Значение местных и системных видов лечения больных ранними стадиями рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Никитина, Ирина Владимировна

• Никитина, Ирина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никитина, Ирина Владимировна

Содержание

Введение-----------------------------------------------------------------------------------

Глава 1. Обзор литературы-----------------------------------------------------------

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты -------------------------------------------------------------------62

3.1. Клинико-морфологические особенности опухолей больных ранними стадиями РМЖ

3.2. Испытание эффективности адъювантной химиотерапии и последовательной химиогормонотерапии (химиотерапия тамоксифен)

у больных РМЖ рТ1-2М)-1М0.------------------------------------------------------

3.3. Клиническое исследование эффективности послеоперационной лучевой терапии у больных ранними стадиями РМЖ Т1-21М0-1М0

после органосохраняющих операций на молочной железе

3.4. Прогностическое значение уровня рецепторов эстрогенов (РЭ), рецепторов прогестерона (РП) и уровня экспрессии НЕЫ2/пеи

у больных ранними стадиями РМЖ Т1-2Ж)-1М0

3.5. Клиническое исследование эффективности биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных с клинически ранними

стадиями РМЖ рТ1-2М)М0.-----------------------------------------------------------

Заключение --------------------------------------------------------------------------------------93

Выводы —

Практические рекомендации ---------------------------------------------

Список литературы ---------------------------------------------------------

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение местных и системных видов лечения больных ранними стадиями рака молочной железы»

Введение.

РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, являясь наиболее частой причиной смерти (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2009, Мерабишвили В.М., 2009).

В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 50000 новых случаев рака молочной железы (50292 - 2006год) и более 22000 смертей (22404 - 2006год) при этом ранних стадий РМЖ (1-Н) выявляется 62,1% заболевших. Следует отметить, что за последние 10 лет удельный вес ранних стадий рака молочной железы в России возрос на 10%, увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9 до 21,9%). В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2200 новых случаев РМЖ. В 2002-2005 гг. I стадий РМЖ выявлено у 12,2% заболевших, II стадий у 46,8%) (Мерабишвили В.М, 2008г). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. Современные подход к лечению раннего рака молочной железы включает хирургическое лечение и дополнительное использование как местных воздействий - лучевая терапия, так и системной химиотерапии и гормонотерапии.

В стандартах лечения, принятых на IX и X Международных конференциях по раку молочной железы в Сан-Галлене, 2005г., 2007г., к ранним стадия отнесены опухоли с наиболее благоприятным прогнозом: не превышающие 2 см, без метастазов в лимфатических узлах (N0), с положительными рецепторами к эстрогенам или прогестерону (ЭР+/ПР+), I стадии злокачественности, у женщин старше 35 лет. Вероятность рецидива заболевания в таких случаях не превышает 10% за 10 лет наблюдения. Даже такое определение благоприятного прогноза является относительным, так как у каждой десятой больной рано или поздно происходит прогрессирование заболевания. Однако еще шире это понятие трактуется в Оксфордском университете, где проводится постоянный мета-анализ и публикуется общий обзор большинства проводимых в мире рандомизированных клинических

испытаний различных методов лечения РМЖ. Оксфордская группа аналитиков во главе с проф. Я.РеШ к ранним стадиям рака относит все операбельные формы РМЖ Т1-ЗЫ1М0, имея в виду, что подавляющее большинство таких больных переживает свыше 5 лет после окончания первичного лечения.

Понятно, что хирургическое удаление опухоли и регионарных лимфатических узлов является основным компонентом ранних (операбельных) форм РМЖ. При этом, однако, риск развития отдаленных метастазов опухоли и, соответственно, выживаемость в меньшей степени связаны с объемом и интенсивностью местного лечения, включая лучевую терапию. Многолетние наблюдения продемонстрировали, что у значительной части (от 10 до 80%) больных операбельными формами РМЖ рано или поздно (иногда через 15-20 лет) развиваются отдаленные метастазы опухоли независимо от характера местного лечения. Единственным объяснением этих клинических наблюдений служит существование скрытых гематогенных микрометастазов уже к моменту установления первичного диагноза РМЖ. Иными словами, значительная часть больных РМЖ фактически имеют системное заболевание, потенциально излечимое только с помощью эффективной медикаментозной терапии, дополняющей локальное хирургическое и лучевое лечение (Семиглазов В.Ф.,2005).

При рецептор-отрицательных опухолях (ЭР-/ПР-) химиотерапия играет центральную роль в адъювантном лечении. Однако у больных без метастазов в регионарных лимфатических узлах (рМО) абсолютный выигрыш от адъювантной химиотерапии может быть «уравновешен» непосредственными и отдаленными побочными токсическими эффектами. Поэтому представляется чрезвычайно важным определить прогноз и эффективность системного лечения у больных РМЖ с негативными лимфатическими узлами (рЫО) и небольшим размером опухоли (менее 2см в диаметре). Об актуальности избранной темы свидетельствует и тот факт, что на XII Международной конференции по раку молочной железы в Сан-Галлене

(2011) эксперты не предложили стандартной адъювантной химиотерапии и эндокринотерапии (В.Ф. Семиглазов с соавт., 2011). Всё представленное свидетельствует об актуальности темы исследования.

Цель исследования

Основной целью настоящего исследования является изучение эффективности местных и системных видов лечения у больных ранними стадиями рака молочной железы.

Задачи исследования

1. Изучить отдаленные результаты лечения (общую и безрецидивную выживаемость) у больных операбельными формами РМЖ (рТ1-2М)-1М0).

2. Изучить клинико-морфологические особенности опухолей больных ранними стадиями РМЖ.

3. Оценить эффективность адъювантной химиотерапии и адъювантной эндокринотерапии при ранних стадиях рака молочной железы.

4. Изучить значение послеоперационной лучевой терапии у больных ранними стадиями рака молочной железы рТ1-2М)-1М0 после органосохраняющих операций на молочной железе.

5. Определить частоту регионарного и отдаленного метастазирования после биопсии сигнальных лимфатических узлов у больных с клинически ранними стадиями рака молочной железы.

Научная новизна

В работе проанализированы данные первого в Российской Федерации канцер-регистра, располагающего базой данных на 5000 больных РМЖ, прослеженных с 2000 года. В соответствии с основной целью работы из базы данных впервые получена информация на 1187 больных ранними (операбельными) стадиями РМЖ (I-IIB клинические стадии), получавших лечение в одном учреждении (НИИ онкологии им. H.H. Петрова) с 10-летним периодом прослеживания. Проведена оценка эффективности применения адыовантной химиотерапии и эндокринотерапии. Определены основополагающие клинические, патоморфологические и биологические факторы (HER2, РЭ/РП, G, EIC), оказывающие решающее значение для планирования адекватного лечения.

Практическая значимость

1. Обосновано назначение различных видов адъювантной системной терапии в зависимости от основных прогностических факторов (степень злокачественности (G), НЕ112-позитивность, уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов [РЭ/РП]).

2. При обнаружении экстенсивного внутрипротокового компонента (EIC+) у больных ранними стадиями РМЖ, подвергавшихся ограносохранным операциям, доказана целесообразность послеоперационной лучевой терапии для профилактики местного рецидива опухоли и улучшения отдаленных результатов лечения.

3. Биопсия сигнальных лимфатических узлов является адекватным хирургическим вмешательством, у больных РМЖ (c)Tl-2N0M0 для точного определения стадии опухоли и планирования адъювантного лечения.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» МЗ РФ, в Санкт-Петербургском Государственном учреждении здравоохранения «Городской Клинический онкологический диспансер».

Положения, выносимые на защиту

Больные ранними (операбельными) стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0 с рецептор-положительными опухолями и отрицательным статусом MER2 (P3+/Pn+;I-IER2-) характеризуются более благоприятным прогнозом и улучшением показателей общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными с рецептор-отрицательными опухолями и положительным статусом по HER2 (РЭ-/РП-;НЕЯ2+).

У больных ранними стадиями РМЖ pTl-2N0-lM0 с РЭ+/ПР+ опухолями последовательное применение адъювантной химиотерапии и гормонотерапии эффективнее, чем применение одной химиотерапии.

У больных РМЖ pTl-2N0-lM0 с гиперэкспрессией HER2 отмечается ухудшение показателей общей 5-летней выживаемости по сравнению с больными, у которых экспрессия HER2 отсутствует.

Выполнение биопсии сигнальных лимфатических узлов, по сравнению с подмышечной лимфаденэктомии I и II уровней, не увеличивает риск местно-регионарного рецидивировапия у больных РМЖ (c)Tl-2N0M0.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, включает 17 таблиц и 13 рисунков. Список литературы состоит из 144 источников, в том числе 37 отечественных и 107 иностранных авторов.

Глава 1 Обзор литературы

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости женщин, являясь наиболее частой причиной смерти (Давыдов М.И., Аксель С.М., Мерабишвили В.М., 2009). Среди всех злокачественных новообразований РМЖ составил в 2009 году 20,1%.

В настоящее время в России ежегодно регистрируется более 50000 новых случаев рака молочной железы (54315 - 2009 год) и более 23000 смертей (23517- 2009 год) при этом ранние стадии РМЖ (1-П) выявляется у 62,1% заболевших. Следует отметить, что за последние 10 лет удельный вес ранних стадий рака молочной железы в России возрос на 10%, увеличилось число больных раком молочной железы, выявленных на профилактических осмотрах (с 14,9 до 21,9%). В Санкт-Петербурге ежегодно регистрируется более 2000 новых случаев РМЖ. В 2002-2005 гг. I стадий РМЖ выявлено у 12,2% заболевших, II стадий у 46,8% (Мерабишвили В.М, 2008г). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. Современный подход к лечению раннего рака молочной железы включает хирургическое лечение и дополнительное использование как местных воздействий - лучевая терапия, так и системной химиотерапии и гормонотерапии.

Прогресс в лечении данного заболевания, выразившийся в сокращении смертности от него в ряде стран, достигнут в результате нескольких причин: 1) благодаря успеху маммографического скрининга и выявления ранних (излечимых) стадий заболевания; 2) внедрению более эффективного послеоперационного (адъювантного) системного лечения химиотерапии и гормонотерапии. При этом благодаря широкому внедрению маммографического скрининга в повседневной практике клинициста, все чаще встречаются опухоли размером до 1 см без поражения лимфатических узлов. Заметно усовершенствовалось и хирургическое лечение РМЖ в

сторону сужения объема и анатомических зон удаляемых тканей вплоть до выполнения органосохраняющего лечения и ограниченного удаления 1-3 сигнальных (pNO) лимфатических узлов. Усовершенствование хирургического лечения, прежде всего, было направлено на повышение качества жизни больных, сохранение формы железы и полноценной функции плечевого сустава. Что само по себе не повлияло на наблюдающийся в ряде стран и регионов процесс снижения смертности от РМЖ. Улучшение отдаленных результатов лечения стало возможным в результате выявления ранних форм заболевания (благодаря скринингу) и дополнению хирургического этапа более эффективным системным лечением: химиотерапией и/или гормонотерапией.

Хирургическое удаление опухоли и регионарных лимфатических узлов является основным компонентом ранних (операбельных) форм РМЖ. Лечение РМЖ может быть названо радикальным только в том случае, если произведено адекватное хирургическое вмешательство в соответствии индивидуальным особенностям местно-регионарного роста и распространения процесса. По существу, вся история развития хирургического лечения РМЖ отражает поиски оптимальных объемов оперативного вмешательства, которое определялось уровнем знаний и господствующих представлений о заболевании (Петров Ю.В., 1964; Баженова А.П., 1985; Пак Д.Д., 2001, 2002)

В 1895 году всемирно известный хирург Вильям Холстед (1852-1923 г.г.), работавший в госпитале им. Джонса Гопкинса, опубликовал методологию радикальной мастэктомии, предусматривающую удаление в одном блоке молочной железы, большой грудной мышцы и подмышечно— подключично—подлопаточной клетчатки (Halsted WS, 1895). На протяжении 70 лег операция Холстеда считалась стандартом хирургического лечения РМЖ. С 1958 года начинаются разработки новых концепций, в частности модифицированных радикальных операций по Пейти и Дайсоиу с сохранением большой грудной мышцы (Patey DM., Dyson WH., 1948).

В oui же годы ряд исследователей за рубежом, в основном, Urban (Urban JA., 1952) и в СССР С.А.Холдин и ЛЛО.Дымарский (Холдин С.А., 1968, 1975; Дымарский J1.IO., 1976, 1981) начинают тщательную разработку сверхрадикальных операций при РМЖ, получивших в СССР название подмышечпо-грудиииой мастэктомии по Урбану-Холдину. Проведенное позже международное рандомизированное исследование во главе с Veronesi (Veroncsi U., 1988) не подтвердило достоверного улучшения общей выживаемости среди больных, подвергшихся расширенным операциям в сравнении с классической мастэктомией по Холстеду. После всестороннего анализа результатов этих клинических испытаний возобладала тенденция к разработке сохранных и сберегательных операций.

Благодаря достижениям маммографического скрининга и определенных успехов ранней диагностики рака молочной железы объем хирургического вмешательства на молочной железе сузился до квадрантэктомии или даже секторальной резекции (по крайней мере, у больных с опухолями, не превышающими 3 см. в диаметре). В странах с высоким социально-экономическим уровнем, мастэктомия выполняется реже с каждым годом. Так Опухолевый Регистр Женевы отмечает следующую тенденцию: органосохраняющие операции до 1985 года составляли 3%, в 1990 году этот показатель составил 51%, а с 1998 года органосохраняющие операции выполняются в 67% (Registre Genevois des Tumeurs, 2000). В немалой мере изменение хирургической тактики в сторону сужения вмешательства и сохранения большей части молочной железы связано с более широким восприятием онкологами биологической системной модели РМЖ Фишера и, соответственно, с отказом от механистической "центробежной" модели Холсте да и его предшественников о поэтапном распространении РМЖ (Fisher В., 1985).

Многочисленные исследования при ранних стадиях РМЖ продемонстрировали не только отсутствие преимуществ мастэктомии перед органосохраняющими оперативными вмешательствами, по и показали, что

различия в объеме удаляемых тканей незначительно влияют на прогноз заболевания: общая и безрецидивная выживаемость после органосохрашиощего лечения не хуже, чем после радикальной мастэктомии. Частота местного рецидивировапия после органосохранных операциях достигает 8-39 %, тогда как после радикальной мастэктомии 1-12 %.

Органосохраняющие операции, дополненные лучевой терапией, являются безопасной альтернативой мастэктомии при правильном отборе больных с ранними формами РМЖ. Многочисленные рандомизированные исследования различных вариантов органосохраняющего лечения показали, что у больных, получавших комбинированное лечение (операция + лучевая терапия), частота местных рецидивов колебалась от 0,3 до 8%, в то время как после одной органосохраняющей операции частота рецидивирования достигла - 10-34%. Однако, риск возникновения рецидивов простирается за 5-летний период после окончания первичного лечения. Так частота местных рецидивов в молочной железе у больных РМЖ 1—ПА стадий колеблется от 5 до 10% к 5 годам наблюдения и достигает 20—25% через 10 лет (СИаиёагу М., 1998).

Существует 3 вида органосохраняющих операций на молочной железе:

1. Наиболее радикальной является квадраптэктомия, которая была описана Уегопеэ! и предусматривает удаление квадранта молочной железы вместе с опухолью, части подлежащей фасции большой грудной мышцы, а также подключичной, подмышечной, подлопаточной клетчатки с лимфатическими узлами в едином блоке. При этой операции удаляют не менее 1/4 или 1/3 молочной железы, отступая 3-3,5 см от пальпируемого края опухоли. При локализации опухоли в медиальных отделах молочной железы операция может быть выполнена из двух разрезов кожи - на молочной железе и в подмышечной области. Её выполняют с обязательным интраоперационпым морфологическим исследованием соскобов с краев резекции молочной железы.

2. Лампэктомия (секторальная резекция). Эта методика была популяризована Fisher и заключается в удалении опухоли и небольшого объема окружающей ткани. Лампэктомия дает наилучшие косметические результаты из-за небольшого количества удаляемых тканей.

3. Сегментарная резекция. Она занимает промежуточное положение между квадрантэктомией и секторальной резекцией (лампэктомией). Сегмент молочной железы удаляется до фасции большой грудной мышцы, отступя от краев опухоли не менее 10 мм. Кожа над этим участком железы так же иссекается. В ходе этой операции удаляется меньший объем тканей в сравнении с квадрантэктомией и, соответственно, дает лучшие косметические результаты. Сегментарная резекция, которая была описана Aspegren и является операцией выбора в большинстве Скандииавских стран и Европе, в то время, как лампэктомия широко используется в США, где в соответствии со стандартами NCCN является обязательным проведение послеоперационной лучевой терапии.

При выборе объема операции на молочной железе учитываются факторы, увеличивающие риск возникновения местного рецидива. К основным факторам, которые влияют на частоту возникновения местного рецидива, относятся возраст больных, размер опухоли, имеет значение также соотношение размера опухоли и молочной железы, гистологический тип опухоли и степень ее дифференцировки, определяемый иммуногистохимическим методом статус краев резекции. У больных РМЖ выживаемость в основном определяется размером опухоли и количеством поражённых метастазами подмышечных узлов (Moore et al., 1997; Winer et al., 2001). Информация о прогностических факторах необходима для выработки соответствующего плана лечения, она помогает определить подгруппы больных нуждающихся в более агрессивном лечении или

подгруппы больных, с благоприятным прогнозом, когда проведение адыовантной терапии не приведет к существенному улучшению результатов лечения (Clark, 1994).

РМЖ - патогенетически гетерогенное заболевание, отличающееся по характеру клинического течения (естественной историей), темпу роста, реакции на различные лечебные мероприятия. Существуют медленнорастущие формы опухолей, для которых характерен медленный рост и редкое, позднее вовлечение подмышечных лимфатических узлов, а так же более агрессивные формы с ранним метастазированием в подмышечную область (Семиглазов В.Ф., 2003; Koscielny S. et al., 1989). Следовательно, сштус узлов служит одним из маркеров биологии опухоли, но статус не всегда прогнозирует ответ на проводимую терапию (Jatoi, 1999). Тем не менее, в клинической практике для определения тактики лечения больных РМЖ до недавнего времени использовался только один фактор - степень поражения лимфатических узлов (Rampaul et al., 2001). Следовательно, правильная оценка прогностических факторов, и в частности статуса подмышечных лимфатических узлов помогает принятию решения о выборе адекватного лечения (Gospodarowicz et al., 2001).

Подмышечная лимфадеиэктомия (ПЛАЭ) все ещё остаётся стандартной частью лечения операбельных форм РМЖ. Разработка методологии биопсий сигнальных лимфатических узлов и расширение показаний для применения адыовантной системной Терапии (безотносительно состояния регионарных лимфатических узлов) обеспечивает логическое обоснование сокращения объёма ПЛАЭ. В то же время в настоящий момент не существует общепринятой точки зрения о том, что отдалённые результаты лечения не ухудшаются при сокращении объёма ПЛАЭ. В действительности, большинство женщин до сих пор подвергаются -типичной (классической) ПЛАЭ 1-1II уровней. Существуют споры об оптимальном объёме ПЛАЭ, которая обеспечивает необходимую прогностическую информацию и достаточный контроль в подмышечной области.

В ранее опубликованных работах, утверждалось, что удаление не менее 10 лимфатических узлов является адекватным объёмом хирургического вмешательства (Axelsson el al., 1992; Sosa et al., 1998). Исследователи из Дании оценили эффективность подмышечной лимфаденэктомии, выполненной в различном объёме, в группе из 7145 пациентов, занесённых в список «low-risk» протоколов (Axelsson et al., 1992). Все пациенты имели клинически непоражённые лимфоузлы и не получали адыовантпую системную терапию. Они обнаружили высоко значимую корреляцию между количеством удалённых лимфоузлов и безрецидивным периодом в подмышечной области, общим безрецидивным периодом и общей выживаемостью при среднем времени наблюдения 76 месяцев. При удалении более 10 лимфоузлов, имело место улучшение показателей общей и безрецидивной выживаемости по сравнению с меньшим числом удалённых узлов.

Огг (1999) выполнил мета-анализ 6 рандомизированных испытаний, сравнивающих стандартную хирургическую методику (мастэктомия/ПЛАЭ или сегментэктомия/ПЛАЭ + облучение молочной железы) со стандартным лечением без ПЛАЭ. Преимущество выживаемости при выполнении ПЛАЭ было замечено во всех 6 исследованиях и составило от 4% до 16%, что дает увеличение абсолютных показателей выживаемости в 5,4% (р<0.05). Это эквивалентно снижению смертности с 46% до 7%.

В противовес выше означенной точки зрения в литературе встречается ряд работ, в которых авторы анализируют отдалённые результаты лечения больных РМЖ, которым не выполнялась ПЛАЭ. По данным ряда авторов число выполненных ПЛАЭ в США уменьшается, что может быть связанно с уменьшением количества случаев поздней диагностики. Du и соавт. (1999) исследовали выживаемость, эпидемиологию, и отдалённые результаты лечения данной категории больных, и определили, что существует увеличение числа жеищин, не подвергавшихся ПЛАЭ в течение десятилетия с 1983 по 1993 г. Они выявили 19,3 % женщин не подвергавшихся ни ПЛАЭ

ни получавших лучевую терапию после органосохраняющей хирургии молочной железы. Bland и соавт. (1999) провели ретроспективный анализ Национального ракового регистра и показали, что женщины, имеющие I стадию заболевания, имели худшую относительную 10-летшою выживаемость, при невыполнении ПЛАЭ.

Учитывая выше сказанное, полный отказ от ПЛАЭ у больных РМЖ не правомочен. В то же время диссекция лимфоузлов II - III уровней в подмышечной области, проводимая для определения статуса лимфоузлов, приводит к тяжёлым побочным эффектам, таким как повреждение иннервации, потеря чувствительности, лимфостаз, ограничение подвижности верхней конечности. Поэтому существует тенденция к уменьшению объёма диссекции подмышечных лимфоузлов, тем более что у многих больных РМЖ не имеющих метастазов в подмышечной области данная процедура представляется избыточной. По этой причине, ограниченная диссекция подмышечных лимфоузлов - сберегающая хирургическая методика, используется в прошвовес типичной "классической" трёхуровневой подмышечной лимфаденэктомии.

Биопсия сигнальных лимфатических узлов разработана с целью определения состояния подмышечных лимфоузлов без удаления большей части клетчатки подмышечной области. Сигнальный лимфоузел определяется как первый лимфоузел на пути лимфооттока. Отсутствие метастазов в сигнальных лимфоузлах теоретически свидетельствует о нормальном статусе остальных лимфоузлов регионального коллектора, исключая необходимость выполнять полную подмышечно-подключичную лимфаденэктомию. С момента появления органосохраняющих операций биопсия сигнальных лимфоузлов при РМЖ - второе наиболее значимое достижение в хирургическом лечении. Появление этой методики привело к уменьшению частоты осложнений, которые нередко возникают после подмышечно-подключичной лимфаденэктомии, сокращению времени

госпитализации и стоимости лечения, более точному определению показаний к назначению адыовантной терапии.

В последнее время диссекция сигнальных лимфоузлов считается новым минимальным ипвазивным методом при операции в подмышечной области при операбельном РМЖ (Кпщ ЭК е1 а!., 1993; СокШи-эИ А. е1 а1., 1994; игеп ЯР. & а1., 1995; ОшПапо АЕ., 1995, 1996; АШегИш Л. е1 а1., 1996; ОШ1а DW. & а1., 1998; Уегопез1 и. е! а1., 1997, 1999 В^егтап А. ег а1. 2002; СиепЛег М. е1 а1. 2003). Методика биопсии сигнальиых лимфоузлов развивалась быстро, поэтому в настоящее время сущес1вуег большое разнообразие в технике её выполнения, но нет стандартов. Биопсия сигнальных лимфоузлов основывается на применении двух методов визуализации: радиоизотопного (введение коллоидного радиоизотопа и последующий поиск "горячего" узла с помощью радиощупа) и картографирования регионарных лимфоузлов с помощью различных видов растворимых красителей (метиленовый синий, зелёный индоцианин, индигокармин). Во время радиоизотопного метода, после введения, радиоизотоп по лимфатическим путям попадает и концентрируется в сигнальных лимфоузлах, создавая "горячее пятно" по отношению к окружающим тканям. Время инъекции не является критическим, однако оно должно быть адекватным, для того чтобы радиоизотоп попал в сигнальный лимфоузел. Рациональное временное окно для обнаружения сигнальных лимфоузлов от 2 до 24 ч от момента инъекции радиоизотопа. Доза радиоизотопа варьирует от 7 до 370 MBq. Кл^ рекомендует признать стандартом активность в 37 МВц. Однако и при дозе в 11 MBq (0,3 тСО были показаны одинаково эффективные результаты у большинства пациентов при перитуморальном введении изотопа. В других исследованиях сигнальные лимфоузлы были обнаружены при помощи у-щупа через 24 ч после инъекции изотопа 7 MBq (0,2 тСЛ), меченного "т Тс коллоида альбумина. Меньшая доза изотопа считается предпочтительной, так как уменьшает влияние большой радиоактивности за счет эффекта засвечивания в месте введения изотопа и избавляет от лишней лучевой

нагрузки хирурга и медицинский персонал. Способом введения красителя и/или радиоизотопа при биопсии сигнальных лимфоузлов при РМЖ являю 1ся внутриопухолевая, околоопухолевая (паренхимальная) или подкожная (внутрикожпая, субареолярная) инъекция. Оптимальное место инъекции красителя или изотопа для обнаружения сигнальных лимфоузлов остаётся предметом споров. Так как целью биопсии сигнальных лимфоузлов является определение того первого лимфоузла, который напрямую дренирует отток из опухоли, то есть смысл вводить краситель в саму опухоль. Но при эюм существует потенциальная опасность диссеминации опухоли по ходу введения иглы. В большинстве ранних исследований при биопсии сигнальных лимфоузлов при раке молочной железы инъекцию производили в паренхиму непосредственно вокруг опухоли. Однако при этом могу г быть технические трудности из-за "эффекта засвечивания" от места перитуморального введения, особенно при локализации опухоли в верхненаружном квадранте. Следовательно, необходимо изменить место введения с целыо уменьшения "эффекта засвечивания" и увеличения частоты обнаружения сигнальных лимфоузлов. Было проведено несколько исследований, в которых краситель или радиоизотоп вводился подкожно или впутрикожно в проекции опухоли или в ткань под ареолой. Идея подкожного или внутрикожного введения базируется на представлении о том, что кожа, покрывающая ткань молочной железы, как и сама ткань, имеет одно эмбриональное происхождение и обладает одним лимфатическим дренированием. Borgstein (1998) использовал внутрикожное введение красителя и введение радиоизотопа вокруг опухоли, чтобы продемонстрировать полное соответствие между лимфатическим дренированием ткани молочной железы и покрывающей кожи. Veronesi и Roumen (1999) сообщают, что сигнальные лимфоузлы при подкожном введении радиоизотопа могут предсказывать статус остальных подмышечных лимфоузлов также, как и при перитуморальном введении. Сходные данные показал Linchan (1999): лимфа из кожной и паренхимальиой

лимфатической сети попадает в одни сигнальные лимфоузлы у большинства пациенток. В этих исследованиях изотоп-ассоциированный метод сопровождался обнаружением сигнальных лимфоузлов у 78% пациенток при перитуморальном введении и в 97% случаев при внутрикожном введении (р<0.001). Бесспорно, существует сообщение между лимфатическими путями кожи и паренхимы молочной железы, и лимфатических сосудов намного больше па подкожном уровне, чем в ткани молочной железы. Введение радиоизотопа подкожно или субареолярно предполагает увеличение частоты идентификации сигнальных лимфоузлов. Подкожное введение над опухолью или субареолярное введение становится все более популярным способом. Перитуморальный или подкожный, внутрикожный или субареолярпый способы введения могут дополнять друг друга, улучшая качество метода биопсии сигнальных лимфоузлов, т.е. более точной их радиолокализации в подмышечной области. Для определения оптимального способа инъекции красителя и радиоизотопа необходимы дальнейшие исследования. Методика выполнения биопсии сигнальных лимфатических узлов является трудно выполнимой с технической точки зрения, по сравнению с ограниченной ПЛАЭ и не может выполняться в центрах, не имеющих отделения ядерной диагностики, ротационной гамма-камеры и другого оборудования для проведения локального тестирования с помощью гамма-щупа. В центрах, которые используют методику биопсии сигнальных лимфоузлов, у 10 % больных не отображаются "горячие точки" в подмышечной области, а также у некоторых из них лимфоузлы не прокрашиваются. В данной ситуации больным желательно произвести подмышечную диссекцию (Chu KU. et al., 1999). В ряде исследований показано, что достоверность ограниченной ПЛАЭ, которая сопровождается рутинным морфологическим исследованием (Forrest АРМ. et al., 1995; Chetty U. et al., 2000, Ahlenger J. et al., 2002) не уступает информативности биопсии сигнальных лимфоузлов (Goldhirsh A. et al., 1994; Krag DN. et al., 1993; Yren RF. et al., 1995; Giuliano AE., 1995, 1996; Zavotslcy J. et al., 1998; Albertini JJ. et al., 1996; Veronesi U. et al., 1997, 1999).

Кроме того, отдалённые результаты лечения больных, подвергшихся ограниченной ПЛАЭ, были сравнимы с результатами большого исследования, проведённого Veronesi с соавт. (1999), в котором использовались дорогостоящие многосекционные и иммуногисгохимические методы исследования сигнальных лимфатических узлов.

В работе из Англии, включавшей 200 больных, ограниченная ПЛАЭ сравнивалась с биопсией сигнальных узлов у одного и того же больного (Macmillan RD. et al., 2001). Десять из шестидесяти больных, у которых лимфоузлы были поражены метастазами, не были выявлены при биопсии сигнальных узлов. При ограниченной ПЛАЭ данный показатель был 1/60. Несмотря на это, данное исследование подверглось критике с методологической точки зрения (Hansen NM. et al., 2001). По мнению Ahlenger добавление синей краски при выполнении ограниченной ПЛАЭ может улучшить результаты данной методики (Ahlenger J. et al., 2002).

Цель ограниченной ПЛАЭ и методики биопсии сигнальных лимфоузлов - предотвратить осложнения со стороны плечевого сустава и верхней конечности без уменьшения достоверности о стадии заболевания. Один из факторов, который увеличивает частоту осложнений со стороны верхней конечности - распространенная подмышечная диссекция (Kissin MW. et al., 1986; Larsson D. et al., 1986; Delouche G. et al., 1987; Dewar JA. et al., 1987; Christcnsen S., 1989; Siegel BM. et al., 1990; Liljegren G. et al., 1997; Chetty U. et al., 2000). В более ранних работах было показано, что после удаления каждого нового лимфоузла осложнения со стороны верхней конечности (отёк, нарушение функции, гиперэстезии) в течение одного или трех лет повышается на 7 % (Liljegren et al., 1997). Автор приходит к выводам, что ограниченная ПЛАЭ приводит к более частым осложнениям со стороны верхней конечности, чем биопсия сигнальных лимфоузлов.

Лучевая терапия.

Применение лучевой терапии - рассматривается как один из возможных механизмов для улучшения показателей выживаемости. Мета-анализ проведенный в Оксфорде группой EBCTCG продемонстрировал благоприятное воздействие лучевой терапии.

При стандартном тангенциальном облучении, полное или частичное включение подмышечных лимфатических узлов (ПЛУ) в поля облучения происходит в 14-40 % случаев (Proulx et al., 2001). В Датском исследовании (больные РМЖ с непораженными лимфоузлами) наблюдалось улучшение показателей 10 летней выживаемости на 12 % в группе больных, получавших лучевую терапию (Overgaard et al., 1997). Однако эти больные одновременно подвергались адъюваитной химиотерапии.

Более ранние исследования свидетельствуют, что исключение лучевой терапии из плана лечения приводит к увеличению числа местных рецидивов (Marks et al., 1992; Летягин, 1994). Для больных, имеющих первичную опухоль молочной железы, характеризуемую как Т2 или ТЗ и метастазы в четыре или более подмышечных лимфатических узла, эксперты St.Gallen (2011) и американские радиологи настоятельно рекомендует проводить облучение молочной железы или грудной стенки и региональных лимфатических узлов, как больным, подвергшимся мастэктомии, так и больным перенесших органосохраняющую операцию (Goldhirsch и соавт., 2011; Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011).

Местно-региональная лучевая терапия у больных раком молочной железы после оперативного лечения и адыовантной химиотерапии назначается с цслыо уменьшить частоту возникновения местных рецидивов в облученной области и, таким образом, улучшить общую выживаемость (Ragaz et al., 1997; Overgaard et al., 1997). Fisher оценил данные о 320 больных раком молочной железы, имевших метастазы в подмышечные лимфатические узлы, перенесших операцию, но не получавших лучевую

терапию. У 114 больных развился местно-региональный рецидив (Fisher BJ. et al., 1997).

Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) был проведен сравнительный анализ лечения больных, подвергавшихся оргапосохрапяющим операциям с последующей лучевой терапией. Пациенты были рапдомизированы в две группы: в одной группе дистанционная лучевая терапия на молочную железу дополнена облучением ложа опухоли дозой 16 Гр, в другой группе дополнительного облучения не проводилось. Был выполнен анализ результатов у 1616 пациентов. Этот анализ и ранее опубликованные результаты показали, что высокая степень злокачественности ипвазивпых опухолей наиболее характерна для молодых больных РМЖ. 10-летние результаты EORTC 22881/10882 исследования продемонстрировали, что дополнительная дистанционная лучевая терапия в дозе 16 Гр резко снижает частоту местных рецидивов у молодых больных РМЖ.

Rissanen (2003) сравнил результаты лечения 1003 больных РМЖ со стадиями T1-2N0M0, перенесших радикальную резекцию и мастэктомию. Всем больным проводилась послеоперационная лучевая терапия (ЛТ). Показатели общей 5- и 10-летней выживаемости после органосохраняющих операций с адыовантной ЛТ не уступали таковым после мастэктомии с послеоперационным облучением — соответственно 79 и 71% по сравнению с 82 и 71,5%.

В большом мультицентровом исследовании, в которое было включено 58169 больных РМЖ в стадиях T1-2N0M0, сравнивали эффективность радикальной резекции + адыовантной ЛТ и радикальной мастэктомии. Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости больных в стадии T1N0M0 после органосохраняющих операций составили 93,9 и 84,9%, после радикальной мастэктомии — соответственно 89,3 и 73,8%. При РМЖ в стадии T2N0M0 эти же показатели были равны 87,3 и 76,7% после органосохраняющих операций и 81,1 и 63,5% — после радикальной

мастэктомии. Результаты проведенного исследования показали, что применение более агрессивных хирургических вмешательств у больных ранним РМЖ не увеличивает эффективность лечения по сравнению с органосохраняющими операциями. J1T после органосохраняющих операций является важным компонентом в комплексном лечении РМЖ и позволяет снизить частоту местных рецидивов с 26—30,8% до 4,5—7,6%, а также добиться высоких показателей общей 5-летней выживаемости (87—92%) при хорошей социальной реабилитации и высоком косметическом эффекте.

В клиническом исследовании NSABP В-6 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-06 trial) 1851 больная была рандомизирована в 3 группы лечения: мастэктомия (п=589), органосохраняющая операция + лучевая терапия (п=628) и только органосохраняющая операция (п=634). У 46% пациентов размер опухоли был более 2 см. По результатам наблюдения за период свыше 20 лет, риск местного рецидива равнялся 14% в группе больных подвергавшихся органосохраняющим операциям с лучевой терапией, против 39% в группе больных, подвергавшихся только органосохраняющим операциям (Fisher, Anderson, Bryant et al., 1995). В группе, подвергшихся только органосохраняющим операциям, 12% пациентов с размером опухоли более 2 см имели местный рецидив, в то время как при опухолях менее 2 см рецидив был отмечен только у 7% пациентов (р=0.02).

Jones и соавт. (2009) считают, что результаты их исследования имеют важное значение для клинической практики, и могут служить обоснованием для повышения boost - дозы на 16 Гр у пациентов с высоким риском развития местных рецидивов (т. е. у больных молодого возраста и с высокой степенью злокачественности опухоли). Даже для больных старше 60 лет, имеющих высокую степень злокачественности инвазивной опухоли повышение boost-дозы лучевой терапии снижает частоту развития местного рецидива за 10-летний период с 10,8%) до 4%. При этом следует учитывать, что повышение

дозы увеличивае'1 4acioiy побочных эффектов, включая фиброз ткани молочной железы, лучевые пульмониты, независимо от возраста пациентки.

Nixon с соавт. (1998) проанализировали результаты лечения 1398 больных РМЖ I и II стадиями заболевания, и убедительно доказали, что у женщин моложе 35 лет, опухоль ассоциируется с факторами плохого прогноза (Зя степень гистологической злокачественности, инвазия сосудов и отрицательный статус гормональных рецепторов). Авторами делается вывод о худшем прогнозе в группе больных молодого возраста по сравнению с более старшей возрастной группой вследствие различий в патоморфологических характеристиках опухоли. Nixon (1998) полагает, что не возраст как таковой, а именно морфологические характеристики опухоли определяют прогноз заболевания (Nixon A, Hayes D, et al., 1998). Хотя существует и другое мнение. Так эксперты St. Gallen (Goldhirsch A., Gelber R., 2011) считают, что возраст моложе 35 лет является сам по себе важнейшим фактором риска местного рецидива и отдаленного метастазирования безотносительно других морфологических признаков.

Анализ влияния размера опухоли па риск рецидива проводился в нескольких ретроспективных исследованиях. Только в одном из этих исследований была выявлена связь между размером опухоли и риском местного рецидива. В этом исследовании Veronesi и соавт. (2003) проанализировали медицинские карты 2233 женщин, которым выполнялась квадрантэктомия с подмышечной лимфодиссекцией и с последующей лучевой терапией в Миланском Институте Рака. По результатам этого исследования годовой риск составляет порядка 1% ежегодно в течение первых 10 лет после операции. Было обнаружено 119 местных рецидивов, у 106 из них была информация о размере опухоли. 14 из 215 пациентов (6.5%) с опухолью более 2 см. имели местный рецидив заболевания, в то время как при опухолях размером от 0,6 до 2,0 см. у 87 из 1768 (4.9%) пациентов были выявлены местные рецидивы, а при размере опухоли менее или равном 0,5 см. местный рецидив развился у 5 из 126 больных (4%). Как при

многофакторном, так и при однофакторном анализе опухоли размером более 2,1 см. имели значительно более высокий риск местного рецидива, чем опухоли до 0.5 см. в диаметре (р=0.0183).

Возникновение рецидивов происходит чаще в первые годы после проведенного лечения: по данным Bassler - у 68% больных, рецидивы РМЖ выявляют в первые 2 года (из общего числа больных с рецидивами). Из морфологических факторов, провоцирующих развитие рецидивов, наибольшее значение имеют наличие в опухоли компонента инвазивного долькового рака или инвазивного протокового компонента с преобладанием внутрипротокового компонента (32% больных), у 19% - мультицентричный характер опухоли, более чем у трети больных - Зя степень злокачественности, а у 20% - инвазия лимфатических сосудов.

При небольших «локализованных» опухолях без метастазов в лимфатических узлах, объём и интенсивность местного лечения не имеют столь решающего значения для выживаемости больных, как при более распространенных стадиях РМЖ. И все же анализ проведенных клинических испытаний не позволяет определить ту подгруппу больных с особенно благоприятным прогнозом, не исключая даже протоковую карциному in situ (Fisher В., 1998; Fowblc В., 1988, 1997, 1999), где можно было бы безопасно (с точки зрения качества местного контроля) отказаться от проведения послеоперационной лучевой терапии. Поэтому при меняющемся отношении к объему хирургического вмешательства (от квадрантэктомии до секторальной резекции и даже «туморэктомии»), от полной подмышечной диссекции до удаления только сигнальных лимфатических узлов, лучевая терапия остается пока неотъемлемым компонентом комбинированного органосохраняющего лечения РМЖ.

Стандартная методика лучевой терапии после органосохраняющем лечении больных РМЖ основывается на нижеследующих принципах.

• На оставшуюся молочную железу: гамма - терапия РОД 2 Гр, 5 раз в неделю до СОД 50 - 55 Гр.

• На ложе опухоли: облучение пучком электронов СОД 10-16 Гр.

• На зоны регионарного лимфооттока: гамма - терапия до СОД 45 Гр

Показанием для лучевой терапии всего объема молочной железы является широко распространенное мнение, что РМЖ часто бывает мультицептричным. Исследование, проведенное Holland (2000) показало, что истинно мультицентрический рост, определяемый как два и более очага рака, не связанные между собой, встречается менее чем у 10% больных. До 85% местных рецидивов возникают в том же квадранте, в котором была первичная опухоль. Случаи, в которых «рецидив» возникает в ранее не пораженных квадрантах молочной железы, являются примерами первичной множественности. Доказано, что облучение всей молочной железы может предотвратить истинный местный рецидив в исходно пораженном квадранте молочной железы, но не предотвращает возникновение новых очагов опухолевого роста в других квадрантах той же железы.

Нарастание удельного веса больных с ранними стадиями РМЖ позволило более достоверно с точки зрения статистики определить особенности клинического течения этих форм опухолей. Только последние открытия молекулярной генетики позволило понять биологическое поведение опухоли. К настоящему времени всесторонне оценены и определены клинические подгруппы, отличающиеся по клиническому течению и ответу на лечение. Эти подгруппы могут быть охарактеризованы с помощью высокотехнологичной молекулярной технологии, что обеспечивает углубленное проникновение в сущность генетических отличий различных подтипов РМЖ. С клинической точки зрения важнейшие биологические отличия между различными подтипами РМЖ отражает экспрессия канонических биомаркеров (рецепторов эстрогенов [РЭ], прогестерона [РП], HER2), облегчающих выбор адъювантного лечения. В целом, больные с опухолями, экспрессирующими РЭ и РП, являются кандидатами для гормональной терапии, в то время как больные с опухолями,

экспрессирующими НЕИ^, являются кандидатами для анти-НЕЯ2-терапии. Больные с опухолями не экспрессирующими указанные три маркера - так называемые "трижды - негативные" или базально-подобные РМЖ, являются кандидатами для химиотерапии.

Становится все более ясным, что польза адъювантной системной терапии зависит прежде всего от биологии опухоли. Так, опухоли с высокими уровнями экспрессии РЭ и РП и не экспрессирующие НЕЯ2, как правило, имеют низкую гистологическую степень злокачественности и низкую степень клеточной пролиферации, а по результатам мультигенпого анализа характеризуются низкой шкалой рецидива. Ретроспективные исследования свидетельствуют о том, что больные с такими опухолями не имеют существенной пользы от адъювантной цитотоксической химиотерапии, применявшейся дополнительно к эндокринотерапии. В противоположность этому, опухоли не экспрессирующие гормональные рецепторы, или с низкими уровнями РЭ и РП, но высоко экспрессирующие НЕ112, с высокой степенью злокачественности и пролиферации, высокой шкалой риска рецидива, как правило, резистентны к эндокринотерапии, но чувствительны к химиотерапии, а при НЕ112-позитивных опухолях - к адъювантной терапии трастузумабом. Анализ эффективности адъювантной эндокринотерапии и химиотерапии подтверждает мнение о том, что, когда роль одной из них увеличивается, роль другой в такой же степени снижается. Недавние клинические испытания показали, что назначение адъювантной эндокринотерапии и химиотерапии должно основываться как на биологических характеристиках опухоли, так и ее патоморфологических признаках.

Эти персонализированные рекомендации А8СО-2010 в значительной степени отражают указания ЗШаПеп (2009, 2011) и МССЫ, касающиеся адъювантой терапии ранних (операбельных) форм РМЖ. Полученная в последнее время информация о профиле генной экспрессии, характеризующая ответ опухоли на терапию и прогноз заболевания, явно

усилили наметившуюся тенденцию индивидуализации планирования и проведения адъювантного лечения.

Генетическое профилирование выявляет различные биологические подтипы заболевания:

• Люминальный А: [РЭ+/РП+/НЕ112-/Кл-67 низкий (<14%)],

• Люминальный В (НЕК-2-пегативный): (РЭ+/РП+/НЕЯ2-/Кл-67 высокий) и Люминальный В (НЕ11-2 -позитивный): РЭ и/или РП -позитивный, любой Кл-67, НЕК-2-сверхэкспрессирован или амплифицирован (РЭ+/РП+/НЕ112+),

• Базально-подобный (трижды-негативный): (РЭ-/РП-/НЕК2-),

• ЕгЬ-В2 сверхэкспрессирующий (НЕК2+/ РЭ и РП отсутствуют).

Доказано, что определение подтипов РМЖ эффективно в индивидуальном прогнозировании заболевания. Индекс клеточной пролиферации Кл-67 представляет более существенный интерес с точки зрения его стандартизации и воспроизводимости, но пока указания по точному определению этого маркера находятся все еще в фазе уточнения. В пределах предложенной классификации индекс Кл-67 особенно важен в разделении «Люминального А» и «Люминального В» (НЕЯ2-негативного) подтипов. Если надежная и достоверная оценка индекса К1-67 не доступна, в качестве альтернативы оценки пролиферации может быть использована оценка гистологической степени злокачественности (в). Эти клинико-морфологические маркеры, обычно достаточны для практических рекомендаций и планирования лечения РМЖ.

Оказалось, что при высокой экспрессии НЕ112, встречающейся у 20% больных ранним РМЖ, показатели безрецидивной выживаемости снижались до 77% против 95% для остальных больных.

У больных РМЖ рТШОМО с гиперэкспрессией НЕ112, риск отдаленного ме1астазирования в 7,8 раз более высокий, по сравнению с больными РМЖ с РЭ+/НЕ112-негативным заболеванием.

Больные с трижды негативным РМЖ (РЭ-/РП-/НЕЯ2-) рТШОМО характеризуются высоким риском рецидива заболевания уже в первые 5 лет после «радикального» хирургического лечения.

10 летний прогноз у больных с люминальным А РМЖ при минимальном размере весьма благоприятный (выживаемость выше 90%).

С помощью молекулярно-генетического профилирования экспрессии генов удалось идентифицировать несколько подтипов опухоли молочной железы с выделением пяти основных профилей экспрессии генов, разделяющих пациентов на группы с различными фенотипами опухоли и различным прогнозом заболевания. В клинической практике применяются иммуногистохимические методы (ИГХ) - экономически более рентабельные, уступающие иногда молекулярно-генетическому тестированию.

Последние проверки иммуногистохимического статуса молекулярных фенотипов предположили, что панель из пяти биомаркеров: рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП), НЕЯ-2, цитокератины (СК) 5/6, и рецепторов эпидермального фактора роста (БвРЯ), может предсказывать риск рецидива и отдаленного метастазирования. Недавнее исследование результатов лечения РМЖ подтвердило значимость такого подхода в прогнозировании местного рецидива, используя упрощенную иммуногистохимическую панель: РЭ, РП, и НЕ11-2. В то же время упрощенная панель не всегда является достаточной в рутинной практике. К примеру, в настоящее время считается, что трижды-негативный фенотип, т.е. РЭ-/РП- и МЕ112- представляет собой гетерогенную группу, состоящую из базально-подобного типа рака молочной железы, и других неклассифицированных типов рака молочной железы и не отождествляться с базально-подобным фенотипом опухоли, как это было предположено первоначально. Экспрессия основных маркеров необходима для более точного определения этой группы опухолей, о чем свидетельствует данные последних исследований. Неблагоприятный прогноз трижды-негативных

опухолей был присвоен опухолям на основании экспрессии СК5/6 или EGFR со специфичностью 100% и чувствительностью 76%.

В настоящее время вопрос влияния подтипа РМЖ на риск местного и регионарного рецидивировапия рассмотрен лишь в небольшом числе исследований. Millar et al. (2009) использовали панель из 5 ИГХ характеристик, чтобы подразделить на группы 495 больных РМЖ низкого риска, которым были выполнены оргаиосохраняющие операции. Суммируя случаи местного и регионарного рецидива (34 больных), было обнаружено, что 5-летний риск местно-регионарного рецидивировапия HER2-экспрессирующих опухолей достигает 15%, а относящихся к Люминальной группе А - всего 1% (р<0.05).

Nguyen с соавт. (2008) проанализировали результаты лечения 793 больных РМЖ, которым были выполнены оргаиосохраняющие операции. С учетом 18 случаев местного рецидива, было обнаружено, что I-1ER2-экспрессирующий и трижды-негативный РМЖ, ассоциированы с высоким риском местного рецидива при многофакторном анализе. Haffy и соавт. (2004) выявили более высокий риск местного рецидива у 482 пациентов, которым была выполнена оргапосохраняющая операция. Наблюдалась небольшая, по статистически достоверная разница в риске регионариого рецидива при трижды-негативном статусе опухоли в сравнении с другими подтипами РМЖ (риск рецидива в течение 5 лет 6% против 1% соответственно). С другой стороны Dent и соавт. (2007) не обнаружили различий в риске местного рецидивировапия в вышеназванных подгруппах в когорте 1601 больных.

Подтипы опухоли идентифицируют группы с разными характеристиками, разным риском возникновения рецидива, временем до прогрессирования и общей выживаемости. Значительные различия между группами наблюдалась в показателе среднего времени до прогрессирования для более агрессивных подтипов: базального, HER-2 экспрессирующих форм. Однако, хотя они способны определить различия с точки зрения

биологии, их роль в качестве предсказывающих маркеров, кажется, уступает традиционным патоморфологическим переменных, таким как высокая степень злокачественности, размер опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, прорастание капсулы лимфатического узла, и рецепторпый гормональный статус.

В исследование Уос1ис (2010) представлен анализ биомаркеров местного и регионарного рецидивирования РМЖ. Люминальный подтип А РМЖ ассоциирован с 8% риском местно-региопарного рецидивирования на протяжении 10 лет после выполнения мастэктомии или органосохраняющей операции. Эти данные сопоставимы с существующим наблюдением, что люминальные опухоли группы А характеризуются наилучшим прогнозом в отношении выживаемости. В данной группе пациентов 46% получали адыовантную гормонотерапию тамоксифеном, при использовании более современных схем адъювантной гормонотерапии следует ожидать более низкий риск возникновения рецидивов. Люминальный подтип А так же ассоциирован с более низким риском регионарного рецидивирования (3% на протяжении 10 лет после выполнения органосохраняющей операции или мастэктомии).

После выполнения органосохраняющих операций в комплексе с послеоперационной лучевой терапией, наблюдаются статически достоверные различия в частоте местных рецидивов в зависимости от подтипов РМЖ. Для группы НЕ112-экспрессирующих опухолей наблюдается более высокий риск местного рецидива (10-летний риск местного рецидива 21% для НЕ112-экспрессирующих опухолей против 8%) для люминального подтипа А).

С использованием верхней границы для Кл 67, равной 14%, было определено, что люминальный подтип В - второй по частоте (35% гомон-рецептор-положительных и НЕК2-отрицательных опухолей), и он ассоциирован со значительно более высоким риском местного и регионарного рецидива. Согласуются с этими данными и данные СоПеош и соавт. (2004), которые обнаружили, что Кл 67 является предсказателем

(предиктором) рецидива даже при опухолях размером до 1 см, без поражения лимфатических узлов. Более того, МатоипаБ и соавт. (2005) обнаружили, что 25% пациентов гормон-положительных рИО РМЖ имеются высокий риск рецидива по данным Опсо1уре Ох (значение шкалы рецидива (118), больше 30). Данная подгруппа имеет более высокий риск местно-регионарного рецидива по сравнению с подгруппой низкого риска (118<18) [16% против 4%, соответственно].

Определение подтипов РМЖ в значительной степени облегчает определение показаний к терапии, так как подтипы сами по себе включают многие факторы риска и предсказывающие признаки, ранее использовавшиеся в отдельности. В соответствии с ними показана одна эндокринотерапия у больных с «люминальным А» РМЖ (исключая случаи высокого риска), химио-эндокринотерапия у больных с «люминальным В» РМЖ, добавление анти НЕ112 - терапии при наличии экспрессии НЕК2 и назначение химиотерапии всем больным с «трижды-негативным» инвазивным протоковым РМЖ (Семиглазов В.Ф., 2011).

Адъювантная гормонотерапия ранних стадий РМЖ.

Эстрогены играют важную роль в возникновении и прогрессии РМЖ. Патогенетическое значение эстрогенов прослеживается по крайней мере при гормонозависимых формах РМЖ, когда опухолевые клетки содержат рецепторы к стероидным гормонам — к эстрогенам (ЭР+) и/или прогестерону (ПР+). Поэтому традиционно стратегия эндокринотерапии РМЖ строится на попытках лишить опухолевые клетки стимулирующего влияния ЭР. Это может быть достигнуто несколькими путями:

1) конкурирующим захватом рецепторов ЭР антиэстрогенами, например, тамоксифеном;

2) снижением уровня эстрогенов в крови и в самой опухоли с помощью ингибиторов ароматазы в постменопаузе и овариэктомии или супрессии

яичников агонистами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормон (ЛГРГ) в пременопаузе;

3) разрушением рецепторов ЭР с помощью «чистых» антиэстрогенов, например, фулвестрапта.

Среди этих лечебных подходов наиболее исследованным оказался первый путь, касающийся применения тамоксифена. Все еще наиболее широко применяемый в клинической практике противоопухолевый препарат, использование которого, по мнению R. Peto (2000), оказало наибольшее влияние на падение смертности от РМЖ в Великобритании. В настоящее время 5-летнее послеоперационное (адыовантное) лечение тамоксифеном женщин в пременопаузе с эстроген-рецептор-положительными (ЭР+) опухолями является стандартом гормотерапии РМЖ. Тамоксифен конкурирует с эстрадиолом за присоединение к рецепторам эстрогенов из-за высокого сходства с ним. Вследствие этого клетка становится рефрактерной к эстрогенной стимуляции, что может привести к ее гибели, так как ее выживание полностью зависит от эстрогенов. Первое испытание адъюваптного лечения тамоксифеном, получившее в 1977 году название NATO, показало, что применение этого препарата в течение 2 лет после мастэктомии сокращает риск рецидива и смерти. Начиная с середины 1980-х годов, группа EBCTCG провела ряд специальных статистических анализов всех рандомизированных испытаний тамоксифена, что в конечном итоге позволило выполнить мета-анализ результатов испытаний, ставший основой для клинических рекомендаций. В обзоре за 1998 год результаты адъюваптного применения тамоксифена у 37 тыс. больных РМЖ в 55 центрах (включая НИИ онкологии им. проф. H.H. Петрова) рассмотрены в хронологическом порядке (на протяжении 10 лет). Этот обзор показал, что 5-летнее адыовантное лечение тамоксифеном при рецептор-положительных опухолях (ЭР+/РП+) сокращает частоту рецидивирования на 42%, риск возникновения рака противоположной молочной железы - на 47%, снижает смертность от РМЖ па 20-25%. Положительный эффект лечения

тамоксифеном наблюдался в равной мере у больных с метастазами в лимфатических узлах (pN+) или без метастазов (pNO). Не отмечено пользы тамоксифена у больных моложе 50 лет с ЭР-отрицательными опухолями.

Данные общего обзора показали, что 2-летнее лечение тамоксифеном (прежний стандарт адъюваптного лечения) является субоптимальным. Более продолжительное лечение оказалось более эффективным. В проекте NSABP (Fisher et al., 1996) показатели безрецидивной выживаемости оказались ниже у больных, получавших длительное (10 лет) лечение тамоксифеном, по сравнению с пациентами, принимавшими тамоксифен в течение 5 лет. В испытании ЕСОО (Torney, 1996) получены противоположные результаты. В Шотландском испытании (Stewart et al., 1996) не обнаружено ощутимых отличий в показателях безрецидивной выживаемости между группами с 5-летним и свыше 5-летнего лечения тамоксифеном. Наиболее частыми побочными эффектами, возникающими при длительном приеме тамоксифена, являются приливы, выделения из половых путей, нерегулярные месячные и изменения эндометрия. Реже отмечаются так называемые «опухолевые вспышки» (или ложная активизация опухолевого процесса), различные висцеральные расстройства, лейкопения, образование овариальных кист в премснопаузе и отклонения секреции печеночных ферментов. Большинство из побочных эффектов безопасны, но некоторые нуждаются в специальном рассмотрении. Так, известно, что эстрогены способствуют не только развитию РМЖ, но являются промоторами прогрессии рака эндометрия (РЭ). Во всех клинических испытаниях тамоксифена, который является агонистом эстрогенов, сообщается об учащении случаев РЭ. Группа EBCTCG специально рассмотрела эту проблему в 2000 году. Из результатов мета-анализа известно, что частота РЭ удваивается после 1—2-летнего лечения тамоксифеном и увеличивается в 4 раза при 5-летнем его приеме. Увеличение риска РЭ за 5 лет выражается в одном дополнительном случае на 1000 больных РМЖ, получающих тамоксифен. Однако абсолютное сокращение риска возникновения рака

противоположной молочной железы в 2 раза превышает абсолютное увеличение числа РЭ.

В шведском испытании тамоксифена (доза 40 мг ежедневно) было показано увеличение риска опухолей желудочно-кишечного тракта, особенно колоректального рака и рака желудка. Однако в последующем ретроспективном анализе, включавшем данные на 101390 больных РМЖ, эти сведения не подтвердились. Не подтвердились сведения и об увеличении риска рака печени, хотя в эксперименте у грызунов тамоксифен характеризовался как оказывающий канцерогенное воздействие на печень.

Негормопальный эффект тамоксифена заключается в индукции секреции трансформирующего фактора роста-р (ТвРЛ). ТвБр вовлечен в патогенез радиоипдуцированного фиброза. В публикации журнала Национального онкологического института США за 1996 году сообщается о легочном фиброзе у больных, получавших тамоксифен. Еще больше риск фиброза обнаружен у больных, получавших одновременно с тамоксифеном лучевую терапию. Хотя и в небольшой мере, но, несомненно, терапия тамоксифеном увеличивает риск тромбофлебита глубоких вен, последующей венозной тромбоэмболии, а также сосудисто-мозговых нарушений.

Следует отметить, что имеются и положительные «побочные» воздействия тамоксифена. Так, тамоксифен оказывает благоприятное воздействие на сывороточные липиды, что, как показано в шведском и шотландском испытаниях тамоксифена, «транслируется» в уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты фатальных инфарктов миокарда. Позитивный эффект тамоксифена сказывается также в предотвращении остеопороза и достоверном снижении частоты переломов костей. Уже упоминалось сокращение риска контралатерального РМЖ благодаря тамоксифену (до 47%). На основании этих данных и были предприняты клинические испытания химиопрофилактики РМЖ у женщин высокого риска.

Возможность предсказать, кто среди больных РМЖ с ЭР-положительными опухолями «отвечает» на адъювантное лечение тамоксифеном, позволит отказаться от лечения у лиц, нечувствительных к тамоксифепу, и, тем самым, снизить частоту нежелательных побочных эффектов. В ряде исследований показано, что адъювантное лечение тамоксифеном увеличивало выживаемость больных с негативным НЕ11-2 статусом и было неэффективным у больных с высокой экспрессией ЫЕЯ-2 (Саг1о1г^по е1 а1., 1996). Следовательно, высокий уровень экспрессии НЕ11-2 является биологическим сигналом относительной резистентности к тамоксифену.

Фактические данные Оксфордского мета-анализа свидетельствуют о том, что отличия результатов терапии тамоксифеном между пре- и постменопаузальпыми женщинами оказались менее значимыми, чем отличия между пациентами с ЭР-положительными и с ЭР-отрицательными опухолями. Общий обзор, показывает, что польза адъювантной эндокринной терапии тамоксифеном ограничена группой пациентов с явно положительными рецепторами ЭР. В противоположность этому пациенты с низким уровнем ЭР или их отсутствием, особенно молодого возраста, имеют минимальную пользу от тамоксифена. У больных, отобранных по наличию положительных ЭР, полезный эффект от применения тамоксифена выражается прежде всего в сокращении относительной угрозы рецидива заболевания на 30—40% через 10 лет наблюдения. Такая значимая профилактика рецидивирования достигается при 5-летнем сроке лечения больных с ЭР-положительными опухолями.

Гормонотерапия эффективная лишь у пациентов с гормон-положительным РМЖ, экспрессирующим рецепторы эстрогенов и/или прогестерона. Размер опухоли, поражение лимфоузлов, степень злокачественности (С), количественные уровни экспрессии гормональных рецепторов, гиперэкспрессия НЕ112, маркеры пролиферации (Кл 67) и 21-генная шкала рецидива (Ра1кл и соавт.,2004) являются прогностическими

факторами для пациентов, получающих эндокринотерапию (Mauriac и соавт., 2007). Эти прогностические факторы позволяют определить относительный риск рецидива в первые 5-10 лет после установления диагноза.

Ингибиторы ароматазы вызывают селективное подавление фермента ароматазы с последующим глубоким снижением уровней эстрогенов у женщин в постмеиопаузе. Третье поколение ингибиторов ароматазы (апасгрозол, летрозол, экземестан) характеризуется высоким клиническим ответом при всех стадиях РМЖ.

В 2001 г. был опубликован первый промежуточный анализ применения аримидекса по сравнению с тамоксифеном или с комбинацией этих препаратов в проекте АТАС (Baum M. et al., 2002). В этом крупнейшем испытании адъювантпой эндокринотерапии, включавшем свыше 9000 больных РМЖ в постменопаузе, было показано небольшое, но достоверное преимущество апастрозола и над тамоксифеном, и над комбинированным лечением (анастрозол + тамоксифен) в отношении безрецидивной выживаемости. Анализ данных по безопасности лечения показал преимущество ингибиторов ароматазы над тамоксифеном в отношении угрозы возникновения РЭ, вагинальных кровотечений, сосудисто-мозговых нарушений, тромбоэмболии из глубоких вен конечностей и приливов. Однако мышечпо-скелетпые нарушения и переломы костей встречались чаще у принимающих анастрозол.

5-летнее адъювантное лечение тамоксифеном женщин в постменопаузе с эстроген-рецептор положительными (ЭР+) опухолями является стандартом эндокринной терапии РМЖ. Однако, несмотря на определенные успехи laicoro лечения, у части больных возникает рецидив заболевания. Несмотря на резистениюсть к тамоксифену, альтернативная эндокринотерапия часто оказывается эффективной. Это свидетельствует о том, что рецепторы эстрогенов в опухолевых клетках остаются у большинства больных.

Возникновение резистентности к тамоксифену не означает потерю чувствительности опухоли к альтернативным вариантам эндокринотерапии,

что было подтверждено R.C.Coombes и соавт. (2004) в проекте IES (Intergroup Exemestane Study) с участием НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова. В этом исследовании после 2—3 лет проведения адъювантной терапии тамоксифеном больных рандомизировали либо на прием экземестаиа (аромазина), либо па продолжение приема тамоксифена до стандартного 5-летнсго срока. В исследование вошли 4742 женщины, из которых 2362 «переключились» на экземестан, а 2380 женщин продолжили прием тамоксифена до 5 лет. После среднего периода наблюдения (30,6 мес.) у 449 больных зарегистрированы различные неблагоприятные «события» (местные рецидивы, отдаленные метастазы, рак противоположной молочной железы, смертельные исходы) — у 183 больных, получавших экземестан, и у 266 больных, продолжавших лечение тамоксифеном. По результатам выполнения проекта IES, можно утверждать, что последовательное применение аромазина (экземестана) в течение 2—3 лет после 2—3-летнего адъювантного лечения тамоксифеном достоверно улучшает показатели безрецидивной выживаемости (на 32% в относительном исчислении и на 4,7% в абсолютных отличиях) по сравнению со стандартным 5-летним адъювантным лечением тамоксифеном. При этом также снижается риск возникновения рака противоположной молочной железы, рака эндометрия и первичных злокачественных новообразований другой локализации.

В проект MAI7 (Канадский национальный онкологический центр) было включено 5187 больных в постменопаузе с ЭР+ опухолями, получавших по рандомизации летрозол по сравнению с плацебо после 5-летнего лечения тамоксифеном (Goss Р.Е. et al., 2003). Авторы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание летрозола (фемары) у женщин в постменопаузе с первичным РМЖ, закончивших 5-летшою адъювантную терапию тамоксифеном. Между 1998-м и 2002 гг. 5187 женщин подверглись рандомизации. 2593 больных вошли в группу получающих летрозол (2,5 мг ежедневно в течение 5 лет) и 2594 женщины — в группу получающих плацебо, также в течение 5 лет. Средний период наблюдения -

2,4 года. После первого промежуточного анализа у 207 женщин были выявлены местные рецидивы, отдаленные метастазы или рак противоположной молочной железы — у 75 больных, получавших фемару (летрозол), и у 132 больных (т.е. почти в 2 раза чаще) из контрольной группы (плацебо). Соответственно этому 4-летняя безрецидивная выживаемость достигла 93% в группе «летрозол» против 87% в группе «плацебо» (Р = 0,001). В исследовании было показано значительное улучшение безрецидивпой выживаемости, включая существенное снижение частоты отдаленного метастазирования в группе больных, получавших фемару (летрозол), но сравнению с плацебо контролем; число больных, умерших от РМЖ, также было меньше почти в 2 раза.

Анализ, проведенный через 2,4 года среднего периода наблюдения, показал клинический успех ингибиторов ароматазы в отношении улучшения безрецидивной выживаемости (93% против 87%, Р = 0,001). Таким образом, даже при сокращении срока адъювантного лечения летрозолом более чем в 2 раза выявляется очевидное преимущество «отсроченного» адъювантного лечения ингибиторами ароматазы.

Исследования IES и MA 17 показали, что 5-летнее лечение 54тамоксифеном после хирургического вмешательства (мастэктомии или органосохраняющей операции) далеко не всегда является адекватным адъювантным лечением больных РМЖ в постменопаузе с ЭР+ опухолями. Последовательное применение аромазина или фемары после предшествующего лечения тамоксифеном достоверно улучшает эффективность адъювантной эндокринотерапии у женщин в постменопаузе с гормонально-зависимым (ЭР+ и/или ГТР+) РМЖ.

Адъювантная системная терапия ранних стадий РМЖ.

Неудовлетворенность результатами одного хирургического вмешательства в самых расширенных и сверхрадикальных вариантах, заканчивавшихся развитием отдаленных метастазов у 20%-30% оперированных больных, подтолкнула исследователей к поиску дополнительных системных лечебных воздействий. Последнее десятилетие отмечено активным развитием химиотерапевтических подходов к лечению РМЖ. В начале 1970-х годов, после исследований, опубликованных Национальным институтом опухолей (Милан, Италия), схема СМР стала "золотым стандартом" адъювантной терапии. Вопаёоппа и соавт. (1998) продемонстрировали достоверное увеличение безрецидивной и общей выживаемости после проведения адъювантной химиотерапии по схеме СМР после мастэктомии. Антрациклин-содержащие режимы завоевали популярность в 1990-е годы, после получения результатов крупных исследований III фазы и данных обзорного анализа полихимиотерапии, проведенного ЕВСТСО, по сравнению схем адъювантной терапии, содержащих аитрациклипы, со схемой СМИ. Проведенный ЕВСТСв анализ показал, что по сравнению со схемой СМР, антрациклин-содержащие режимы уменьшают ежегодный относительный риск рецидива РМЖ на 12% (р=0,006) и относительный риск годичной летальности на 11% (р=0,02), что соответствует уменьшению абсолютного риска рецидива на 3,2% и снижению абсолютной 5-летней летальности па 2,7%.

Проведенный в Оксфордском университете в 2005г. общий обзор адъювантного лечения РМЖ, основанный на мета-анализе большинства рандомизированных клинических испытаний, проводимых в мире (в том числе около 1 тысячи пациентов из НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова), с высокой степенью достоверности подтвердил преимущества дополнительного (послеоперационного) системного лечения, увеличивающего 15-летшою выживаемость почти на 20%. При этом анализ

касался эффективности различных модификаций схемы CMF (циклофосфамид + метотрексат + фторурацил), FAC (5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид), АС (доксорубицин + циклофосфамид), CAF и FEC (5-фторурацил + эпирубицин + циклофосфамид). Оксфордский мета-анализ показал, что полихимиотерапия на основе аптрациклинов обеспечивает лучшие показатели выживаемости по сравнению со схемой адъюваптной терапии CMF. Однако лечение препаратами аптрациклинового ряда повышает риск таких осложнений, как кардиотоксичность и вторичный лейкоз, выраженность которых у некоторых больных может превышать допустимые пределы. Тем не менее, при той кумулятивной дозе (450мг/м2), которую применяют у большинства больных, риск развития этих осложнений невысок, в связи с чем, схемы на основе антрациклинов широко используют в клинической практике. Преимущество в выживаемости, получаемое при использовании адъювантной терапии впечатляет, и ради увеличения этого показателя проводят множество рандомизированных исследований, в которых проверяют новые схемы лечения, а также сравнивают их с уже существующими в отдельных группах риска (Holmes, 1991).

По данным Fisher и соавт. (1993), около 30% больных во время выявления первичной опухоли имеют уже клинически определяемые отдаленные метастазы. 30-35% больных имеют уже оккультные микрометастазы (не определяемые современными диагностическими методами), которые в дальнейшей «естественной истории» развития рака молочной железы манифестируют клинически. Таким образом, более 30% больных имеют либо клинически определяемые, либо доклинические метастазы уже в начале первичного лечения. Эти данные позволяют считать недостаточным, только локальное лечение (операция, лучевая терапия) практически на всех клинических стадиях и обязательной дополнительную системную терапию.

Развитие адъювантной терапии обычно занимает длительное время. Сначала новые препараты и новые комбинации оцениваются при стадиях

заболевания с метастазированием, затем те из них, которые показали эффективность, изучаются в качестве адъювантной терапии. Длительное время антрациклины считались одними из наиболее активных, из существующих монопрепаратов для лечения РМЖ. Они играют основную роль, как при метастазироваиии, так и в качестве адъювантной терапии. Доксорубицип широко используется для лечения метастатического РМЖ и является стандартным компонентом многих схем химиотерапии.

На сегодняшний день преимущество схем, содержащих доксорубицип, перед стандартной схемой CMF было доказано только для адъювантной терапии ранних стадий РМЖ в двух рандомизированных исследованиях. Одно из них было выполнено у пациенток с поражением лимфатических узлов, другое - у пациенток без поражения лимфоузлов. В исследовании Oncofrance сравнивали схему, содержащую 12 циклов доксорубицина (30 мг/м"), винкристина, циклофосфамида и фторурацила (AVCF), со схемой CMF у 249 пациенток с РМЖ и поражением лимфатических узлов. Удалось продемонстрировать увеличение общей и безрецидивной выживаемости при применении AVCF по сравнению с таковыми па фоне CMF. Однако, несмотря на то, что схема AVCF, содержащая доксорубицип, увеличивала выживаемость, 12-месячный курс лечения непрактичен и не относится к стандартным схемам адъювантной терапии.

Проведение крупных мультицентровых контролируемых (рандомизированных) исследований и мета-анализа их результатов позволило разработать обоснованную тактику лечения РМЖ в зависимости от стадии заболевания, а также основных прогностических и предсказательных факторов. В настоящее время Оксфордской группой EBCTCG оценены результаты рандомизированных исследований по адъювантной химиогормонотерапии, включающих 145 тысяч больных РМЖ. Показано, что послеоперационная полихимиотерапия (схемы CMF, FAC) улучшает 10-летшою выживаемость больных моложе 50 лет без метастазов в лимфоузлы па 7% (в абсолютном исчислении), при метастатическом

поражении регионарных лимфатических узлов на 11%. Для постменопаузальных больных, эти показатели соответствуют 2% и 3%. Ежегодный относительный риск смерти у больных в пременопаузе с метастазами в подмышечные узлы снижается на 23-25%. Адъювантпая терапия тамоксифеном у больных с положительным гормон-рецепторным статусом опухоли снижает 15-летшою частоту рецидивов на 15% и летальность на 9%. У пациентов старше 50 лет тамоксифен снижает ежегодный относительный риск рецидива на 29% и риск смерти на 20%.

Отличия чувствительности к химиотерапии между РЭ-положительными и РЭ-негативными опухолями подтверждаются данными трех рандомизированных клинических испытаний группы SWOG (США), проведенных с 1985 года по 2006 год. У больных с рецептор-отрицательными (РЭ-) опухолями наблюдалось улучшение показателей безрецидивной выживаемости благодаря адъювантной химиотерапии по схеме FAC. У больных же с рецептор-положительными опухолями (РЭ+) не наблюдалось достоверного увеличения показателей выживаемости при сравнении групп больных, получавших химиотерапию по схеме FAC низкими дозами и групп больных, получавших интенсивную химиотерапию большей «плотности». В последнем клиническом испытании SWOG-9741, в котором сравнивалась эффективность адъювантной химиотерапии по схеме FAC в стандартных дозах с последующим лечением тамоксифеном против одного тамоксифена, все же выявлено достоверное увеличения показателя безрецидивной выживаемости на 24% (р=0.002) в группе комбинированного лечения (химиотерапия+тамоксифеи), но только у пациентов особенно высокого риска (метастазы в 4-х и более лимфатических узлах). Не было отмечено достоверных отличий от добавления химиотерапии к эндокринотерагши при РЭ+ опухолях при небольшом числе регионарных метастазов (в 3-х и менее лимфоузлах). Таким образом, гормон-чувствительные (РЭ+) опухоли даже с регионарными метастазами в целом менее чувствительны к цитотоксической химиотерапии в отличие от РЭ-отрицательных опухолей. А у больных с

ограниченным числом (1-3) вовлеченных лимфоузлов с РЭ+ опухолями может вообще не быть какой - либо пользы от добавления химиотерапии к эидокринотерапии.

Данные рандомизированных клинических испытаний свидетельствуют о том, что некоторые рецептор-положительные (РЭ+) опухоли могут варьировать в их чувствительности к химиотерапии, что оговаривается в рекомендациях NCCN и St.Gallen. Возникает вопрос, способна ли помочь оценка генного профиля опухоли предсказать ее чувствительность к цитотоксической химиотерапии при РЭ+ РМЖ с метастазами в лимфоузлах. Разработано несколько методик генного профилирования, включая 70-генную сигнатуру (Mamma-Print), шкалу рецидивов (Oncotype DX), 76-гепную (Роттердамслую) сигнатуру, сигнатуру геномного градирования, сигнатуру раневого ответа, сигнатуру гена инвазивности. В исследовании SWOG-8814 была применена 21-генная методика оценки Oncotype DX у 367 пациентов с РЭ+ опухолями. При добавлении химиотерапии по схеме FAC к гормонотерапии тамоксифеном улучшало отдаленные результаты (показатели безрецидивпой и общей выживаемости) только при высоком значении шкалы риска рецидива (более 30 по Oncotype DX), но не было преимуществ от применения химиотерапии при промежуточном или низком значении шкалы риска рецидивов. При сравнении эффективности такого же лечения в двух группах больных с одиночными регионарными метастазами (1 - 3 лимфоузла) и множественными метастазами (4 и более метастатических лимфоузла) не было выявлено каких-либо преимуществ от применения химиотерапии в обеих группах при значениях шкалы рецидивов ниже 30 (т.е. при промежуточном и низком риске рецидивов).

Таким образом, можно полагать, что генетическая шкала риска рецидива может быть полезной при планировании лечения больных РМЖ не только ранних стадий, но и при наличии метастазов опухоли в 4-х и более регионарных лимфоузла. Кроме того, при планировании лечения очень важно использовать и иммупогистохимические характеристики опухоли:

экспрессию рецепторов стероидных гормонов, HER2 и изучение пролиферативной активности (Ki-67), дополняющие сведения по Oncotype DX.

Исследователи в Нидерландском онкологическом институте разработали 70-генную сигнатуру (MammaPrint), которая также дает важную прогностическую информацию. В недавнем анализе 241 опухоли с 1 - 3 метастатическими лимфоузлами, 77% из которых были РЭ-положительными, подтвердились высокие показатели 10-летпей безрецидивной выживаемости у больных с хорошим (по MammaPrint) прогнозом, достигавшие 96%, и достоверно более низкий показатель (76%) у больных с плохим прогнозом. Эти данные подтверждают вывод о том, что при РЭ+опухолях и наличии метастазов в 1 - 3 лимфоузлах имеются подгруппы с хорошим многолетним прогнозом, не нуждающиеся в проведении химиотерапии добавочно к эндокринотерапии.

Исследования (GALGB , BCIRG) показали, что добавление таксанов (доцетаксела, паклитаксела) в адъювантные схемы улучшает результаты адъюваптной терапии РМЖ, особенно в группе больных с метастатическим поражением лимфоузлов и гиперэкспрессией HER-2. В трех испытаниях таксаны в комбинации с антрациклинами сравнивались с антрациклин-содержащими режимами — паклитаксел в проектах CALGB 9344 (Henderson I.C., 2003) и NSABP В-28 (Mamounas Е.Р., 2003); доцетаксел в проекте BCIRG 001 (Martin М., 2003). В четвертом испытании (CALGB 9741) оцениваются различные режимы интенсивности и последовательности применения паклитаксела (Citron M.L., 2003).

В исследовании CALGB 9344 больным РМЖ (pN+) рекомендовалось на рандомизированной основе получать или 4 курса химиотерапии по схеме АС (доксорубицин + циклофосфамид), или такой же режим, дополняемый последующими четырьмя циклами терапии паклитакселом. В этом же исследовании проводилась рандомизация различных доз доксорубиципа. Дозы доксорубиципа не оказали какого-либо влияния на исход заболевания.

Зато в группе больных, получавших паклитаксел, наблюдалось значительное снижение частоты рецидивирования, проявившееся в первые 21 месяц наблюдения до 5-го года наблюдения. Полезный эффект лечения паклитакселом наблюдался в основном у больных с отрицательными рецепторами эстрогенов (РЭ-).

По проекту NSABP проведено схожее исследование, по с использованием более высоких доз паклитаксела. В этом исследовании наблюдалась более высокая безрецидивная выживаемость в группе пациентов, получавших последовательно (после АС) паклитаксел. В онкологическом цешре M.D.Anderson проведено меньшее по числу пациентов исследование, в котором в соответствии с рандомизацией больные получали или 8 циклов химиотерапии по схеме FAC, или 4 цикла паклитакселом с последующими 4 циклами FAC. При этом лечение выполнялось или после операции, или в предоперационном периоде. Отмечена тенденция (статистически недостоверная) улучшения результатов лечения у больных, получавших паклитаксел.

Доцетаксел был внедрен в клиническую практику после паклитаксела. Поскольку доцетаксел явно превосходил доксорубицин при метастатическом РМЖ, а также у больных с прогрессированием заболевания после аитрациклинов, был предпринят проект BCIRG 101. В этом исследовании больные РМЖ с регионарными метастазами (pN+) в соответствии с рандомизацией получали или стандартную химиотерапию по схеме FAC х б циклов, или химиотерапию по схеме TAC (таксотер + доксорубицин + циклофосфамид) до б циклов. Ранний (33-месячный) анализ исследования свидетельствовал о явном улучшении показателей безрецидивной выживаемости у больных, получавших лечение по схеме TAC. В последующем анализе (период наблюдения 55 мес.) показано увеличение в группе TAC и общей выживаемости (Jones S.E., 2003). Положительный эффект терапии по схеме TAC наблюдался как при эстроген-рецептор-положительных, так и рецептор-отрицательных опухолях. Эти данные

подтверждают целесообразность рутинного применения таксанов в качестве неотъемлемого компонента стандартной терапии больных РМЖ с регионарными метастазами (р!М+).

Таким образом, несмотря на наличие многочисленных испытаний, остаётся нерешенным вопрос стандартной адъювантной химиотерапии и эндокринотерапии у больных ранними стадиями РМЖ. Об актуальности избранной темы свидетельствует и тот факт, что на XI и XII Международных конференциях по раку молочной железы в Сан-Галлене (2009, 2011) эксперты не предложили стандартной адъювантной химиотерапии и эндокринотерапии. Это определяет актуальность избранной темы диссертационной работы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Никитина, Ирина Владимировна

Выводы

1. Прогноз больных с опухолями >2-<5см. без регионарных метастазов (рТ2Ы0М0) благоприятнее, чем при маленьких опухолях менее 2см., но с одиночными регионарными метастазами (рТШ1М0). Показатели 5-летней безрецидивной выживаемости при рТ2М0М0 - 90% против 77% при рТШШО (р<0.05).

2. Определение гистологической степени злокачественности по ЕЬШп-ЕШб имеет существенное значение при ранних стадиях РМЖ. Так показатели 5-летней безрецидивной выживаемости достигли 94% при 01 и достоверно ниже при вЗ (80%, р<0.05).

3. Самые низкие показатели общей и безрецидивной выживаемости (63% и 57%, соответственно) наблюдались в группе больных с повышенной экспрессией НЕГ12 (3+), что свидетельствует о неблагоприятном прогностическом значении этого признака даже при клинически ранних стадиях РМЖ.

4. Обнаруженные при патоморфологическом исследовании операционного препарата так называемого «экстенсивного внутрипротокового компонента» (Е1С) не имеет существенного прогностического значения при выполнении мастэктомии. В случаях проведения органосохраняющего лечения наличие Е1С+ является абсолютным показанием для проведения послеоперационной лучевой терапии, в том числе и на «ложе» опухоли.

5. Проведение лучевой терапии после органосохраняющих операций увеличивает абсолютные отличия 10-летней общей выживаемости на 11% (с 76% до 87%), а относительные отличия - на 45,8% (р=0.048), снижая риск местного рецидива с 13% до 6% (р=0.008).

6. Биопсия сигнальных лимфатических узлов при опухолях без клинически определяемых регионарных метастазов (сТ1-2М)М0) не увеличивает риск местно-регионарного рецидивирования по сравнению со стандартной подмышечной лимфодиссекцией I-II уровней и не ухудшает показатели безрецидивной выживаемости (р>0.5).

У больных РМЖ пременопаузального и перименопаузального возраста с РЭ+ и/или ПР+ опухолями последовательное применение адъювантной химиотерапии с последующей гормонотерапией (тамоксифен от 2х до 5 лет) оказалось эффективнее, чем применение одной химиотерапии (показатели 10-летней выживаемости равнялись 87% против 83%), р=0.05).

Практические рекомендации

Больным ранними стадиями РМЖ pTl-2N0M0 с рецептор-негативными опухолями 3-й степени злокачественности (РЭ-/РП-, G-3), рекомендуется проведение послеоперационной цитотоксической химиотерапии.

Больные с выявленным экстенсивным внутрипротоковым компонентом (EIC+), подвергшиеся ограносохранным операциям, нуждаются в послеоперационной лучевой терапии с дополнительным облучение (boost) «ложа» опухоли.

Биопсия сигнальных лимфатических узлов является адекватным хирургическим вмешательством, у больных операбельными формами РМЖ CT1-2N0M0, для определения статуса лимфатических узлов, выработки плана адъювантного лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никитина, Ирина Владимировна, 2013 год

Список литературы:

1. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной железы: состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. // Маммология. - 2006. - №1.-с.9.

2. Баженова А.П., Островцев Л.Д., Хаханашвили Г.Н. Рак молочной железы. // М. Медицина. - 1985. - 272 С.

3. Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы онкологии - 2005. - № 4. - с.434-443.

4. Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических испытаний. // М. - Медицина. - 1985. - 142 С.

5. Дымарский Л.Ю. К истории развития хирургического лечения рака молочной железы, начиная с древнего Египта и до наших дней. // Хирургия. - 1981. -№ 4.-С. 111-118.

6. Дымарский Л.Ю. Особенности техники и отдалённые результаты расширенных и суперрадикальных операций при раке молочной железы / к вопросу об объёме оперативных вмешательств. // Вести, хир. - 1976. - I. -149 С.

7. Ковалев Б.Н., Старинский В.В. Эпидемиология рака молочной железы в России. // Гормонозависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции онкологов. Санкт-Петербург. - 2002. - С. 40-42.

8. Летягин В.П. Голдобенко Г.В. Эффективность комбинированного и комплексного методов лечения первичного рака молочной железы. // Мед. Радиология и радиац. Безопасность. - 1994. - № 6. - С. 31-33.

9. Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной железы. // Маммология. - 1992. - №1. - С. 52-56.

Ю.Мерабишвили В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга. - СПб.-2008.-c.144.

11.Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб.- 2009.- с. 164-165.

12.Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск второй. Часть 1. // СПб. - 2011. - 350 С.

13.Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы //Новое в терапии рака молочной железы. - Под редакцией Переводчиковой H.H. - М. - 1998. - с. 25-31.

14.Пак Д.Д. Эволюция хирургического лечения рака молочной железы: от расширенных мастэктомий до органосохраняющего лечения. // В кн. V Российская онкологическая конференция. Москва. - 2001. -С. 21-30.

15.Пак Д.Д., Евтягин В.В., Сарибекян Э.К., Ермаков A.B. Органосохраняющие и одномоментные реконструктивно-пластические операции при раке молочной железы.// Вопр. Онкологии. -2002. -№ 4-5. -С. 615-619.

16.Переводчикова Н.И. Новое в терапии рака молочной железы. // М. - 1998. -С. 91.

П.Петров Ю.В. Рак молочной железы. // J1. - 1964. - 208 С.

18.Пожарисский K.M., Леенмап Е.Е. Прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических маркёров при онкологических заболеваниях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.-с.113-116.

19.Семиглазов В.Ф., Нургазиев К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). - Алматы, 2001. - с. 345.

20.Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы. - М, 2009. - с.75-78, 93-145.

21. Семиглазов В.В. Клиническая характеристика и лечение неинвазивных и минимальных инвазивных форм рака молочной железы. // СПб., «Эскулап». - 2004. - 47 с.

22.Семиглазов В.Ф., Божок A.A., Иванова O.A. и др. Эффективность адъювантпой химиотерапии антрациклипами (адриабластином,

доксорубиципом) у больных раком молочной железы Пб - Illa стадии. // Вопр. Онкологии. - 1998. - N4. - с. 403-407.

23.Семиглазов В.Ф., Канаев C.B., Бугрова И.Л. и др. Оценка эффективности адъювантной системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочной железы // Вопр. опкол.-1998.-Т.44.-Ж.-С. 408-413.

24.Семиглазов В.Ф., Моисеенко В.М. Кинетические особенности роста рака молочной железы и их значение для раннего выявления опухоли. // Вопр. Онкологии. - 1996. -N.1 - С. 15-22.

25.Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов A.C. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). // Алматы. - 2001. - с. 346.

26.Семиглазов В.Ф., Орлов A.A. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для врачей). // СПб. - 1998. - С.24.

27.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашан Г.А. Эндокринотерапия раннего рака молочной железы. // М.-2011. - с. 19—27, 64-75.

28.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Общие стандарты лечения рака молочной железы, основанные на определении биологических подтипов. Руководство для врачей.- Москва.- Медиа Медика, - 2011.- 84 с.

29.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Проблемы хирургического лечения рака молочной железы (Целесообразность биопсии сигнальных лимфатических узлов. Местное хирургическое лечение при определяемых отдаленных метастазах) // Практическая онкология.- Т. 11, №4 - 2010.- С. 217-220

30.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Иванов В.Г. и др. гормонотерапия операбельного рака молочной эжелезы. // Медицинский академический журнал. - 2003. - Т. 3 - №3 - С. 79-87.

31.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы.- Алматы, - 2007. - с.364.

32.Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной железы. Химиотерапия и таргетпая терапия. //М.-2012. - с.22-37, 96-103, 150-167.

33.Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность). //Практическая онкология. -2001.-Т.З. -№1. с.21-28.

34.Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Опыт применения расширенных подмышечно-грудинных мастэктомий при раке молочной железы. // Вестн. хирургии им. Грекова. - 1968. - Т. 101. - № 9. - С. 34-39.

35.Холдин С.А., Дымарский Л.Ю. Расширенные радикальные операции при раке молочной железы. // Л. Медицина. - 1975. - 232 С.

Зб.Чисов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). // Москва.-2011.-260 С.

37.Материалы VIII Международной конференции "Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы", СПб., 2011г. С.21-29, 117-133, 134-143.

38.Albertini J.J., Lyman G.H., Сох С. et al. Lymphatic mapping and sentinel node biopsy in the patient with breast cancer // J. Am. Med. Assoc. -1996. - Vol. 776. -P. 1818-22.

39.Arriagada R., Le M.G., Mouriesse H. et al. Long-term effective internal mammary chain treatment: Results of a multivaried analysis of 1,195 patients with operable breast cancer and positive axillary nodes // Radiother. Oncol. -1988.-Vol. 11.-P. 213-222.

40.Atkins H., Hayward J.L., Klugman D.J., Wayte A.B. Treatment of early breast cancer: a report after ten years of a clinical trial // Br. Med. J. 1972. - Vol. 20. -P. 423-429.

41.Axelsson C.K., Mouridsen H.T., Zedeler K. Axillary dissection of level I and II lymph nodes is important in breast cancer classification // Eur. J. Cancer. -1992.-Vol.28.-P. 1415-1418.

42.Bassler KH, Golly I., Loew D., Pietrzik K. Vitamin-Lexikon. Stuttgart: G.Fischer, 1997. 534 c.

43.Bentzen S.M., Dische S. Morbidity related to axillary irradiation in the treatment of breast cancer // Acta. Oncol. 2000. - Vol. 39. - P. 337-347.

44.Bitterman A., Bleicher R.J., Cabot M.C. et al. Sentinel lymphadeneetomy: a new alternative for managing early breast cancer // Isr. Med. Assoc. J. - 2002. -Vol. 4(10).-P. 803-809.

45.Bland K., Scott-Connor C., Menck H., et al. Axillary dissection in breast-conserving surgery for stage I and II breast cancer: A National Cancer Data Base study of patterns of omission and implications for survival // J. Am. Coll. Surg. - 1999. - Vol. 188. - P. 586-596.

46.Borgstein PJ, Pijpers R, Comans EF, van Diest PJ, Boom RP, Meijer S. Sentinel lymph node biopsy in breast cancer: guidelines and pitfalls of lymphoscintigraphy and gamma probe detection // J Am Coll Surg.- 1998.- Vol. 186(3).-P. 275.

47.Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C et al. Primary chemotherapy in operable breast cancer: eight year experience at the Milan Cancer Institute. J Clin Oncol 1998; 16:93-100.

48.Buyse M.T. Potential and pitfalls of randomized clinical trials in cancer research.//Cancer Surg. - 1989.-Vol. l.-P. 91-105.

49.Chahbazian C.M., del Regain J.A., Wilson J.F. Postoperative radiation therapy for "early" carcinoma of the breast // Cancer. - 1978. - Vol. 42. - P. 1126-1128.

50.Chetty U., Jack W., Prescott R.J. et al. Management of the axilla in operable breast cancer treated by breast conservation: a randomized clinical trial // Br. J. Surg. - 2000. - Vol. 87. - P. 163-169.

51.Chu K.U., Turner R.R., Hansen N.M. et al. Do all patients with sentinel node metastasis from breast carcinoma need complete axillary node dissection? // Ann. Surg. - 1999.-Vol. 229 (4).-P. 536-541.

52.Clark GM. Do we really need prognostic factors for breast cancer? // Breast Cancer Res. Treat. - 1994. - Vol. 30. - P. 117-126.

53.Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and abortion: collaborative reanalysis of data from 53 epidemiological studies, including 83,000 women with breast cancer from 16 countries. Lancet 2004; 363: 1007-16.

54.Colleoni M. Best timing and duration of adjuvant chemotherapy. // The Breast. - 2001. - 10 (Suppl.l): S9.

55.Colleoni M, Rotmensz N, Peruzzotti G, et al: Minimal and small size invasive breast cancer with no axillary lymph node involvement: The need for tailored adjuvant therapies. Ann Oncol 15:1633- 1639, 2004.

56.Colleoni M, Viale G, Zahrieh D, et al. Chemotherapy is more effective in patients with breast cancer not expressing steroid hormone receptors: a study of preoperative treatment. Clin Cancer Res 2004; 10:6622-8.

57.Delouche G., Bachelot F., Premont M. et al. Conservation treatment of early breast cancer: long term results and complication // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys.- 1987-Vol. 13.-P. 29-34.

58.Dent R, Trudeau M, Pritchard KT, et al: Triple- negative breast cancer: Clinical features and pat- terns of recurrence. Clin Cancer Res 13:4429-4434, 2007.

59.Du X., Freeman J.L., Goodwin J.S. Information on radiation treatment in patients with breast cancer: The advantages of the linked Medicare and SEER data // J. Clin. Epidemiol. - 1999. - Vol. 52. - P. 463-470.

60.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of randomised trials // Lancet. - 1998. - Vol. 351. - P. 1451-1467.

61.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Favourable and unfavourable effects on long-term survival of radiotherapy for early breast cancer. An overview of the randomised trials // Lancet. - 1999. - Vol. 355. - P. 1757-1770.

62.Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group: Polychemotherapy for early breast cancer: An overview of the randomized trials. // Lancet.-1998. - 352.-P.930-942.

63.Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687-717.

64.EBCTCG-Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351:1451-67.

65.Fisher B, Anderson S, Redmond CK, et al. Reanalysis and Results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1995, 333, 1456-1461.

66.Fisher B., Bauer M., Margolese R. et al. Five-year results of a randomized clinical trial comparing total mastectomy and segmental mastectomy with or without radiation in the treatment of breast cancer // N. Engl. J. Med. - 1985. -Vol. 312(11).-P. 665-673.

67. Fisher B, Bryant J, Wolmark N et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J Clin Oncol. 1996; 16:2672-85.

68.Fletcher G.H., Me Necse M.D., Oswald M.J. Long-range results for breast cancer patients treated by radical mastectomy and postoperative radiation without adjuvant chemotherapy: An update // Int. J. Radial. Oncol. Biol. Phys. -1989,-Vol. 17.-P. 11-14.

69.Forrest A., Everington D., McDonald C. et al. The Edinburgh randomized trial of axillary sampling or clearance after mastectomy // Br. J. Surg. - 1995. - Vol. 82.-P. 1504-1508.

70.Fowble BL, Solin LJ, Schultz DJ, Goodman RL. Ten year results of conservative surgery and irradiation for stage I and II breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999, 21, 269-277.

71.Giuliano A.E. Selective axillary dissection: a new reality // Tumory. - 2001. -Vol. 87(4). - P. 6-7.

72.Giuliano A.E. Sentinel lymphadenectomy in primary breast carcinoma; an alternative to routine axillary dissection (editorial)// J. Surg. Oncol. - 1996. -Vol. 62.-P. 75-77.

73.Giuliano A.E., Dale P.S., Turner R.R. et al. Improved axillary staging of breast cancer with sentinel lymphadenectomy // Ann. Surg. - 1995. - Vol. 222(3). - P. 394-399.

74.Goldhirsch A., Ingle J.N., Gelber R.D. et al. Thresholds for therapies: Highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. // Ann Oncol. 2009. - Vol. 20. - P. 13191329.

75.Goldhirsch A., Wood W.C., Senn H.J. et al. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer // J. Natl. Cancer Inst. - 1995. Vol. 87. - P. 1441-1445.

76.Goldhirsh A., Gelber R.D., Castiglione M. et al. Present and future projects of the International Breast Cancer Study Group // Cancer. - 1994. Vol. 74. (Suppl. 3)-P. 639-645.

77.Gospodarowicz M., Mackillop W., O'Sullivan B. et al. Prognostic factors in clinical decision making//Cancer. -2001. Vol. 91.-P. 1688-1695.

78.Grabau O.A., Jensen M.B., Blichert-Toft M. et al. The importance of surgery accurate axillary sampling for survival of breast cancer // Eur. J. Surg. Oncol. -1998,- Vol. 24.-P. 499-507.

79.Guenter J.M., Hansen N.M., DiFronzo L.A. et al. Axillary dissection is not required for all patients with breast cancer and positi sentinel nodes // Arch. Surg. - 2003. - Vol. 138. - P. 52-56.

80.Hack T., Cohen L., Katz J. et al: Physical and psychological morbidity after axillary lymph node dissection for breast cancer // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17.-P. 143-149.

81.1-Iaffty BG, Hauser A, Choi DPI, et al. Molecular markers for prognosis after isolated postmastectomy chest wall recurrence. Cancer 2004; 100:252 63.

82.Halsted W.S. The result of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June 1889 to January 1894 // Johns Hopkins PIosp Bull. - 1895. - Vol. 4 - P. 297.

83.Handley R., Lippman M.E., Morrow M. et al. Diseases of the Breast. Philadelphia, PA // W.B. Saunders. - 1996. - p. 364.

84.Hansen N.M., Giuliano A.E., Editorial comment; why remove four by chance when one will suffice? // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. - P. 1067-1069.

85.Hay ward J., Caleffi M., The significance of local control in the primary treatment of breast cancer. // Arch. Surg. - 1987. - Vol. 122(11). - p. 12441247.

86.Holmes F.A., Liu S., Hankinson S.E., Colditz G.A., Hunter D.J., Willett W.C. Dietary carbohydrates, fiber, and breast cancer risk. Am J Epidemiol 1991; 159:732-9.

87.Jatoi 1. Management of the axilla in primary breast cancer // Surg. Clin. North. Amer. - 1999; - Vol. 79.-P. 1061-1073.

88.Jones W. Strides Against Breast Cancer//Surg. Clin. North. Amer. - 2009; - Vol. 79. - P. 10-15.

89.Koscielny S., Le MG., Tubiana M. The natural history of breast cancer. The relationship between involvement of axillary nodes and the initiation of distant metastases // Br. J. Cancer. - 1989. - Vol. 59. - P. 775-782.

90.Krag D., Weaver D., Ashikaga T. et al. The sentinel node in breast cancer: a multicenter validation study // New. Engl. J. Med. - 1993. - Vol. 339 - P. 941946.

91.Krag D.N., Harlow S., Weaver D., et al. Radiolabeled sentinel node biopsy: Collaborative trial with the National Cancer Institute // World J. Surg. - 2001. -Vol. 25.-P. 823-828.

92.Lacour J., Le M., Caceres E. et al. Radical masteclomy versus radical mastectomy plus internal mammary dissection // Cancer - 1983. - Vol. 51. - P. 1941-1943.

93.Le M.G., Arriagada R., de Valhaire F. et al. Can internal mammary chain treatment decrease the risk of death for patients with medial breast cancers and positive axillary lymph node's? // Cancer - 1998. - Vol. 66. - P. 2313-2318.

94.Levine MN, Bramwell VH, Prichard KI et al.: Randomized trial of intensive cyclophosphamide, epirubicine, and fluorouracil chemotherapy compared with cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in premenopausal women with node-positive breast cancer. // J Clin Oncol. - 1998. - 16. - P.2651-2659.

95.Lievens Y., Poonmans P., Van den Bogaert W. A glance on quality assurance in EORTC study 22922 evaluating techniques for internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain irradiation in breast cancer // Radithor Oncol -2001.-Vol. 60.-P. 257-265.

96.Liljegren G., Plolmberg L. The Uppsala-Orebro Breast Cancer Study Group. Arm morbidity after sector resection and axillary dissection with or without postoperative radiotherapy in breast cancer stage I. Results from a randomised trial //Eur. J. Cancer. - 1997 - Vol. 33. - P. 193-199.

97.Linehan DC, Plill ADK, Akhurst T, et al: Intradermal radiocolloid and intraparenchymal blue dye injection optimize sentinel node identification in breast cancer patients. Ann Surg Oncol.- 1999.- Vol. 6(5). - P. 450-454.

98.Macmillan R.D., Barbera D., Hadjiminas D.J. et al. Sentinel node biopsy for breast cancer may have little to offer four-node-samplers: results of a prospective comparison study // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. - P. 10761080.

99.Mamounas E, Tang G, Bryant J: Association between the 21-gene recurrence score assay (RS) and risk of locoregional failure in node-negative, ER-positive breast cancer: Results from NSABP B-14 and NSABP B-20. 28th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, De- cember 8-11, 2005 (abstr 29).

100. Marks L.B., I-Ialperin E.C., Prosnitz L.R. et al. Post-mastectomy radiotherapy following adjuvant chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for breast cancer patients with greater than or equal to 10 positive axillary lymph nodes. Cancer and Leukemia Group B // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.- 1992.-Vol. 23.-P. 1021-1026.

101. Mauriac L, Llombert-Cussac A, Janicke F, et al. Letrozole is more effective neoadjuvant therapy than tamoxifen for ErbBl and ErbB2-positive, estrogen receptor-positive primary breast cancer: evidence from a phase 111 randomized trial. J Clin Oncol 2007; 19:3808-16.

102. Millar EK, Graham PFI, O'Toole SA, et al: Prediction of local recurrence, distant metastases, and death after breast-conserving therapy in early- stage invasive breast cancer using a five-biomarker panel. J Clin Oncol 27:47014708, 2009.

103. Moore M.P., Kinne D.W., Axillary lymphadenectomy: A diagnostic and therapeutic procedure // J. Surg. Oncol. - 1997. - Vol. 66. - P. 2-6.

104. Morrow M., Foster R.S. Staging of breast cancer: A new rationale for internal mammary node biopsy // Arch. Surg. - 1981. - Vol. 116. - P. 748-751.

105. Nguyen PL, Taghian AG, Katz MS, et al: Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is asso- ciated with local and distant recurrence after breast- conserving therapy. J Clin Oncol 26:2373-2378, 2008.

106. National Institutes of Health Consensus Conference. Treatment of early breast cancer // J. Am. Med. Assoc. - 1991. - Vol. 265. - P 391-395.

107. National Comprehensive Cancer Network. NCCN: Clinical practice guidelines in oncology 2010, www.nccn.org.

108. Nixon A.J., Manola J., Gelman R. et al. No long-term increase in cardiac-related mortality after breast-conserving surgery and radiation therapy using modern techniques//J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16.-P. :1374-1379.

109. O'Dwyer P.J., Axillary dissection in primary breast cancer // Br. Med. J. -1991.-Vol. 302.-P. 360-361.

110. Oilila D.W., Giuliano A.E. Sentinel lymphadenectomy: accurate histopathologic staging of the axilla. // Oncology. - 1998. - Vol. 12. - P. 1008

111. Orr R.K. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival - a Bayesian meta-analysis // Ann. Surg. Oncol. - 1999. - Vol. 6(1). -P. 109-116.

112. Overgaard M. Radiotherapy as part of a multidisciplinary treatment strategy in early breast cancer // Eur. J. Cancer. - 2001. - Vol. 37. - Suppl. 7. - P. 3343.

113. Overgaard M., Hansen P.S., Overgaard J. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk premenopausal women with breast cancer who receive adjuvant chemotherapy. Danish Breast Cooperative Group 82b Trial // N. Engl. J. Med. -1997.-Vol. 337. -P 949-955.

114. Overgaard M., Jensen M.B., Overgaard J. et al. Postoperative radiotherapy in high-risk postmenopausal breast cancer patients given adjuvant tamoxifen: Danish Breast Cooperative Group DBCG 82c randomized trial // Lancet. -1999,-Vol. 353.-P. 1641-1648.

115. Paszat L.F., Mackillop W.J., Groome P.A. et al. Mortality from myocardial infarction after adjuvant radiotherapy for breast cancer in the Surveillance, Epidemiology, and End-Results cancer registries // J. Clin. Oncol. - 1998. - Vol. 16.-P. 2625-2631.

116. Patey D.H., Dyson W.H. The prognosis of carcinoma of the breast in relation to the type of operation performed // Brit. J. Cancer. - 1948.-Vol. 2. - P. 7-13.

117. Peto R., Pike M.C., Armitage P. et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring proloned observation of each patient. Part II // Br. J. Cancer. - 1977. - Vol. 35. - P. 1-39.

118. Peto R, Boreham J, Clarke M, Davies C, Beral V. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000; 355:1822.

119. Pinder S.E., Elston C.W., Ellis I.O. et al. Prognostic factors and management of primary breast cancer // Adv. Clin. Path. - 1997. - Vol. 1. - P. 5-12.

120. Proulx G.M., Lee R.J., Stomper PC. Internal mammary lymph node inclusion in standard tangent breast fields: Effects of body habitus // Breast J. - 2001 -Vol.7-P. 111-116.

121. Primary Therapy of Early Breast Cancer. Abstracts of the eighth international conference, St. Gallen, Switzerland, March 12-15, 2003. Breast 2003; 12 (Suppl 1): S1 -52.

122. Ragaz J., Jackson S.M., Le N. et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in node-positive premenopausal women with breast cancer //N. Engl. J. Med. -1997. - Vol. 337. - P. 956-962.

123. Rampaul R.S., Pinder S.E., Elston C.W. et al. On behalf of the Nottingham Breast Team // Eur. J. Surg. Oncol. - 2001. - Vol. 27. - P. 229-238.

124. Recht A., Gray R., Davidson N. et al. Locoregional failure 10 years after mastectomy and adjuvant chemotherapy with or without tamoxifen without irradiation: Experience in the Eastern Cooperative Oncology Group // J. Clin. Oncol.-2001.-Vol. 17. P. 1698-1700.

125. Roumen, RMH, Geuskens LM, Valkenburg JGH: In search of the true sentinel node by different injection techniques in breast cancer patients. Eur J Surg Oncol. - 1999.-Vol. 25(4). - P. 347-351.

126. Sant M, Allemani C, Berrino F et al; European Conceited Action on Survival and Care of Cancer Patients (EUROCARE) Working Group. Breast carcinoma survival in Europe and the United States. Cancer 2004; 100 (4): 715-22.

127. Sosa J., Diener-Wesl M., Gusev Y. et al. Association between extern of axillary lymph node dissection and survival in patients with stage I breast cancer // Ann. Surg. Oncol. - 1998. - Vol. 5. - P. 140-149.

128. Sotoriou C, Puzlai L. Gene-expression signatures in breast cancer. // N Engl J Med. 2009. - Vol. 360. - P. 790-800.

129. Stewart FI, Rutqvist L, et al. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. J Clin Oncol 1996; 12: 447-53.

130.Urban J.A. Is there a rationale for an extended radical procedure? // J.Radial.

Oncol. Biol. Phys. - 1977. - Vol. 2. - P. 985-988.

131.Urban J.A., Baker H.W. Radical mastectomy in continuity with en block resection of the internal mammary lymph chain // Cancer. - 1952. - Vol. 5. - P. 992-1008.

132. Van der Hage JA, van der Velde, Julien JP et al: Preoperative chemotherapy in primary operable breast cancer: Results from the European Organization for Research and Treatment of Cancer trial 10902. // J Clin Oncol. - 2001. - 19. -P.4224-4237.

133.Van't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ et al.: Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. //Nature.-2002. - 415. - P. 530-536.

134.Veronese S., Mauri FA, Caffo O et al.: Bax immunohistochemical expression in breast carcinoma: a study with long term follow-up. // Int J Cancer. - 1998. -79. - P. 13-18.

135.Veronese SM, Gambacorta M, Gottardi O et al: Proliferation index as a prognostic marker in breast cancer. // Cancer. - 1993. - 71. - P. 3926-3931.

136.Veronesi U. Conservative treatment of breast cancer. // New. Dehly - 1988. -P.164-170.

137.Veronesi U., Paganelli G., Viale G. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 349. - P. 546-553.

138.Veronesi U., Paganelli G., Viale G. et al. Sentinel lymph node biopsy and axillary dissection in breast cancer: results from a large series // J. Natl. Cancer. Inst. - 1999.-Vol. 91.-P. 368-73.

139.Veronesi U., Valagussa P. Ineflicacy of internal mammary node dissection in breast cancer surgery // Cancer. - 1981. - Vol. 47. - P. 170-175.

140.Vincent-Salomon A, Rousseau A, Jouve M et al: Proliferation markers predictive of the pathological response and disease outcome of patients with breast carcinomas treated by anthracycline -based preoperative chemotherapy. // Eur J Cancer. - 2004. - 40 (10). - P. 1502-1508.

Hl.Voduc K. David, CheangMaggie C.U., Tyldesley Scott, et al: Breast Cancer Subtypes and the Risk of Local and Regional Relapse. J Clin Oncol 10:16841691, 2010.

142.Wood WC, Budman DR, Korsun AH et al.: Dose and dose intensity of adjuvant chemotherapy for stage II, node-positive breast carcinoma. // N Engl J Med.-1994. - 330. - P. 1253-1259.

143.Zavotsky J., Jones R.S., Brennfn M.B. Giuliano A.E. Evalution of axillary lymphadenectomy without axillary drainage for patients undergoing breast-coserving therapy // Ann. Surg. Oncol. - 1998. - Vol. 5.-P. 227-231.

144.Zucali R., Muriani U., Marubini E. et al. Early breast cancer. Evaluation of the prognostic role of the site of the primary tumor // J. Clin. Oncol. - 1998. -Vol. 16.-P. 1363-1366.