Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Пилипенко, Мария Александровна

• Пилипенко, Мария Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пилипенко, Мария Александровна

Список использованных сокращений.

Введение.

Глава I. Литературный обзор. Потери беременности после ЭКО и ПЭ и материнская тромбофилия.

1.1. Взаимосвязь между репродуктивными потерями после ЭКО и ПЭ и спектром материнской тромбофилии.

1.2. Влияние половых гормонов и стимуляции суперовуляции в циклах экстракорпорального оплодотворения на гемостаз.

1.3. Основные принципы подготовки к беременности пациенток с тромбофи-лией при проведении ЭКО и ПЭ.

Глава II. Материалы и методы исследований.

2.1. Характеристика исследуемых групп.

2.2. Методы оценки системы гемостаза.

2.3. Математические методы анализа и оценка результатов.

Глава III. Результаты собственных исследований.

3.1 .Статистика исходов при проведении ЭКО и ПЭ.

3.2. Оценка факторов риска эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ.

3.3. Характеристика системы гемостаза пациенток с ранними эмбриониче-скими потерями на фоне тромбофилии.

3.4. Алгоритм коррекции нарушений системы гемостаза при наличии врожденной гематогенной тромбофилии при проведении ЭКО и ПЭ. Результаты внедрения предложенного алгоритма.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Значение тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь при проведении экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов»

Актуальность исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота бесплодного брака составляет 10 — 15% и в настоящее время имеется тенденция к росту этой патологии. Внедрение вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), в частности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и переноса эмбрионов (ПЭ), значительно улучшило результаты лечения бесплодия в браке. Частота наступления беременности, по данным разных центров ЭКО, находится в пределах 20 - 40% (В.И. Грищенко, Петрушко М.П., Пинаев В.И., 2000). Большинство исследований подтверждают, что более 50% беременных после ЭКО и ПЭ сталкиваются с проблемой невынашивания беременности, особенно в первом триместре (Кулаков В.И., Леонов Б.В., 2005). При наступлении беременности происходят физиологические изменения в функционировании систем организма, в том числе в системе гемостаза в сторону возрастания коагулянтного потенциала (Пасман Н.М., 2007, Сидельникова В.М. 2009, Момот А.П. 2006). Особенностью программы ЭКО и ПЭ является применение массивных доз гормональных препаратов, в том числе аналогов го-надолиберина и гонадотропинов, что сопряжено с выработкой эндогенных яичниковых гормонов и может оказывать негативное влияние на параметры системы гемостаза. (Пшеничникова Т.Б., Макацария А.Д. 2004).

Наиболее уязвимым этапом программы ЭКО, с точки зрения вынашивания беременности, являются период имплантации и ранние сроки беременности. Частота самопроизвольных выкидышей прерывания в первом триместре при беременности после ЭКО и ПЭ достигает 21%. Известно, что среди причин, приводящих к потере беременности, одно из важных мест занимает тромбофи-лия (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006, Kitchens K.S.). Частота потери беременности при приобретенной форме тромбофилии - антифосфолипидном синдроме - достигает 50 - 75% (Khamashta М.А., 2006). Наличие врожденной гематогенной тромбофилии среди причин невынашивания составляют 10 — 30% (В.В. Долгов, 2005).

Данные литературы позволяют предположить, что потери беременности после ЭКО и ПЭ в определенной мере также могут быть связаны с тромбофи-лией. Однако данная проблема исследована недостаточно. Особенно малоизученными представляются ранние эмбрионические потери после ЭКО и ПЭ. Определение роли тромбофилии в генезе потерь беременности после ЭКО и ПЭ, изыскание эффективных методов профилактики данного осложнения могло бы улучшить исходы беременности после проведения программ ВРТ.

Цель исследования. Снижение эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ у пациенток на фоне тромбофилии путем оптимизации прегравидарной подготовки, ведения фертильного цикла и гестационного периода. Задачи исследования:

1. Оценить частоту встречаемости и структуру эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ.

2. Представить «медицинский портрет» пациенток с ранними эмбрионически-ми потерями после ЭКО и ПЭ с оценкой наиболее значимых факторов риска.

3. Выявить частоту различных форм тромбофилии, охарактеризовать состояние системы гемостаза, у пациенток с ранними эмбрионическими потерями после ЭКО и ПЭ.

4. Разработать алгоритм профилактики ранних эмбрионических потерь на фоне тромбофилии при проведении ЭКО и ПЭ и оценить его эффективность.

Научная новизна работы. В результате проведенного исследования определена структура эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ. Представлен «медицинский портрет» группы пациенток с ранними эмбрионическими потерями после ЭКО и ПЭ. Показана роль различных форм тромбофилии в формировании ранних эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ. Выявлено, что наличие врожденной гематогенной тромбофилии и осложненный семейный тромбо-тический анамнез являются наиболее значимыми факторами риска ранних эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ. Доказано, что патогенетически обоснованная терапия на прегравидарном этапе, в фертильном цикле программы ЭКО и в течение эмбрионального периода у пациенток при наличии врожденной гематогенной тромбофилии и нарушений в системе гемостаза, позволяет сохранить беременность после ЭКО и ПЭ и преодолеть эмбрионический порог.

Практическая значимость. Предложены принципы формирования групп риска по ранним эмбрионическим потерям среди пациенток, вступающих в программу ЭКО и ПЭ. Разработан алгоритм эффективной профилактики репродуктивных потерь у пациенток с наличием различных форм врожденной гематогенной тромбофилии на прегравидарном этапе, в программе ЭКО и ПЭ и в эмбриональном периоде, с использованием антиагрегантов (с определением ас-пиринорезистентности), низкомолекулярных гепаринов, антиоксидантов и витаминов.

Положения, выносимые на защиту:

1. В структуре эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ более половины составляют ранние эмбрионические потери. Наиболее значимыми факторами риска ранних эмбрионических потерь при проведении программы ЭКО и ПЭ являются наличие врожденной гематогенной тромбофилии и осложненного семейного тромботического анамнеза, что сопровождается сочетанием патологических изменений в системе гемостаза в виде гиперагрегационного синдрома, патологической активации внутрисосудистого свертывания крови, циркуляции антикоагулянта волчаночного типа, повышения уровня антикоагулянта антитромбина-Ш.

2. Эффективной профилактикой ранних эмбрионических потерь у пациенток после проведения программы ЭКО и ПЭ на фоне наличия врожденной гематогенной тромбофилии, является предложенный трехэтапный алгоритм (на прегравидарном этапе, в фертильном цикле программы ЭКО, в эмбриональном периоде) коррекции нарушений в системе гемостаза.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные данные внедрены в практику Омского центра репродуктивной медицины.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на конференции «Здоровье девочки, девушки, женщины» (Томск, 2008 г.), межрегиональной научно-практической конференции «Проблемы здоровья женщин репродуктивного возраста» (Омск, 2009 г.), расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1, акушерства и гинекологии №2, акушерства и гинекологии ПДО, ГОУ ВПО Омской государственной медицинской академии (Омск, 2009 г.), съезде Российской ассоциации репродукции человека (Иркутск, 2009 г.); международном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2009 г.), международной конференции «Ранние сроки беременности» (Москва, 2009 г).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 7 работ, 5 из которых - в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Пилипенко, Мария Александровна

выводы

1. Частота эмбрионических потерь после ЭКО и ПЭ составляет 21,2%. В срук-туре эмбрионических потерь, ранние эмбрионические потери составляют 52 %.

2. Наиболее значимыми факторами риска ранних эмбрионических потерь у пациенток, прошедших программу ЭКО и ПЭ, являются врожденная гематогенная форма тромбофилия в 93,5% случаев (р<0,05) и осложненный семейный тромботический анамнез у родственников в 83,9% (р<0,05) случаях. Остальные характеристики этой группы пациенток (нарушения микробиоценоза влагалища, латентное течение вирусной инфекции, гиперпластические и хронические воспалительные процессы внутренних гениталий, а также наличие в анамнезе оперативных вмешательств) являются менее значимыми.

3. Среди причин тромбофилии у пациенток с ранними эмбрионическими потерями после ЭКО и ПЭ доминировали мутация гена MTHFR С677Т у 22 (71%) пациенток и ДНК-тромбогенный полиморфизм PAI-1 у 20 (64,5%) женщин. При этом циркуляция антикоагулянта волчаночного типа наблюдалась только у 8 (27,6%) женщин в группе пациенток с ранними эмбрионическими потерями после ЭКО и ПЭ.

4. Состояние системы гемостаза пациенток с ранними эмбрионическими потерями после ЭКО и ПЭ характеризуется сочетанием патологических изменений в виде гиперагрегационного синдрома, патологической активации внутрисосудистого свертывания крови, циркуляции антикоагулянта волчаночного типа с одной или несколькими формами генетической тромбофилии.

5. Предложенный трехэтапный алгоритм коррекции у пациенток группы риска по ранним эмбрионическим потерям (с наличием различных форм врожденной гематогенной тромбофилии и осложненного семейного тромбо-тического анамнеза), эффективен и позволяет повысить уровень преодоления эмбрионического порога у пациенток, получивших беременность после ЭКО и ПЭ до 97,8%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. До вступления в программу ЭКО и ПЭ всем пациенткам необходимо исследование на наличие скрытой генетической гематогенной тромбофилии и тщательный сбор личного и семейного тромботического и акушерского анамнеза, в связи с влиянием этих факторов на репродуктивные потери и возможность развития тромботических осложнений.

2. Проведение скрининга состояния системы гемостаза является обязательным, так как определяет тактику ведения и показывает выраженность тромботического статуса и риска репродуктивных потерь у пациенток с наличием скрытых форм тромбофилии, вступающих в программу ЭКО.

3. Для профилактики эмбрионических потерь при проведении ЭКО у пациенток с наличием тромбофилии и изменений в системе гемостаза в сторону патологической активации внутрисосудистого свертывания крови рекомендуется:

- назначение эластической и градуированной компрессии венозного кровотока с помощью компрессионных чулок;

- назначение полиненасыщенных жирных кислот (омега-3);

- Фолиевой кислоты (фолибер) 1 таблетка в сутки, у пациенток с мутацией гена MTHFR С677Т и гипергомоцистеинемией не менее 4 г/сутки

- Аспирина 75 мг 1 раз в сутки при наличии гиперагрегационного синдрома с периода предгравидарной подготовки, а при выявлении аспиринорези-стентности в контрольной агрегатограмме добавление клопидогреля в схему коррекции. После переноса эмбриона в полость матки отмена клопидогреля;

- НМГ (фраксипарина) в профилактической дозе 0,3 мл п/к 1 раз в сутки при наличии тромбинемии (повышенный уровень РФМК)без факта внутрисосудистого фибринообразования;

- НМГ (фраксипарина) в лечебных дозах 0,6 мл п/к и прогрессирующее увеличение доз при наличии внутрисосудистого фибринообразования, а также отсутствия снижения тромбинемии по показателю РФМК на фоне лечения в более низкой дозе; - при наличии внутрисосудистого фибринообразования проводить УЗИ-УЗДГ брахиоцефальных сосудов и дуплексного исследования вен нижних конечностей.

4. Коррекцию доз вводимых препаратов следует проводить с учетом показателей маркеров тромбинемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пилипенко, Мария Александровна, 2009 год

1. Аверков О.В. Тиклопидин и клопидогрель есть ли повод для противостояния? / О.В. Аверков // Клин, фармакология и терапия. - 2007. — № 1. - С. 33-40.

2. Александров А.А. Аспирин и сахарный диабет: реалии профилактики сердечнососудистых осложнений/ А.А. Александров // Фарматека. 2005. - № 3 — С.25-29.

3. Асейчев А.В. Механизм активации АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов под действием окислен модифицированного фибриногена / А.В. Асейченов, О.А. Азизова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2004. — Т. 137, № 3. — С. 268-272.

4. Балахонов А.В. Преодоление бесплодия / А.В. Балахонов. СПб. : Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2000. — 256 с.

5. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. 2-е изд., доп. - М. : Ньюдиамед, 2001. - 296 с.

6. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М., 1999. - 224 с.

7. Баркаган З.С. Очерки антитромбической фармакопрофилактики и терапии. М : Ньюдиамед, 2000. - 143 с.

8. Бауэр К.А. Лечение и предотвращение тромботических эпизодов у больных с наследственными тромбофилиями / К.А. Бауэр // Вестн. РАМН. 1997. - № 1. -С.32-37.

9. Бицадзе В.О. Патогенез, принципы диагностики и профилактики осложнений беременности, обусловленных тромбофилией : дис. . д-ра мед. наук / В.О. Бицадзе.-М., 2004.-271 с.

10. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование применения низкомолекулярных гепаринов у беременных с заболеваниями сердца и тромбофилией : автореф. дис. канд. мед. наук / В.О. Бицадзе. М., 2000. - 24 с.

11. П.Бицадзе В.О. Молекулярные механизмы тромбофилии как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности / В.О. Бицадзе, СМ. Баймурадова, А.Д. Макацария // Мать и дитя : материалы VI Рос. форума. М., 2004. - С. 29-30.

12. Бицадзе В.О. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике / В.О. Бицадзе, А.Д. Макацария // Акушерство и гинекология. 1999. - № 2. — С. 37-41.

13. О.Богатырева Р.В. Репродуктивное здоровье и планирование семьи: социально-медицинские аспекты Р.В. Богатырева, Т.К. Иркина // Репродуктивное здоровье : (рук. для врачей). Киев, 1999. - С. 5-8.

14. Воробьева О.А. История создания и основные принципы технологии ЭКО /

15. А. Воробьева, B.C. Корсак // Пробл. репродукции. 1997. - № 1. - С. 46-50.

16. Гасилин B.C. Стенокардия / B.C. Гасилин, Б.А. Сидоренко. М. : Медицина, 1987.-239 с.

17. Антифосфолипидные антитела у больных с нарушением репродуктивной функции и доброкачественными образованиями яичников / Р.Г. Гатаулина и др. // Мать и дитя : материалы IV Рос. форума. М., 2002. - С. 120-123.

18. Гемостаз / ред. Н.Н. Петрищева, Л.П. Папаян. СПб., 1999. - 118 с.

19. Гениевская М. Г. Антитела к фосфолипидам и невынашивание / М. Г. Гениев-ская, А. Д. Макацария // Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. — 2000. №1. -С. 44-49.

20. Гениевская М.Г. Патогенетическое обоснование противотромботической терапии невынашивания беременности у больных с антифосфолипидным синдромом : дис, . канд. мед. наук / М. Г. Гениевская. М., 2000. - 147 с.

21. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии Электронный ресурс. / И.И. Гузов. Режим доступа: http://www. solvay-pharma.ru. - Дата обращения: 12.11.09.

22. Джамолова Н.Г. Гипергомоцистеинемия и фолатдефицитные состояния / Н.Г. Джамолова, А.Д. Макацария // Мать и дитя : материалы VI Рос. форума. М., 2004. - С. 69.

23. Добровольский А.Б. Коагулологические факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний / А.Б. Добровольский // Клин. лаб. диагностика. 1999. - № 10. -С. 38-39.

24. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности / Ю.Э. Доброхотова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2004. - Т.4, № 3. - С.11-15.

25. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В.Долгов, П.В. Свирин.- М., 2005 ; М.; Тверь : Триада, 2005 227 с.

26. Еремин Г.Ф. Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии / Г.Ф. Еремин, А.П. Архипов. М., 1982. - 150 с.

27. Капанадзе М.Ю. Принципы профилактики тромбоэмболических осложнений после кесарева сечения в группах высокого риска / М.Ю. Капанадзе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 2. - С. 26-30.

28. Карпенко Л.В. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности / Л.В. Карпенко, А.Е. Егорова /Шробл. репродукции. 2002. - Т. 8, № 4.-С. 37-40.

29. Китаев Э.М. Из истории ЭКО в России. Ч. I / Э.М. Китаев // Пробл. репродукции. 2002. - № 4. - С. 5-12.

30. Проблемы вынашивания беременности после экстракорпорального оплодотворения / B.C. Корсак и др. //Вестн. Рос. ассоц. акушеров-гинекологов. 1997. — № 3. — С. 52-55.

31. Случай гематометры при угрозе прерывания беременности после ЭКО / B.C. Корсак и др. // Пробл. репродукции. 2001. - Т. 7, № 2. - С. 67.

32. Кузьмичев JI.H. Экстракорпоральное оплодотворение. Отбор, подготовка и тактика ведения больных / JI.H. Кузьмичев, В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. М. : Мир, 2001.-165 с.

33. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье: проблемы, достижения, перспективы / В.И. Кулаков // Пробл. репродукции. 1999. - № 2. - С. 6-9.

34. Кулаков В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия : рук. для врачей / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. М. : МИА, 2004. - 782 с.

35. Кулаков В.И. Лечение женского и мужского бесплодия вспомогательные репродуктивные технологии / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов, Л.Н. Кузьмичев. М. : МИА, 2005.-589 с.

36. Лагута П.С. Актуальные вопросы терапии аспирином / П.С. Лагута, Е.П. Пан-ченко // Сердце. 2006. - Т. 4, № 1. - С. 17-22.

37. Леонов Б.В. Состояние проблемы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов (ЭКО и ПЭ) в России / Б.В. Леонов, В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. — 1998. -№ 1. — С. 4-5.

38. Общая характеристика программы ЭКО // Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия,: рук. для врачей / под ред. В. И. Кулакова и Б. В. Леонова — М., 2000. — С. 5-14. (есть полное описание книги № 37)

39. Макацария А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, Р.А. Саидова. М. : Триада-Х, 2004. - 240 с.

40. Макацария А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике / А. Д. Макацария, В. О. Бицадзе. М. : Триада-Х, 2003. - 904 с.

41. Макацария А.Д. Антифосфолипидный синдром / А.Д. Макацария. М. : РУССО, 2000.-373 с.

42. Макацария А.Д. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидный синдромом / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе // Акушерство и гинекология. 1999. - № 2. - С. 13-17.

43. Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе. М. : Russo, 2001. - 703 с.

44. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике / А.Д. Макацария и др.. М. : Руссо, 2000. - 343 с.

45. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария и др. // Пробл. репродукции. 2001. - Т. 7, № 5. - С. 39-43.

46. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике / А.Д. Макацария и др. // Новые технологии в акушерстве и гинекологии : материалы науч. форума. М., 1999. - С. 24.

47. Маннуччи П.М. Клинические проявления наследственных тромбофилии / П.М. Маннуччи // Вестн. РАМН. 1997. - № 1. - С. 29-31.

48. Международный регистр результатов лечения методами вспомогательной репродукции // Пробл. репродукции. 1998. - Т. 4, № 1. - С. 26-37.

49. Мищенко A.J1. Противотромботическая терапия при различных клинических формах ДВС-синдрома в акушерстве / A.J1. Мищенко // Акушерства и гинекология. 1999. - № 2. - С. 41-42.

50. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенан-тролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клин. лаб. диагностика. 1996. - № 4. - С. 17-20.

51. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб. : ФормаТ, 2006. - 208с.

52. Насонов E.JI. // Тер. Арх. 1989.Х«7. С. 5-13. (Насонов E.JI. Антифосфолипид-ный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика / E.J1. Насонов // Клин, медицина. Т. 67, № 1. ~ С. 5-13).

53. Никитин А.И. Достижения медицинской эмбриологии и успехи в лечении бесплодия / А.И. Никитин // Морфология. — 1996. Т. 110, № 5. - С. 7-14.

54. Никитин А.И. Фолликуло- и оогенез при стимуляции овуляции / А.И. Никитин // Акушерство и гинекология. 1998. - № 2. - С. 41-45.

55. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов и др. // Лаб. дело. 1989. - № 10. - С. 15-18.

56. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro / З.А. Габбасов и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1989. - № 10. -С. 437-439.

57. Панченко Е,П. Ацетилсалициловая кислота основа антитромботической терапии больных атеротромбозом / Е.П. Панченко, А.Л.Комаров // Кардиология. - 2006. - Т. 4, № 4. - С. 201-206.

58. Пасман Н.М., Степанова А.А., Кох., Дробинская А.Н., Стуров В.Г., Филипенко М.Л. Анализ ведения беременности и родов у женщин с врожденными, приобретенными и сочетанными тромбофилиями// Вестник НГУ, 2007. т. 5-выпуск 3 С.63-68.

59. Пшеничникова Т.Я. Бесплодие в браке / Т.Я. Пшеничникова. М. : Медицина, 1991.-320 с.

60. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. М. : Триада-Х, 2002.-303 с.

61. Сидельникова В.М. Гемостаз и беременность В.М. Сидельникова, П.А. Кирю-щенков. М.: Триада-Х, 2004. - 208 с.

62. Торганова И.Г. Особенности стероидогенеза при индукции овуляции пергона-лом и хорионическим гонадотропином / И.Г. Торганова, В.М. Афанасьева, М. Хабул // Акушерство и гинекология. 1986. — № 5. - С. 18-21.

63. Оценка параметров гемостаза у пациенток программы ЭКО / Н. Д. Фанченко и др. // Пробл. репродукции. 2000. - Т. 6, № 5. - С. 34-38.

64. Фролова О.Г. Медико-социальные аспекты проблемы репродуктивного здоровья / О.Г. Фролова // Вестн. РАМН. 1997. - № 2. - С. 2-9.

65. Шилов A.M. Ацетилсалициловая кислота нестероидный противовоспалительный препарат как антиагрегант в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний / A.M. Шилов, С.А. Князева // Рус. мед. журн. - 2007. - Т. 15, № 6. - С. 550-555.

66. Шитикова А.С Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова. — СПб., 2000. — 222 с.б) Иностранной:

67. A human pharmacological study comparing conventional heparin and LMWH fragment / G. Bratt et al. // Thromb. Haemost. 1985. - Vol. 53, № 2. - P. 208-211.

68. Acquired haemophilia due to factor VIII inhibitors in ovarian hyperstimulation syndrome: case report / T. Nakauchi-Tanaka et al. // Hum. Reprod. 2003. - Vol. 18, № 3. - P. 506-508.

69. Age and homocysteine plasma levels are risk factors for thrombotic complications after ovarian stimulation / E. Grandone et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 8.-P. 1796-1799.

70. Amigo M.C. Prognosis in antiphospholipid syndrome / M.C. Amigo // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2001. - Vol. 27, № 3. - P. 661-669.

71. Antibodies to beta2 glycoprotein I are associated with in vitro fertilization implantation failure as well as recurrent miscarriage: results of a prevalence study / C. Stern et al. // Fertil. Steril. 1998. - Vol. 70, № 5. - P. 938-944.

72. Antiphospholipid antibodies in infertile couples with two consecutive miscarriages after in-vitro fertilization and embryo transfer / P.E. Egbase et al. // Hum. Reprod. -1999. Vol. 14, № 6. - P. 1483-1486.

73. Antiphospholipid antibody prevalence in patients with IVF failure / B.D. Kaider et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35, № 4. - P.388-393.

74. Asherson R.A. Pulmonary thromboembolism associated with procainamide induced lupus syndrome and anticardiolipin antibodies / R.A. Asherson, J. Zulman, G.R. Hughes // Ann. Rheum. Dis. 1989. - Vol. 48, № 3. - P. 232-235.

75. Beller F.K. Effect of oral contraceptives on blood coagulation. A review // F.K. Beller, C. Ebert // Obstet. Gynecol. Surv. 1985. - Vol.40, № 7. - P. 425-436.

76. Bergh P.A. Ovarian hyperstimulation syndrome: a review of pathophysiology / P.A. Bergh, D. Navot // J. Assist. Reprod. Genet. 1992. - Vol. 9, № 5. - P. 429-438.

77. Bertina R.M. Factor V Leiden and other coagulation factor mutations affecting thrombotic risk / R.M. Bertina // Clin. Chem. 1997. - Vol. 43, № 9. - P. 16781683.

78. Bertina R.M. Molecular risk factor for thrombosis / R.M. Bertina // Thromb. Hae-most.- 1999.-Vol. 82, №2.-P. 601-609.

79. Bick R.L. Disseminated intravascular coagulation: pathophysiological mechanisms and manifestations / R.L. Bick // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - Vol. 24, № 1. -P. 3-18.

80. Bick R.L. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability. Congenital and acquired causes of thrombosis / R.L. Bick, H. Kaplan // Med. Clin. North Am. 1998. - Vol. 82, №3,- P. 409-458.

81. Bonnar J. Coagulation effects of oral contraception / J. Bonnar // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. - Vol. 157. - P. 1042-1048.

82. Bonnar J. Inherited thrombophilia and pregnancy: the obstetric perspective / J. Bonnar, R. Green, L. Norris // Semin. Thromb. Hemost. 1998. - Vol. 24, № 1. - P. 4953.

83. Born G.V. Quantitative investigations of the rapid swelling reaction of blood platelets / G.V. Born // J. Physiol. 1969. - Vol. 202, № 2. - P. 93-94.

84. Bostom A.G. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes / A.G. Bostom, L. Lathrop //Kidney Int. 1997.-Vol. 51, № l.-P. 10-20.

85. Boston Collaborative Drug Surveillance Programm Oral contraceptives and venous thromboembolic diseases, surgically confirmed gall bladder disease and breast tumor // Lancet. 1973. - Vol. 1, № 7817. - P. 1399-1404.

86. Chong P. Correlation between beta 2-glycoprotein antibodies and antiphospholipid antibodies in patients with reproductive failure / P. Chong, W. Matzner, W. Ching // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 40, № 6. - P. 414-417.

87. Culwell K.R. Use of contraceptive methods by women with current venous thrombosis on anticoagulant therapy: a systematic review/ K.R. Culwell, K.M. Curtis // Contraception. 2009. - Vol. 80, № 4. - P. 337-345.

88. Cumulative pregnancy and live birth rates in women with antiphospholipid antibodies undergoing assisted reproduction / E. Geva et al. // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14, №6.-P. 1461-1466.

89. Dexamethasone and corticosterone receptor sites. Differential topographic distribution in rat hippocampus revealed by high resolution autoradiography / W.E. Stumpf et al. // Histochemistry. 1989. - Vol. 92, № 3. - P. 201-210.

90. Diagnosis of APC Resistance during pregnancy / A.M. Cumming et al. // Br. J. Hematol. 1996. Vol. 92, № 4. - P. 1026-1029.

91. Diagnostics, prevention and treatment of ovarian hyperstimulation syndrome / P.R. Brinsden et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1995. - Vol. 102, № ю. - P.767-772.

92. Dunn С.J. Dalteparin sodium. A review of its pharmacology and clinical use in the prevention and treatment of thromboembolic disorders / С.J. Dunn, E.M. Sorkin // Drugs. 1996. - Vol. 52, № 2. - P. 276-305.

93. Effect of antiphospholipid antibodies in women undergoing in-vitro fertilization: role of heparin and aspirin / W.H. Kutteh et al. //Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12, № 6. -P.l 171-1175.

94. Evaluation of ristocetin-Willebrand factor assay and ristocetin-induced aggregation / J.D. Olson et al. // Am. J. Clin. Pathol. 1975. - Vol. 63, № 2. - P. 210-208.

95. Factor V Leiden as a risk factor for miscarriage and reduced fertility / S.N. Bare et al. // J. Obstet. Gynecol. 2000. - Vol. 40, № 2. - P. 186-190.

96. Farmer R.T. The risk of venous thromboembolism associated with low oestrogen oral contraceptives / R.T. Farmer, T.D. Preston // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 15.-P. 195-200.

97. Feichtinger W. Results and complication of in vitro fertilization / W. Feicht-inger // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1994. - Vol. 6, № 2. - P. 190-197.

98. Fetal survival after prednisone suppression of maternal lupus-anticoagulant / W.F. Lubbe et al. //Lancet. 1983. - Vol. 1, № 8338. - P. 1361-1363.

99. Fiedler К. Effectivity of heparin in assisted reproduction / K. Fiedler, W. Wurfel // Eur. J. Med. Res. 2004. - Vol. 9, № 4. - P.207-214.

100. Fritz M.A. Current concepts of the endocrine characteristics of normal menstrual function the key to diagnosis and management of menstrual disorders / M.A. Fritz, L. Speroff// Clin. Obstet. Gynecol. 1983. - Vol. 26, № 63. - P. 647-689.

101. Genetics of classic von Willebrand s disease. Phenotypic variations within families / C.H. Miller et al. // Blood. 1979. - Vol. 54. - P. 117.

102. Gillis S. Use of LMWH for prophylaxis and treatment of thromboembolism in pregnancy / S. Gillis, A. Shushan, A. Eldor // Int. J. Gynecol. Obstet. 1992. Vol. 39, №4.-P. 297-301.

103. Girling J. Inherited thrombophilia and pregnancy / J. Girling, M. de Swiet // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol. 10, № 2. - P. 135-144.

104. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human a model from preliminary results / A. Gougeon // Hum. Reprod. 1986. - Vol. 1, № 2. - P. 81 -87.

105. Grodstein F. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women / F. Grodstein, M.J. Stampfer, S.Z. Goldhaber // Lancet. 1996. -Vol. 348.-P.983-987.

106. Haning R.V. Pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome / R.V. Han-ing, E.Y. Strawn, W.E. Nolten // Obstet. Gynecol. 1985. - Vol. 66. - P. 220-224.

107. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with LMWH or unfraction-ated hepatin / T. Warkentin et al. // New. Eng. J. Med. 1995. - Vol. 332, № 20. -P. 1330-1335.

108. High fecundity rates following in-vitro fertilization and embryo transfer in an-tiphospholipid antibody seropositive women treated with heparin and aspirin / G. Sher et al. // Hum. Reproduct. 1994. - Vol. 9. - P. 2278-2283.

109. High prevalence of antiphospholipid antibodies in patients taking procainamide / J.T. Merrill et al. // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24. - P. 1083-1087.

110. Hirsh J. Heparin and low-molecular-weight heparin. Mechanism of action, pharmacokinetics, dosing monitoring, efficacy and safety / J. Hirsh, Т.Е. Warkentin, R. Raschke // Chest. 1998. Vol. 114. № 5. P. 489-496.

111. Homozygous variant of antithrombin with lack of affinity for heparin: management of severe thrombotic complications associated with intrauterine fetal demise / A. Bauters et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1996. - Vol. 7, № 7. - P. 705-710.

112. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies / J.I. De Vries et al. // Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol. 104, № 11. -P.1248-1254.

113. Increased frequency of genetic thrombophilias in women with complications of pregnancy / M.J. Kupferminc et al. // N. Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340, № 1. - P. 9-13.

114. Increased rates of thrombophilia in women with repeated IVF failures / A. Foad et al. // Hum. Reprod. 2004. - Vol. 19, № 2. - P. 368-370.

115. Individual dosing of ASA prophylaxis by controlling platelet aggregation / G. Syrbe et al. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001. - Vol. 7. - P. 209-213.

116. Internal jugular vein thrombosis after assisted conception therapy / R. Arya et al. // Br. J. Haematol. 2001. - Vol. 115,№ i.p. 153-155.

117. Jordan W.M. Measles eradication policies / W. M. Jordan // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). 1982. - Vol. 284, № 6332. - P. 1869.

118. Kaaja R. Predictors and risk factors of pre-eclampsia / R. Kaaja // Minerva Gine-col. 2008. - Vol. 60, № 5. - P. 421-429.

119. Kaaja R.J. Metabolic syndrome and the menopause / R.J. Kaaja // Menopause Int. -2008.-Vol. 14, № 1.-P. 21-25.

120. Kitek A. Optical density variations and microscopic observations in the evalu-tion of platelet shape change and microaggregate formation / A. Kitek, K. Breddin // Thromb. Res. 1980. - Vol. 44. - P. 154-158.

121. Koster T. Oral contraceptives and venous thromboembolism a quantitative discussion of the uncertainties / T. Koster, R.A. Small, F.R. Rosendaal // J. Intern. Med. 1995. - Vol. 238. - P. 31-37.

122. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibodies and reproduction / W.H. Kutteh // J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol.35. - P. 151 -171.

123. Khamashta M.A. Hughes syndrome: sticky blood' / M.A. Khamashta // Clin. Exp. Rheumatol. 2009. - Vol. 27, № 1. - P. 1-2.

124. Laboratory evaluation of women experiencing reproductive failure / R.G. Roussev et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35, № 4. - P. 415-420.

125. Lakasing L. Adverse pregnancy outcome in the APS: focus for future research / L. Lakasing, L. Poston Lupus. 1997. - Vol. 6, № 9. - P. 681-684.

126. Latimer P. Application of light-scattering theory to optical effects associated with morphology of blood platelets / P. Latimer, G.V.R. Born, F. Michal // Arch. Bi-ochem. Biophys. 1977. - Vol. 180, № 1. - P. 151-159.

127. Latimer P. Light scattering by aggregates of large colloidal particles / P. Latimer, F. Wamble // Applied Optics. 1982. - Vol. 21. - P. 2447-2455.

128. Levine H.J. Antithrombotic therapy in valvular heart disease / H.J. Levine, S.E. Pauker, E.W. Salzman // Chest. 1989. - Vol. 95. - P. 98-106.

129. Linn T. Diabetes in pregnancy / T. Linn, R.G. Bretzel // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1997. - Vol. 75, № 1. - P. 37-41.

130. Lipoprotein aggregation as an essential condition of intracellular lipid accumulation caused by modified low density lipoproteins / V.V. Tertov et al. // BBRC. — 1989.-Vol. 163, № 1. P. 489-494.

131. LMWH during pregnancy and delivery: preliminary experience with 41 pregnancies / M. Dulitzki et al. // Obstet. Gynecol. 1996. - Vol. 87, № 3. - P. 380-383.

132. Lockshin R.A. An attempt to understand the multiparametric control of the initiation of apoptosis / R.A. Lockshin // Apoptosis. 2008. - Vol. 13, № Ю. - P. 11951197.

133. Low molecular weight heparin (KABI 2165, Fragmin): pharmacokinetics after intravenous and subcutaneous administration in human volunteers / G. Bratt et al. // Tromb. Res. 1986. - Vol. 42, № 5. - P. 613-620.

134. Lubbe W.F. Corticosteroid treatment of pregnant women with antiphospholipid antibodies and previous fetal loss / W.F. Lubbe , W.F. Pattison // Am. J. Obstet. Gynecol. 1990. - Vol. 162, № 5. - P. 1341-1343.

135. Makatsariia A.D. Thrombophilia and fetal loss syndrome / A.D. Makatsariia, M.G. Genievskaia // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. 2001. - Vol. 1. - P. 35-40.

136. Olivieri O. Resistance to activated protein С in healthy women taking oral contraceptives/ O. Olivieri, S. Friso, F. Manzato // Br. J. Haematol. 1995. - Vol. 91. -P. 465-470.

137. Ovarian hyperstimulation syndrom: facts and fallacies C.C. Beerendonk et al. // Obstet. Gynecol. Surv. 1998. - Vol. 53, № 7. - P. 439-449.

138. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microag-gregate formation in platelet suspension / Z.A. Gabbasov et al. // Thromb. Res. -1989. Vol. 545, № 3. - P. 215-223.

139. Porter J.B. Oral contraceptives and nonfatal vascular diseases recent experience / J.B. Porter // Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 59. - P. 299-302.

140. Prednisolone plus low-dose aspirin improves the implantation rate in women with autoimmune conditions who are undergoing in vitro fertilization / I. Hasegawa et al. // Fertil Steril. 1998. - Vol. 70, № 6. - P. 1044-1048.

141. Pregnancy rate and ovarian hyperstimulation after luteal human chorionic gonadotropin in IVF stimulated with a-GnRH and menotropins / A. Herman et al. // Fertil. Steril. 1990. - Vol. 9. - P. 92-96.

142. Prevalence and heterogeneity of antiphosphatidylethanolamine antibodies in patients with recurrent early pregnancy losses / T. Sugi et al. // Fertil. Steril. 1999. - Vol.71, № 6. - P. 1060-1065.

143. Prothrombin and factor V mutation in women with a history of thrombosis during pregnancy and puerperium / A. Gerhardt et al. // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 342, № 6. - P.374-380.

144. Ramsey-Goldman R. Immunosuppressive drug use during pregnancy / R. Ramsey-Goldman, E. Scilling // Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997. - Vol. 23, № 1. -P. 149-167.

145. Records Units and Research Advisory Service of the Royal College of General Practioners Oral contraception and thrombo-embolic disease // J. R. Coil. Gen. Pract. -1967.-Vol. 13.-P. 267-279.

146. Reduction in need for hospitalization for recurrent ischemic events and bleeding with clopidogrel instead of aspirin / D.L. Bhatt et al. // Am. Heart J. 2000. -Vol. 140.-P. 67-73.

147. Repeated antenatal corticosteroids: size at birth and subsequent development / N.P. French et al.//Am J. Obstet. Gynecol. 1999.-Vol. 180, № l.-P. 114-121.

148. Reproductive outcome in women with recurrent spontaneous abortions of allo-imune and autoimmune causes: Preconception versus postconception treatment / J.Y. Kwak et al. // Am J. Obstet. Gynecol. 1992. - Vol. 166. № 6. - P. 1787-1798.

149. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolism / M.D. Mc Coll et al. // Tromb. Haemost. 1997. - Vol. 78. - P. 1183-1188.

150. Risk of venous thromboembolism in carriers of factor V Leiden with a concomitant inherited thrombophilic defect: a retrospective analysis / J.R. Meinardi et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 2001. - Vol. 12, № 8. - P.713-720.

151. Rizk B. Severe OHSS and cerebrovascular accidents / B. Rizk, S. Meagher, A. Fisher // Hum. Reprod. 1990. - Vol. 5, № 6. - P. 697-698.

152. Rosendaal F.R. Risk factors for venous thrombotic disease / F.R. Rosendaal // Thromb. Haemost. 1999. - Vol. 82. - P. 609- 610.

153. Rosendaal F.R. Venous thrombosis: a multicausal disease/ F.R. Rosendaal // Lancet. 1999. - Vol. 353. - P. 1167-1173.

154. Rote N.S. Antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss / N.S. Rote // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35, № 4. - P. 394-401.

155. Roubey R.A. Antiphospholipid antibodies: immunological aspects / R.A. Roubey // Clin. Immunol. 2004. - Vol. 112, № 2. - P. 127-128.

156. Sartwell P.E. Thromboembolic and oral contraceptives: an epidemiological case-control study / P.E. Sartwell, A.T. Masi, F.G. Arther // Am. J. Epidemiol. — 1969.-Vol. 90.-P. 365-368.

157. Severe ovarian hyperstimulation syndrome in a twin pregnancy after intracyto-plasmic sperm injection / S. Cupisti et al. // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2007. — Vol. 33, №4.-P. 585-589.

158. Spelsberg T.C. Chromosomal proteins regulate steroid binding to chromatin / T.C. Spelsberg, R.A. Webster, G.M. Pikler / Nature. 1976. - Vol. 262, № 5563. -P. 65-67.

159. Steptoe P.С. Observation on 767 clinical pregnancies and 500 birth after human in vitro fertilization / P.C. Steptoe, R.G. Edwards, D.E. Walters // Hum. Reprod. -1986. -Vol. 1, № 1. P. -89-98.

160. Templin C. Combined aspirin and clopidogrel resistance associated with recurrent coronary stent thrombosis / C. Templin, A. Schaefer, B. Stumme // Clin. Res. Cardiol. 2006. - Vol. 95, № 2. - P. 122-126.

161. The dilute phospholipids APTT: a sensitive assay for verification of lupus anticoagulants / B.M. Alving et al.// Thrombos. Haemost- 1985. Vol.54, № 3. -P. 709-712.

162. The factor VIII abnormality I Severe von Willebrand factor in von Willebrand disease and hemophilia. Use of Macroscopic platelet aggregation test / K.M. Brink-hous et al. // Tliromb. Res. 1975. -Vol. 6. - P. 627.

163. The gene encoding a cationic amino acid transporter (SLC7A4) maps to the region deleted in the velocardiofacial syndrome / M.P. Sperandeo et al.// Genomics.- 1998. Vol. 49, № 2. - P. 230-236.

164. The relationship between in vitro fertilization and naturally occurring antibodies: evidence for increased production of antiphospholipid autoantibodies / B. Fisch et al. // Fertil. Steril. 1991. - Vol. 56, № 4. - P. 718-724.

165. The Risks of Systemic Corticosteroid USE / S. Robert et al. // Dermatol. Clinics.- 1998.-Vol.16, №2.-P. 127-131.

166. Thrombophilic genotypes in subjects with idiopathic antiphospholipid antibodies—prevalence and significance / P.R. Ames et al. // Thromb. Haemost. 1998. — Vol. 79, № l.-P. 46-49.

167. Triage accuracy at a multiple casualty incident disaster drill: the Emergency Medical Service, Fire Department of New York City experience / J.D. Schenker et al. // J. Burn Care Res. 2006. - Vol. 27, № 5. - P. 570-575.

168. Urfer C. Antiphospholipid antibodies syndrome: follow-up of patients with a high antiphospholipid antibodies titer / C. Urfer, W.J. Pichler, A.Heblbing // Schweiz. Med. Wochenschr. 1996. - Vol.126, № 49. - P. 136-140.

169. Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals / V.L. Serebruany et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2005. - Vol. 45. - P. 246-251.

170. Vessey M.P. Investigation of relation between use of oral contraceptives and thromboembolic diseases / M.P. Vessey, R. Doll // Br. Med. J. 1968. - Vol. 2. - P. 199-205.

171. Vessey M.P. Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study / M.P. Vessey, D. Mant, A. Smith // Br. Med. J. 1986. -Vol. 2.-P. 925-926.