Значение латентной HBV-инфекции в прогрессировании хронических заболеваний печени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Идрисова, Лейла Рустемовна

• Идрисова, Лейла Рустемовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Идрисова, Лейла Рустемовна

Введениие.стр.

Глава 1. Обзор литературы .стр. И

Глава 2. Материалы и методы.стр.

Результаты исследования.

Глава 3. Распространенность и клиническое значение латентной НВV-инфекции

3.1. Значение латентной HBV-инфекции у больных ХГС различных генотипов.стр.

3.2. Значение латентной HBV-инфекции у больных ХЗП аутоиммунной этиологии.стр.

3.3. Значение латентной HBV-инфекции у больных ХЗП неуточненной этиологии.стр.

3.4. Значение латентной HBV-инфекции у больных алкогольной этиологии.стр.

Глава 4.1. Значение серлогических маркеров латентной HBV-инфекции у больных ХГС (генотип 1в).стр.

Глава 4.2.Сравнительная характеристика основных форм латентной HBV-инфекции: с изолированными НВсАЬ и сочетанием НВсАЬ и HBsAb, на примере однородной когорты больных ХГС (генотип 1в)

Глава 5. Обсуждение результатов.стр.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение латентной HBV-инфекции в прогрессировании хронических заболеваний печени»

Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (ВГВ), является повсеместно распространенным заболеванием, в мире насчитывается порядка 2 миллиардов человек, инфицированных вирусом. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно от заболеваний, обусловленных вирусом гепатита В (HBV), умирает около одного миллиона человек, а структуре причин смерти данный вирус занимает 10 место в мире [79]. Инфекция вирусом гепатита В (HBV-инфекция) вызывает целый спектр клинических форм, от условно «здорового» носительства до развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Хроническая HBV-инфекция, одним из основных проявлений которой является хронический гепатит В, чрезвычайно распространена, в мире насчитывается около 400 миллионов больных. Она характеризуется неблагоприятным исходом, в частности, более, чем треть больных имеют риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [52].

Российская Федерация относится к странам с умеренной инфицированностью населения (2-3%), число "носителей HBsAg" составляет не менее 5 миллионов человек [8]. В последние годы, в том числе в связи с распространением инъекционной наркомании отмечается значительный рост HBV-инфекции в России. Так заболеваемость вирусным гепатитом В за последнее десятилетие выросла вдвое (с 17.9 случаев на 100 тыс. населения в 1991 г. до 35.7 случаев на 100 тыс. населения в 1998 г.) [20]. При хронической HBV-инфекции, наряду с патологией печени, наблюдается целый ряд внепеченочных проявлений, которые могут определять клиническую картину, течение и прогноз заболевания [1, 2]. При этом, установлена роль HBV в развитии злокачественных лимфопролиферативных заболеваний.

До последнего времени основным критерием хронического гепатита В считали циркуляция HBsAg (поверхностный антиген вируса) в сыворотке больше 6 месяцев. Благодаря внедрению в клиническую практику новых высокочувствительных методов молекулярной диагностики HBV-инфекции, прежде всего, метода двухступенчатой полимеразной цепной реакции (ПЦР), nested ПЦР, появилась возможность определения генетического материала вируса не только в сыворотке крови, но и в других тканях; установлен факт его внепеченочной репликации, наличия мутаций и генетической вариабельности. Было установлено, что у ряда больных, несмотря на отсутствие HBs-антигенемии и наличие anti-HBs, в ткани печени и сыворотке крови может выявляться ДНК вируса (HBVDNA) [65]. При этом, HBV-ДЫК выявляется как у лиц, имеющих маркеры перенесенной HBV-инфекции (наличие антител к антигенам вируса, прежде всего «изолированных» anti-НВс), так и у пациентов в отсутствие всех маркеров HBV (серонегативная HBV-инфекция). Особого внимания заслуживают пациенты с наличием в сыворотке крови «изолированных anti-НВс» (в отсутствии anti-HBs), что, по мнению ряда авторов, является серологическим критерием латентной HBV-инфекции [3, 75]. Латентную HBV-инфекцию выявляют у здоровых доноров, а также больных хроническим гепатитом, циррозом печени и гепатоцеллюлярной карциномой. Nested-ПЦР и иммуногистохимические исследования, позволили идентифицировать ДНК вируса гепатита В при отсутствии поверхностного антигена в том числе у людей когда-то перенесших острый гепатит В. В настоящее время, критериями латентной HBV инфекции является: отсутствие HBsAg, наличие НВсАЬ, в том числе в сочетании с HBsAb, а также определение HBV-ДИК. Эпидемиология латентной HBV-инфекции продолжает интенсивно изучаться.

Заболеваемость варьирует от 1 до 10% , достигая 30-45 % у больных ХГС и 40-70% у больных, коинфицированных ВИЧ [65, 84]. Частота выявления латентной HBV-инфекции выше в эндемичным по вирусному гепатиту В регионах, а также значительно чаще выявляется при применении высокочувствительных методов диагностики и достоверно чаще при исследовании в ткани печени, чем в сыворотке крови [113]. Известны следующие механизмы развития латентной HBV- инфекции: мутации вируса в области кодирования поверхностного антигена; интеграция вирусной ДНК в хромосомную ДНК гепатоцита; циркуляция вируса в периферических мононуклеарах (Т- и В-лимфоцитах), что служит резервуаром инфекции; подавление репликации HBV и экспрессии его антигенов под влиянием иммунного ответа организма человека; межвирусные взаимодействия при коинфекции другими гепатотропными вирусами, а также ВИЧ. Значение латентной HBV-инфекции подтверждается случаями передачи вируса от доноров с латентной HBV-инфекцией при гемотрансфузиях, трансплантации органов с развитием клиники «типичного» гепатита В у реципиентов. Кроме того, необходимо отметить проонкогенное значение латентной HBV-инфекции, поскольку выявлена ее ассоциация с развитием ГЦК у больных, не имеющих HBsAg при наличии других маркеров вируса гепатита В. Основным вопросом научных дискуссий является клиническое значение латентной HBV-инфекции. Данные литературы во многом противоречивы, что связано, прежде всего, с отсутствием динамических исследований и малым числом наблюдений. Большинство авторов считают латентную HBV-инфекцию одним из вариантов течения вирусного гепатита В, обусловленным адекватным иммунным контролем организма-хозяина. В тоже время, данное состояние является обратимым, так как в условиях иммуносупрессии возможна реактивация инфекции с развитием развернутой клиники гепатита.

Таким образом, роль и место латентной HBV-инфекции в структуре хронических диффузных поражений печени различной этиологии требует дальнейшего изучения.

Целью работы является определение распространенности латентной HBV-инфекции у больных хроническими заболеваниями печени (ХЗП) различной этиологии и выявление её клинического значения .

Задачи исследования:

1. Выявить частоту обнаружения латентной HBV-инфекции у больных хроническими заболеваниями печени различной этиологии.

2. Изучить клинические проявления и серологические маркеры вируса гепатита В (HBV) в группе больных ХЗП с латентной HBV инфекцией и без неё.

3. Сопоставить морфологические изменения в печени и уровень гиалуроновой кислоты в сыворотке крови в группах больных с двумя формами латентной HBV-инфекции: с „изолированными" НВсАЬ и сочетанием НВсАЬ и HBsAb.

Научная новизна исследования:

1. Существует две основные клинические формы латентной HBV-инфекции, характеризующиеся циркуляцией „изолированных" НВсАЬ и сочетанием НВсАЬ и HBsAb, которые являются одними из вариантов естественного течения HBV инфекции. В целом латентная HBV инфекция является благоприятным вариантом развития хронической HBV-инфекции и демонстрирует адекватный иммунный ответ организма хозяина.

2. Наличие „изолированных" НВсАЬ у больных ХГС (генотип 1 в) сопряжено с более высокой стадией фиброза, большим уровнем гиалуроновой кислоты и большей длительностью ХЗП, что позволяет трактовать этих больных как хронических носителей HBV инфекции, у которых с течением времени исчез HBsAg из сыворотки крови

3. Наличие латентной HBV-инфекции с НВсАЬ в сочетании с HBsAb у больных ХГС (генотип 1в) сопровождается более низкой стадий фиброза и более низким уровнем гиалуроновой кислоты, а также меньшей длительностью ХЗП, что позволяет трактовать этих больных, как лиц выздоровевших после ОВГ В, что подтверждается наличием защитных HBsAb

4. Частота выявления НВУ-ДНК в рамках латентной HBV инфекции у больных ХЗП различной этиологии (вирусной — ХГС и невирусной: аутоиммунной, неуточненной, алкогольной) составляет 52%, что сопряжено с тенденцией к более выраженному холестазу, сопровождающегося повышенным уровнем железа и большим размером селезенки, что указывает на неблагоприятный прогноз развития ХЗП.

Практическая значимость работы

Выделены и охарактеризованы основные клинические проявления латентной HBV-инфекции, в том числе варианты течения латентной HBV-инфекции при хроническом гепатите С, что может быть использовано для определения прогноза течения ХЗП у данной категории больных.

У больных латентной HBV-инфекции на фоне хронического гепатита С изучение особенностей морфологической картины поражения печени и уровня гиалуроновой кислоты могут быть использованы в качестве прогностических факторов хронизации и перехода заболевания в цирроз. Биохимическое изучение уровня гиалуроновой кислоты в сыворотке является дополнительным биохимическим методом, который может быть внедрен в многих специализированных учреждениях для диагностики фиброза печени, в особенности в тех случаях, когда проведение биопсии печени невозможно. Определение латентной HBV-инфекции, сопровождающейся репликацией HBV-ДИК, у больных ХЗП невирусной природы (прежде всего, аутоиммунной и неуточненной) позволяет предполагать роль HBV инфекции в патогенезе этих заболеваний. Внедрение результатов работы

Результаты исследования используются в практической работе гепатологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М.Сеченова, в лекционном курсе и практических занятиях со студентами кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета и кафедры нефрологии ФУВ ММА им. И.М.Сеченова, факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В.Ломоносова.

Апробация работы Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета, академической группы академика Н.А.Мухина, кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования, отдела нефрологии НИЦ ММА им. И.М.Сеченова 19 июня 2007г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы, в том числе 2 в центральных журналах.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов и списка литературы (15 отечественных и 127 иностранных работ). Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 15 рисунками и 7 клиническими наблюдениями. Основные базы выполнения работы: клиника нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова (директор клиники - академик РАМН, профессор Н.А.Мухин); клиника внутренних болезней №2 университетской клиники земли Саарланд (Innere Medizin II, Universitaet des Saarlandes), директор клиники профессор S. Zeuzem. Морфологическое исследование ткани печени выполнено на кафедре патологической анатомии ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой - академик РАН и РАМН, профессор М.А. Пальцев). Nested-ПЦР проводилась в лаборатории отдела вирусных гепатитов института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова (директор института - профессор М. И. Михайлов).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Идрисова, Лейла Рустемовна

Выводы

1. Частота выявления НВУ-ДНК при хронических заболеваниях печени (ХЗП) различной этиологии составляет 53% (в том числе, у 12 из 23(52%) больных ХГС, у 11 из 18 (61%) больных ХЗП аутоиммунного генеза, у 5 из 12 (42%) больных ХЗП неуточненной этиологии и у 3 из 6 (50%) больных ХЗП алкогольной этиологии).

2. У больных ХГС латентная HBV-инфекция чаще выявляется у женщин при наличии в анамнезе множества факторов риска заражения вирусами гепатита и характеризуется достоверно более высоким уровнем активности ГГТП, сывороточного железа и более низким уровенем гамма-глобулинов сыворотки.

3. Основными серологическими маркерами латентной HBV-инфекции у больных ХЗП вирусной (ХГС) и невирусной этиологии (ХЗП аутоиммунной природы) с наличием НВУ-ДНК являлись „изолированные" НВсАЬ, а также НВсАЬ в сочетании с HBsAb.

4. Латентная HBV-инфекция у больных ХГС с „изолированными" НВсАЬ, сопряжена с более высокой частотой стадий фиброза F3 и F4 и большей длительностью хронического заболевания печени, по сравнению с больными ХГС, имеющими сочетание НВсАЬ и HBsAb.

5. Уровень гиалуроновой кислоты является суррогатным показателем фиброза печени: коэффициент корреляции (г2) между уровнем гиалуроновой кислоты в сыворотке крови и стадией фиброза у больных ХГС с „изолированными" НВсАЬ составляет 0,79.

Практические рекомендации:

1. Латентная HBV-инфекция, протекающая с „изолированными" НВсАЬ, может быть фактором прогрессирования фиброза при хронических диффузных поражениях печени, вызванных HCV-инфекцией, что обусловливает необходимость мониторинга уровня виремии (количественное определение HBV-ДИК в сыворотке крови), в том числе высокочувствительными методами (nested-ПЦР).

2. Определение уровня гиалуроновой кислоты у больных ХЗП является дополнительным методом диагностики фиброза, что особенно важно при наличии противопоказаний к проведению биопсии печени.

3. Клиренс HBsAg и наличие HBsAb в сыворотке крови не является абсолютным признаком освобождения организма от вируса, поэтому роль HBsAg как единственного и основного скринингового маркера HBV-инфекции требует пересмотра.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Идрисова, Лейла Рустемовна, 2008 год

1. Абдурахмаиов Д.Т. Клиническое значение и трудности диагностики латентной HBV-инфекции // «Вирусные гепатиты», информац. бюллетень №1 (14), 2002, с. 11-16.

2. Апросина З.Г. Хронический гепатит как системное заболевание, Медицина, 1981 г., с. 190.

3. Апросина З.Г., Гусейнова Л.А., Идельсон Л.И. Ревматоидный артрит и периферическая иммунная панцитопения вследствие посттрансфузионного гепатита В (описание случая). // Тер. архив. 1983, №10, с. 25-29.

4. Апросина З.Г., Лопаткина Т.Н., Яковенко Э.П. и др. Характеристика хронических заболеваний печени с наличием сывороточных маркеров вируса гепатита В. // Тер. архив, 1988, №11,с.23-28.

5. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопедический словарь -вирусные гепатиты. Издание 2-ое. Москва, Амипресс, 1999.

6. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение. Ih Автореферат дисс. доктора медицинских наук, М 2000, стр.34.

7. Михайлов М.И., Потятынник О .Н ., Гомберг М .А. Половой путь передачи вирусных гепатитов. // Инфекции, передаваемые половым путем, 2002, с. 9-11.

8. Мухин Н.А. Трудный больной в гепатологии. // Гепатологический форум, №1, 2005 г., стр. 8.

9. Мухин Н.А., Козловская Л.В., Малышко Е.Ю. Криоглобулинемический нефрит, ассоциированный с хронической инфекцией вируса гепатита С. // Тер. архив.-2000.-№6.-с.1-5.

10. Ю.Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в

11. Российской Федерации. // Медицина для всех.-1999.-Т.2,№13.-с.1-3.

12. Ройт А., Ростофф Дж., Мейл Д.,Иммунология, издательство Мир, 2000 г.

13. Сюткин В.Е. Клиническая характеристика хронических заболеваний печени, обусловленных сочетанной инфекцией вирусами гепатита В, С и/или дельта. // Автореферат дисс. канд. мед, наук, Москва, 1999.

14. Шерлок Ш., «Заболевания печени и желчевыводящих путей», издательство Гоэтар-медицина, под редакцией З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина, 1999 г.

15. Allain Л5. Occult hepatitis В virus infection. Transfus Clin Biol. 2004, 11(1), pp. 18-25.

16. Araki K., Miyazaki J.I., Hino O. et al. Expression and replication of hepatitis В virus genome in transgenic mice // Proc. Nat. Acad. Sci. (USA) 1989, Vol. 86, pp. 207-211.

17. Arbuthnot P, Capovilla A, Kew M. Putative role of hepatitis В virus X protein in hepatocarcinogenesis: effects on apoptosis, DNA repair, mitogen-activated protein kinase and JAK/STAT pathways. // J Gastroenterol. Hepatol 2000, Vol.15, N4.-p.357-368.

18. Bassett M.L. Iron and hepatitis C: Beginning to make sense.// J. Gastroenterol. Hepatol. 2007.- Vol. 22.- p. 1886-1893.

19. Berasin C., Bet M., Panizo A., Pathological and virological findings in patients with persistent hypertransaminasaemia of unknown aetiology. // Gut.- 2000.- Vol. 47.- p. 429-435.

20. Blackberg J, Kidd-Ljunggren K, Occult hepatitis В virus after self-limited infection persisting for 30 years without sequence variation. // J Hepatology 2000.- Vol. 33.- p.992-997.

21. Blumberg B.S. Hepatitis В virus, the vaccine, and the control of primary cancer of the liver. // Proc Natl Acad Sci USA.-1997.-Vol.94.-p.7121-7124.

22. Bonino F., Rosina F., Rizetto M. et al. Chronic hepatitis in HBsAg carriers with serum HBV DNA and anti-HBe. // Gastroenterology.-1986,-Vol.90.-p.l268-1273.

23. Bralet M.P., Regimbeau J.M., Pineau P. et al. Hepatocellular carcinoma occurring in nonfibrotic liver: epidemiologic and histopathologic analysis of 80 French cases. // Hepatology.- 2000,-Vol.32,N2.-p.200-204.

24. Brechot C. Pathogenesis of Hepatitis В Virus related Hepatocellular Carcinoma: Old and New Paradigms. // Gastroenterology.- 2004,-Vol.127.- p.56-61.

25. Brechot C., Degos F., Lugassy C. et al. Hepatitis В DNA virus in patients with chronic liver disease and negative tests for hepatitis В surface antigen. // N Engl J Med.- 1985.-Vol.312.-p.270-276.

26. Brechot C, Jaffredo F, Lagorce D, Gerken G et al. Impact of HBV, HCV and GBV-C\HGV on hepatocellular carcinomas in Europe: results of a European concerted action // J. Hepatology 1998,-Vol.29, N 2.- p.173-183.

27. Breiner K.M., Schaller H., Knolle P.A. Endothelial cell-mediated uptake of a hepatitis В virus: A new concept of liver targeting of hepatotropic microorganisms. // Hepatology.- 2001.-Vol.34.-p.803-808.

28. Cacciola I., Pollicino Т., Squadrito G. et al. Quantification of intrahepatic hepatitis В vims DNA in patients with chronic HBV infection. // Hepatology.-2000.-Vol.31,N2.-p.508-511.

29. Carman W.F., van Deursen F.J., Mimms L.T. et al. The prevalence of surface antigen variants of hepatitis В virus in Papua New Guinea, South Africa and Sardinia. // Hepatology.-1997.-Vol.26.-p.l658-1666.

30. Chan H.L., Hussain M., Lok A.S. Different hepatitis В virus genotypes are associated with different mutations in the core promoter and precore regions during hepatitis В e antigen seroconversion. // Hepatology.-1999.-Vol.29.-p.976-984.

31. Chan HL, Tsang SW, Leung NW, Tse CH, Hui Y, Tarn JS, Chan FK, Sung JJ. Occult HBV infection in cryptogenic liver cirrhosis in an area with high prevalence of HBV infection.//Am J Gastroenterol.-2002.-Vol. 97, N.5.-p.l211-1215.

32. Chee-Kin Hui CK, Lau E, Wu H, et al. Fibrosis progression in chronic hepatitis С patients with occult hepatitis В co-infection. // Journal of Clinical Virology.- 2006.- Vol.35, N.2.- p.185-192.

33. Chemin I, F. Zoulim et al. High incidence of hepatitis В infections among chronic hepatitis cases of unknown aetiology. // J of Hepatology. 2001; 34: 447-473.

34. Chemin I., Trepo C. Clinical impact of occult HBV infections. // Journal of Clinical Virology. 2005; 34 (1): S15-21.

35. Chen C.J., Yu M.H., Liaw Y.F. Epidemiological characteristics and risk factors of hepatocellular carcinoma. // J Gastroenterol. Hepatol.-1997.-Vol. 12.-p.294-300.

36. Chu C.M. Natural history of chronic hepatitis В virus infection in adults with emphasis on the occurrence of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. // J Gastroenterol. Hepatol.-2000.-Vol. 15 (Suppl).-p.25-30.

37. Chu CJ, Keeffe EB, Han SH, et al. Prevalence of HBV precore/core promoter variants in the United States. Gastroenterology. 2003; 125: 444-451.

38. Courouce-Pauty A.M., Holland P.V., Muller J.V., Soulier J.P. HBsAg antigen subtypes: proceeding of the international workshop on HBsAg subtypes. // Bibl. Haematologica.-1975.-Vol.42.-p.l-158.

39. Courouce-Pauty A.M., Lemaire J.M., Roux J.F. New hepatitis В surface antigen subtypes inside the ad category. // Vox Sang.-1978.-Vol.35.-p.304-308.

40. Courouce-Pauty A.M., Soulier J.P. Further data on HBs antigen subtypes-geographical distribution. //Vox Sang.-1974.-Vol.27.-p.533-549.

41. Crespo J., Lozano J.L., de la Cruz F. et al. Prevalence and significance of hepatitis С viremia in chronic active hepatitis B. // Am. J. Gastroenterology, 1994, 89, 1147-1151.

42. De Mayer S., Yap S.H. Hepatitis В virus receptor: the role of human annexin V. // Acta Gastroenterologica Belgica.-2000.-Vol.LXHI.p.180-181.

43. DhedinN., Douvin C., Kuentz M. Reverse seroconversion of hepatitis В after allogenic bone morrow transplantation a retrospective study of 37 patients with pretransplantant anti-HBs and anti-HBc, Transplantation 66 (5) 1998; 616-619

44. Dickson RC, Everhart JE, Lake Ж et al. Transmission of hepatitis В by transplantation of liver from donors positive for antibody to hepatitis В core protein, Gastroenterology 113 (5)1997, 1668-1674

45. Donato F., Boffetta D., Duoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis В and С virus infections in causing hepatocellular carcinoma. // Int. J Cancer.-l 998.-Vol.75.p.347-354.

46. Elmore L.W., Hancock A.R., Chang S.F. et al. Hepatitis В virus X protein and p53 tumor suppressor interactions in the modulation ofapoptosis. // Proc. Natl. Acad. Sci. (USA).-1997.-Vol.94.-p.24707-24712.

47. Fabris P, Biasin MR, MT Giordani et al, Occult HBV infection in patients with chronic hepatitis С and in HCV/HIV coinfected patients.// J of Hepatology.- 2005.- Vol. 42, Suppl.2, N. 4,- pl74.

48. Fattovich G. Natural history of hepatitis B. // Hepatology .- 2003,-Vol.39, N. l.-p. 50-58.

49. Fattovich G., Brollo L., Alberti A. et al. Long-term follow-up of anti-HBe-positive chronic active hepatitis B. // Hepatology.-1988.-Vol.8.-p.1651-1654.

50. Fattovich G., Stroffolono Т., Zagni I., Donato F. Hepatocellular Carcinoma in Cirrhosis: Incidence and Risk Factors. // Gastroenterology.- 2004.- Vol.127.- p.35-50.

51. Feudiger H, Sitavanc R. Reverse seroconversion of hepatitis В in a haemodialysis patient. // Nephrol Dial Transplantation.- 2004.-Vol.19.- p.238-241.

52. Franco A., Paroli M., Testa U. et al. Transferrin receptor mediates uptake and presentation of hepatitis В envelope antigen by T lymphocytes. // J Exp. Med.-1992.-Vol.l75.-p.l 195-1205.

53. Gandhi MJ, Yang GG, McMahon В J, Vyas GN. Hepatitis В virions isolated with antibodies to the pre-S 1 doma reveal occult viremia by PCR in Alaska Native HBV carriers who have seroconverted. // Transfusion.- 2000.- Vol.40, N.8.- p. 910-916.

54. Gershwin ME, Vierling JM, Manns M, Liver Immunology. // Hanley&Belfus, Inc/Philadelphia, 2003.

55. Gong Z.J., De Meyer S., Van Pelt J.F. et al. Transfection of a rat hepatoma cell line with a construct expressing human liver Annexin V confers susceptibility to hepatitis В virus infection. // Hepatology.-1999.-Vol.29.-p.576-584.

56. Gottlob R., Fulco M., Levero M., Graessmann A. The hepatitis В virus HBx protein inhibits caspase 3 activity. // J Biol. Chem.-1998.-Vol.273.-p.347-353.

57. Greenblatt M.S., Feitelson M.A., Zhu M. et al. Integrity of p53 in hepatitis В x antigen-positive and negative hepatocellular carcinomas. // Cancer Res.-1997.-Vol.57.-p.426-432.

58. Grob P, Jilg W, Bornhak H et al. Serological pattern "anti-HBc alone": report on a workshop. // J Med Virol.- 2000,- Vol.62, N.4.-p. 450-455.

59. Gunther S., Fisher L., Pult I. et al. Naturally occurring variants of hepatitis В virus. // Adv Virus Res.-1999.-Vol.52.-p.25-137.

60. Hertogs K., Leenders W.P., Depla E. et al. Endonexin II, present on human liver plasma membranes, is specific binding protein of small hepatitis В virus envelope protein. //Virology.-1993.-Vol. 197.-549-557.

61. Hou J, Wang Z, Cheng J. Prevalence of naturally occurring surface gene variants of hepatitis В virus in nonimmunized surface antigen negative Chinese carriers.// Hepatology.- 2001.- Vol.34, N.5.- p.1027-1034.

62. Hsia CC, Scudamore CH, Di Bisceglie AM, Tabor E. Molecular and serological aspects of HBsAg-negative hepatitis В virus infections in

63. North America.// J Med Virol.- 2003.- Vol.70, N.lp.20-26.

64. Hu K.Q. Occult Vims Infection and Its Clinical Implications. // J of Viral hepatitis.- 2002.- Vol.9, N.4.- p.243-257.

65. Jung M.C, Pape G.R. Imunology of hepatitis В infection. // Lancet Infect Diseases.- 2002.- Vol. 2, N1.- p. 43-50.

66. Kao J.H., Chen P.J., Lai M.Y., Chen D.S. Hepatitis В genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. // Gastroenterology.-2000.-Vol. 118.-p.554-559.

67. Kao JH., Chen P.J., Lai M.Y. Sequence analysis of pre-S/surface and core/core promoter genes of hepatitis В vims in chronic hepatitis С patients with occult HBV. // J Med. Virol.- 2002.- Vol. 68, N. 2.- p. 216-220.

68. Kim J.W., Ye Q., Forgues M., Chen Y., Budhu A, Sime J., Hofseth LJ., Kaul R., Wang X.W. Cancer-associated molecular signature in the tissue samples of patients with cirrhosis. // Hepatology.- 2004.-Vol.39, N.2.-p.518-527.

69. Khattab E., Chemin I., Vuillermoz I. et al. Analysis of HCV co-infection with occult hepatitis В vims in patients undergoing IFN therapy. // Journal of Clinical Virology.- 2005,- Vol. 33.- p. 150-157.

70. Lai C., Yuen M. The natural history of chronic hepatitis B. // J Viral Hepatatitis.- 2007,- Vol.14, Suppl.l.- p.6-10.

71. Landers T.A., Greenberg H.B., Robinson W.S. Structure of hepatitis В Dane particle DNA and nature of the endogenous DNA polymerase reaction. // J Virology.-1977.-Vol.23.-p.368-376.

72. Lavanchy D. Hepatitis В vims epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. // J Viral Hepat.- 2004.- Vol.11, N.2.- p.97-107.

73. Lee W.M. Hepatitis В vims infection. // New Engl. J Med.-1997.-Vol.337, N24.-p. 1733-1745.

74. Liaw Y.F. Role of hepatitis С virus in dual and triple hepatitis virus infection. // Hepatology.-1995.-Vol.22, N.4.-p. 1101 -1108.

75. Liaw Y.F., Tsai S.L., Chang J.J. et al. Displacement of hepatitis В virus by hepatitis С virus as the cause of continuing chronic hepatitis. // Gastroenterology.- 1994.-Vol.106.-p. 1048-1053.

76. Lindh M., Hannoun C., Dhillon A.P. et al. Core promoter mutations and genotypes in relation to viral replication and liver damage in East Asian hepatitis В virus carriers. // J Infect Dis.-1999.-Vol.179.-p.775-782.

77. Lo Re V., Frank I., Gross R., et al. Prevalence, Risk Factors, and Outcomes for Occult Hepatitis В Virus Infection Among HIV-infected Patients. Epidemiology and social science. // J Acquir Immune Defic Syndr, 2007: V. 44, N. 3, s. 315-321.

78. Loffler-Maiy H., Weir M., Prange R. Sequence specific repression of cotranslational translocation of hepatitis В virus envelope proteins coincides with binding of heat shock protein Hsp70. // Virology.-1997.-Vol.235.-p. 144-152.

79. Lok A.F., Akarca U., Green S. Predictive value of precore hepatitis В virus mutations in spontaneous and interferon-induced hepatitis В e clearance. // Hepatology.-1995.-Vol.21.-p. 19-24.

80. Mahoney FJ. Update on diagnosis, management, and prevention of hepatitis В virus infection. // Clin Microbiol Rev.- 1999.- Vol.12.- p. 351-366.

81. Marion P.L., Oshiro L., Regnery D.C. et al. A virus in Beechey ground squirrels that is related to hepatitis virus of man. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1980.-Vol.77.-p.2941-2945.

82. Marion P.L., Robinson W.S. Hepadnaviruses: hepatitis В and related viruses. // Curr. Top. Microbiol. Immunol.-1983.-Vol.10.-p.145-149.

83. Marsical LF, Rodriguez-Inigo E, Bartolome J, Castillo I, Ortiz-Movilla et al. Hepatitis В infection of the liver in chronic hepatitis С without detectable hepatitis В virus DNA in serum.// J of Med. Virology.- 2004.- Vol.73.- p. 177-186.

84. Marusawa H., Uemoto S., Hijikata M. et al. Latent hepatitis В virus infection in healthy individuals with antibodies to hepatitis В core antigen. // Hepatology.-2000.-Vol.31,N2.-p.488-495.

85. Mason W.S., Seal G., Summers J. Vims of Pekin ducks with structural and biological relatedness to human hepatitis В vims. // J Virology.-1980.-Vol.36.-p.829-836.

86. Matsubara K., Tokina T. Integration of hepatitis В virus DNA and its implication for hepatocarcinogenesis. // Mol. Biol. Med.-1990.-Vol.7.-p.243-260.

87. McMahon B.J., Alberts S.R., Wainwright R.B. et al. Hepatitis B-related sequelae: prospective study in 1400 hepatitis В surface antigen-positive Alaska native carriers. // Arch. Internal Med.-1990.-Vol.150.-VoU 051-1054.

88. Merican I, Guan R, Amarapuka D, Alexander MJ, Chutaputti A, Chien RN et al. Chronic hepatitis В vims infection in Asian countries.// J Gastroenterology Hepatol.- 2000,- Vol.15, N.12-p.l 356-1361.

89. Michalak T.I., Pasquinelli С., Guilhot S., Chisari F. The hepatitis В virus persistence after recovery from acute viral hepatitis. // J Clin Invest.- 1994.- Vol.93.-p.230-239.

90. Miller R.H., Robinson W.S. Hepatitis В viral DNA forms in infected liver. // J Virology.-1984.-Vol.137.-p.390-399.

91. Mulrooney-Cousins M, Michalak TI. Persistent occult hepatitis В virus infection: Experimental findings and clinical mplications. // World J Gastroenterol.- 2007.- Vol.13, N.43.- p.5682-5686.

92. Myers RP, Thibault V, Poynard T. The impact of prior hepatitis b virus infection on liver histology and the response to interferon therapy in chronic hepatitis C. // J of Viral Hepatitis.- 2003.- Vol. 10, issue 2.-p.103

93. Nakamoto Y., Guidotti L.G., Chisari F.V. Immune pathogenesis of hepatocellular carcinoma. //JExper. Med.- 1998.-Vol.188.-p.341-350.

94. Nalpas B. Alhocol and hepatocellular carcinoma. In Brechot C.H. (ed.). Primary Liver Cancer: Etiological and progression factor. Boca Raton, FL: CRC Press, 1994, 231 -245.

95. Nalpas В., Pol S., Thepot S. et al. Relationship between excessive alcohol drinking and viral infections. // Alcohol Alcoholism.-1998.-Vol.33.-p.202-206.

96. Natsuko Tsuda, Nobukazu Yuki, Kiyoshi Mochizuki, Takayuki Nagaoka, et al. Long-Term Clinical and Virological Outcomes of Chronic Hepatitis С After Successful Interferon Therapy. // Journal of Medical Virology.- 2004.- Vol.74.-p. 406-413.

97. Neifer S, Molz B, Sucker U, Kreuzpaintner, Weiberger K, Jilg W. High percentage of isolated anti-HBc-positive persons among prisoners. // Gesundheitswesen.- 1997.- Vol. 59, N.6.- p. 409-412

98. Okamoto H., Tsuda F., Sakugawa H. et al. Typing hepatitis В virus by homology in nucleotide sequence: comparison of surface antigen subtypes. // J Gen Virol.-1988.-Vol.69.-p.2575-2583.

99. Ortiz-Interian CJ, de Medina MD et al. Recurrence and clearance of hepatitis surface antigenemia in dialysis patient infected with human deficiency virus. // Am J Kidney Dis.- 1990.- Vol. 16.-p.154-156.

100. Ott MJ, Aruda M. Hepatitis В vaccine. //J Pediatr Health Care.-1999.-Vol.13, N 5.- p.211-216.

101. Paradis V., Laurendeau I., Vidaud M., Bedossa P. Clonal analysis of macronodules in cirrhosis. // Hepatology.-1998.-Vol.28.-p.953-958.

102. Paterlini P., Gerken G., Nakajima E. et al. Polymerase chain reaction to detect hepatitis В virus DNA and RNA sequences in primary livers cancers from patients negative for hepatitis В surface antigen. // N Engl J Med.-1990.-Vol.323.-p.80-85.

103. Raimondo G. Occult hepatitis В virus infection and liver disease: fact or fiction? // J Hepatology. 2001.-Vol 34, p. 471-473

104. Raimondo G., Pollicino Т., Cacciola I., Squadrito G. Occult hepatitis В virus infection. // Journal of Hepatology.- 2007,- Vol.46.-p.160-170.

105. Rizzetto M. Hepatitis D: virology, clinical and epidemiological aspects. // Acta Gast.-Hepat. Belg.-2000.-Vol.LXIII.-p.221-224.

106. Rizzetto M., Canese M.G., Arico S. et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associatedto hepatitis В virus in liver and in serum of HBsAg carriers. // Gut.-1977.-Vol. 18.-p.997-1003.

107. Rosina F., Conoscitore P., Rizzetto M. et al. Changing pattern of chronic hepatitis D in southern Europe. // Gastroenterology.-1999.-Vol.ll7.-p.l61-166.

108. Sato S., Fujiama S., Tanaka M. et al. Coinfection of hepatitis С virus in patients with chronic hepatitis В infection. // J Hepatology.-1994.-Vol.21.-p.l59-166.

109. Schlicht H.J., Salfeld J., Schaller H. The duck hepatitis В virus pre-C region encodes a signal sequence which is essential for synthesis and secretion of processed core proteins but not for virus formation. // J Virol.-1987.-Vol.61.-p.3701-3709.

110. Scully L. J., Sung H., Pennie R., Gill P. Detection of hepatitis В virus DNA in serum of Canadian hepatitis В surface antigen negative, anti-HBc positive individuals, using the polymerase chain reaction. // J Med Virol.-1994.-Vol.44.-p. 293-97.

111. Sheen I.S., Liaw Y.F., Chu C.M., Pao C.C. Role of hepatitis С virus infection in spontaneous hepatitis В surface clearance during chronic hepatitis В virus infection. // J Infect Dis.-1992.-Vol.165.-p.831-834.

112. Shih C.M., Lo S.J., Miyamura T. et al. Suppression of hepatitis В virus expression and replication by hepatitis С virus core protein in HuH-7 cells. // J Virol.-l993.-Vol.67.-p.5823-5832.

113. Shina S., Fujino H., Uta U. et al. Relationship of HBsAg subtypes with HBeAg/anti-HBe status and chronic liver disease. Part I: analysis of 1744 HBsAg carriers. // Am J Gastroenterol.-1991.-Vol.86.-p.866-871.

114. Shiota G., Oyama G., Udagawa A. et al. Occult hepatitis В vims infection in HBs antigen negative heatocellular carcinoma in a Japanese population: involvement of HBx and p53.// J Med. Virol.2000.- Vol.62, N.2.- p.151-158.

115. Shiratori Y., Shiina S., Imamura M. et al. Characteristic difference of hepatocellular carcinoma between hepatitis В and С viral infection in Japan. // Hepatology.-1995.-Vol.22.-p.l027-1033.

116. Smedile A., Rosina F., Saracco G. et al. Hepatitis В virus replication modulates pathogenesis of hepatitis D virus in chronic hepatitis D. // Hepatology.- 1991.-Vol.l3.-p.413-417.

117. Sung J.L., Chen D.S. Geographical distribution of the subtype of hepatitis В surface antigen in Chinese. // Gastroenterol Jpn.-1977.-Vol.12.-p.58-63.

118. Torbenson M et al. High prevalence of occult hepatitis В in Baltimore injection drug users. // Hepatology 2004, Vol. 39, Nol, pp 51-57.

119. Torbenson M, DL Thomas. Occult hepatitis B.// Lancet Infect Dis.- 2002.- Vol. 2, N.8.- p. 479-486.

120. Tsuda H., Hirohaski S., Shimamoto Y. et al. Clonal origin of atypical adenomatous hyperplasia and clonal identity with hepatocellular carcinoma. // Gastroenterology.-1998.-Vol.95.-p. 16641666.

121. Verme G., Brunetto M.R., Oliveri F. et al. Role of hepatitis delta virus infection in hepatocellular carcinoma. // Dig Dis Sci.-1991.-Vol.36.-p.l 134-1136.

122. Wang J.T., Wang Т.Н., Sheu J.C. et al. Detection of hepatitis В virus DNA by polymerase chain reaction in plasma of volunteer blood donors negative for hepatitis В surface antigen. // J Infect Dis.-1991.-Vol. 163.-p.397-399.

123. Weber B. Diagnostic impact of the genetic variability of the hepatitis В virus surface antigen gene.//J Med Virol.- 2006.- Vol.78, S.l.-p. 59-65.

124. Yang H.I., Lu S.N., Liaw Y.F., et al. Hepatitis В e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma. // N Engl J Med. -2002.- Vol. 347.- p.168-174.

125. Yuki N., Nagaoka Т., Yamashiro M. et al. Long-term and virologic outcomes of acute self-limited hepatitis B. // J Hepatology.-2003.- Vol. 37, N. 5.- p. 1172-1179.

126. Zarski J.P., Marcellin P., Cohard M. et al. Comparison of anti-HBe-positive and HBe-antigen-positive chronic hepatitis В in France. // J Hepatology.-1994.-Vol.20.-p.636-640.

127. Zhang Y-Y., Hansson B.G., Kuo L.S. et al. Hepatitis В virus DNA in serum and liver is commonly found in Chinese patients with chronic liver disease despite the presence of antibodies to HBsAg. // Hepatology.-1993 .-Vol. 17.-p.53 8-544.

128. Zoulim F., Trepo C. New antiviral agent for the therapy of chronic hepatitis В virus infection. // Intervirology.-1999.-Vol.42.-p.125-144.

129. Zeuzem S., de Man RA, et al. Dynamics of hepatitis В virus infection in vivo.// J Hepatology.- 1997- Vol 27(3).-p. 431.

130. Zeuzem S. Overview of commercial HBV assays systems. // Methods Mol. Med.- 2004-Vol. 95.-p. 3-13.