Диагностическое и прогностическое значение вирусспецифических антител и цитокинов при хроническом гепатите С тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Федотова, Татьяна Федоровна

• Федотова, Татьяна Федоровна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федотова, Татьяна Федоровна

Введение.

Глава I Обзор литературы.

1.1. Вирус гепатита С.

1.2. Эпидемиология ХГС.

1.3. Патогенез хронического гепатита С.

1.4. Цитокины.

1.5. Диагностика HCV-инфекции.

1.6. Клиническая картина ХГС.

1.7. Морфологическая картина при ХГС.

1.8. Лечение.

1.9. Профилактика.

Глава II Материалы и методы исследования.

Глава III Результаты исследования и их обсуждение.

3.1. Частота обнаружения и количественное содержание антител

IgG И IgM класса к HCV при хроническом гепатите С.

3.2. Характеристика больных хроническом гепатитом С и маркерами репликации(^-НСУс +RNA HCV).

3.3. Характеристика IgM-HCVc и RNA HCV-серонегативных больных хроническим гепатитом С.

3.4. Сравнительная характеристика больных ХГС с маркерами репликации вируса и без таковых.

3.5. Влияние противовирусной терапии на содержание вирусспецифических антител и цитокинов при ХГС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностическое и прогностическое значение вирусспецифических антител и цитокинов при хроническом гепатите С»

Вирусная инфекция играет доминирующую роль в развитии и течении хронических заболеваний печени. Во всем мире заболевания печени являются одной из существенных причин нетрудоспособности и смертности. В последние годы отмечается тенденция к увеличению числа больных хроническими болезнями печени преимущественно молодого работоспособного возраста.

Хронические вирусные гепатиты в 40-60% случаев трансформируются в цирроз печени, реже приводят к развитию гепатоцеллюлярной карциномы (620%).

Многие вопросы, связанные с персистенцией вирусной инфекции при хронических гепатитах, остаются открытыми. Недостаточно исследованы механизмы, позволяющие гепатотропным вирусам длительное время находиться в организме. Представления о причинах иммунного «ускользания» вирусов гепатитов постоянно расширяются.

В соответствии с современными представлениями в развитии и течении хронического гепатита С (ХГС) важную роль играют нарушения функциональной активности иммунной системы, в частности, Т - и В - лимфоцитов, регулирующих клеточные и гуморальные иммунные реакции, формирующиеся в организме при действии вируса гепатита С (HCV).

В инициации и регуляции иммунного ответа, как гуморального, так и клеточного, при различных заболеваниях печени, в том числе и ХГС, большое значение принадлежит цитокинам (ЦК) - биологически активным медиаторам, осуществляющим широкое взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и с другими клетками тканей и органов [66,68,72].

Цитокины продуцируются активированными клетками, преимущественно макрофагами, моноцитами, лимфоцитами при действии инфекционных микроорганизмов, продуктов их жизнедеятельности, токсинов, метаболитов, модифицированных, поврежденных клеток собственного организма. ЦК обладают широким спектром функциональных свойств: инициируют и регулируют воспалительные, иммунные и метаболические процессы, апоптоз, пролиферацию и дифференциацию клеток, регенерацию тканей. Вопрос о соотношении различных механизмов неспецифической защиты и специфического иммунного ответа между собой и с показателями клинической и биохимической активности на разных стадиях ХГС, несмотря на многочисленные исследования, еще далек от своего решения.

При действии вируса гепатита С в организме человека образуются антитела, направленные против антигенных структур вируса. Данные литературы касаются, в основном, суммарных антител к вирусу гепатита С, которые служат наиболее широко распространенными скрининговыми маркерами хронического гепатита С. Исследования, касающиеся частоты обнаружения и биологических свойств вирусспецифических антител (ВСА), относящихся к разным классам иммуноглобулинов и направленных к различным антигенным структурам HCV, при хроническом гепатите С немногочисленны и достаточно противоречивы.

Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего изучения данного заболевания.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Хронические заболевания печени обусловлены в значительной мере вирусной инфекцией. Достижения современной вирусологии, генетики, иммунологии, молекулярной биотехнологии позволили идентифицировать целый ряд гепатотропных вирусов, разработать эффективные способы их обнаружения и тактику этиотропной терапии, а также осуществить широкий комплекс профилактических мероприятий, направленных на снижение заболеваемости вирусными гепатитами.

Актуальность проблемы хронических вирусных заболеваний печени подтверждается их широким распространением, ростом заболеваемости среди лиц молодого, работоспособного возраста, прогрессированием, нередко тяжелыми осложнениями с потерей трудоспособности, инвалидизацией, летальным исходом. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV), является глобальной медико-социальной проблемой. Это связано с тем, что на ее долю приходится 20-25% случаев острых гепатитов, 70-80% - хронических гепатитов, 40-60% - циррозов печени и 6-20% -гепатоцеллюлярной карциномы.

Основной причиной возникновения спорадических форм гепатита, развивающихся после оперативных вмешательств, переливания крови, инъекций психоактивных препаратов, ряда инструментальных методов исследования, является вирус гепатита С.

Со времени открытия в 1989 г. вируса гепатита С накоплен обширнейший фактический материал, касающийся особенностей структуры, биологических свойств вируса, клинического течения, биохимических и морфологических изменений, иммунного статуса.

В настоящее время выделено свыше 6 генотипов и 80 подтипов HCV, которые определяют распространенность вирусного гепатита С, особенности его клинического течения, чувствительность к антивирусной терапии, в частности, к препаратам интерферона - а (Змызгова А.В., 1999; Майер К.П., 2000; Логинов А.С., 2001; Ивашкин В.Т., 2002).

В соответствии с современными представлениями HCV может оказывать непосредственно цитопатическое действие на клетки печени, а также индуцировать клеточный и гуморальный иммунный ответ, опосредованный Т- и В-лимфоцитами, которому принадлежит важная роль в патогенезе хронического гепатита (Шерлок Ш., Дж. Дули, 1999).

При действии вируса гепатита С в организме человека образуются антитела, направленные против антигенных структур вируса. Антигенными свойствами обладают различные структуры HCV - оболочечные (Е1,2) и сердцевинная (сог), причем последняя наиболее иммуногенна. Антигенные свойства присущи также и неструктурным белкам (NS3, 4, 5) с ферментативной активностью (Соринсон С.Н., 1998; Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003). Данные литературы касаются, в основном, суммарных антител к вирусу гепатита С, которые служат наиболее широко распространенными скрининговыми маркерами хронического гепатита С (Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999).

В развитии и течении хронического гепатита С (ХГС) важная роль принадлежит также и цитокинам (ЦК) - биологически активным медиаторам, осуществляющим широкое взаимодействие иммунокомпетентных клеток между собой и с другими клетками тканей и органов (Ярилин АЛ., 1997; Luster A. et al., 1998).

Цитокины продуцируются активированными клетками, преимущественно макрофагами, моноцитами, лимфоцитами, при действии инфекционных микроорганизмов, токсинов, метаболитов, модифицированных, поврежденных клеток собственного организма. ЦК обладают широким спектром функциональных свойств: инициируют и регулируют воспалительные, иммунные и метаболические процессы, апоптоз, пролиферацию и дифференциацию клеток, регенерацию тканей. Среди цитокинов выделяют следующие группы: интерлейкины - факторы взаимодействия между лейкоцитами; интерфероны - цитокины с противовирусной и антипролиферативной активностью; факторы некроза опухолей - цитокины с цитотоксической активностью; хемокины, факторы роста. Ключевым многофункциональным цитокином системного действия, стимулирующим воспаление, является фактор некроза опухоли - ФНОа. Интерлейкин 4 (ИЛ-4) -естественный ингибитор воспаления, ограничивающий его интенсивность и распространенность, тормозящий синтез провоспалительных цитокинов. ИЛ-4 способствует развитию регенераторно-восстановительных процессов, активирует В-лимфоциты и образование иммуноглобулинов, антител (Галактионов В.Г.,1998; Ляшенко А.А., Уваров В.Ю., 1999).

Исследования, касающиеся частоты обнаружения и биологических свойств вирусспецифических антител (ВСА), относящихся к разным классам иммуноглобулинов и направленных к различным антигенным структурам HCV, при хроническом гепатите С немногочисленны и достаточно противоречивы. Это же относится и к особенностям цитокинового статуса при HCV.

В этой связи представляет несомненный интерес изучение диагностической и прогностической ценности спектра вирусспецифических антител, цитокинов, их содержания и соотношения с показателями клинической, биохимической активности, иммунного статуса в зависимости от фазы развития вирусной инфекции и противовирусной терапии.

Все вышеизложенное и определило цель настоящего исследования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить частоту обнаружения, содержание, диагностическую и прогностическую ценность антител к различным антигенным структурам HCV, а также цитокинов (ФНОа и ИЛ-4) при хроническом вирусном гепатите С.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту обнаружения и количественное содержание антител IgG класса, направленных к различным антигенным структурам HCV (HCVcor, NS 3, 4, 5) у больных ХГС.

2. Изучить частоту обнаружения и количественное содержание антител IgM класса к антигенным стрюурам НСV у больных ХГС.

3. Провести сравнительное изучение зависимости частоты обнаружения и содержания вирусспецифических антител (ВСА) при ХГС от фазы развития вируса (репликативной, латентной).

4. Изучить частоту обнаружения и содержание цитокинов (ФНОа и ИЛ-4) у больных с маркерами репликации и без таковых.

5. Изучить влияние противовирусной терапии при ХГС на уровень ВСА и цитокинов (ФНО-ссиИЛЧ).

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

1. Впервые при хроническом гепатите С в зависимости от фазы развития вирусной инфекции исследована частота обнаружения и количественное содержание антител IgG и IgM классов, направленных к различным антигенным структурам HCV, их биологические свойства, диагностическое и прогностическое значение.

2. Впервые при ХГС проведено сопоставление частоты обнаружения RNA HCV и антител IgM класса к сот - антигену HCV (IgM-HCVc), позволяющее рассматривать данный вид антител в качестве маркеров репликации вируса, отражающих ее интенсивность.

3. Впервые исследовано содержание и соотношения показателей биохимической активности, иммунного статуса и ЦК с различными функциональными свойствами у больных ХГС с маркерами репликации и без таковых.

4. Впервые выявлено снижение концентрации IgM-HCVc, а также частоты обнаружения и содержания ЦК с различными функциональными свойствами в периферической крови больных ХГС при монотерапии препаратами интерферона-а и в сочетании с рибавирином.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

1. Определение концентрации ВС А в периферической крови больных способствует совершенствованию диагностики вирусного гепатита С.

2. Содержание IgM-HCVc отражает интенсивность репликации вируса при ХГС, в то время как концентрация антител IgG - HCVc характеризует степень защитных реакций организма, тормозящих прогрессирование заболевания.

3. Содержание сывороточных ЦК и ВСА позволяет судить об активности воспалительного и инфекционного процесса, его динамике, прогнозе ХГС.

4. Результаты выполненного исследования способствуют совершенствованию диагностики вирусного гепатита С, определению фазы развития вируса, разработке показаний к проведению противовирусной терапии, оценке ее эффективности при хроническом гепатите.

5. Определение ВСА при ХГ имеет экономическое значение, так как позволяет оценить интенсивность репликации вируса, активность инфекционного процесса в отсутствии вирусологических исследований.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Хронический вирусный гепатит С сопровождается увеличением в периферической крови содержания антител, относящихся к разным классам иммуноглобулинов, направленных к разным антигенным структурам вируса гепатита С и обладающих различными биологическими свойствами.

2. У больных ХГС наиболее выражено в процентном отношении и в абсолютных величинах повышение содержания сывороточных антител IgG класса к антигенам cor, NS3,4, 5 вируса гепатита С, выполняющих защитные функции.

3. Увеличение содержание антител IgM класса к HCVc в сыворотке крови при хроническом гепатите С отмечено в меньшем проценте случаев и более низкой концентрации. Частота их обнаружения соответствует выявлению RNA HCV в сыворотке крови, что позволяет оценивать IgM-HCVc как количественные маркеры репликации HCV.

4. При хроническом вирусном гепатите С имеет место умеренное повышение концентрации сывороточных про- и противовоспалительных ЦК, регулирующих синтез иммуноглобулинов и ВСА, более выраженное у больных с маркерами репликации, также как и уровень активности аминотрансфераз и билирубина.

5. Противовирусная терапия при ХГС сопровождается снижением частоты обнаружения и содержания IgM-HCVc, а также концентрации ЦК с различными функциональными свойствами.

ПУБЛИКАЦИИ

Результаты проведенного исследования отражены в 15 научных публикациях за период 1999 - 2003 гг.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ Основные положения, выводы и рекомендации по обследованию и ведению больных ХГС используются в практической работе отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии Департамента Здравоохранения г.Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Результаты настоящего исследования представлены и обсуждены на клинических конференциях и XXIX - XXX ежегодных научных сессиях Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии (Москва, 2001 г., 2002 г., 2003 г.), 6-й Всероссийской научной иммунологической конференции 2002 с, 4-ом Российском научном форуме с международным участием «Санкт-Петербург - Гастро-2002». и

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании Ученого Совета ЦНИИГ10 июня 2003 г.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Федотова, Татьяна Федоровна

ВЫВОДЫ

1. Хронический вирусный гепатит С сопровождается образованием широкого спектра антител, направленных к разным антигенным структурам вируса, относящихся к разным классам иммуноглобулинов и обладающих различными биологическими свойствами. Наиболее значительно в процентном отношении (95% - 63%) и абсолютных величинах (286,8 Ед/мл - 92,3 Ед/мл) у больных ХГС anti -HCVs- серопозитивных повышалось содержание антител IgG класса к антигенным структурам HCV - cor, NS 3,4, 5.

2. Антитела IgM класса к HCVc, NS 3, 4, 5 антигенам вируса при ХГС обнаружены в меньшем проценте случаев (36% - 15%) и меньшей концентрации (11,32 Ед/мл - 92,36 Ед/мл).

3. В 89% случаев у IgM-HCVc - серопозитивных больных хроническим гепатитом С выявлена RNA HCV, что позволяет рассматривать данный вид антител как маркер активного размножения вируса. Увеличение содержания IgM-HCV отражает интенсивность репликации вируса, IgG-HCV- уровень защитных гуморальных иммунных реакций организма.

4. У больных ХГС с маркерами репликации выявлено повышение концентрации IgG (23,2±4,8 г/л), IgG-HCV (212-370 Ед/мл), ФНОа (164132,41 пг/мл), ИЛ-4 (372170,1 пг/мл). У больных без маркеров репликации эти показатели менее выражены (19 г/л, 46-244Ед/мл, 71114,56 пг/мл, 77116,8 пг/мл).

5. Противовирусная терапия при ХГС сопровождается достоверным снижением концентрации сывороточных вирусспецифических антител IgM-HCVc (с 36,2 Ед/мл до 20 Ед/мл) и цитокинов (ФНОа с 156 пг/мл до 26 пг/мл и ИЛ-4 с 230 пг/мл до 40,8 пг/мл), с одновременной позитивной динамикой показателей клинической и биохимической активности заболевания.

6. Высокие концентрации сывороточных цитокинов на фоне применения противовирусных препаратов свидетельствуют о выраженности воспалительных и иммунных процессов, диктуют необходимость изменения схемы лечения.

7. Определение содержания вирусспецифических антител, иммуноглобулинов, цитокинов при ХГС отражает интенсивность воспалительного, иммунного процессов, их динамику, эффективность противовирусной терапии, служит дополнительным диагностическим и прогностическим критерием.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется определение вирусспецифических антител к HCV при хронических заболеваниях печени с целью совершенствования диагностики ХГС, поскольку обнаружение IgM-HCV подтверждает наличие репликации, a IgG-HCV - уровень защитных сил организма, тормозящих прогрессирование заболевания.

2. Исследование показателей иммунного и цитокинового статуса (иммуноглобулинов, ФНО-сс, ИЛ-4) показано больным хроническим вирусным гепатитом С для определения интенсивности воспалительных, иммунных процессов, активности заболевания.

3. Следует проводить исследование содержания про- и противовоспалительных цитокинов (ФНОа и ИЛ-4) в периферической крови при ХГС для определения динамики воспалительных и иммунных процессов, прогноза заболевания.

4. Показано определение концентрации ключевых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в качестве одного из критериев эффективности проводимой противовирусной терапии. Сохранение высоких концентраций цитокинов после проведения противовирусной терапии свидетельствует о продолжающемся интенсивном воспалении и диктует необходимость коррекции проводимой терапии (увеличения доз, продолжительности лечения).

5. Комбинированная терапия отечественными препаратами (реаферон в сочетании с веро-рибавирином) может быть рекомендована для проведения лечения больных ХГС, поскольку обладает достаточной эффективностью и высоким профилем безопасности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федотова, Татьяна Федоровна, 2004 год

1. Абдулаева З.М., Шамсутдинов III., Гафурова У.К. Состояние гуморального иммунитета больных хроническим диффузным поражением печени HCV-вирусной этиологии.//Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии -2002.- №5.- С.79.

2. Аруин Л.И. Апоптоз и патология печени.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 1998. - №2. -С. 6-11.

3. Аруин Л.И. Апоптоз при патологических процессах в органах пшцеварения.//Клиническая медицина. 2000. - №1.-С. 5-10.

4. Астахин А.В.,Левитан Б.Н., Дудина О.С. с соавт. Регуляторные цитокины сыворотки крови при хроническом гепатите и циррозе печени.//Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии -2002.-№5.- С.80.

5. Балаян М.С, Михайлов М.И. Энциклопедический словарь вирусные гепатиты.-Изд.2-е, перераб. и доп. -М.: Амипресс, 1999.

6. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей/ под ред. В.Т. Ивашкина. М.: ООО «Издат.дом «М-Вести», -2002.-С.59-92.

7. Волкова М.А. Интерфероны. В кн. Клиническая онкогематология.-М.,-2001.-С. 77.

8. Вашакидзе Э.Т., Гегешидзе Т.Н., Голетиани Ц.Д. и соавт. Провоспалительные цитокины и иммунорегулирующие Т-лимфоциты у больных с хроническим гепатитом C//Georg.Med. News.-2001. -№3. -С37-40.

9. Гастроэнтерология : Справочник / Под ред. В.Т.Ивашкиина, С.И. Рапопорта -М.: Издательский дом « Русский врач », -1998.-C.96.

10. Гепатит С (диагностика, эпидемиология, лечение, профилактика) / Матер.научно-практической конференции «Гепатит С (Российский консенсус), 26-27 сентября 2000г.» // Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. -2000.-T.III, №10. -С.3-9.

11. Гейвандова Н.И., Козакова С.А., Ягода А.В. с совт. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных хроническим вирусным гепатитом С//Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии -2002.-№5.-С.83.

12. Дмитриева Е.В., Москалева Е.Ю, Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. и соавт.-Апоптоз гепатоцитов при хронических вирусных гепатитах. -Мед. Иммунология, 2002, т.4, №2, С.235-236.

13. Е.В. Дмитриева, Е.Ю. Москалева, Е.С.Северин. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С//Российский журн.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2003.-№5.-С. 7-12.

14. Заика Г.Е., Гилева Р.А., Летунова О.Н. и соавт. Морфологическая и биохимическая характеристика хронических гепатитов В, С и В+С у пациентов с наркотической зависимостью//Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии -2002.-№5.- С85.

15. Змызгова А.В.- Интерферонотерапия вирусных гепатитов. М., 1999г.

16. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение. Автореферат дис. .д-ра мед наук. -М. 2000.

17. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С //Арх.пат. -2001.-№3. -С.54-59.

18. Игнатова Т.М., Апросина З.Г., Серов В.В. и др. Внепеченочные проявления хронического гепатита С//Тер. арх.-1998. №11. - С. 9-16.

19. Игнатова Т.М. Характеристика хронического гепатита С (ХГ-С), протекающего с нормальными аминотрансферазами//Материалы VI Гастроэнтерол. недели// Рос.журн. гастроэнтерол. гепатол., колопроктол. -2000. -№5. -С.80.

20. Иваников О. И., Сюткин В.Е. Опыт лечения больных хроническим гепатитом С: итоги и перспективы. Кремлевская медицина. 2002.№1.-30 -ЗЗС.

21. Ивашкин В.Т., Маммаев С.Н., Лукина Е.А. и соавт.- Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2001, 11,3,24-29.

22. Ильина Е.Н., Говорун В.М., Иваников И.О. Хронические вирусные заболевания (методическое пособие для врачей). М. 2001. С-31.

23. Казначеев К.С.- Механизмы развития цитокининдуцированного апоптоза -Гематология и трансфузиология. 1999. 44(1), 40-43.

24. Калинина О.В., Мукомолов С.Л. Молекулярная эпидемиология гепатита С. Вирусные гепатиты. 2000, N3, С.9-15.

25. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность // Клин. Лабор. Диагностика. 1998. -№11. -С 21-32.

26. Кетлинский С.А. -Современные направления в изучении цитокинов. Росс, журн. иммунол., 1999,4,2,236-238.

27. Клиническая иммунология. Руководство для врачей // Под ред. Е.И.Соколова. -М.6 Медицина,- 1998. -272с.

28. Крель П.Е. Отечественный опыт комбинированной терапии Интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С//Вирусные гепатиты.-2000.-№2(9).-С. 10-12.

29. Круглов И.В., Знойко О.О., Огиенко О.Л. и др. Спектр антител к различным антигенам HCV при разных вариантах течения хронической HCV-инфекции. //Вопр. вирусол. 2002, N2. 0.11-15.

30. Лакина Е.И., Кущ А.А. РНК вируса гепатита С в организме больных хроническим гепатитом С.// Вопр. вирусол. 2002, N2, С.4-11.

31. Лакина Е.И., Масалова О.В., Абдулмеджидова А.А., Кущ А.А. Вирусная нагрузка и тяжесть заболевания гепатитом С: есть ли связь ? //Вирусные гепатиты. 2001, N3.

32. Львов Д. К., Самохвалов Е.И., Миширо С. и др. Закономерности распространения вируса гепатита С и его генотипов в России и странах СНГ //Вопр.вирусол. 1997.- №4. - С. 157-161.

33. Лопаткина Т.Н. Клиника гепатита С. Вирусные гепатиты. -1997.-№1.-С12-16.

34. Лопаткина Т.Н. Современная комбинированная терапия хронического гепатита С ПегИнтроном и РЕБЕТОЛОМ Вирусные гепатиты. 2001, N2.

35. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция//Вирусные гепатиты: Информ. Бюлл.-2000.-№1(8).-С.11-14.

36. Ляшенко А.А. Уваров В.Ю. -Цитокины и факторы роста: вопросы классификации.//Доказательная медицина: молекулярная терапия в клинике внутренних болезней. М., 1999. С.150-168.

37. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем.- М.: Гэотар Мед.-1999.-427с.

38. Маммаев С.Н., Буеверов А.О. Апоптоз лимфоцитов крови у больных хроническим гепатитом С.//Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктол.: Матер, седьмой росс, гастроэнтерол. недели. -2001. -№ 5.-С.83.

39. Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Шульпекова Ю.О., Левина А.А., Ивашкин В.Т.-Регуляция воспаления и фиброза печени цитокинами при ее хронических поражениях. -Клиничлаборат. диагностика. 2001. №12. С 37-39.

40. Маммаев С.Н., Лукина Е.А., Ивашкин В.Т. и соавт. Продукция цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С на фоне терапии интерфероном а // Клиническая и лабораторная диагностика. 2001. № 8. С. 45—47.

41. Масалова О.В., Самохвалов Е.И., Петракова Н.В и др. Выявление маркеров вируса гепатита С белка нуклеокапсида, РНК и ирусспецифическихантител в плазмах крови доноров. Вопр. вирусол. 2000, N2, С.14 -18.

42. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Ершов Р.Н. и соавт. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии // Иммунология. 2001. № 4. С. 412.

43. Мансуров Х.Х., Мироджов Г.К., Мансурова Ф.Х. с соавт. Клинико-биохимические и вирусологические параллели при HCV-вирусном поражении печени.//Российский журнал Гастроэнтерологии, Гептологии, Колопроктологии -2002.-№5.- С. 90.

44. Галактионов В.Г. Иммунология. -М.: МГУ.1998.-С115.

45. Медуницын Н.В. Медиаторы иммунной системы.//Российская иммунология.-1999.т4.№3,234-236.

46. Мироджов Г.К., Тишкова Ф.М., Сатгарова М.И.с соавт. Хронический гепатит вируса С (некоторые аспекты серологической оценки активности инфекционного процесса).//Российский журнал Гастроэнтерологии, Гептологии, Колопроктологии -2002.-№5.- С.90.

47. Никитин И.Г. Клиника, диагностика, и этиопатогенетическое лечение хронического HCV-гепатита: Автореф.дис. .д-ра мед. наук. -М., 2000.

48. Пальцев М.А., Иванов А.А.- Межклеточные взаимодействия. -М.: Медицина.1995.- С 37.

49. Подымова С.Д. Болезни печени (Руководство для врачей).-М.: Медицина.-1998.-С.326-343. изд. 3-е, переработанное и дополненное.

50. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Современный взгляд на перспективы диагностики и лечения гепатита С.//Клиническая фармакология и терапия. -1996.-№1.-С28-31.

51. Подымова С.Д., Буеверов А.О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов/Яер.арх. 1996. - №11. -с. 74-78.

52. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д.- Иммунология. Москва, Мир-2000, С. 169-175.

53. Семененко Т.А. Клеточный иммунный ответ при гепатите С.//Вир.геп.-2000.-№1 (8)-С.З-9.

54. Серов В.В., Апросина З.Г. Хронический вирусный гепатит. М.: Медицина.2002.С.29-151.56. (l-6-Pyc-l) Серов В.В., Севергина Л.О., Секамова С.М. и др. Сравнительная морфологическая диагностика вирусных гепатитов В и С//Арх.пат.- 1996. -Т.58. -№ 5 -С.47-51.

55. Серов В.В. Современная классификация хронических гепатитов // Рус. мед. Журн. -1996. -Т.4, №3. С.179-182.

56. Сибиряк С,В-, Сергеева С.А. Цитокины и микросомальное окисление // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1998. Т. 61. № 5. С.75-80.

57. Соринсон С.Н. Вирусные гепатиты.-Изд. 2-е.-СПб Теза, 1998.-323с.

58. Соринсон С.Н., Селиванова Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса//Клин.мед. -1997. -№Ю.-С.27-30.

59. Соринсон С.Н , Корочкина О В., Жданов Ю.Е. и др. Латентная фаза хронического гепатита С: критерии диагностики и терапевтическая тактика. Вирусные гепатиты. 1999. N1,017-21.

60. Столяров И.Д. (ред.) Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. —СПб., 1999.

61. Сюткин В.Е., Лопаткина Т.Н., Попова И.В. Факторы риска прогрессирования поражения печени при хроническом гепатите вирусной этиологии.//Кремлевская медицина (клин вестн.). 2000. -№1. -С.40 -44.

62. Сюткин, В.Е., Лопаткина Т.Н. Иваников И.О. Клинические проявления и особенности течения сочетанной инфекции вирусами гепатита В, С и Д//Рос. Мед. Журнал.-2000.-№4.-С.51-53.

63. Танащук Е.Л. Хронические заболевания печени у больных, злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 1999.

64. Фрейдлин И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляционной сети. Иммунология. 1995.№З.С.44-48.

65. Фрейдлин И.С.- Иммунная система и ее дефекты.-1998.С.Пб.

66. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г.- Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков.-Вестн. РАМН, 1999. №5.С28-33.

67. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система и заболевания желудочно-кишечного тракта // Вестник РАМН. 1997. № 11. С. 13-17.

68. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. — М.: Медицина, 2000.—432 с.

69. Хазанов А.И. Клинические аспекты вирусных и алкогольных заболеваний печени\\ Рос.мед.вестн.-2000-Т.5, № 1.-С.4-11.

70. Царегородцева Т.М., Серова Т. И. Цитокины в гастроэнтерологии. М. 2003.С.4-94.

71. Черегинев В.А., Гусев Е.И. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. иммунология, 2001, Т. 3. № 3. С. 361-368.

72. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации //Вирусные гепатиты: достижения и перспективы.-1999.-№3(7) -С.9-16.

73. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г. Парентеральные вирусные гепатиты.//Вопросы практической эпидемиологии, 2003.-С46-56.

74. Шерлок Ш., Дули Дж Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А.Мухина. — М.: Гэотар-Медицина, 1999. С. 85-95.

75. Широкова Е.Н., Ивашкин В.Т. Современная терапия хронического вирусного гепатита С. Русский медицинский журнал. 2002.-т10,№16. С694-696.

76. ШичкинВ.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой/антицитокиновой терапии.-Иммунология. 1998.№2. С9-13.

77. Шульпекова Ю., Маммаев С., Лукина Е., Ивашкин В.Т. и соавт. Характеристика цитокинового профиля сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С.//Мед.иммунология.-2002.т4,№2.С268.

78. Ющук Н.Д., Огиенко, Круглов И.В. и соавт. Диагностическая значимость определения антител к различным антигенам вируса гепатита С у пациентов с острой хронической НСУ-инфекцией.//Терапевтический архив, 2002, № 4, с. 1822.

79. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии//Иммунология. 1997.№5. С 7-13.

80. Abrignani S., Houghton М., Hsu Н.Н. Perspectives for a vaccine against hepatitis С virus //J. Hepatology. -1999. Vol.31( Suppl.l). -P.259-263.

81. Adinolfi L.E.,Utili R., Attanasio V. et al. Epidemiology, clinical spectrum and prognostic value of mixed cryoglobulinemia in hepatitis С virus patients: a prospective study// Ital. J. Gastroenterol. 1996. - Vol. 28. - P. 1-9.

82. Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. Natural histori of hepatitis C. // J. Hepatology. -1999. Vol. 31, suppl. 1.- P. 17-24.

83. Alter H.J., Seef L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a prospective on Iongterm outcome.// Semin. Liver Dis.- 2000. Vol. 20.-P. 17-35.

84. Alter H.J., Conry-Cantilena C., Melpolder J.et al. Hepatitis С in asymptomatik blood donors//Hepatologi. -1997. -Vol.26(Suppl.l).-P.29-33.

85. Aderem A., Underhill D.- Mechanism of phagocytosis in macrophages. Ann. Rev. Immunol., 17, 593-623.

86. Bartenschlager R, Ahlborn-Laake L., Mous J.,Jacobsen H. Kinetic and structural analyses of hepatitis С virus polyprotein proctssing // J.Virol. 1994. - Vol.68. -P.5045-5005.

87. Bartenschlager R., Lohmann V. Replication of hepatitis С virus (Review Article. //J.Gen.Virol. -2000. Vol.81. - P. 1631-1648.

88. Bartenschlager R., Ahlborn-Laake L., Mous J., Jacobsen H. Nonstructural protein 3 of the hepatitis С virus encodes a serine-type proteinase required for cleavage at the NS3/4 and NS4/5 junctions //J.Virol. 1993. - Vol.67. - P.3835-3844.

89. Bartenschlager, R., and V. Lohmann. Novel cell culture systems for the hepatitis С virus. Antiviral. Res. 52, 1,2001.

90. Benvengnu L., Fattovich G., Noventa F. et al. Concurent hepatits В and С virus infection and risk of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. A prospective stady// Cancer. 1994.- Vol. 74.- P. 2442-2448.

91. Bergsland E K. Molecular mechanisms underlying the development of hepatocellular carcinoma. Semin. Oncol. 2001, Vol.28, P 521 -31.

92. Blanchard E., Brand D , Trassard S. et al. Hepatitis С virus-like particle morphogenesis. J. Virol. 2002, Vol.76, P.4073-9.

93. Biron С.A. Interferons alpha and beta as immune regulators—A new look. Immunity. 14, 664,2001.

94. Bonkovsky H.L.,Banner B.F., Rothman A.L. Iron and chronik viral hepatitis// Hepatology.-1997.- Vol. 25.- P. 759- 768.

95. Chen, XP, Losman JA, Rothman, P. SOCS proteins, regulators of intracellular signaling. Immunity. 13, 287, 2000.

96. Chung, R.T., W. He, A. Saquib, A.M. Contreras, RJ. Xavier, A. Chawla, T.C. Wang, and E.V. Schmidt. Hepatitis С virus replication is directly inhibited by IFN-alpha in a full-length binary expression system. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 9847,2001.

97. Craxi A. Clinical Results with Pegylated Interferons // Hepatitis С : New Therapeutical Findings. 36 th EASL. Prague Congress Centre Prague, Czech. Republik, April 2001.

98. Cohen M.C.,Cohen S.- Cytokin function.-Amer. J. Clin. Pathol, 1996.105, 589-598.

99. Davis, G.L., and J.Y. Lau. Factors predictive of a beneficial response to therapy of hepatitis C. Hepatology. 26:1228, 1997.

100. Di Bisceglie A.M. A Glimpse into the Future : Pegylated Interferons in Combination Therapy. -36 th EASL. -Prague Congress Centre Prague, Czech. Republic, April 2001.

101. Evans S. W., Whicher J.T.- The Cytokines: physiological and pathological aspects. Adv. Clin. Chem. 1993, v30, pl-88.

102. Fan X.G., Lin W.E., Li C. Z. et al. -Circulating Th 1 and Th 2 cytokines in patients with hepatitis С virus infection. Mediators Inflamm. 1998,7, 295-297.

103. Fanning L., Kenny-Walsh E.,Wynne F. et al. Viral clearance in hepatitis С (lb) infection: relation with human leukocyte antigen class II in a homogeneous population//Hepatology.-2000.-Vol.31 .-P. 1334-1337.

104. Farci P., Pursell R.H. Clinical significance of hepatitis С virus genotypes and quasispecies//Semin. Liver Dis.-2000.-Vol.20.-P.103-126.

105. Fischer H.P., Willsh E., Bierhoff E., Pfeifer H. Histopathologic findings in chronic hepatitis C//J. Hepatol.- l996.-Vol.24(Suppl.2).-P.35-42.

106. Foster G.R., Goldin R.D., Thomas H.C. Chronic heparins С virus infection causes a significant reduction in quality life in the absence of cirrhosis. Hepatology. 1998, Vol.27, P. 209-1 2.

107. Foster G. R. Understanding Clinical Trial Results. -36 EASL. -Prague Congress Centre Prague, Czech. Repablic, April 2001.

108. Freeman A.J., Marines G., Ffrench R.A., Lloyd A R. Immunopathogenesis of hepatitis С virus infection. Immune!. Cell Biol. 2001, Vol.79, P. 515-36.

109. Fujie H., Yotsuyanagi H., Moriya K. et al. Steatosis and intrahepatic hepatitis С virus in chronic hepatitis // J. Med. Virol. 1999. - Vol. 59. - P. 141-145.

110. Gerber M.A. Histopathology of HCV infection //Clinics in Liver Disease. 1997. -Vol.1.- P.529-535.

111. Crawford J.M. The Liver and the Biliary Tract// Robbins Pathologic Basis of Disease, 6th Edition Cotran, 1999.- P.857-868.

112. Gutterman J.U. Cytokine therapeutics: lessons from interferon alfa // Proc. nat. Acad. Sci. USA. 1994.- Vol. 91. - P. 1198-1205.

113. Goodbourn, S., L. Didcock, and R.E. Randall. Interferons: Cell signaling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. J. Gen. Virol. 81, 2341, 2000.

114. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. Clinical outcome of hepatitis С as a function of mode of transmission // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 562-567.

115. Guo, J.T., V.V. Bichko, and C. Seeger. 2001. Effect of alpha interferon on the hepatitis С virus replicon. J. Virol. 75, 8516,2001.

116. Hiramatsu N. Hayashi N., Katayama K. Immunohistochemical detection of Fas antigen I tissue of patient with chronic hepatitis С ЦНера -1994. Vol.19. -P.l 354-1359.

117. Hart S.P., Rossi A.G., Dransfild J. You can lead a macrophage to an inflammatory site but can you make int eat?- Biochem. Soc. Frans., 1998, 26,4, 65—652.

118. He Y, Katze MG. To interfere and to anti-interfere: the interplay between hepatitis С virus and interferon. Viral Immunol. 15,95,2002.

119. Heathcote E. J. et al. Peginterferon Alfa -2a in Patients with Chronic Hepatitis С and Cirrosis \\N. E. J. Med. Dec. 2000. -Vol. 23(343).P1673- 1681.

120. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis С with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2001.-Vol. 13.-P. 495-500.

121. Hezode C., Cazeneuve C., et al. Liver iron accumulation in patients with chronic active hepatitis C: prevalence and role of hemochromatosis gene mutations and relationship with hepatic histological lesions // J.Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 979984.

122. Honda M. Kaneko S., Shimazaki T. et al. Hepat virus core protein induces apoptosis and impairs ce regulation in stably transformed Chinese hamster ova ||Hepatology. -2000.- Vol.31(6).-P. 1351.

123. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the spectrum of disease//Hepatology.-1997.-Vol.26.-P. 15-20.

124. Hourigan L.F., Macdonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis С correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. — 1999.-Vol.29.-P. 1215-1219.

125. Hu, K.Q., J.M. Vierling, and A.G. Redeker. Viral, host and interferon-related factors modulating the effect of interferon therapy for hepatitis С virus infection. J. Viral. Hepat. 8, 1,2001.

126. Iguchi Akihiro, Mukaida Naofumi, Maruyama Ikuro et al. PEAS AF-1 are reqired for constitutive ILL-8 gene expression in hepatoma cells // Biochem. and Biophys. Res. Commun. 2000. Vol. 279. № 1. P. 166-171.

127. Jason J., Byrd M., Jarvis W et al. Comparison of serum and cell-specific cytokines in humans // Clinic, and Diagn. Lab. Immunol. 2001. Vol. 8. № 6. P, 1097-1103.

128. Kalkeri G., Khalap N. Garry R.F. et al. Hepa virus protein expression induced apoptosis in HepC ||J.Virol.-2001. Vol. 282(l).-P26-37.

129. Katze MG, He Y, Gale M Jr. Viruses and interferon: a fight for supremacy. Nat Rev Immunol. 2002 2, 675, 2002.

130. Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki K. et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis C//Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 1394-1402.

131. Kaufman R.J. Double-stranded RNA-activated protein kinase mediates virus-induced apoptosis: a new role for an old actor. Proc Natl Acad Sci U S A 96,11693,1999.

132. Kenny-Walsh E. and the Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis С infection from contaminated anti-D immune globulin // New Engl. J.Med. 1999.-Vol. 340.-P. 1228-1233.

133. Knolle P., Kremp S., Hohler T. et al. Viral and host factors in the prediction of response to interferon-alpha therapy in chronic hepatitis С after long-term follow-up // J.Viral. Hepat. 1998. - Vol. 5. -P. 399-406.

134. Koziel M.G. The role of immune responses in the pathogenesis of hepatitis С virus infection // J.Viral. Hepat. 1997. - Vol. 4, suppl. 2. - P. 31-41.

135. Krebs, DL and Hilton DJ. SOCS: physiological suppressors of cytokines signaling. J. Cell Sci. 113,2813,2000.

136. Kurushita JV., Nhayashi JV., Katayama K. et al. Serum interleukin-10 are associated with a poor response to interferon treatment in patients with chronic hepatitis С // Scand. J. Gastroenterology. 1997. NH 32. P. 169-174.

137. Lauer G.M., Walker M.D. Hepatitis С virus infection. N. Engl. J. Med. 2001, Vol.345, P.41-52.

138. Livingston M. Chemokine. — Wegmeiser des Immunsystems. — UNI Press., 2000. P. 13-15.

139. Lee D.S., Huh К., Lee E.H. et al. HCV and HBV coexist in HBsAg-negative patients with HCV viraemia: possibility of coinfection in these patients must be considered in HBV-high endemic area // J. Gastroenterol. Hepatol. 1997. - Vol. 12. - P. 855-861.

140. Lin C., Pragai B.M.,Grakoui A. et al. Hepatitis С virus NS3 serine proteinase: Trans-cleavage requirements and processing kinetics // J. Virol. 1994. - Vol.68 - P.8147-8157.

141. Liu D.X. A new hypothesis of pathogenetic mechanism of viral hepatitis В and C. Med. Hypotheses. 2001, Vol.56, P.405-8.

142. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease//J. Hepatology. 1999. -Vol. 31, suppl. 1.- P. 9-16.

143. Mathurin P., Moussali J., Cadranel J.-F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis С virus patients with persistently normal alanin transaminase activity // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 868-872.

144. Me Hutchison J., Gordon S., Schiff E. et al. Interferon alpha-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis Interventional Therapy Group // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P. 14851492.

145. Morodpour D., Kary P., Rice C.M., Blum H.E. Continuous human cell lines inducible expression hepatitis С virus structural and nonstructural proteins/ZHepatology. 1998.-Vol.28.-P. 192-201.

146. Nagayama K., Kurosaki M., Enomoto N. et al. Characteristics of hepatitis С viral genome associated with disease progression/ZHepatology.-2000.-Vol.31.-P.745-750.

147. Naito M et al. Hepatitis С viral quasispecies in hepatitis С virus carriers with normal liver enzymes and patients with type С chronic liver disease. Hepatology 1995; 22: 407-412.

148. Napoli J., Bishop G.A., Mc Guinness P.H. et al.- Progressive liver injury in chronical hepatitis С infection correlates with incresase intrahepatic exspression of Th 1 associated cytokines Hepatology, 1996,24, 759-767.

149. Nelms K.,Ryan J., Paul W. The IL -4 receptor.- Ann. Rev. Immunol., 1999, 17, 701-738.

150. Negro F., Samii K., Rubbia-Brandt L. et al. Hemochromatosis gene mutations in chronic hepatitis С patients with and without liver siderosis // J. med. Virol. —2000. -Vol. 60. P. 21-27.

151. Nelson D.R., Lim H.L., Marousis C. G. et al. Activation of tumor necrosis factor a system in chronic hepatitis С infection.- Dig. Dis. Sci., 1997,42, 2487-2494.

152. Neumann A.U., N.P. Lam, H. Dahari, D.R. Gretch, Т.Е. Wiley, T.J. Layden, and A.S. Perelson. Hepatitis С viral dynamics in vivo and the antiviral efficacy of interferon-alpha therapy. Science. 282, 103,1998.

153. Neuman M.G., Benhamou J.P., Shear N.H. et al. Interleukine 6 level normalization during interferon-ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C//Abstracts 34th Annual Meeting EASL. -1999. -April. Naples. -Abstr.C06/49.

154. Niederau C., Lange S., Heintges T. et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study // Hepatology. 1998. - Vol. 28. -P. 1687-1695.

155. Nikolayeva L.I., Olertina L.V., Kolesanova E.F. Immunity in different types of hepatitis C. Russ. J. Immunol. 1999, Vol.4, P. 92-1 12.

156. Nguyen M.H., Wright T.L. Therapeutic advances in the management of hepatitis В and hepatitis C. Curr. Opin. Infect. Dis. 2001, Vol.14, P. 593-601.

157. Okada S et al. The degree of variability in the amino terminal region of the E2/NS1 protein of hepatitis С virus correlates with responsiveness to interferon therapy in viremic patients. Hepatology 1992; 16: 619-624.

158. Pagliaro L., Peri V., Lined C. et al. Natural history of chronic hepatitis С // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. —1999. Vol. 31. - P. 28-44.

159. Pawlotsky J.M. Molecular diagnosis of viral hepatitis. Gastroenterology, 2002, Voi.122, PI 554-63.

160. Pawlotsky, J.M. 1999. Hepatitis С virus (HCV) NS5A protein: Role in HCV replication and resistance to interferon-alpha. J. Viral. Hepat. 6(1), 47,1999.

161. Pawlotsky, J.M., and G. Germanidis. The non-structural 5A protein of hepatitis С virus. J. Viral. Hepat. 6, 343, 1999.

162. Pawlotsky, J.M. Hepatitis С virus resistance to antiviral therapy. Hepatology. 32, 889, 2000.

163. Pietschmann, Т., V. Lohmann, G. Rutter, K. Kurpanek, and R. Bartenschlager. Characterization of cell lines carrying self-replicating hepatitis С virus RNAs. J. Virol. 75, 1252,2001.

164. Persico M., Persico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis С virus carriers with persistently normal aminotransf erase levels // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118.-P. 760-764.

165. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis С virus RNA and histological lessions in chronic hepatitis С // Hepatology.-1998.-Vol. 27.-P. 1717-1722.

166. Piperno A., Vergani A., Malosio I. et al. Hepatic iron overload in patients with chronic viral hepatitis: role of HFE gene mutations // Hepatology. 1998. - Vol. 28.-P.1105-1109.

167. Pontisso P., Gerotto M., Benvengnu L. et al. Coinfection by hepatitis В virus and hepatitis С virus //Antivir. Ther. 1998. - Vol. 3, suppl. 3. - P. 137-142.

168. Polyak, S.J., K.S. Khabar, M. Rezeiq, and D.R. Gretch. Elevated levels of interleukin-8 in serum are associated with hepatitis С virus infection and resistance to interferon therapy. J. Virol. 75, 6209, 2001.

169. Powell E.E., Edwards-Smith C.J., Hay J.L. et al. Host genetic factors influence progression in chronic hepatitis С // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 828-833.

170. Poynard Т., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - Vol. 349. -P. 825-832.

171. Raimondo G, Balsano C, Craxi A, Farinati F, Levrero M, Mondelli M, Pollicino T, Squadrito G, Tiribelli C. Occult hepatitis В virus infection. Dig Liver Dis. 32, 822, 2000.

172. Ray R.B., Lagging L. M., Meyer K., Steele R., Ray R. Transcriptional regulation of cellular and viral promoters by the hepatitis С virus core protein// Virus Res.-1995. -Vol.37,3/ -P.209-220.

173. Reherman В., Chang K.M., McHutchison J.G. et al. Quantitative analysis of the peripheral blood cytotoxic T lymphocyte response in patients with chronics hepatitis С virus infection // J. Clin. Invest. —1996. Vol. 98. - P. 1432- 1440.

174. Riister В et al. er. Hepatitis С virus sequences encoding truncated core proteins detected in a hepatocellular carcinoma. Biochem Biophys Res Commun 1996; 219: 911-915.

175. Roitt I., Brostoff J., Male D. Immunology. — 5th ed. — 1998. —P. 423.

176. Roulot D., Sevcsik A.M., Coste T. et al. Role of transforming growth factor-/? type 2 receptor in hepatic fibrosis: studies of human chronic hepatitis С and experimental fibrosis in rats // Hepatology. — 1999. Vol. 29, N 6. - P. 1730-1738.

177. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Adid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis С virus genotype//J. Hepatology.-2000.-Vol.33.-P. 106-115.

178. T-13 Sakamuro D., Furukawa T.,Takegami T. Hepatitis С virus nonstructural protein NS3 transforms NIH 3T3 cells //J.Virol. -1995. Vol.69. -P.3893-3896.

179. Sakai A et al. Quasispecies of hepatitis С virus in serum and in three different parts of the liver of patients with chronic hepatitis. Hepatology 1999; 30: 556-561.

180. Santolini E., Pacini L.,Fipaldini C. et al. The NS2 protein of hepatitis С virus is a transmembrane polypeptide ||J. Virol. -1995. Vol.69. - P.7461-7471.

181. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S. et al. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy yong adults // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. -P. 105-111.

182. Serfaty L., Chazouilleres 0., Poujol-Robert A. et al. Risk factors for cirrhosis in patients with chronic hepatitis С virus infection: result of a case-control study // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 776-779.

183. Shi S.T., Polyak S.J., Tu H. Hepatitis С virus NS5A colocalizes with the core protein on lipid droplets and interacts with apolipoproteinsW J. Virol. -2002. -Vol.292(2). -p.198-210.

184. Simpson K.J., Lukacs N.W., Colletti L. et al. Cytokines and the liver // J. Hepatology. — 1997. —Vol. 27, N 6. P. 1120-1132.

185. Suzich J.A., Tamura J.K., Palmer-Hill F. et al. Hepatitis С virus NS3 protein polynucleotide-stimulated nucleoside triphosphatase and comparison with the related pestivirus and flavivirus enzymes //J.Virol. 1993. - Vol.67. -P.6152-6158.

186. Thomssen R., Bonk S., Propfe C.et al. Association of hepatitis С virus in human sera with beta-lipoprotein // Medical Microbiology and Immunology. 1992. -Vol.181. -P.293-300.

187. Thomson A.W. The Cytokine-London, 1994,615р.

188. Tong M.J., el-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1463-1466.

189. Tong M.J., el Farra N.S. Clinical sequelae of hepatitis С acquired from injection drug use // West. J. Med. —1996. Vol. 164. - P. 399-404.

190. Trinchieri G. Interleukin 12 and role in the generation of Th 1 cells // Immunol. Today. 1993. № 14. P. 335-338.

191. Tsukiyama-Kohara K., Iizuka N. Kohara M., Nomoto A. Internal ribosome entry site within hepatitis С virus RNA // J. Virol. -1992. Vol.66. -P.1476-1483.

192. Tsutsumi M., Urashima S., Takada A. et al. Detection of related to hepatitis С virus RNA encoding the NS5 region in the livers of patients with chronic type С hepatitis//Hepatology. 1994. -Vol.19. -P.265-272.

193. Van Doom L.J., Capriles I., Maertens G. et al. Sequence evolution of the hypervariable region in the putative envelope region E2/NS1 of hepatitis С virus is correlated with specific humoral immune responses // J.Virol.-1995.- Vol.69.- P.773.

194. Wang C., Sarnow P., Siddiqui A. Translation of human hepatitis С virus RNA in cultured cells is mediated by an internal ribosome-binding mechanism // J. Virol. -1993.- Vol.67.-P.3338-3344.

195. Weltman M.D., Brotodihardjo A., Crewe E.B. et al. Coinfection with hepatitis В and С or В, С and delta viruses results in severe chronic liver disease and responds poorly to interferon-alpha treatment // J. Viral. Hepat. 1995. - Vol. 2. - P. 39-45.

196. Wiese M., Berr F., Lafrenz M. et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis С (genotype lb) single-source outbreak in Germany: a 20-year multicenter study // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 91-96.

197. Wiley Т.Е., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis С infection // Hepatology. — 1998. — Vol 28 P. 805-809.

198. Winston В., Krein P., Mowat C. et al.- Cytokin -induced macrophage differentiation.- Clin, and Invest. Med., 1999,22, 6, 236-255.

199. Woitas R.P., Lechmann M., Yung G .et al. CD 30 induction and cytokine profiles in hepatitis С virus core-specific peripherel blood T lymphocytes. - J. Immunol., 1997, 159, 1012-1018.

200. Woolley JM, the Consensus Interferon Study Group. Reduction of health related quality of life in chronic hepatitis С and improvement with interferon therapy(. Hepatology 1999;29:264-270.

201. Zibert A., Meisel H., Kraas W. et al. Early antibody response against hypervariable region 1 is associated with acute self-limiting infections of hepatitis С virus// Hepatology.-1997.- Vol.25-P. 1245-1249.