31, 47, 67, 69, 72, 80, 111, 117], а также уровень еще неинфицированных лиц в популяции населения, заражение через компоненты или препараты крови встречается относительно часто [37, 65]. Однако сообщения о данных случаях публикуются крайне редко. Вероятно, что заражение B19V через продукты крови почти никогда не обнаруживается, так как сопровождается неспецифическими клиническими симптомами по типу гриппоподобной инфекции. Анемия, или тромбоцитопепия, или лейкопения, так или иначе, исчезают после переливания продуктов крови. Косвенным подтверждением инфицирования B19V является то, что встречаемость антител к возбудителю выше среди пациентов, получавших факторы свертывания крови, чем в контрольной группе [101]. Аналогичные данные были получены и при сравнении групп, получавших и не получавших препараты крови: IgG к B19V выявлялись в 1,7 раза чаще в группе получавших препараты крови [118].

Кроме того, следует учитывать уровень вирусной нагрузки в единице трансфузии (компоненте или препарате крови). В ретроспективном исследовании, проведенном в США [71], были определены 24 случая из 12529 протестированных донаций, когда компоненты крови, позитивные по ДНК B19V, переливались восприимчивым реципиентам. Все донации были с низкой вирусной нагрузкой (ДНК B19V < 10° ME/мл) и содержали вирус - специфичный IgG. Во всех случаях не было заражения (сероконверсии) реципиента. Аналогичные данные были получены в исследовании, проведенном в Германии [101]. Описана передача B19V посредством объединенной (пулированной) плазмы, обработанной сольвент/детергентом (SD - плазма) [42]. Хотя пулированная плазма содержит сравнительно постоянный уровень специфичных антител к B19V (около 40 ME/мл) [110], тем не менее, он не является достаточным, чтобы нейтрализовать полностью высокую вирусную нагрузку парвовируса. Показано, что высокая концентрация ДНК B19V (106 ME/мл и более), независимо от имеющегося уровня нейтрализующих антител (IgG-антитела к B19V) в плазме, делает процесс нейтрализации возбудителя, как

правило, не эффективным, а образующиеся иммунные комплексы нестабильными, что приводит к инфекционности таких доз плазмы [39]. В исследовании, проведенном в США, было показано, что передача парвовирусной инфекции посредством SD - плазмы возможна при концентрации ДНК B19V

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попцов, Александр Леонидович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антипова, A.IO. Распространение парвовирусной инфекции в СевероЗападном Федеральном округе России [Текст] / A.IO. Антипова, И.Н. Лаврентьева, М.А. Бичурина [и др.] // Журнал инфектологии. - 2011. - Т.З. - № 4. - С. 44-48.

2. Башмакова, М.А. Парвовирусная инфекция В19 при беременности. Свойства вируса, клиническая картина заболевания, патогенез, диагностика [Текст] / М.А. Башмакова, A.M. Савичева // Пренатальпая диагностика. - 2005. - №2. - С. 94-96.

3. Вектор-Бест. Инструкция по применению. Набор реагентов для выявления ДНК Parvovirus В19 методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени [Текст] / Вектор-Бест// Новосибирск: Вектор-Бест, 2013. - 16 с.

4. ГОСТ Р 52249-2009 Правила производства и контроля качества лекарственных средств [Текст]. - М: Стандартииформ, 2009. - 246 с.

5. ДНК-Технология. Инструкция по применению набора реагентов для определения ДНК Parvovirus В19 методом полимеразной цепной реакции [Текст] / ДНК-Технология //Москва: ДНК-Технология, 2013. - 10 с.

6. Дудина, K.P. Парвовирусная В19-инфекция и ее клинические проявления [Текст] / K.P. Дудина, О.О. Знойко, Н.Д. Ющук // Терапевтический архив. - 2007. -№ 11.-С. 75-78.

7. Жибурт, Е.Б. Инактивация вирусов в дозе плазмы для переливания [Текст] / Е.Б. Жибурт // Трансфузиология. - 2007. - №3-4. - С.40-46.

8. Зубкова Н.В. Биотехнологические аспекты эффективной и безопасной переработки донорской плазмы: проблемы и перспективы [Текст] / Н.В. Зубкова // Биопрепараты. - 2014. - №1. - С. 4-10.

9. Зубкова, Н.В. Сольвенг-детергентный метод инактивации вирусов в технологии производства иммуноглобулинов (обзор литературы) [Текст] / Н.В. Зубкова // Гематологияи траЕюфузиология. - 2010. - №2. - С.39-44.

10. Кишкун, A.A. Лабораторные информационные системы и экономические аспекты деятельности лаборатории [Текст] / A.A. Кишкун, А.Л. Гузовский // М: Лабора, 2007. -256с.

11. Ланг, Т.А. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов [Текст] / Т.А. Ланг, М. Сесик; пер. с англ. под ред. В.П. Леонова. - М.: Практическая медицина, 2011. -480 с.

12. Лушнова, И.В. Парвовирусная В19 инфекция [Текст] / И.В. Лушнова // Педиатр.-2010.-№2.-С. 115-118.

13. Некрасова, Е.С. Анемия, вызванная инфекционным поражением плода: обзор литературы и описание клинических наблюдений [Текст] / Е.С. Некрасова, Е.С. Синьковская // Пренатальная диагностика. -2010. -№2. - С. 130-138.

14. О состоянии и мерах по совершенствованию лабораторного обеспечения диагностики и лечения пациентов в учреждениях Российской Федерации [Электронный ресурс]: приказ Минздрава РФ № 380 от 25.12.1997 // Здравоохранение. - 1998. - № 6-9. - Сведения доступны также в информ,-правовой системе «Консультант плюс».

15. О строительстве в г. Кирове завода по производству препаратов крови [Электронный ресурс] : распоряжение Правительства РФ № 516-Р от 23.04.2003 // Собр. Законодательства Рос. Федерации. - 2004. - 03 мая (№ 18). - С. 1778. -Сведения также доступны в информ.-правовой системе «Консультант плюс».

16. Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей [Электронный ресурс]: приказ Минздрава России № 768 от 21.11.2014 // Сведения доступны в информ-правовой системе «Консультант плюс».

17. Об утверждении порядка медицинского обследования донора крови и ее компонентов [Электронный ресурс]: приказ Минздрава России № 364 от 14.09.2001 (в ред. приказов Минздравсоцразвития РФ № 175н от 16.04.2008 и № 261 и от 06.06.2008) // Сведения доступны в информ-правовой системе «Консультант плюс».

18. Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств [Электронный ресурс]: приказ Минпромторга России № 916 от 14.06.2013 // Российская газета (специальный выпуск). -2013.-8 июня (№ 252/1) - Сведения также доступны в ипформ-правовой системе «Консультант плюс».

19. Оприщенко, С.А. Лечебные препараты крови в современной медицине [Текст] / С.А. Оприщенко, В.В. Захаров, В.М. Русанов - М: Медпрактика, 2011. -252 с.

20. Оприщенко, С.А. Международные регулирующие документы и стандарты службы крови и проивзодства препаратов плазмы [Текст] / С.А. Оприщенко, В.В. Захаров, В.М. Русанов. - М: Медпрактика-М, 2008. - 416 с.

21. Прогноз социально-экономического развития Российской Федерации на 2015 год и на плановый период 2016 - 2017 годов (разработан Минэкономразвития Российской Федерации) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://economy.gov.ru/minec/activity/sections/macro/prognoz/201409261.

22. Русанов, В.М. Эффективность использования донорской плазмы в службе крови России [Текст] / В.М. Русанов // Вестник службы крови России. - 2009. - № 2.-С. 3-6.

23. Тхай, С.В. Пути решения проблемы обеспечения российского производства препаратов крови плазмой для фракционирования [Текст] / С.В. Тхай, В.В. Захаров, В.М. Русанов // Вестник службы крови России. - 2012. - № 1. - С. 44-48.

24. ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора. Инструкция по применению набора реагентов для выявления и количественного определения ДНК Parvovirus В19 в клиническом материале методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридизационно-флуоресцентной детекцией «АмплиСенс Parvovirus B19-FL» [Текст] / ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора // Москва: ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора, 2013. - 27 с.

25. Февралева, И.С. Мультиплексная диагностика вирусов гепатитов В, С и парвовируса В19 у больных, получающих множественные гемотрансфузии

[Текст] / И.С. Февралева, О.А. Глинщикова, Т.В. Макарик [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2008. - № 4. - С. 54-56.

26. Филатова, Е.В. Выявление маркеров парвовируса В19 в образцах крови доноров [Текст] / Е.В. Филатова, II.В. Зубкова, II.А. Новикова [и др.] // Журн. Микробиол. - 2010. - №5. - С. 67-70.

27. Филатова, Е.В. Биохимические и молекулярно-гепетические исследования парвовируса В19 при оценке безопасности препаратов альбумина и иммуноглобулина: автореф. дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Филатова Екатерина Викторовна. - М., 2013. - 25 с.

28. Филатова, Е.В. Оценка безопасности производства препаратов альбумина в отношении парвовируса В19 [Текст] / Е.В. Филатова, Н.В. Зубкова, Т.В. Короткова, С.А. Гальговская // Вестник Нижегородского университета им. II.И. Лобачевского. -2012. -№1. - С. 96-99.

29. ФС 42-0091-02. Плазма для фракционирования [Текст]: [утв. Минздравом России. Ввод, впервые 27 сен. 2002г.]. - М: Стандартинформ. - 2002. - 9 с.

30. Шипулина, O.IO. Разработка тест-системы на основе ПЦР в реальном времени для выявления ДНК парвовируса В19 и ее апробация на контрольной панели QCMD и клиническом материале [Текст] / О.Ю. Шипулина, Э.А.Кузнецова, Г.А. Шипулин // Молекулярная диагностика инфекционных болезней: Материалы Международной иауч.-практ. конф. Минск, 17-18 мая 2007. - Минск,2007. - С. 30-31.

31. Элижбаева, М.А. Выявление парвовируса В19 в крови российских допоров [Текст] / М.А. Элижбаева, И.С. Февралева, О.А. Глинщикова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2011. - № 2. - С. 10-13.

32. Abe, К. Characterization of erythrovirus В19 genomes isolated in liver tissues from patients with fulminant hepatitis and biliary atresia who underwent liver transplantation [Текст] / К. Abe, Т. Kiuchi, К. Tanaka [et al.] // Int. J. Med. Sci. -2007,- №2.-P. 105-109.

33. Anderson, M.J. Diagnosis of human parvovirus infection by dot-blot hybridization using cloned viral DNA [Текст] / M.J. Anderson, S.E. Jones, A.C. Minson // J. Med. Virol.- 1985.-№2.-P. 163-172.

34. Anonymous, Parvovirus B19 [Текст] / Anonymous // Bundesgesundhitsblatt -Gesundheitsforschung - Gesundheitsschutz. - 2010. - №9. - P. 944-956.

35. Baylis, S.A. Evaluation of different assays for the detection of parvovirus В19 DNA in human plasma [Текст] / S.A. Baylis, N. Shah, P.D. Minor // J.Virol. Methods. -2004. Vol.121 - P. 7-16.

36. Baylis, S.A. Standartization of nucleic acid amplification technique (NAT)-based assays for different genotypes of parvoviruses B19: a meeting summary [Текст] / S.A. Baylis // Vox Sang. - 2008. - Vol.94. - P. 74-80.

37. Blumel, J. Parvovirus B19 - revised [Текст] / J. Blumel, R. Burger, C. Drosten [et al.] // Transfus. Med. Hemother. - 2010. - Vol.37. - P. 339-350.

38. Blumel, J. Characterization of parvovirus B19 genotype 2 in KU812Ep6 cells [Текст] / J. Blumel, A.M. Eis-Mubinger, A. Stuhler [et al.] // J. Virol. - 2005. - Vol.79. -P. 14197-14206.

39. Bonvicini, F. Molecular testing for detection of in vitro infectivity of plasma pools contamined with B19 virus [Текст] / F. Bonvicini, G. Gallinella, M. Gricca [ct al.] // J. Med. Virol. - 2004. Vol. 74. - P. 272-276.

40. Bredl, S. False-negative serology in patient with acute parvovirus В19 infection [Текст] / S. Bredl, A. Plentz, J.J. Wenzel [et al.] // J. Clin. Virol. - 2011. - Vol. 51. - P. 115-120.

41. Brown, K.E. Erythrocyte P antigen: cellular receptor for B19 parvovirus [Текст] / K.E. Brown, S.M. Anderson, N.S. Young// Science. - 1993. -№5130. - P. 114-117.

42. Brown, K.E. Parvovirus В19: implications for transfusion medicine. Summary of a workshop [Текст] / K.E. Braun, N.S. Young, B.M. Alving [et al.] // Transfusion. -2001.-№1.-P. 130-135.

43. Brown, K.E. Parvoviruses and blood transfusion [Текст] / K.E. Brown, P. Simmonds // Transfusion. - 2007. - Vol.47. - P. 1745-1750.

44. Brown, K.E. Resistance to parvovirus B19 infection-due to lack of virus receptor (erythrocyte P antigen) [Текст] / K.E. Brown, J.R. Hibbs, G. Gallinella [et al.] // New Engl. J. Med. - 1994. - № 17. - P. 1192—1196.

45. Burnouf, T. Modern plasma fractionation [Текст] / Т. Burnouf// Transfus. Med. Rev. - 2007. - Vol. 21.-P. 101-117.

46. Burnouf, T. Plasma proteins: unique biopharmaceuticals-unique economics [Текст] / Т. Burnouf// Pharmaceutic Policy Law. - 2005-2006. - Vol.7. - P. 209-218.

47. Candotti, D. Identification and characterization of persistent human erythrovirus infection in blood donor samples [Текст] / D. Candotti, N. Etiz, A. Parsyan [et al.] // J. Virol. - 2004. - № 22. - P. 12169-12178.

48. Compston, L.I. Multiplex real-time PCR for the detection and quantification of latent and persistent viral genomes in cellular or plasma blood fractions [Текст] / L.I. Compston, F. Sarkobie, C. Li [et al.] // J. Virol. Methods. - 2008. - №1. - P. 47-54.

49. Corcoran, A. Advances in the biology, diagnosis and host-pathogen interactions of parvovirus B19 [Текст] / A. Corcoran, S. Doyle // J. Med. Microbiol. - 2004. - Vol.53. - P. 459-475.

50. Corcoran, A. Improved detection of acute parvovirus B19 infection by immunoglobulin M EIA in combination with a novel antigen EIA [Текст] / A. Corcoran, S. Kerr, G. Elliot [et al.] // Vox Sang. - 2007. - Vol.93. - P. 216-222.

51. Cossart, Y.E. Parvovirus-like particles in human sera [Текст] / Y.E. Cossart, A.M. Field, B. Cant [et al.] // Lancet. - 1975. - № 7898. - P. 72-73.

52. Doyle, S. The immune response to parvovirus B19 exposure in previously seronegative and seropositive individuals [Текст] / S. Doyle, A. Corcoran // J. Infect. - 2006. -Vol.194.-P. 154-158.

53. Enders, M. Current epidemiological aspects of human parvovirus B19 infection during pregnancy and childhood in te western part of Germany [Текст] / M. Enders, A. Weidner, G. Enders // Epidemiol. Infect. - 2007. - Vol. 135. - P. 563-569.

54. Erdman, D.D. Human parvovirus B19 specific IgG, IgA, and IgM antibodies and DNA in serum specimens from persons with erythema infectiosum [Текст] / D.D. Erdman, M.J. Usher, C. Tsou [et al.] // J. Med. Virol. - 1991. - №2. - P. 110-115.

55. European Medicines Agency, Guidance on plasma-derivated medicinal products [Электронный ресурс] // European Medicines Agency. - 2010. -EM A/CHMP/BWP/706271 /2010. - Режим доступа: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/documentlibrary/Scientificguideline.

56. Exindari, M. Epidemiological and clinical characteristics of human parvovirus B19 infections during 2006-2009 in Northern Greece [Текст] / Hippokratia. - 2011. - №15. -P. 157-160.

57. Farrugia, A. Globalization and blood safely [Текст] / A. Farrugia // Blood Rev. -2009. - Vol.23. - P. 123-128.

58. Farshid, M. Viral safety of plasma-derivated products [Текст] / M. Farshid // J. Pharm. Sci. Technol. - 2011. Vol.65. - P. 737-753.

59. Food and Drug Administration, U.S. Departament of Health and Human Services Guidance for Indastry. Nucleic acid testing to reduce the possible risk of human parvovirus B19 transmission by plasma-derived products [Электронный ресурс]. / FDA: U.S. Departament of Health and Human Services // Режим доступа: http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformati on/Guidances/default.html.

60. Franssila, R. T helper cell-mediated in vitro responses of recently and remotely infected, subjects to a candidate recombinant, vaccine for human parvovirus B19 [Текст] / R. Fransilla, K. Hokynar, K. Hedman // J. Infect. Dis. 2001. - №5. - P. 805809.

61. Geng, Y. Parvovirus B19 in Factor VIII concetrates: effects of manufacturing procedures and B19 screening by nucleic acid testing [Текст] / Y. Geng, C-G. Wu, S.P. Bhattaacharyya [et al.] // Transition. - 2007. - Vol.47. - P. 883-889.

62. Heegaard, E.D. Human parvovirus B19 [Текст] / E.D. Heegaard, K.E. Brown // Clin. Microbiol. Rev. - 2002. - №7. - P. 485-505.

63. Hitzler, W.E. Prevalence of human parvovirus B19 in blood donors as determined by a haemagglutination assay and verified by the polymerase chain reaction [Текст] / W.E. Hitzler, S. Runkel // Vox Sang. - 2002. - Vol.82. - P. 18-23.

64. I-Iokynar, К. A new parvovirus genotype persistent in human skin [Текст] / К. Hokynar, M. Soderlund-Venermo, M. Pesonen [et al.] // Virology. - 2002. - Vol.302. -P. 224-228.

65. Hourfar, M.K. Recipients potentially infected with parvovirus B19 by red blood cell products [Текст] / M.K. Hourfar, U. Mayr-Wohlfart, A. Themann [et al.] // Transfusion.-2011.- №1.-P. 129-136.

66. Institut Virion/Serion GmbH, Инструкция по применению набора SERION ELISA classic Parvovirus B19 IgG; V. 15.13/04-1. [Текст] / Institut Virion/Serion GmbH // Вюрцбург: Institut Virion/Serion GmbH, 2013. - 22 c.

67. Juhl, D. Parvovirus B19 infections and blood counts in blood donors [Текст] / D. Juhl, D. Steppat, S. Gorg, II. I-Iennig // Transfus. Med. Hemother. - 2014. - Vol.41. - P. 52-59.

68. Katsuyama, Y. Butyrol-arginine as a potent virus inactivation agent [Текст] / Y. Katsuyama, II. Yamasaki, K. Tsujimoto // J. Pharm. - 2008. - Vol.361. - P. 92-98.

69. Ke, L. The prevalence of human parvovirus B19 DNA and antibodies in blood donors from four Chinese blood centers [Текст] / L. Ke, M. He [et al.] // Transfusion. -2011.-Vol.51.-P.1909-1918.

70. Kerr, J.R. Antibodies to parvovirus B19 non-structural protein are associated with chronic but not acute arthritis following B19 infection [Текст] / J.R. Kerr, V.S. Cunniffe // Rheumatology (Oxford). - 2000. - №8. - P. 903-908.

71. Kleinman, S.H. A linked donor-recipient study to evaluate parvovirus B19 transmission by blood component transfusion [Текст] / S.H. Kleimann, S.A. Glynn, TH. Lee [et al.] // Blood. - 2009. - №17. - P. 3677-3683.

72. Kleinman, S.H. Prevalence and quantitation of parvovirus B19 DNA levels in blood donors with a sensitive polymerase chain reaction screening assay [Текст] / S.H. Kleimann, S.A. Glynn, T-H. Lee [et al.] // Transfusion. - 2007. - № 10. - P. 1756— 1764.

73. Kooistra, K. Epidemiology of high-level parvovirus B19 viraemia among Dutch blood donors 2003-2009[Текст] / К. Kooistra, H.J. Mesman, M. De Waal [et al.] // Vox Sanguinis. - 2011. - Vol. 100 - P. 261-266.

74. Kopellman, M.H. Real-time polymerase chain reaction detection of parvovirus B19 DNA in blood donation using a commercial and an in-house assay [Текст] / M.H. Kopellman, P. Van Swieten, H.T.M. Cuijpers // Transfusion. - 2011. - Vol. 51 - P. 1346-1354.

75. Koppelman, M.H. Multicenter evaluation of a commercial multiplex polymymerase chain reaction test for screening plasma donations for parvovirus B19 DNA and hepatitis A virus RNA [Текст] / M.H. Koppelman, H.T. Cuijpers, S. Wessberg [et al.] // Transfusion. - 2012.-Vol.52. - P. 1498-1508.

76. Koppelman, M.H. Parvovirus B19 genotypes 1 and 2 detection with real-time polymerase chain reaction assays [Текст] / M.H. Koppelman, I.G. Rood, J.F. Fryer [et al.] // Vox Sang. - 2007. - Vol.93. - P. 208-215.

77. Koziol, D. Nosocomial human parvovirus B19 infection: lack of transmission from a chronically infected patient to hospital staff [Текст] / D. Koziol, G. Kurtzman, J. Ayub [et al.] // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. - 1992. - №6. - P. 343-348.

78. Koek, W.C. A synthetic parvovirus B19 capsid protein can replace viral antigen in antibody-capture enzyme immunoassays [Текст] / W.C. Koek // J. Virol. Methods. -1995. -№1.- P. 67-82.

79. Lebing, W. Properties a new intravenous immunoglobulin (IGIV-C, 10%) produced by virus inactivation with caprylate and column chromatography [Текст] / W. Lebing, K.M. Remington, C. Schreiner, H.I. Paul // Vox Sang. - 2003. - Vol.84. - P. 332-338.

80. Levican, J. Parvovirus В19 among blood donors from three hospitals in Santiago, Chile [Текст] / J. Levican, M. Torres, N. Gaggero [et al.] // Rev. Med. Chil. - 2011.-Vol.139.-P. 143-149.

81. Liefeldt, D. Reccurent high level parvovirus B19/genotype 2 viremia in a renal transplantant recipient analyzed by real-time PCR for simultaneous detection of genotypes 1 to 3 [Текст] / D. Liefeldt, A. Plentz, B. Klempa [et al.] // J. Med. Virol. -2005.-Vol.75.-P. 161-169.

82. Liumbruno, G.M. Solvent/detergent plasma: pharmaceutical characteristics and clinical experience [Текст] / G.M. Liumbruno, M. Franchini // Thromb Thrombolysis. -2015.-Vol.39.-P. 118-128.

83. Lunardi, C. Human parvovirus B19 infection and autoimmunity [Текст] / С. Lunardi, E. Tinazzi, C. Bason [et al.] // Autoimmun. Rev. - 2008. - № 2. - P. 116-120.

84. Marano, G. Human parvovirus B19 and blood products safety: a tale of twenty years of improvents [Текст] / G. Marano, S. Vaglio, S. Pupella [et al.] // Blood Transfus. -2015. -Vol.13. - P. 184-196.

85. Martin, T.D. 1GIV: contents, properties and methods of industrial production-evolving closer to a more physiologic product [Текст] / T.D. Martin // Int. Immunopharmacol. - 2006. - Vol.6. - P. 517-522.

86. Matsukura, H. Persistent infection by human parvovirus B19 in qualified blood donors [Текст] / H. Matsukura, S. Shibata, Y. Tani [et al.] // Transfusion. - 2008. -Vol.48.-P. 1036-1037.

87. Mitchell, L.A. Lymphocyte recognition of human parvovirus B19 non-structural (NS1) protein: associations with occurrence of acute and chronic arthropathy? [Текст] / L.A. Mitchell, R. Leong, K.A. Rosenke // J. Med. Microbiol. - 2001. - №7. - P. 627635.

88. Miyamoto, K. Outbreak of human parvovirus B19 in hospital workers [Текст] / К. Miyamoto, M. Ogami, Y. Takahashi [et al.] // J. Hosp. Infect. - 2000. - №3. - P. 238241.

89. Monograph of human plasma (pooled and treated for virus inactivation) [Текст] / Strasburg: European Pharmacopeia 7th Edition. - 2010. - 07/2010 - 1646.

90. Monograph of human plasma for fractionation [Текст] - Strasburg: European Pharmacopeia 7th Edition. - 2010. - 07/2010 - 0853.

91. Mori, J. Dot blot hybridization assay of B19 virus DNA in clinical specimens [Текст] / J. Mori, A.M. Field, J.P. Cohen [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 1989. - №35. -P. 459-464.

92. Mossong, J. Parvovirus B19 infection in five European countries: seroepidemiology, force of infection and maternal risk of infection [Текст] / J.

Mossong, N. Hens, V. Friederichs [et al.] // Epidemiol. Infect. - 2008. - Vol.136. - P. 1059-1068.

93. Miiller, M.M. Evaluation of two, commercial, multi-dye, nucleic acid amplification technology tests, for HBV/HCV/HIV-l/HIV-2 and plasma for further manufacture [Текст] / M.M. Miiller, M.I.G. Fraile, M.K. Hourfar [et al.] // Vox Sanquinis.- 2013. -Vol.104. - P. 19-29.

94. Mundt, J.M. Chemical and biological mechanisms of pathogen reduction technologies [Текст] / J.M. Mundt, L. Rouse, J. van den Bossche, R.P. Goodrich // Photochem. Photobiol. - 2014. - Vol.90. - P.957-964.

95. National Institute for Biological Standarts and Control, IFU 1st WHO International Reference Panel Parvovirus B19 Genotypes for NAT based assays NIBSC code: 09/110; version 1.0. [Текст] / National Institute for Biological Standarts and Control // Potters Bar (Hertfordshire): NIBSC, 2013 - 2 c.

96. National Institute for Biological Standarts and Control, IFU 2nd WHO International Standart for Parvovirus B19 DNA for Nucleic Acid Amplification (NAT) Assay NIBSC Code: 99/802; version 2.0. [Текст] / National Institute for Biological Standarts and Control // Potters Bar (Hertfordshire): NIBSC, 2013. - 2 c.

97. Nguyen, Q.T. Detection of an erythrovirus sequence distinct from B19 in a child with acute anemia [Текст] / Q.T. Nguyen, C. Sifer, V. Schneider [et al.] // Lancet. -1998.-Vol.352. -P. 1524.

98. Nguyen, Q.T. Identification and characterization of a second novel human erythrovirus variant, A6 [Текст] / Q.T. Nguyen, S. Wong, E.D. Heegaard E.D. [et al.] // Virology. - 2002. - Vol.301. - P. 374-380.

99. Norja, P. Bioportfolio: lifelong persistence of variant and prototypic erythrovirus DNA genomes in human tissue [Текст] / P. Norja, K. Ilokynar, L.M. Aaltonen [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103. - P. 7450-7453.

100. Norya, P. Parvovirus transmission by blood products - a for cause for concern? [Текст] / P. Norya, R. Lassila, M.Makris // B.J.Haematol. - 2012. - Vol.159. - P. 385393.

101. Plentz, A. Exposure of hematologic patient to parvovirus B19 as a contaminant of blood cell preparations and blood products [Текст] / A. Plentz, J. I-Iahn, A. Knoll [ct al.] // Transfusion. - 2005. - Vol.45. - P. 1811 -1815.

102. PPTA IQPP Viral Marker Standart ver.4.1. [Электронный ресурс] // PPTA. -

2009. - Режим доступа: http://www.pptaglobal.org/images/IQPP_ViralMarker_V4_l .pdf.

103. PPTA QSEAL NAT Testing Standart ver.2.0 [Электронный ресурс] // PPTA. -2013. - Режим доступа: http://www.pptaglobal.org/images/qseal/NATTestingV2.pdf.

104. Radocevich, M. Intravenous immunoglobulin G: trends in production methods, quality control andqulity assurance [Текст] / M. Radocevich, T. Burnouf // Vox Sang. -

2010.-Vol.98.-P.12-28.

105. Roche Molecular Systems, Inc. IFU cobas TaqScreen DPX test for use on the cobas s201 system; version 3.0. [Текст] / Roche Molecular Systems, Inc. // Branchburg (NJ): Roche Molecular Systems., 2013. - 32 c.

106. Rohrer, C. Seroprevalence of parvovirus B19 in the Germany [Текст] / С. Rohrer, В. Gartner, A. Sauerbrei [et al.] // Epidemiol. Infect. - 2008. - Vol.136. - P. 1564-1575.

107. Sakata, II. Efficiency of donor screening for human parvovirus B19 by the receptor-mediated hemagglutination assay method [Текст] / II. Sakata, II. Ihara, S. Sato [et al.] // Vox Sang. - 1999.-Vol.77.-P. 197-203.

108. Saldanha, J. Establishment of the first World Health Organization International Standard for human parvovirus B19 DNA nucleic acid amplification techniques [Текст] / J. Saldanha, N. Lelie, M. W. Yu [et al.] // Vox Sang. - 2002. - Vol.82. - P. 24-31.

109. Sanabanl, S. Sequence variability of human erythroviruses present in bone marrowof Brazilian patients with various parvovirus B19-related hematological symptoms [Текст] / S. Sanabanl, W.K. Neto, J. Pereira [et al.] // J. Clin. Microbiol. -2006. - Vol.44. - P. 604-606.

110. Schmidt, I. Parvovirus B19 DNA in plasma pools and plasma derivates [Текст] / I. Schmidt, J. Bluinel, H. Seitz [et al.] // Vox Sang. - 2001. - Vol. 81. - P. 228-235.

111. Schmidt, M. Blood donor screening for parvovirus B19 in Germany and Austria [Текст] / M. Schmidt, A. Themann, C. Drexler [et al.] // Transfusion. - 2007. - № 10. -P. 1775-1782.

112. Servant, A. Genetic diversitywithin human erythroviruses: identification of three genotypes [Текст] // A. Servant, S. Laperche, F. Lallemand [et al.] // J.Virol. - 2002. -Vol.76.-P. 9124-9134.

113. Servant-Delmas A. Advances in human B19 erytrovirus biology [Текст] / A. Servant-Delmas, J.J. Lefrere, F. Morinet, S. Pillet // J. Virol. - 2010. - Vol.84. - P. 9658-9665.

114. Servey, J.T. Clinical presentations of parvovirus B19 infection [Текст] / J.T. Servey, B.V. Reamy, J. Hodge // Am. Fam. Fhysician. 2007. - Vol.75. - P. 373-377.

115. Shade, R.O. Nucleotide sequence and genome organization of human parvovirus В19 isolated from the serum of a child; during aplastic crisis [Текст] / R.O. Shade, M.C. Blundell, S.F. Cotmore [et al.] //J. Virol. - 1986. -№3. - P. 921-936.

116. Shiraishi, II. Laboratory infection with human parvovirus В19 [Текст] / II. Shiraishi, Т. Sasaki, M. Nakamura [et al.] // J. Infect. - 1991. - №3. - P. 308-310.

117. Slavov, S.N. Molecular and phylogenetic analyses of human Parvovirus B19 isolated from Brazilian patients with sickle cells disease and |3-thalassemia major and healthy blood donors [Текст] / S.N. Slavov, S.K. Iladdad, A.C. Silva-Pinto [et al.] // J. Med. Virol.-2012.-Vol.84.-P. 1652-1665.

118. Soucie, J.M. Evidence for the continued transmission of parvovirus B19 in patients with bleeding disorders treated within plasma-derivated factor concentrates [Текст] / J.M.Soucie, P.E. Monahan, R. Kulkarni [et al.] // Transfusion. - 2013. - Vol.53. -P.l 143-1144.

119. Toan, N.L. Phylogenetic analysis of human parvovirus B19, indicating two subgroups of genotype 1 in Vietnamese patients [Текст] / N.L. Toan, A. Duechting, P.G. Kremsner [et al.] //J. Gen. Virol. - 2006. - Vol.86. - P. 2941-2949.

120. Van Beers-Tas, M.H. Pathogenesis of parvovirus infections in children [Текст] / M.H. van Beers-Tas, J. Heidema // Virol. Mycol. - 2013. - №2. - P. 1.

121. Virus Taxonomy: 2009 Release (9th Report) [Электронный ресурс] // International Committee on Taxonomy of Viruses. - 2009. - 9th Report. - Режим доступа: http://www.ictvonline.org/virusTaxonomy.asp?version=2009.

122. von Poblotzki, A. Antibodies to parvovirus B19 NS-1 protein in infected individuals [Текст] / A. von Poblotzki, A. Gigler, B. Lang [et al.] // J. Gen. Virol. -1995.-Vol.76.-P. 519-527.

123. Vyse, A.J. The burden of parvovirus В19 infection in women of childbearing age in England and Wales [Текст] / A.J. Vyse, N.J. Andrews, L.M. Hesketh [et al.] // Epidemiol. Infect. - 2007. - № 8. - P. 1354-1362.

124. Wakamatsu, C. Screening of blood donors for human parvovirus B19 and characterization of the results [Текст] / С. Wakamatsu, F. Takakura, E. Kojima [et al.] // Vox Sang. - 1999.-№1.-P. 14-21.

125. Weimer, T. I-Iigh-titer screening PCR: a successful strategy for reducing the parvovirus B19 load in plasma pools for fractionation [Текст] / Т. Weimer, S. Streichert, C. Watson [et al.] // Transfusion. - 2001. - Vol.41. - P. 1500-1504.

126. WHO, Guidance Document on Viral Inactivation and Removal Procedure Intended to Assure the Viral Safety of Blood Plasma Products. WHO Technical Report. Series №924. Annex А [Электронный ресурс] // WHO. - 2004. - Режим доступа: http://www.who.int/bloodproducts/publications/WI-IO_TRS_924_A4.pdf.

127. WHO, Recommendation for the production, control and regulation of human plasma for fractionation. Fifty-sixth Report [Электронный ресурс] // WHO. - 2007. -Режим доступа: http: www.who.int/biologicals/expert_committee/Full%20Text%20TRS941.pdf.

128. WHO, Screening donated blood for transfusion-transmissible infection. WHO Recommendation [Электронный ресурс] // WHO. - 2010. - Режим доступа: http:// www.who.int/bloodsafety/ScreeningDonatedBloodforTransfusion.pdf.

129. Wu, C.G. Parvovirus B19 transmission by a high-purity factor VIII concentrate [Текст] / C.G. Wu, B. Mason, J. Jong [et al.] // Transfusion. - 2005. - Vol.45. - P. 1003-1010.

130. Young N.S. Parvovirus B19 [Текст] / N.S. Young, K.E. Brown // N. Engl. J. Med. - 2004. Vol.350. - P. 586-597.

131. Zhi, N. Molecular and functional analyses of a human parvovirus В19 infectious clone demonstrates essential roles for NS1, VP1, and the 11-kilodalton protein in virus replication and infectivity [Текст] / N. Zhi, LP. Mills, J. Lu [et al.] // J. Virol. - 2006. -Vol.80.-P. 5941-5950.

Приложение 1

РОС!ПЛАЗМА

ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России

Б-П04-41

Согласие донора

Я _ паспорт серия _ номер

_выдан_

_ согласен, что перед каждой сдачей плазмы крови человека

должен пройти медицинское обследование, в том числе сдать анализ крови, и с тем, что при положительных результатах серологического исследования и исследования методом ПЦР__ФГБУ РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России, _

(наименование организации) (наименование филиала)

направляет эти данные (информацию, составляющую врачебную тайну) в органы, осуществляющие государственный санитарно-эпидемиологический надзор, в организации, оказывающие медицинскую помощь при инфекционных заболеваниях, выявленных при серологическом исследовании, организации, осуществляющие деятельность в сфере обращения донорской крови и (или) её компонентов.

В целях решения вопроса о допуске или отводе от донорства я доверяю указанной организации право запрашивать и получать информацию, составляющую врачебную тайну о состоянии моего здоровья или персональные данные, в организациях здравоохранения, органах исполнительной власти и других организациях.

Я даю свое согласие на обработку получение из иных источников, распространение сторонним получателям в рамках действующего законодательства моих персональных данных: фамилия, имя, отчество; число, месяц и год рождения; место рождения; профессия; место работы; национальность; домашний адрес, телефон, e-mail; сведения о состоянии моего здоровья уполномоченным(ми) лицам(ами) ФГБУ «РМНПЦ «Росплазма» ФМБА России с целью: заготовки, переработки, транспортировки, хранения и обеспечения безопасности донорской крови и ее компонентов способом автоматизированной и неавтоматизированной обработки на срок 30лет.

« » 20 г.

роспись

расшифровка