Значение сывороточного тестостерона в оценке риска развития и прогнозирования лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Остроумова, Полина Юрьевна

• Остроумова, Полина Юрьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Остроумова, Полина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Цель исследования

Задачи исследования

Новизна полученных данных

Практическая значимость

Основные положения выносимые на защиту

Связь с планом научных исследований

Внедрение результатов исследования

Апробация работы

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ВОЗРАСТНОЙ АНДРОГЕННЫЙ ДЕФИЦИТ И СИМПТОМЫ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

1.1 Симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы

1.2 Андрогенный дефицит

1.3 Лечение пациентов с симптомами нижних мочевыводящих путей и андрогенным дефицитом

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследуемых больных

2.2.2 Опросники

2.2.3. Комплексное ультразвуковое исследование

2.2.4. Исследование скорости потока мочи

2.2.5. Исследование гормонального профиля

2.2.6. Лекарственная терапия

2.2.7. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЕЗУЛЬТАТОВ ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАМИ НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

3.1 Результаты обследования больных с симптомами нижних мочевых путей

3.2 Возрастные особенности гормонального профиля

3.3 Особенности гормонального статуса у больных с ДГПЖ и без

3.4 Резюме

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С СИМПТОМАМ И НИЖНИХ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ

Резюме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АТФ - аденозинтрифосфат

ГСПГ - глобулин, связывающий половые гормоны

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы;

ИСТ — индекс свободного тестостерона

ОЗМ - острая задержка мочеиспускания

ПСА -простатспецифический антиген

СНМП - симптомы нижних мочевыводящих путей;

ТРУЗИ - трансректальное ультразвуковое исследование

ФДЭ-5-фосфодиэстераза 5 типа

4JIC - чашечно-лоханочная система

ADAM (Androgen Deficiency in Aging Males) - Шкала оценки снижения уровня андрогенов

AMS (Aging Males Symptoms) - Опросник симптомов старения мужчины IGF-1 (Insulin-like growth factor 1) - Инсулиноподобный фактор роста-1 bFGF (Basic fibroblast growth factor) - основной фактор роста фибробластов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение сывороточного тестостерона в оценке риска развития и прогнозирования лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы»

Введение

Симптомы нижних мочевых путей остаются актуальной проблемой современной урологии. Рост заболеваемости ДГПЖ и хроническим простатитом, сопровождающий старение мужчин, повышает значимость симптомов нижних мочевых путей как одного из существенных факторов, определяющих качество жизни мужчин.

Распространенность и выраженность симптомов нижних мочевых путей имеет тенденцию к росту с возрастом, что связывают с ростом заболеваемости ДГПЖ и хроническим простатитом, а также нейрогенными расстройствами мочеиспускания. Между тем, известно, что возраст является фактором риска андрогенодефицита. Несмотря на то, что роль андрогенов в развитии предстательной железы и в патогенезе ДГПЖ известна и считается одним из основных факторов, влияющих lía ее прогрессию, исследования последних лет не подтвердили связь уровня концентрации андрогенов сыворотки крови с заболеваемостью ДГПЖ.

Тесная эмбриональная и анатомическая связь мочевой и половой системы может объяснять зависимость функционального состояния нижних мочевых путей. Клетки уротелия экспрессируют целый ряд рецепторов, стимуляция которых вызывает выделение АТФ, NO, и других активных веществ. Положительное влияние ингибиторов ФДЭ-5 на функцию нижних мочевых путей с одной стороны и известная зависимость активности N0-синтазы от тестостерона, может объяснить влияние андрогендефицита на нижние мочевые пути аналогично его влиянию на кавернозную ткань полового члена в связи с одинаковыми ферментами и рецепторами к андрогенам [38].

В ряде исследований было показано, что нарушение функций мочевого пузыря может быть вызвано гипоксией детрузора и предстательной железы, обусловленной в том числе атеросклеротическими изменениями, приводящими к нарушению пролиферации гладкой мускулатуры. Вместе с

тем, установлена связь атеросклероза с низким уровнем андрогенов крови [39].

Кроме того, интерес к проблеме андрогенодефицита и возможности его коррекции с помощью гормональной заместительной терапии, заставил обратиться к проблеме влияния андрогенов на развитие ДГПЖ и ее симптомов.

Сомнения в безопасности назначения гормональной заместительной терапии у больных с ДГПЖ основаны на факте гормональной зависимости предстательной железы и, без сомнения, важной роли андрогенов в развитии узловой гиперплазии в ней. Тем не менее, сообщения последних лет указывают на отсутствие непосредственной связи уровня тестостерона и риска развития рака предстательной железы, а также погрессирования ДГПЖ. Более того, появляются патогенетически обоснованные подозрения на то, что гипоандрогенемия может являться фактором, усугубляющим выраженность симптомов нижних мочевых путей у пожилых мужчин с ДГПЖ и без.

Таким образом, вопросы андрогендефицита у больных с симптомами нижних мочевых путей не теряет своей актуальности, что побудило нас провести собственное исследование влияния половых гормонов на симптомы нижних мочевых путей у мужчин с ДГПЖ и без, а также возможностей гормональной заместительной терапии в их коррекции.

Цель исследования

Целью исследования стало улучшение диагностики и лечения мужчин с симптомами нижних мочевых путей.

Задачи исследования

Для достижения цели нами были поставлены следующие задачи:

• Оценить возрастные особенности гормонального профиля мужчин с симптомами нижних мочевых путей;

• Оценить связь уровней половых гормонов и их соотношения с выраженностью симптомов нижних мочевых путей;

• Оценить роль половых гормонов как факторов, влияющих на характер течения заболевания у мужчин с ДГПЖ;

• Оценить роль половых гормонов как факторов риска развития острой задержки мочеиспускания и проведения оперативного вмешательства у больных с ДГПЖ.

• Оценить безопасность и эффективность гормональной заместительной терапии препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых путей.

Новизна полученных данных

Проведена комплексная оценка влияния гормонального статуса мужчин на развитие симптомов нижних мочевых путей при различных заболеваниях предстательной железы.

Получены данные о негативном влиянии низких показателей концентрации общего тестостерона сыворотки крови, индекса свободного тестостерона на выраженность симптомов нижних мочевых путей, размеры предстательной железы у больных с ДГПЖ, а также на риск развития осложнений (острой задержки мочеиспускания) и риска оперативного вмешательства у больных с ДГПЖ. Включение препаратов тестостерона в комбинированную терапию симптомов нижних мочевых путей повышает эффективность лечения больных с андрогенным дефицитом.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало отсутствие негативного влияния более высоких уровней концентрации тестостерона сыворотки на течение ДГПЖ и симптомов нижних мочевых путей. Более тяжелая симптоматика у больных с ДГПЖ и без, сопутствующая снижение уровней общего тестостерона и индекса свободного тестостерона, указывает на необходимость включения в состав комплексной терапии препаратов тестостерона в категории больных с андрогендефицитом. Заместительная гормональная терапия препаратами тестостерона у больных с симптомами нижних мочевых путей хорошо переносится, эффективна и безопасна.

Основные положения выносимые на защиту

Несмотря на существенные индивидуальные колебания имеет место значимое снижение показателей концентрации тестостерона крови с увеличением возраста мужчин.

Рост объема предстательной железы не связан с увеличением уровня концентрации общего тестостерона сыворотки крови и индекса свободного тестостерона.

Низкие показатели уровня концентрации общего тестостерона, индекса свободного тестостерона сопутствуют большей выраженности симптомов нижних мочевых путей как у больных с ДГПЖ, так и без таковой.

Низкие показатели уровня концентрации общего тестостерона, индекса свободного тестостерона связаны с увеличением риска развития острой задержки мочеиспускания и опреативного вмешательства у больных с ДГПЖ.

Гормональная заместительная терапия препаратами тестостерона в комбинации с альфа-адреноблокаторами у больных с симптомами нижних мочевых путей и андрогенным дефицитом позволяет добиться лучших результатов лечения по сравнению с монотерапией альфа-адреноблокаторами.

Связь с планом научных исследований

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры урологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, номер государственной регистрации 0120.0404493.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены в практику урологических отделений Городской клинической больницы N1 им. Н. И. Пирогова, Городской клинической больницы N12.

Апробация работы

По теме диссертации опубликована 3 работы:

1. Остроумова, П.Ю. «Возрастной андрогенный дефицит и симптомы нижних мочевых путей у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы»/С.П. Даренков, А.К. Чепуров, П.Ю. Остроумова/ Андрология и генитальная хирургия. - 2013. - № 1. - С. 6-10

2. Остроумова, П.Ю. «Уровень тестостерона и симптомы нижних мочевых путей» /Амиров А.Р, Остроумова П.Ю./Сборник материалов «Медицинская весна» - 2013.-№1.-С. 213

3. Остроумова, П.Ю. «Уровень сывороточного тестостерона и у мужчин с симптомами нижних мочевых путей при ДГПЖ»/Пронкин Е.А., Амиров А.Р., Остроумова П.Ю. / Вестник Российского Государственного Медицинского Университета-2013. -№6.-С.351

Материалы диссертации доложены:

1. Всероссийская студенческая научная конференция с международным участием «Медицинская весна»

2. XI Международная (XVII Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференции студентов и молодых ученых

3. Итоговая Всероссийская Студенческая Научная Конференция с Международным участием «Медицинская весна»

Глава 1. Обзор литературы. Возрастной андрогенный дефицит и симптомы нижних мочевых путей

1.1 Симптомы нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы

Социально-экономическая значимость и актуальность проблемы доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) и связанными с ней симптомами нижних мочевых путей (СНМП) подчеркивается демографическими исследованиями ВОЗ,

свидетельствующими о значительном росте населения планеты в возрасте старше 60 лет, темпы которого существенно опережают рост населения планеты в целом. Так, в экономически развитых странах Европы и Америки к 2020 году прогнозируется рост числа людей в возрасте старше 60 лет на 60200% [1,2,3,4,32,33]. Указанная глобальная закономерность характерна и для нашей страны. Средняя величина обращаемости по поводу данного заболевания в России составляет примерно 113-125 на 100 тыс. мужского населения [5].

Симптомы нижних мочевых путей являются одной из наиболее часто предъявляемой пожилыми мужчинами жалобой. И частота этих жалоб существенно растет с возрастом.

Крупномасштабные исследования распространенности симптомов нижних мочевых путей (UREPIK и BACH) выполненные на основе данных обследования 4800 и 1686 мужчин в возрасте 40-79 лет соответственно, показали, что распространенность симптомов выраженность которых по шкале I-PSS была выше 8 баллов составила от 18,1% в Auxerre до 25,6% в Birningham и совпадала с частотой выявления артериальной гипертензии. А частота тяжелой симптоматики (более 20 баллов) была сопоставима с частотой инсультов (2,2%), рака (4,5%) и инфарктов миокарда (4,5%) [76].

Исследование Boston Area Community Health Survey показало рост встречаемости симптомов нижних мочевых путей с 8% у мужчин 30-39 лет до 35% у мужчин 60-69 лет. СНМП имели место у 56% мужчин 50-79 лет, у 70% мужчин 80-89 лет и у 90% мужчин 90 лет и старше [74, 75]. В Шотландии и в Нидерландах (Маастрихт) частота СНМП возрастала с 14% у мужчин 40-49 лет до 43% 60-69 [77].

С целью оценки влияния симптомов нижних мочевых путей на качество жизни пожилых мужчин в США было опрошено 5284 пациента старше 65 лет без рака простаты в анамнезе. Только 2,3% опрошенных отрицали СНМП, легкая степень тяжести симптомов была отмечена у 51,6% мужчин, умеренная — у 39,6%, а тяжелая - у 6,6%. Неудовлетворенность симптомами возрастала с нарастанием их тяжести. 19,8% мужчин с умеренными симптомами и 58,1% с тяжелыми симптомами отмечали чувство неудовлетворенности в связи с наличием данных симптомов и испытывали раздражение по этому поводу. Частота, тяжесть и неудовлетворенность симптомами росла с возрастом. Мужчины с умеренными и тяжелыми симптомами чаще (в 1,41 и в 1,51 раза, соответственно) характеризовали общее качество жизни как сносное или очень низкое вместо хорошего или отличного даже после распределения по сопутствующей патологии и возрасту. Усугубление СНМП также независимо коррелировало со снижением дневной активности и низкой суммой баллов по шкале оценки качества жизни. Таким образом, СНМП сильно влияют на качество жизни и дневную активность у пожилых мужчин [37]

Контроль функциональной активности мочевого пузыря осуществляется посредством ЦНС и периферической□ (автономной □) нервной □ системы [26,92]. Нейроны симпатическоиП нервной □ системы располагаются в паравертебральных ганглиях T10-L2. Они контролируют процессы накопления мочи в мочевом пузыре посредством воздеиШствия норадреналина на три класса адренорецепторов - а-1, а-2 и b [92]. а1— адренорецепторы подразделяют на три подтипа: а1А (ранее известный □ как

а1С), а-1В и а-Ш. Четвертыий подтип, известныиП как а-1Ь, характеризуется низким сродством к празозину (остальные подтипы имеют высокое сродство к празозину) и может представлять собой □ конформационныиО вариант адренорецептора а-1А [26, 59]. Наибольшая плотность расположения а-адренорецепторов обнаружена в области шеи Оки мочевого пузыря и проксимальной □ уретры, и их активность определяет тонус гладких мышц в этоиП области. [59]. Преобладающим типом адренорецепторов в детрузоре являются Р-адренорецепторы, которые участвуют в его адаптации (расслаблении) и поддержании низкого внутрипузырного давления в фазу накопления [59]. Одним из наиболее важных компонентов парасимпатической □ нервной □ системы нижних мочевых путей являются мускариновые рецепторы (М-холинорецепторы). Их активность обеспечивает как трофику и метаболизм мочевого пузыря и уретры, а также взаимодеиПствие с адренергическими структурами, обеспечивая способность нижних мочевых путей □ нормально функционировать в любых условиях и при любой □ функцио- нальноий нагрузке [26.59]. Оксид азота (N0) сегодня рассматривается в качестве основных тормозящий посредник расслабления гладких мышц уретры во время мочеиспускания [29,30, 34]. Релаксация гладкой мускулатуры опосредованной N0 происходит за счет увеличения производства внутриклеточного циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). цАМФ и цГМФ синтезируются из трифосфатов, соответствующими мембрануой или растворимой аденилат- или гуанилат циклазами. цАМФ и цГМФ инактивируются фосфодиэстеразами. Поэтому внутриклеточный уровень этих медиаторов может регулироваться изоферментами фосфодиэстеразы [88,89]. N0 также участвует в контроле за деятельностью афферентных нервов мочевого пузыря. Образующийся локально в мочевом пузыре N0 может опосредовать тормозящее действие путем модуляции афферентных активности мочевого пузыря [95].

В настоящее время не принято прямо связывать развитие симптомов нижних мочевых путей с ДГПЖ. И действительно, список причин появления этих симптомов весьма обширен. Это и так называемая Доброкачественная простатическая обструкция и гиперактивный мочевой пузырь, ночная полиурия, нейрогенная дисфункция мочевого пузыря, воспалительные заболевания нижних мочевых путей, инородные тела, стриктуры уретры, опухоли мочевого пузыря, камни нижней трети мочеточников и т.д. [79]. Тем не менее, характерная эпидемиологическая и патогенетическая связь между ДГПЖ и симптомами нижних мочевых путей безусловно существует.

Симптомы нижних мочевых путей принято различать на симптомы накопления и симптомы опорожнения, кроме того выделяют симптомы после мочеиспускания. Связь симптомов опорожнения (затруднённое мочеиспускание, снижение скорости потока мочи, неполное опорожнение мочевого пузыря) можно объяснить сужением просвета уретры за счет увеличенной массы предстательной железы. Однако у больных с инфравезикальной обструкцией, обусловленной ДГПЖ, клиническая картина часто сопровождается учащенным и ургентным мочеиспусканием вплоть до ургентного недержания мочи, никтурией, объяснить которые только инфравезикальной обструкцией сложно. Кроме этого, медикаментозное и хирургическое лечение, направленное на уменьшение инфравезикальной обструкции, у трети больных не приводит к избавлению от перечисленных выше симптомов накопления мочи. В исследовании, проведенном №а1 и соавт., наблюдение за 217 больными перенесшими аденомэктомию по поводу ДГПЖ, было показано, что оперативное вмешательство в большинстве случаев устраняет симптомы опорожнения, но не способствует устранению симптомов накопления: ургентные позывы на мочеиспускание оставались у 50% пациентов, ургентные позывы и недержание - у 33% пациентов [69]. В другом исследовании, наблюдали мужчин в течение 13 лет после трансуретральной резекции предстательной железы. У 66% больных было

отмечено возобновление симптомов. После уродинамических исследований было установлено, что отсроченный рецидив симптомов был обусловлен нарушением функции детрузора, чаще за счет его гиперактивности (гиперактивность детрузора), которую выявили у 64% пациентов [86]

Проявления синдрома гиперактивного мочевого пузыря, характеризующегося в первую очередь ургентным мочеиспусканием в сочетании с ургентным недержанием мочи и учащенным мочеиспусканием или без них, в значительной мере совпадают с клинической картиной у пациентов с ДГПЖ.

Инфравезикальная обструкция и детрузорная гиперактивность часто сочетаются. По данным разных исследований, детрузорную гиперактивность выявляют у 40-60% мужчин с ДГПЖ. Сегодня остается нерешенным вопрос о том, является ли детрузорная гиперактивность следствием инфравезикальной обструкции или это независимое состояние, возникающее в результате возрастных, ишемических, нейрогенных изменений либо других неизвестных причин.

В пользу взаимосвязи между инфравезикальной обструкции и детрузорной гиперактивностыо свидетельствуют результаты разных исследований у животных и человека, продемонстрировавшие увеличение в результате инфравезикальной обструкции количества нервного фактора роста и, как следствие, гипертрофию нейронов парасимпатических ганглиев, частичную денервацию гладких миоцитов детрузора, повышение чувствительности мускариновых рецепторов детрузора и микроструктурные изменения гладких миоцитов детрузора в виде сближения клеточных мембран и образования межклеточных соединений [44]. В таких условиях любое спонтанное или спровоцированное сокращение отдельных миоцитов в результате "цепной реакции" приводит к непроизвольным сокращениям всего детрузора. В целом на основании этих данных можно предположить,

что инфравезикальная обструкция ведет к изменениям иннервации детрузора и его сократительных свойств, способствуя увеличению силы сокращения и распространению спонтанных сокращений на весь детрузор. В результате такие изменения проявляются детрузорной гиперактивностыо.

С другой стороны, аналогичные изменения выявлены и у больных, как у женщин, так и у мужчин, без ИВО [45].Это дает основание полагать, что детрузорная гиперактивность у больных с инфравезикальной обструкцией вследствие ДГПЖ может развиваться независимо, как результат возрастных изменений детрузора.

Тем не менее, почему же детрузорная гиперактивность развивается не у всех больных с инфравезикальной обструкцией? Считалось, что описанные выше изменения иннервации детрузора и его ультраструктуры являются компенсаторными для усиления сокращения детрузора с целью преодоления повышенного внутриуретрального сопротивления. В исследованиях на животных продемонстрирована прямая зависимость между степенью инфравезикальной обструкции и частотой детрузорной гиперактивности.

В работах О.Б. Лорана и Е.Л. Вишневского было наглядно продемонстрировано, что возрастное снижение кровоснабжения мочевого пузыря вследствие атеросклеротического поражения артерии вносит дополнительный вклад в клинику СНМП, обычно связываемую с ДГПЖ [60, 61]. Скорее всего, нарушение гемодинамики в стенке детрузора выступают как гемодинамический фактор, усугубляющий влияние динамического и статического компонентов ДГПЖ на пузырно-уретральный сегмент. Этот факт может объяснять низкую эффективность терапии альфа-адреноблокаторами у ряда пациентов с ДГПЖ. Воздействие же на пузырный кровоток улучшает результаты консервативного лечения ДГПЖ.

Несмотря на то, что симптомы нижних мочевых путей у мужчин могут быть проявлением достаточно широкого круга заболеваний, в старшей возрастной группе подавляющее число случаев обусловлено развитием

доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Эпидемиологические исследования в нашей стране выявили нарастание частоты ДГПЖ с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. До 30% мужчин сорокалетнего возраста, доживающих до 80 лет, подвергаются оперативному вмешательству по поводу ДГПЖ. Распространенность по данным обращаемости по поводу ДГПЖ с увеличением возраста прогрессивно растет: с 4,8% в возрасте до 40 лет до 40,3% в возрасте 75 лет и старше [76].

В последние годы существенно возрос интерес к проведению эпидемиологических исследований ДГПЖ. В первую очередь это относится к "популяционным исследованиям", которые в отличие от программ, основанных на изучении мужчин самостоятельно обратившихся за медицинской помощью, дают возможность получить истинное представление о распространенности заболевания среди населения различных возрастных групп, проживающих в разных регионах мира.

Статистические данные о частоте ДГПЖ основаны на клинических и патоморфологических исследованиях. Изучение аутопсийного материала продемонстрировало прямую зависимость морфологических проявлений заболевания от возраста [55, 56]. Так постепенное нарастание частоты случаев ДГПЖ, с 11,3% в возрасте 40-49 лет до 81,4% в возрасте 80 лет. После данного возрастного рубежа ДГПЖ встречается у 95,5% мужчин [14]. Аналогичные данные представлены в исследовании аутопсийного материала: авторы установили, что морфологические признаки ДГПЖ наблюдаются приблизительно у 10% мужчин в возрасте 40 лет, достигая 90% к 80 годам [15]. Последующее международное исследование проведенное в ряде стран (США, Великобритания, Дания, Австрия, Индия, Япония), продемонстрировало увеличение морфологически выявленных случаев ДГПЖ с 25% у мужчин в возрасте 40 лет, до 80% в 70 лет. При этом отмечены незначительные различия в выявлении ДГПЖ в зависимости от расы и территории проживания[16].

На основании клинических наблюдений установлена прямая зависимость между выраженностью клинической картины ДГПЖ и возрастом пациентов [16,17]. В результате исследования симптомов заболевания, инструментальных методов исследования (урофлоуметрия, ТРУЗИ) установлено, что клинические признаки ДГПЖ наблюдаются у 14% мужчин в возрасте 40-49 лет, достигая 43% к 60-69 годам[18].

Результатом эпидемиологических исследований стала концепция Isaacs J.T. и Coffey D.S., согласно которой ДГПЖ в своем развитии проходит стадии: микроскопических и макроскопических изменений, которые в дальнейшем переходят в клиническую стадию. Микроскопические признаки заболевания наблюдаются практически у всех мужчин после 70 лет. При этом, только примерно у 50% мужчин с наличием морфологических признаков ДГПЖ определяется пальпируемое увеличение простаты и только у половины из них в дальнейшем развиваются клинические проявления заболевания, требующие лечения [16,18].

Многочисленные исследования доказывают, что патогенез доброкачественной гиперплазии предстательной железы остается многофакторным, один из ведущих факторов - гормональные изменения у мужчин в возрасте после 40 лет [11,12].

1.2 Андрогснный дефицит

С возрастом репродуктивная система мужчин претерпевает определенные изменения, которые, несмотря на проводимые аналоги с менопаузой, существенно отличаются от происходящих у женщин, поскольку у мужчин отсутствует резкое падение уровня гормонов [12, 13]. Более того репродуктивная и гормональная функция яичек сохраняется в течение всей жизни на разных уровнях. Существует различные термины для обозначения процессов, происходящих в мужском организме с возрастом: «пенопауза», «виропауза», «андропауза» [12]. Термин «кризис среднего возраста»в большей степени указывает на психосоциальные проблемы мужчин среднего возраста, поэтому периодическое транзиторное снижение содержания тестостерона не всегда связано со старением.

Широкое распространение получил предложенный в 1994 г. Австрийским обществом урологов термин «частичный андрогенодефицит пожилых мужчин (PADAM — partial androgen deficiency in aging male), более полно отражающий происходящие изменения [12, 13, 22].

Международным обществом по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male - ISSAM) был предложен термин «недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста», или ADAM - Androgen Deficiency in the Aging Male [23].Согласно рекомендациям ISSAM, синдром недостаточности андрогенов у мужчин зрелого возраста -биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающийся или не сопровождающийся снижением чувствительности организма к андрогенам, что может привести к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказаться на функции многих систем организма [12, 13,23].

В 2005 г. ISSAM был предложен новый термин, по современным представлениям, наиболее полно отражающий процесс снижения количества

половых гормонов у мужчин и происходящих при этом изменений, -возрастной гипогонадизм (Late Onset Hypogonadism — LOH) [66].

Уровень общего тестостерона снижается с 30-35 летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином - на 2% в год [11, 12, 13]. С возрастом, так же, повышается концентрация глобулина, связывающего половые гормоны, приблизительно на 1,6% в год, что вносит дополнительный вклад в снижение свободной фракции тестостерона [12]. По данным Массачусетского исследования стареющих мужчин процент возрастного гипогонадизма в 40 лет составляет 6%, а в 69 лет уже 12,3% [24].

В крови тестостерон циркулирует в свободном и связанном с белками виде. Только около 2% тестостерона в крови находится в свободном (несвязанном) состоянии. Основное количество (около 98%) тестостерона в организме мужчины циркулирует в плазме в связанном с белками виде: около 38% с ГСПГ, остальной тестостерон (60%) относительно слабо связан с альбуминами и другими белками плазмы [12, 13]. Биологически активным является только свободный тестостерон. Именно эти фракции тестостерона обеспечивают его биологические эффекты в организме [12, 13, 22, 25].

Нормальным считается содержание общего тестостерона в плазме крови мужчин в пределах от 12 до 40 нмоль/л [22, 23, 25]. По другим данным, у здоровых взрослых мужчин утренний уровень тестостерона в сыворотке находится в пределах 12 и 35 нмоль/л с суточными колебаниями до 35 % и пиком концентрации в утренние часы [11, 13, 24].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Остроумова, Полина Юрьевна, 2015 год

Список использованной литературы

1. В.П. Александров. Возрастной андрогенный дефицит и способы его коррекции. / В.П. Александров. , A.B. Печерский, В.Ф. Семиглазов, М.И. Карелин, A.B. Удинцев, И.В. Князькин, П.Н. Зезюлин, Т.Н. Назаров // TERRAMEDICANOVA. - 2000. — № 1.-С. 16-18.

2. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. / J1.M. Берштейн. - СПб.: Наука, 2000.-С. 51

3. Верткин A.JI. Возрастной андрогенный дефицит и эректильная дисфункция. / АЛ. Верткин, Д.Ю. Пушкарь. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 25-30

4. Верткин А.Л.,Калинченко С.Ю. « Приобретенный возрастной дефицит андрогенов. Конспект врача»/А.Л. Верткин// Международный эндокринологический журнал, Киев. — 2006.- №2(4). - С. 18-24

5. Вишневский А. Е. Особенности энергетического метаболизма детрузора у больных доброкачественной гиперплазией простаты. / А. Е. Вишневский, Д. Ю. Пушкарь, В. С. Сухоруков // Клин. фарм. и терапия. - 2003. - № 5. -С. 6669.

6. Дедов И.И. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. / И.И. Дедов, С.Ю. Калинченко. - Москва: Практическая медицина, 2006. - С. 47-53

7. Калинченко С. 10. Заместительная гормональная терапия./С.Ю. Калинченко// Секс и жизнь.- 2004. -№2- с. 12-22

8. Калинченко С.Ю. Практическая андрология./С.Ю. Калинченко, И.А.

Тюзиков — Москва: Практическая медицина.- 2009. - С. 76-93

9. Каспер Л. Учебник урологии. / Л. Каспер; перевод д-ров фон Голынтейна и Г.Г. Франца. - Спб, 1905. - С. 27-30

10. Кеттайл В.М. Патофизиология эндокринной системы. / В.М. Кеттайл, P.A. Арки - СПб-М.: Невский диалект, 2001. - С. 232-233

11.Киреев А.Ю. «О взаимосвязи мужской сексуальности с развитием и течением доброкачественной гиперплазии предстательной железы.» Диссертация на

соискание ученой степени кандидата медицинских наук . Санкт-Петербург 2009 г.

12.Кочетов С. А. «Дифференцированная иммунокоррекция при ирургическом лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы». Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Воронеж, 2009

13.Андрогены. Эндокринология, фармакология и клиническое использование препаратов мужских половых гормонов: Учебное пособие / B.C. Кудрин, H.JI. Перелыгин, H.JI. Шимановский, А.И. Матюшин. - Москва: РГМУ, 2009. - С. 32-45.

14. Лавин Н. Эндокринология. / Н. Лавин. - Москва: Практика, 1999. - С. 42,43, 102, 104, 691.

15.Лопаткин А.Н. Руководство по урологии. / Лопаткин А.Н. - Москва: Медицина. 1998, Т3,-с. 190 -199

16. Лопаткин H.A. Руководство по урологии. - М.: Медицина, 1998. - 374 С. - 3 т.

17.Лопаткин H.A. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. / H.A. Лопаткин; под ред. Лопаткина. Н. А. - Москва, 1997. - с. 5.

18. Лоран И.В. Комбинированная медикаментозная терапия больных доброкачественной гиперплазией простаты. Опыт и перспективы. / И.В. Лоран, И.В. Лукьянов // Русский медицинский журнал. - 2003. - № 24. - С. 1366-1368.

19. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы в общемедицинской практике: Методические рекомендации. / О.Б. Лоран, А.Л. Верткин, Е.И. Вовк, A.B. Наумов, E.H. Аринина, А.Д. Пак, О.Н. Зимин, Г.П. Констанов, Р.Х. Кешоков, И.Д. Алексеев. - Москва, 2008.

20. Лоран О.Б. Роль гипоксии детрузора в патогенезе расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной

железы. / О.Б. Лоран, Е. Л. Вишневский, А. Е. Вишневский. // Урология и нефрология. - 1996, - № 6, - С. 33-36.

21.Малколм Каррузерс. Революция тестостерона. / Малколм Каррузерс. -Москва: Медпрактика, 2005. - С. 34-35.

22.Печерский А.В. Частичный возрастной андрогенный дефицит (роль в развитии метаболического синдрома и патологии предстательной железы). / Печерский А.В. - Санкт-Петербург, 2007.

23. Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие №175 "Закономерность уменьшения образования 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы при изменении уровня тестостерона в плазме крови" Решение от 10 сентября 2001 года, Москва. Рег. №208

24. Пытель Ю.А., Винаров А.З. Этиология и патогенез гиперплазии предстательной железы / Ю.А. Пытель, А.З. Винаров // Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. - Москва. - С. 21-37.

25.Фронштейн Р.М. Урология: учебник для вузов. / Р.М. Фронштейн. - Москва: Наркомиздат СССР, Медгиз, 1938. - 325 С.

26. Хано М. Руководство по клинической урологии. / М. Хано, С.Б. Малкович, А.Дж. Вейн; пер. с англ. под ред. Аляева Ю.Г. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 543 С.

27. Шиков С. М., Медико-социальная характеристика больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы и организация специализированной медицинской помощи в современных условиях. Диссертация к.м.н. 2005

28.Amano Т, Imao Т, Takemae К, Iwamoto Т, Nakanome M. Testosterone replacement therapy by testosterone ointment relieves lower urinary tract symptoms in late onset hypogo- nadism patients. // Aging Maie. 2010. Vol. 13, N 4. - p. 242246.

>

29. Andersson KE, Persson K. Nitric oxide synthase and the lower urinary tract: possible implications for physiology and pathophysiology. Scand J Urol Nephrol 1995, Suppl 175:-p. 43-53.

30. Andersson KE, Persson K. The L-arginine/nitric oxide pathway and non-adrenergic, non-cholinergic relaxation of the lower urinary tract. Gen Pharmacol 24:833, 1993.

31.Barry MJ, Fowler FJ, Bin L, et al. The natural history of patients with benign prostatic hyperplasia as diagnosed by North American urologists. J Urol 1997; 157: - p. 10-15

32. Baumgartner R.N. Body composition in healthy aging. // Ann N Y Acad Sci. 2000. № 904. - p. 437-448.

33. Baumgartner R.N. Epidemiology of sarcopenia among the elderly in New Mexico // Amer. J. Epidemiol. 1999. № 149.-p. 1161.

34. Bennett BC, Kruse MN, Roppolo JR, Flood HD, Fraser MO, de Groat WC (1995) Neural control of urethral outlet activity in vivo: role of nitric oxide. J Urol 153:2004-2009.

35. Berry SJ, Coffey DS, Walsh PC, et al. The development of human prostatic hyperplasia with age. J Urol. 1984; 132: - p. 474-479.

36. Boyle P., Maissonneuve P., Napalkov P. Prostate diseases beyond the year 2000: present and future burden of prostate disease. In tTextbook of Benigne Prostatic Hyperpasia, Oxford, 1996, - p. 543-544.

37. Brent C. TaylorH3, Timothy J. Wilt, Howard A. Fink, Lori C. Lambert, Lynn M. Marshall, Andrew R. Hoffman, Tomasz M. Beer, Douglas C. Bauer, Joseph M. Zmuda, Eric S. Orwoll. Prevalence, severity, and health correlates of lower urinary tract symptoms among older men: The MrOS study. Urology, V. 68, Issue 4, 2006. - p. 804-809.

38. Burnett AL, Maguire MP, Chamness SL, Ricker DD, Takeda M, Lepor H, Chang TS. Characterization and localization of nitric oxide synthase in the human prostate. // Urol. 1995. Vol. 45, N 3. - p. 435-439.

39.Cohen P., Peehl D. M., Graves H. C. R., Rosenfeld R. G. Biological efects of prostate specific antigen as an insulin-like growth factor binding protein-3 protease // J. EndocrinoL, 1994. - Vol. 142. - p. 407-415

40.David K., Dingemanse E., Freud J., Laqueur E. UberkrystallinischesmannlichesHormonausHoden(Testosteron), wirksameralsausHarnoderausCholesterinbereitetesAndrosteron Hoppe-Seylers// Z. Physiol. Chem. - 1935. - p. 233-282

41.deKruif P. The Male Hormone: A new gleam of hope far prolonging man's prime of life. New York: Harcourt, Brace and Company, 1945

42.Ehren I, Iversen H, Jansson O, Adolfsson J and Wiklund NP: Localization of nitric oxide synthase activity in the human lower urinary tract and its correlation with neuroeffector responses. Urology 1994; 44: 683.

43. Elbadawi A, Diokno AC, Millard RJ. The aging bladder: morphology and urodynamics. World J Urol. 1998;16 Suppl l:S10-34.

44. Elbadawi A, Yalla SV, Resnick NM Structural basis of geriatric voiding dysfunction. I. Methods of a prospective ultrastructural/urodynamic study and an overview of the findings. J Urol. 1993 Nov;150(5 Pt 2):1650-6.

45. Feneley MR, Kirby M, Parkinson MC, Webb JAW, Kirby RS (1997). Serial changes in serum PSA cannot reliably discriminate patients with biopsy-proven prostate cancer. BritishJournalofUrology, 79(SUPPL. 4), - p. 52 - 52.

46. Fultz NH and Herzog AR: Epidemiology of urinary symptoms in the geriatric population. Urol Clin North Am 1996; 23: 1.

47. Garraway WM, Collins GN, Lee RJ. High prevalence of benign prostatic hypertrophy in the community. Lancet 1991 ;338(8765): - p. 469-471.;

48. Wolfs GG, Knottnerus JA, Janknegt RA. Prevalence and detection of micturition problems among 2,734 elderly men. J Urol 1994; 152(5 Pt 1): - p. 1467-1470

49.Girman C.J. , Epstein R.S., Jacobsen C.J. et all. Natural history of prostatism: impact of urinary symptoms on quality of life. Urology; 1994; 44; - p. 825-831

50. Haider A, Gooren LJ, Padungtod P, Saad F. Concurrent improvement of the metabolic syndrome and lower urinary tract symptoms upon normalisation of plasma testosterone levels in hypogonadal elderly men. // Andrologia. 2009. Vol. 41, N 1.-p. 7-13.

51. Heinemann LAJ, Zimmermann T, Vermeulen A, Thiel C. A New 'Aging Male's Symptoms' (AMS) Rating Scale. The Aging Male. 1999;2: - p. 105-114.

52.1n Ho Chang, Seung Young Oh and SaeChulKim A possible relationship between testosterone and lower urinary tract symptoms in men.J Urol. 2009 Jul;182(l):215-20. Epub 2009 May 17

53. Irwin DE, Milsom I, Hunskaar S, Reilly K, Kopp Z, Herschorn S, Coyne K, Kelleher C, Hampel C, Artibani W, Abrams P.Population-based survey of urinary incontinence, overactive bladder, and other lower urinary tract symptoms in five countries: results of the EPIC study.Eur Urol. 2006 Dec;50(6): 1306-14; discussion 1314-5.

54. Irwin DE, Milsom I, Reilly K, Hunskaar S, Kopp Z, Herschorn S, Coyne KS, Kelleher CJ, Artibani W, Abrams P. J. Overactive bladder is associated with erectile dysfunction and reduced sexual quality of life in men. Sex Med. 2008 Dec;5(12):2904-10.

55.Isaacs JT, Coffey DS « Etiology and disease process of benign prostatic hyperplesia » Prostate Suppl. 1989;2 - p. 33-50

56.Kalinchenko S, Vishnevsky EL, Koval AN. Beneficial effects of testosterone administration on symptoms of the lower urinary tract in men with late-onset hypogonadism: a pilot study. // Aging Male. 2008. Vol. 11, N 2. - p. 57-61.

57. Kaufman J, Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev 2005 Oct;26(6):833-76

58. Kimura N, Mizokami A, Oonuma T, Sasano H and Nagura H: Immunocytochemical localization of androgen receptor with polyclonal antibody in paraffin-embedded human tissues. J Histochem Cytochem 1993; 41: 671.

59. Kirby RS, O'Leary MP, Carson C. Efficacy of extended-release doxazosin and doxazosin standard in patients with concomitant benign prostatic hyperplasia and sexual dysfunction. // BJU Int. 2005. Vol. 95. - p. 103-109.

60.Koritsiadis G, Stravodimos K, Mitropoulos D, Doumanis G, Fokitis I, Koritsiadis S et al: Androgens and bladder outlet obstruction: a correlation with pressure-flow variables in a preliminary study. BJU Int 2008; 101: 1542.

61. Kupelian V, John T. Wei, Michael P. O'Leary, Jens Peter Norgaard, Raymond C. Rosen, John B. McKinlay. Nocturia and Quality of Life: Results from the Boston Area Community Health Survey. EUROPEAN UROLOGY 61 (2012) - p. 78-84

62. Kupelian V, Wei JT, O'Leary MP, et al. Prevalence of lower urinary tract symptoms and effect on quality of life in a racially and ethnically diverse random sample: the Boston Area Community Health (BACH) survey. Arch Intern Med. 2006; 166: - p. 2381-2387.

63. Lippman M. E., Dickson R. B. Mechanisms of normal and malignant breast epithelial growth regulation // J. Steroid Biochem., 1989. - Vol. 34. - p. 107-121

64. Lueprasitsakul P., Longcope C. Aromatase activity of human adipose tissue stromal cells: effects of thyroid hormones and progestogens // Proc. Soc. Exp. Biol, and Med., 1990. - Vol. 194. - p. 337-341

65.Marks LS, Mazer NA, Mostaghel E, Hess DL, Dorey FJ, Epstein JI, Veltri RW, Makarov DV, Partin AW, Bostwick DG, Macairan ML, Nelson PS. Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial. JAMA. 2006 Nov 15;296(19):2351-61.

66.Morales A, Lunenfeld B; International Society for the Study of the Aging Male. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males.

Official recommendations of ISSAM. International Society for the Study of the Aging Male.Aging Male. 2002 Jun;5(2): - p. 74-86.

67. Morley J.E. Sarcopenia: diagnosis and treatment // J. Nutr. Health. Aging. 2008. № 12(7).-p. 452-456.

68. Morley JE, Charlton E, Patrick P, Kaiser FE, Cadeau P, McCready D, et al. Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males. Metabolism. 2000;49: - p. 1239-1242.

69. Neal DE, Ramsden PD, Sharpies L, Smith A, Powell PH, Styles RA, Webb RJ. Outcome of elective prostatectomy. BMJ. 1989 Sep 23;299(6702):762-7

70. O'Donnell AB, Araujo AB, McKinlay JB. The health of normally aging men: The Massachusetts Male Aging Study (1987-2004). .ExpGerontol. 2004 Jul;39(7):975-84

71. Pace G, Palumbo P, Miconi G, Silvestri V, Cifone MG, Vicentini C. PDE-5 and NOS II mRNA expression in menopausal women: a molecular biology study. // World J Urol. 2011. Vol. 29, N 2. - p. 243-248.

72. Pacific R., Brown C., Puscheck E., Friedrich E., Slatopolsky E., Avioli L. V. J Effect of surgical menopause and estrogen replacement on cytokine release from human blood mononuclear cells // Proc. Nat. Acad. Sei. (USA), 1991. - Vol. 88. - -p. 5134-5138

. 73. PecherskyA.V, V.F. Semiglazov, V.l. Mazurov, A.I. Karpischenko, V.V. Mikhailichenko, A.V. Udintsev Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, estradiol and prostate volume International Journal of Andrology. - 2002. - № 25. -p. 119-125.

74. Roberts R.O., Rhodes T., Panser L.A et all Association between family history of benign prostatic hyperplasia and urinary symptoms: results of population-based study. Am J Epidemiol 1995; 142; - p. 965-973

75. Roberts R.O., Rhodes T., Panser L.A et all Association between family history of benign prostatic hyperplasia and urinary symptoms: results of population-based study. Am J Epidemiol 1995; 142; - p. 965-973

76. Robertson C; Link CL; Onel E; Mazzetta C; Keech M; Hobbs R; Fourcade R; Kiemeney L; Lee C; Boyle P; McKinlay JB. The impact of lower urinary tract symptoms and comorbidities on quality of life: the BACH and UREPIK studies. British Journal of Urology (BJU) International. 2007;99: - p. 347-354.

77. Roehrborn CG, McConnell JD. Etiology, patho- physiology, epidemiology and natural history of benign prostatic hyperplasia. In: Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED Jr, Wein AJ, eds. Campbell's Urology, 8th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2002:-p. 1297-1336

78.Roosen AI, Gratzke C, Herrlemann A, Magistro G, Strittmatter F, Weinhold P, Tritschler S, Stief CG. Etiology and pathophysiology of benign prostate hyperplasia. Urologe A. 2013 Feb;52(2): 186-92.

79. S. Gravas, A. Bachmann, A. Descazeaud, M. Drake, C. Gratzke, S. Madersbacher, C. Mamoulakis, M. Oelke, K.A.O. Tikkinen. Guidelines on the Management of Non-Neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO); European Association of Urology 2014

80. Sagnier P.P., MacFarline G., Richard F et al 1994 Results of en epidemiological survey using a modified American Urological Association symptom index for benign prostatic hyperplasia in France. Journal of Urology 151: - p. 1266-1270

81. Sarma AV, Jacobson DJ, St Sauver JL, Lieber MM, Girman CJ, Nehra A, Jacobsen SJ. Smoking and acute urinary retention: the Olmsted County study of urinarysymptoms and health status among men. Prostate. 2009 May 15;69(7): - p. 699-705.

82. Shigehara K, Namiki M. Korean J Urol Late-onset hypogonadism syndrome and lower urinary tract symptoms. Korean J Urol. 2011 Oct; 52(10):P657-63. Epub 2011 Oct 19

83. Sodergard R, Backstrom T, Shanbhag V, et al. Calculation of free and bound fractions of testosterone and estradiol-17b to human plasma proteins at body temperature. J Steroid Biochem. 1982; 16(6): - p. 801-810.

84. Svartberg J, von Muhlen D, Mathiesen E, Joakimsen O, Bonaa KH and Stensland-Bugge E: Low testosterone levels are associated with carotid atherosclerosis in men. J Intern Med 2006; - p. 259-576

85. Takeda M, Tang R, Shapiro E, Burnett AL, Lepor H. Effects of nitric oxide on human and canine prostates. // Urol. 1995. Vol. 45, N 3. - p. 440-446.

86. Thomas AW, Cannon A, Bartlett E, Ellis-Jones J, Abrams P. The natural history of lower urinary tract dysfunction in men: minimum 10-year urodynamic followup of transurethral resection of prostate for bladder outlet obstruction. J Urol 2005 Nov; 174(5): 1887-91

87. Traish AM, Park K, Dhir V, Kim NN, Moreland RB and Goldstein I: Effects of castration and androgen replacement on erectile function in a rabbit model. Endocrinology 1999; 140: 1861.

88. Truss M. C., Stief C. G., Uckert S. et al. Phosphodiesterase 1 inhibition in the treatment of lower urinary tract dysfunction: from bench to bedside // World J. Urol. — 2001. — 19, No 5. —p. 344-350.

89. Truss M. C., Uckert S., Stief C. G. et al. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) isoenzymes in the human detrusor smooth muscle // Urol. Res. — 1996. — 24, No 3. —p. 123-128.

90. Van Kerrebroeck P, Abrams P, Chaikin D. The standardization of terminology in nocturia: report from the standardization subcommittee of the International Continence Society. // Br J Urol Int. 2002. Vol. 90, N 3. - p. 11-15.

91 .Victor de Lespinasse, «Transplantation of the testicle» JAMA 61, 1913

92. Weiss JP., Stember DS., Blavias JG. Nocturia in adults: classification. // Neurourol Urodyn. 1997. Vol. 16, N 5. - p. 401

93.Yeh HC, Liu CC, Lee YC, Wu WJ, Li WM, Li CC, Hour TC, Huang CN, Chang CF, Huang SP. Associations of the lower urinary tract symptoms with the lifestyle, prostate volume, andmetabolic syndrome in the elderly males. AgingMale. 2012 Sep; 15(3): 166-72. Epub 2012 Mar 28

94.Yoo TK, Cho HJ. Benign prostatic hyperplasia: from bench to clinic. Korean J Urol. 2012 Mar;53(3)P: 139-48. Epub 2012 Mar 19

95. Yoshimura N, Seki S, de Groat WC. Nitric oxide modulates Ca2+ channels in dorsal root ganglion neurons innervating rat urinary bladder. J Neurophysiol. 2001;86: - p. 304-311.